NL8101454A - Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cardiotonische preparaten. - Google Patents
Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cardiotonische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8101454A NL8101454A NL8101454A NL8101454A NL8101454A NL 8101454 A NL8101454 A NL 8101454A NL 8101454 A NL8101454 A NL 8101454A NL 8101454 A NL8101454 A NL 8101454A NL 8101454 A NL8101454 A NL 8101454A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- pyridinyl
- pyridine
- dihydro
- imidazo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
S 874-211 ' i... . r P & c
Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cardio-tonische preparaten.
De uitvinding heeft betrekking op imidazo[4,5-b]pyridinederivaten, op de bereiding van deze verbindingen en op hun toepassing als cardiotonische middelen.
In een artikel van Baldwin c.s., J. Med. Chem. 20, 1189-1193 (1977), 5 wordt de bereiding vermeld van 2-(3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridine en 2-(4-pyrldinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridine door verhitting van een mengsel van 2,3-diaminopyridine en nicotinezuur of een mengsel van 2,3-dlamino-pyridine en nicotinezuur . .
of een mengsel van 2,3-diaminopyridine en isonicotinezuur. Beide ver-10 bindingen bleken volgens het bovengenoemde artikel onwerkzaam te zijn als inhibitor van xanthine-oxidase. Het Britse octooischrift 1.322.318 en de Amerikaanse octrooischriften 3.838.156 en 4.072.746 beschrijven verwante chemische tussenprodukten.
De uitvinding heeft betrekking op 1^-dihydro-l-R^-S-E^-ö-Q'-S-lS Q-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onen en -2-thionen volgens formule (1) van het formuleblad, waarin Z 0 of S voorstelt; Q' een groep PY en 0 waterstof of een lage alkylgroep of Q een groep PY en Q' waterstof voorstelt, waarbij PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) is; elk der symbolen R^ en R^ waterstof, 20 een lage alkylgroep, een lage hydroxyalkylgroep, een 2,3-dihydroxypropyl-groep, een lage alkoxyalkylgroep of een groep Y-NB voorstelt, waarbij Y een lage alkyleengroep met ten minste 2 koolstofatomen tussen de vrije valenties en NB een di-(laag alkyl)aminogroep of 4-morfolinylgroep is, waarbij ten minste één van de symbolen R^ en R^ waterstof is, maar in het 25 geval Q een groep PY voorstelt R^ alleen waterstof is; en additiezouten hiervan met zuren. De verbindingen volgens formule (1) zijn geschikt als cardiotonische middelen, hetgeen blijkt uit farmacologische standaardproeven. Voorkeursverbindingen volgens formule (1) zijn die waarin Q' een groep PY is en deze groep PY een 4-pyridinyl- of 3-pyridinylgroep is; Z zuurstof 30 (o) is; Rj waterstof is wanneer R^ een methyl-, ethyl- of 2-hydroxyethyl-groep is; R^ waterstof is wanneer R^ een methyl-, ethyl- of 2-hydroxyethyl-groep is; en Q waterstof, een methylgroep of een ethylgroep is. 131 het bijzonder de voorkeur verdienende uitvoeringsvormen, waarin Q' een groep PY is, worden gevormd door de verbindingen volgens formule (IA), waarin Z 35 zuurstof (O) is, R^ waterstof, R^ een 2-hydroxyethylgroep, PY een 4-pyri-dinylgroep en Q waterstof, een methylgroep of een ethylgroep. Voorkeursuitvoeringsvormen waarin Q een groep PY is, zijn die waarin PY een 4-pyri- 81 01 454 - 2 - t ί ♦ t dinylgroep of 3-pyridinylgroep, Z O S en R^ waterstof, een methylgroep, een ethylgroep of een 2-hydroxyethylgroep is.
De verbindingen volgens formule (1) kunnen voorkomen als tauto-meren, d.w.z., wanneer R^ waterstof is, als 1,3-dihydro-3-R^-6-01-5-Q-2H-5 imidazo[4,5-b]pyridin-2-onen of -2-thionen volgens formule (1) en/of als S-R^-ö-Q'-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-olen of -2-thiolen volgens formule (1A), zoals toegelicht door het op het formuleblad weergegeven eerste evenwicht; of, wanneer R^ waterstof is, als 1,3-dihydro-l-R^-6-0'-5-0-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-onen of -2-thionen volgens formule (1) en/of l-R^-6-Q'-5-10 Q-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-olen of -2-thiolen volgens formule (1B), zoals toegelicht door het op het formuleblad weergegeven tweede evenwicht. Gezien de voorkeuren voor andere bekende imidazo[4,5-b]pyridin-2-onen en -2-thionen wordt de tautomere struktuur die de voorkeur verdient, weergegeven door formule (1)? derhalve zijn de namen gebaseerd op de struktuur volgens for-15 mule (1), ofschoon dit mede de andere tautomere struktuur omvat.
Volgens een werkwijze voor het bereiden van de 1,3-dihydro- l-R^-3-R^-6-Q'-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onen en -2-thionen volgens formule (1) wordt 2-R2~NH-3-R^NH-5-Q' -6-Q-pyridine (2.) omgezet met ureum of carbonyldiimidazool onder verkrijging van het 2-on (formule (1) waarin 20 Z zuurstof (O) is) of met een alkalimetaalxanthaat, thioureum of thiocar-bonyldiimidazool onder verkrijging van het 2-thion (formule 1) waarin Z zwavel (S) is, in welke verbindingen DY, R^, R^, Z, Q' en Q de hierboven voor formule (1) gegeven betekenissen bezitten.
Volgens een ander aspekt verschaft de uitvinding nieuwe 3-amino-25 2-R2NH-6-PY-pyridinen '. ((2A): (2), Q is een PY groep) of additie- zouten hiervan met zuren, waarin R^ waterstof, een lage alkylgroep, een lage hydroxyalkylgroep, een 2,3-dihydroxypropylgroep, een lage alkoxyalkylgroep of een groep Y-NB voorstelt, in welke laatste groep Y een lage alkyleen-groep met ten minste 2 koolstofatomen tussen de vrije valenties en NB een 30 di(laag alkyl)aminogroep of 4-morfolinylgroep is; en PY een 4- of 3-pyri-dinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) voorstelt. Deze verbindingen (2A) zijn geschikt als tussen-produkten bij de bereiding van de verbindingen volgens formule (1) waarin Q een groep PY is. Voorkeursverbindingen zijn die waarin PY een 4-pyridinyl-35 groep of 3-pyridinylgroep en R een waterstofatoom, methylgroep, ethylgroep of 2-hydroxyethylgroep is.
De nieuwe 2-R^NH-3-R^NH-5-PY-6-Q-pyridinen (2) voor het bereiden van de verbindingen volgens formule (1), waarin Q1 een groep PY is, worden beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage , overeenkomend met 8101454 ( < - 3 - de Amerikaanse octrooiaanvrage 135.100.
Men kan een 2-halogeen-3-nitro-6-Q'-pyridine (10) omzetten met ammoniak of een amine volgens de formule R^N^ onder verkrijging van een 2-R^NH-3-nitro-6-PY-pyridine (11) en de 3-nitroverbinding (12) reduceren 5 onder verkrijging van 3-amr?no-2-R^NH-6-Q1 -pyridine (2A), waarin "halogeen" chloor of broom voorstelt en R en PY de betekenissen bezitten die hierboven vermeld zijn voor de verbindingen volgens formule (1) waarin Q een groep PY is. Volgens voorkeursuitvoeringsvormen van deze werkwijze gebruikt men als halogeenverbindingen chloorverbindingen die de bovengenoemde voorkeurs-10 uitvoeringsvormen van 3-amino-2-R^HN-6-PY-pyridinen geven.
De onderhavige cardiotonische preparaten voor het verhogen van het contractievermogen van het hart bevatten een farmaceutisch aanvaardbare dragen en als aktief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een cardio-tonisch 1,3-dihydro-l-R^-3-R^-6-Q1-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on (for-15 mule (1) waarin Z zuurstof (O) is) of -2-thion (formule (1) waarin Z zwavel (S) is) volgens formule (1), waarin-Z, , R^, PY, Q' en Q de hierboven voor formule (1) gegeven betekenissen bezitten, of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur. Voorkeurspreparaten zijn die met als aktieve bestanddelen de bovengenoemde voorkeursverbindingen volgens 20 formule (1).
Men kan de hartcontractie verhogen bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, door aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonisch 1,3-dihydro-l-Rj-3-R2-6-Q'-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on (formule (1) waarin Z 0 is) of -2-thion (formule (1) waarin 25 z zwavel (S) is), waarin PY, R^, R^ en Z de hierboven voor formule (1) gegeven betekenissen bezitten, of een farmaceutisch additiezout hiervan met een zuur oraal of parenteraal in een vaste of vloeibare doseringsvorm toe te dienen. Bij voorkeur gebruikt men als cardiotonische verbindingen de hierboven vermelde voorkeursverbindingen volgens formule (1).
30 De hier gebruikte uitdrukking "lage alkylgroep" (welke uitdruk king hier gebruikt wordt als een van de betekenissen voor R^, R^ en Q of als substituent van PY in formule (1)) betekent een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en een onvertakte of vertakte keten, bijv. methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, sec.butyl, tert.butyl, isobutyl, n.pentyl, 35 n.hexyl e.d.
Voorbeelden van de door het symbool PY voorgestelde groepen in formule (1), waarin PY een 4-, 3- of 2-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) is, zijn: 2-methyl-4-pyridinyl, 2-6-di-methyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl- 3-pyridinyl 81014 5 4 ? i - 4 - (ook wel 2-methyl-5-pyridinyl genoemd), 2,3-dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-di-methyl-4-pyridinyl, 2-ethyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n.butyl- 4-pyridinyl, 2-n.hexyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl- 3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n.hexyl-4-pyridinyl, en 5 dergelijke.
De hier gebruikte naam "lage hydroxyalkylgroep" als een van de betekenissen voor R^ en in formule (1), betekent een onvertakte of vertakte hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarvan ten minste twee koolstofatomen de hydroxygroep en het stikstofatoom op plaats 1 of plaats 3 10 van de imidazo[4,5-b]pyridinering scheiden, bijv. 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-propyl, 2-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl e.d.
De hier gebruikte naam "lage alkoxyalkylgroep" als een van de betekenissen voor R^ en R^ in formule (1), betekent een onvertakte of ver-15 takte alkoxyalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarvan ten minste twee koolstofatomen het zuurstofatoom van de alkoxyalkylgroep en het stikstofatoom op de plaats 1 of 3 van de imidazo[4,5-b]pyridinering scheiden, bijv. 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-methoxypropyl, 2-methoxy-butyl, 4-ethoxybutyl, 3-ethoxypropyl, 3-n.propoxypropyl e.d.
20 De door het symbool Y als deel van of R^ voorgestelde lage alkyleengroep is een onvertakte of vertakte alkyleengroep met 2-6 koolstofatomen, waarvan zich ten minste 2 koolstofatomen tussen de vrije valenties I / bevinden, bijv. -CH„CH -, -CH_CH(CH.), -CH(CH.)CH -, -CH(CH,)CH(CH,),
I Z Z Z 3 3 Z JfO
-chchch2ch3, -(ch2)3-, -(ch)2)4-, -(ch2)5-, -(ch2)6-, -CH(C2H5)CH(CH3), e.d.
25 De verbindingen volgens formule (1) zijn zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van een additiezout met een zuur waardevol. De additiezouten met een zuur zijn eenvoudig een geschiktere vorm om toegepast te worden, en in de praktijk komt gebruik van de zuurvorm meer op gebruik van de basevorm. De zuren die kunnen worden toegepast voor het bereiden van met 30 de additiezouten zijn bij voorkeur die welke bij kombinatie de vrije base farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, d.w.z. zouten waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van farmaceutische doses van de zouten, zodat geen afbreuk wordt gedaan aan de gunstige cardiotonische eigenschappen van de vrije base volgens formule ,35 (1) door neveneffekten die kunnen worden toegeschreven aan de anionen. Vol- het gens de uitvinding is het geschikt gebleken de vrije base of hydrochloride-zout te gebruiken; men kan echter ook geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten toepassen die verkregen zijn uit andere minerale zuren zoals broom- uit waterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur en sulfarainezuur; en organische zuren 8101454 ♦ * - 5 - zoals azijnzuur, citroenzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, ethaansulf onzuur, benzeensulfonzuur, p.tolueensulf onzuur, cyclohexylsulfa-minezuur, 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarbonzuur (chinazuur) e.d.; de zouten van deze zuren zijn hydrobromiden, sulfaten, fosfaten, sulfamaten, 5 acetaten, citraten, lactaten, tartraten, methaansulfonaten, ethaansulfo-naten, benzeensulf onaten, cyclohexylsulfanaten en 1,3,4,5-tetrahydroxy-cyclohexylhexaancarboxylaten.
De additiezouten van de basische verbindingen volgens formule (1) met een zuur worden bereid door de vrije base op te lossen in een 10 waterige oplossing of een waterige alcoholoplossing of een ander geschikt oplosmiddel dat het betreffende zuur bevat, en het zout te isoleren door de oplossing in te dampen of door de vrije base en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of verkregen kan worden door concentreren van de oplossing. 15 Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische ver bindingen volgens formule (1) de voorkeur verdienen vallen alle additiezouten met een zuur binnen het raam van de uitvinding. Alle additiezouten met een zuur zijn geschikt als bron van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zich slechts als'tussenprodukt gewenst is, bijv. wanneer het 20 zout alleen voor zuiverings- of identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het zout gebruikt wordt als tussen verbinding bij de bereiding van een farmaceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.
De molscuulstruktuur van de verbindingen volgens formule (1) werd vastgesteld op basis van het infraroodspectrum, het kernmagnetisch 25 resonantiespectrum en het massaspectrum, en door de overeenkomst tussen de » berekende en gevonden waarden bij de elementairanalyse.
De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen worden hieronder nader beschreven.
De bereiding van 1 ,3-dihydro-l-R^-3-R2-6-Q'-5-Q-2H-imidazo-30 [4,5-b]pyridin-2-on ((1), Z = 0) door omzetting van 2-R2NH”3-R^NH-5-Q'- 6-Q-pyridine (2) met ureum, wordt geschikt en bij voorkeur uitgevoerd door de reaktiekomponenten te verwarmen in refluxerend dimethylformamide. In plaats hiervan kunnen andere geschikte inerte oplosmiddelen gebruikt worden, bijv. dioxan, nitrobenzeen, enz. De reaktie met carbonyldiimidazook i.p.v.
35 ureum wordt geschikt in dimethylformami.de bij circa 35° C gedurende circa 1-3 uren en vervolgens bij circa 70°-80° C gedurende circa 2-16 uren uitgevoerd. Deze bereiding wordt hieronder verder toegelicht in Voorbeelden G-l t/m G-37.
De bereiding van 1,3-dihydro-l-R^-S-R^-ö-Q'-5-Q-2H-imidazo- 8101454 - 6 - i %
i I
[4,5-b]pyridine-2-thionen ((1), Z = S) wordt uitgevoerd door omzetting van 2-R2NH-3-R^NH-5-PY-6-Q-pyridine (2) met een alkalimetaalxanthaat, thioureum of thiocarbonyldiimidazool. De reaktie met een alkalimetaalxanthaat of thioureum wordt uitgevoerd door de reaktiekomponenten in een geschikt op-5 losmiddel te verwarmen op circa 60°-100° C, bij voorkeur circa 75°-85° C.
De reaktie met een alkalimetaalxanthaat, bij voorkeur het natrium- of kaliumzout, wordt geschikt uitgevoerd door de reaktiekomponenten in een mengsel van water'en een lage alkanol, bij voorkeur waterige ethanol, te refluxeren. De reaktie met thioureum wordt geschikt uitgevoerd door de 10 reaktiekomponenten te verwarmen in refluxerend dimethylformamide. De reaktie met thiocarbonyldiimidazool wordt geschikt uitgevoerd bij kamertemperatuur of bij verhoogde temperaturen tot circa 40°-60° C in dimethylformamide.
Deze bereiding wordt hieronder verder in Voorbeelden H-l t/m H-ll toegelicht .
15 De bovengenoemde Nederlandse octrooiaanvrage beschijft o.a.
een werkwijze voor het bereiden van verbindingen t : (2) waarin Q' een groep PY is. De omzetting van een 3-nitro-5-PY-6-Q-2(lH)-pyridinon of een 5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon met een anorganisch halogeneringsmiddel onder verkrijging van een 2-halogeen-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridine (3) of 2-20 halogeen-5-PY-6-Q-pyridine (7) wordt bij voorkeur uitgevoerd door het 2(1H)-pyridinon te refluxeren met overmaat fosforoxychloride dat een katalytische hoeveelheid dimethylformamide bevat, onder verkrijging van de 2-chloorverbinding. Andere geschikte anorganische halogeneringsmiddelen zijn PCl^, POBr^, PBr^, PCl^ e.d. De reaktie van de 2-halogeenverbinding 25 ((3) of (7)) met ammoniak of een amine volgens de formule R^RNH onder verkrijging van respectievelijk (5) of (8), wordt uitgevoerd door de reaktiekomponenten te verhitten, bij voorkeur onder druk, onder toepassing van ammoniak of een bron hiervan of monomethylamine, en bij atmosferische druk onder toepassing van de andere hogere primaire aminen volgens formule 30 R3NH2 secundaire aminen volgens formule R^RNH. De omzetting van (3) of (7) met hydrazine wordt op soortgelijke wijze uitgevoerd onder verkrijging van de overeenkomstige 2-hydrazinoderivaten, die door reductie gemakkelijk kunnen worden omgezet in de overeenkomstige 2-aminen. De reaktie van (5) ter verkrijging van (2) waarin waterstof is, wordt bij voorkeur uitge-35 voerd door katalytische hydrogenering van (5) onder toepassing van een geschikte katalysator zoals 10 % palladium-op-houtskool, Raney-nikkel e.d.
De reaktie van (8) met een halogeneringsmiddel onder vorming van de overeenkomstige 3-halogeenverbinding (9) wordt bij voorkeur uitgevoerd onder toepassing van broom onder verkrijging van de 3-broomverbinding of onder 81 01 454 ♦ * - 7 - zuur toepassing van fenylfosfor bichloride onder verkrijging van de 3-chloor- verbinding. Desgewenst kan de 3-chloorverbinding (9) in 2 stappen worden verkregen door eerst 3-nitro-5-PY-6-Q-2(lH)-pyridinon om te zetten met zuur fenylfosfor dichloride onder verkrijging van 2,3-dichloor-5-PY-6-Q-pyridine 5 en vervolgens de laatstgenoemde verbinding selectief te laten reageren op de reaktievere 2-chloorpositie met R^RNH onder verkrijging van (9). De omzetting van (9) met ammoniak of een amine volgens formule R^R'NH onder verkrijging van (2) wordt uitgevoerd door de reaktiekomponenten te verhitten zoals beschreven voor de omzetting van (3) in (5) of (7) in (8).
10 De bereiding van de bekende 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotine- zuren door hydrolyse van de overeenkomstige 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nico-tinonitrilen wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.004.012.
De hydrolyse van l,2-dihydro-6-(laag alkyl)-2-oxo-5-PY-nico-tinonitrile onder vorming van 1,2-dihydro-6-(laag alkyl)-2-oxo-5-PY-nico-15 tinezuur wordt geschikt uitgevoerd door het nitrile op een stoombad met een waterig mineraalzuur, bijv. 50 %'s zwavelzuur, te verhitten.
De bereiding van l-PY-2-(dimethylamino)ethenyl-laag alkyl-keton door omzetting van PY-methyl-laag alkyl-keton met dimethylformamide-di(laag alkyl)acetaal, wordt uitgevoerd door de reaktiekomponenten te mengen in 20 aanwezigheid of afwezigheid van een geschikt oplosmiddel. De reaktie wordt geschikt uitgevoerd bij kamertemperatuur (circa 20°-25° C) of door de reaktiekomponenten te verwarmen op een temperatuur tot circa 100° C, bij voorkeur in een aprotisch oplosmiddel, dat geschikt hexamethylfosforamide kan zijn wegens de werkwijze die wordt toegepast voor het bereiden van het 25 PY-methyl-laag alkyl-keton, zoals beschreven in Voorbeeld C-l. Voorbeelden van andere geschikte oplosmiddelen zijn tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, ether, benzeen, dioxan e.d. Ook kan de reaktie zónder oplosmiddel worden uitgevoerd, bij voorkeur onder toepassing vein een overmaat dimethylformamide-di(laag alkyl)acetaal.
30 De PY-methyl-laag alkyl-ketonen zijn in het algemeen bekende verbindingen die bereid worden volgens bekende methoden [bijv. zoals be-shcreven in Ree. trav. chim 72, 522 (1953); Amerikaans octrooischrift 3.133.077; Bull. Soc. Chim. France 1968, 4132; Chem. Abstrs. 79, 8539h (1973); Chem. Abstrs. 81_, 120,401a (1974); J. Org. Chem. 39, 3834 (1974); 35 Chem. Abstrs. 87, 6594q (1977); J. Org. Chem. 43_, 2286 (1978)].
De omzetting van l-PY-2-(dimethylamino)ethenyl-laag alkyl-keton met α-cyanoaceetamide ter bereiding van 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicoti-nonitrile wordt bij voorkeur uitgevoerd door de reaktiekomponenten te verhitten in een geschikt oplosmiddel in aanwezigheid van een basisch conden- 8101454 * » - 8 - satiemiddel. De reaktie wordt geschikt uitgevoerd onder toepassing van een alkalimetaal-laag alkoxide, bij voorkeur natriummethoxide of -ethoxide, in dimethylformamide. De reaktie kan worden uitgevoerd in refluxerend di-methylformamide onder toepassing van natriummethoxide. In plaats hiervan 5 kunnen methanol en natriummethoxide of ethanol en natriumethoxide als respectievelijk oplosmiddel en basisch condensatiemiddel gebruikt worden; er is dan echter een langere verhittingsperiode vereist. Voorbeelden van andere basische condensatiemiddelen en oplosmiddelen zijn natriumhydride, lithium-diethylamide, lithiumdiisopropylamide e.d., in een aprotisch oplosmiddel 10 zoals tetrahydrofuran, acetonitrile, ether, benzeen, dioxan e.d.
De bereiding van de als tussenvetfcindingen toegepaste 6-(laag alkyl)-3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinonen wordt uitgevoerd volgens de werkwijze die wordt beschreven in Voorbeeld C-l van het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746, waarbij in plaats van 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotine-15 zuur een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 1,2-dihydro-2-OXO-5-PY-6-(laag alkyl)nicotinezuur wordt gebruikt onder verkrijging van het overeenkomstige 6-(laag alkyl)-3-nitro-5-PY-2-(lH)pyridinon i.p.v. 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(1H)-pyridinon.
De omzetting van het 2-halogeen-3-nitro-6-PY-pyridine (10) met 20 ammoniak of een amine volgens de formule RNH^ onder verkrijging van 2-RNH- 3-nitro-6-PY-pyridine (11) wordt uitgevoerd door de reaktiekomponenten te verhitten, bij voorkeur onder druk bij toepassing van ammoniak of een broom hiervan of monomethylamine, of bij atmosferische druk bij toepassing van andere, hogere primaire aminen.
25 De omzetting van 2-RNH-3-nitro-6-PY-pyridine (11) ter verkrijging van 3-amino-2-RNH-6-PY-pyridine wordt bij voorkeur uitgevoerd door katalytische hydrogenering van (11) onder toepassing van een geschikte katalysator, bijv. 10 % palladium-op-houtskool, Raney-nikkel e.d., in een geschikt oplosmiddel. Een bij voorkeur toegepast oplosmiddel is een kombinatie van 30 dimethylformamide en ethanol.
De bereiding van 2-halogeen-3-nitro-6-PY-pyridine (10) wordt geschikt in 2 stappen uitgevoerd door eerst het bekende 6-PY-2(lH)pyridine (12) te nitreren onder vorming van 3-nitro-6-PY-2(1H)-pyridinon (13) en vervolgens (13) om te zetten met een anorganisch halogeneringsmiddel, bij voor-35 keur door het 2 (lH)-pyridinon (13) te refluxeren met fosforoxychloride in dimethylformamide. Deze in 2 stappen verlopende bereiding van (10) wordt hieronder verder toegelicht in de Voorbeelden A-l t/m A-8 en B-l t/m B-9.
De onderstaande, niet-beperkende Voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
8101454 w η t * - 9 - A. 3-nitro-6-PY-2(1Ξ)-pyridinonen A-l. 2-nitro-6-(4-pyridlnyl)-2(1H)-pyridinon - Aan een op 78° C verwarmde oplossing van 413 g 6-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in 1600 ml geconcentreerd zwavelzuur, voegde men druppelsgewijs onder roeren in ver-5 loop van circa 3 uren een mengsel van 320 ml 90 %'s salpeterzuur en 160 ml geconcentreerd zwavelzuur toe; het zwavelzuur werd met een zodanige snelheid toegevoegd dat de reaktietemperatuur op circa 75°-90° C werd gehouden. Een uur nadat de toevoeging van zwavelzuur was voltooid, was de reaktietemperatuur tot 40° C gedaald; het roeren werd gedurende 1 uur bij deze temperatuur 10 voortgezet. Vervolgens werd het reaktiemengsel op ijs uitgegoten. Aan het mengsel werd samen met een verdere hoeveelheid ijs geconcentreerd ammonium-hydroxide tot een pH van circa 6 toegevoegd. Hierna koelde men het mengsel af in een ijskast, waarin men het mengsel gedurende een nacht liet staan.
De afgescheiden vaste stof werd verzameld, achtereenvolgens gewassen met 15 water, een weinig ethanol en ether, en vervolgens onder verlaagde druk bij 55° C gedurende een nacht gedroogd, onder verkrijging van 277 g 3-nitro- 4-(pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smeltpunt > 300° C.
Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 6-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon een molairequivalente hoeveel-20 heid van het betreffende 6-PY-2(1H)-pyridinon gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 3-nitro-6-PY-2(1H)-pyridinonen van Voorbeelden A-2 t/m A-8.
A-2. 3-nitro-6-(3-pyridinyl)-2(1H}-pyridinon.
A-3. 6-(2-methyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2(lH)-pyridinon.
25 A-4. 6-(3-methyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2(1H)-pyridinon.
A-5. 6-(2-ethyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2(lH)-pyridinon.
A-6. 6-(3-ethyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2(lH)-pyridinon.
A-7. 6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2(lH)-pyridinon.
A-8. 6-(3,5-dimethyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2-(lH)-pyridinon.
30 b. 2-halogeen-3-nitro-6-PY-pyridinen B-l. 2-chloor-3~nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine - Een mengsel van 277 g. 3-nitro-6-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, 4400 ml dimethylfor-mamide en 470 ml fosforoxychloride werd op een stoombad onder roeren gedurende circa 40 minuten verhit, gedurende welke periode oplossen plaats-35 vond. Men liet het reaktiemengsel afkoelen en goot het vervolgens in 15 liter van een mengsel van ijs en water. De verkregen heldere oplossing werd geneutraliseerd met geconcentreerd ammoniumhydroxide. De neergeslagen vaste stof werd verzameld, gewassen met water, aan de lucht gedroogd en vervolgens getritureerd onder toepassing van 6 porties kokend cyclohexaan vain 8101454 - 10 - i \ i 3 liter; het oplosmiddel werd gerecirculeerd na verzamelen van het gele kristallijne produkt uit ieder afgekoeld extract door filtreren. Men verkreeg aldus 150 g 2-chloor-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine, smeltpunt 107°-110° C.
5 Volgens de werkwijze van Voorbeeld B-l, waarbij men echter i.p.v.
fosforoxychloride een molairequivalente hoeveelheid fosforoxybromide of fosfortribromide gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2-broomver-binding van Voorbeeld B-2.
B-2. 2-broom-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.
10 Volgens de in Voorbeeld B-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 3-nitro-6-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 3-nitro-6-PY-2(lH)-pyridinon gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2-chloor-3-nitro-6-PY-pyridinen van Voorbeelden B-3 t/m B-9.
15 B-3. 2-chloor-3-nitro-6-(3-pyridinyl)pyridine.
B-4. 2-chloor-6-(2-methyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.
B-5. 2-chloor-6-(3-methyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.
B-6. 2-chloor-6-(2-ethyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.
B-7. 2-chloor-6-(3-ethyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.
20 B-8. 2-chloor-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.
B-9. 2-chloor-6-(3,5-dimethyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.
C. 2-RNH-3-N02-6-PY-pyridinen C-l. 2-amino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine - Een mengsel van 120 g 2-chloor-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine, 900 ml 95%'s ethanol en 25 510 ml geconcentreerd ammoniumhydroxide werd gedurende 20 uren in een auto claaf bij 60° C behandeld. Het reaktiemengsel werd afgekoeld en de afgescheiden vaste stof verzameld, achtereenvolgens gewassen met ethanol en ether, en gedroogd onder verkrijging van 102 g 2-amino-3-hydro-6-(4-pyridinyl) pyridine, smeltpunt 216°-218° C.
30 Volgens de in Voorbeeld C-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 2-chloor-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine een molairequivalente hoeveelheid 2-chloor-3-nitro-6-PY-pyridine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2 -amino-3-nitro-6-PY-pyridinen van Voorbeelden C-2 t/m C-8.
C-2. 2-amino-3-nitro-6-(3-pyridinyl)pyridine.
35 C-3. 2-amino-6-(2-methyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.
C-4. 2-amino-6-(3-methyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.
C-5. 2-amino-6-(2-ethyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.
C-6. 2-amino-6- (3.-ethyl-4-pyridinyl) -3-nitropyridine.
C-7. 2-amino-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.
8101454 - 11 - C-8. 2-ami no-6- (3,5-dimethyl-4-pyridinyl) -3-nitropyridine.
Volgens de in Voorbeeld C-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. ammoniak een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende amine volgens formule RNH^ gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2-RNH-5 3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridinen van Voorbeelden C-9 t/m C-l8.
C-9. 2-methylamino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.
C-10. 2-ethylamino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.
C-l1. 2-isopropylamino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.
C-12. 2-n.butylamino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.
10 C-13. 2-n.hexylamino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.
C-14. 2-(2-hydroxyethylamino)-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.
C-l5. 2-(2,3-dihydroxypropylamino)-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.
C-16. 2-(2-dimethylethylamino)-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine. 15 C-l7. 2-(2-methoxyethylamino)-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.
C-18. 2-[2-(4-morfolinyl)ethylamino]-3-nitro-6-(4-pyridinyl)- pyridine.
D. 3-amino-2-RNH-6-PY-pyridinen D-l. 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl)pyridine - Een mengsel van 20 43,2 g 2-amino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine, 360 ml dimethylformamide, 220 ml ethanol en 1 g 10 % palladium-op-houtskool, werd gedurende circa 1 uur in een Parr-inrichting onder katalytische hydrogeneringsomstandigheden geschud. Het reaktiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd tot een volume van circa 150 ml, waarna werd 25 afgekoeld. De afgescheiden vaste stof werd verzameld en gedroogd onder verkrijging van 20 g 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl)pyridine dat direkt zonder verdere zuivering in de volgende stap kan worden gebruikt. Bij een andere proef werd een monster herkristalliseerd uit ethanol onder toepassing van ontkleurende houtskool, onder verkrijging van het produkt, 2,3-diamino-6-30 (4-pyridinyl)pyridine met een smeltpunt van 252°-254° C.
Volgens de in Voorbeeld D-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 2-amino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2-amino-3-nitro-6-PY-pyridine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2,3-diamino-6-PY-pyridinen van Voorbeelden 35 D-2 t/m D-8.
D-2. 2,3-diamino-6-(3-pyridinyl)pyridine.
D-3.2,3-diamino-6-(2-methyl-4-pyridinyl)pyridine.
D-4. 2,3-diamino-6-(3-methyl-4-pyridinyl)pyridine.
D—5.2,3-diamino-6-(2-ethyl-4-pyridinyl)pyridine 81 01 454 # «· - 12 - D-6. 2,3-diamino-6-(3-ethyl-4-pyridinyl)pyridine.
D-7. 2,3-diamino-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)pyridine.
D-8. 2,3-diamino-6-(3,5-dimethyl-4-pyridinyl)pyridine.
Volgens de in Voorbeeld D-l beschreven werkwijze, waarbij men 5 echter i.p.v. 2-amino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2-PNH-3-nitro-6-PY-pyridine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 3-amino-2-RNH-6-(4-pyridinyl)pyridinen van Voorbeelden D-9 t/m D-18.
D-9. 3-amino-2-methylamino-6-(4-pyridinyl)pyridine, smeltpunt 10 184°-186° C.
D-10. 3-amino-2-ethylamino-6-(4-pyridinyl)pyridine.
D-l1. 3-amino-2-isopropylamino-6-(4-pyridinyl)pyridine.
D-l2. 3-amino-2-n.butylamino-6-(4-pyridinyl)pyridine.
D-13. 3-amino-2-n.hexylamino-6-(4-pyridinyl)pyridine.
15 D-14. 3-amino-2-(2-hydroxyethylamino)-6-(4-pyridinyl)pyridine smeltpunt 208°-210° C.
D-15. 3-amino-2-(2,3-dihydroxypropylamino)-6-(4-pyridinyl)pyridine.
D-16. 3-amino-2-(2-dimethylaminoethylamino)-6-(4-pyridinyl)- 20 pyridine.
D-17. 3-amino-2-(2-methoxyethylamino)-6-(4-pyridinyl)pyridine.
D-18. 3-amino-2-[2-(4-morfolinyl)ethylamino]-6-(4-pyridinyl)- pyridine.
E. 1,3-dihydro-3-R-5-PY-2H-ImidazoL4,5-b]pyridin-2-onen 25 E—1. 1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[.4,5-b]pyridin-2-on -
Aan een warme (45° C) oplossing van 11,2 g 2,3-diamino-6- (4-pyridinyl) -pyridine in 100 ml dimethylformamide voegde men onder roeren 10,5 g 1,1*-dicarbonyldiimidazool toe. Binnen enkele minuten begon zich vaste stof af te scheiden. Het reaktiemengsel werd zonder uitwendige verwarming gedurende 30 circa 40 minuten geroerd (temperatuur 45° C zonder dat na de eerste 10 minuten verandering in het ui terlijk optrad), en vervolgens op 800 C verwarmd (geen verandering in uiterlijk). De afgescheiden vaste stof werd verzameld, gewassen en getritureerd onder toepassing van ethanol en bij 70° C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 11,3 g 1,3-dihydro-5-(4-35 pyridinylj-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on, smeltpunt > 300° C.
Volgens de in Voorbeeld E-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl)pyridine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2,3-diamino-6-PY-pyridine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 1,3-dihydro-5-PY-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 8101454 - 13 - 2-onen van Voorbeelden E-2 t/m E-8.
E-2. 1,3-dihydro-5-(3-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
E—3. 1,3-dihydro-5-(2-methyl-4-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.
5 E-4. 1,3-dihydro-5-(3-methyl-4-pyridinyl)-2H-imidazoL4,5-b]- pyridin-2-on.
E-5. l,3-dihydro-5-(2-ethyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b] -pyridin-2-on.
E-6. 1,3-dihydro-5-(3-ethyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- 10 pyridin-2-on.
E-7. 1,3-dihydro-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.
E-8. 1,3-dihydro-5-(3,5-dimethyl)-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.
15 Volgens de in Voorbeeld E-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl)pyridine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2-RNH-3-amino-6-(4-pyridinyl)pyridine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige l,3-dihydro-3-R-5-(4-pyridinyl-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onen van Voorbeelden E-9 t/m E-l8.
20 E-9. l,3-dihydro-3-methyl-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- pyridin-2-on, smeltpunt 284°-286° C.
E-10, 3-ethyl-l,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.
E-l1. 1,3-dihydro-3-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- 25 pyridin-2-on.
E-12. 3-n.butyl-l,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.
E-13. 3-n.hexyl-l,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.
30 E-14. 1,3-dihydro-3-(2-hydroxyethyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo- [4,5-b]pyridin-2-on smeltpunt > 300° C.
E-15. 1,3-dihydro-3-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
E-16. 1,3-dihydro-3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(4-pyridinyl)-2H- 35 imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
E-17. 1,3-dihydro-3-(2-methoxyethyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on.
E-18. 1,3-dihydro-3-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
8101454 r ï» - 14 - F. 1,3-dihydro-3-R-5-PY-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thionen F-l. 1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion - Aan een warme (43° C) oplossing van 9,0 g 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl) pyridine in 80 ml dimethylformamide voegde men onder roeren 10,3 g
5 90%'s 1,11-thiocarbonyldiimidazool toe, waardoor de temperatuur tot 63° C
steeg. Toen men het reaktiemengsel liet afkoelen tot circa 40° C begon zich een vaste stof af te scheiden. Het mengsel werd af gekoeld en de afgescheiden vaste stof verzameld, gewassen met ether, getritureerd onder toepassing van koude ethanol-ether, opnieuw gewassen met ether en gedroogd.
10 De verkregen vaste stof werd tot een poeder gemalen en gekookt met ethanol ter verwijdering van dimethylformamide. Vervolgens werd de vaste stof verzameld en bij 100° C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 9,7 g 1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2thion, smeltpunt > 330° C.
15 Volgens de in Voorbeeld F-l beschreven werkwijze, waabij men echter i.p.v. 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl)pyridine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2,3-diamino-6-PY-pyridine gebruikt, verkrijgt men de 1,3-dihydro-5-PY-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thionen van Voorbeelden F-2 t/m F-8.
20 F-2. 1,3-dihydro-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- pyridine-2-thion.
F-3. 1,3-dihydro-5-(3-methyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thion.
F-4. 1,3-dihydro-5-(2-ethyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- 25 pyridine-2-thion.
F-5. 1,3-dihydro-5-(3-pyridinyl)-2H-imidazo]4,5-b]pyridine- 2-thion.
F-6. 1,3-dihydro-5-(3-ethyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thion.
30 F—7. 1,3-dihydro-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)^E-imidazo le,5-b]pyridine-2-thion.
F-8. 1,3-dihydro-5-(3,5-dimethyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridine-2-thion.
Volgens de in Voorbeeld F-l beschreven werkwijze, waarbij men 35 echter i.p.v. 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl)pyridine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 3-amino-2-]RNH-6-(4-pyridinyl)pyridine gebruikt, verkrijgt men de overèenkomstige 1,3-dihydro-3-R-5-(4-pyridinyl)-2H-imiddazo[4,5-b]pyridine-2-thionen van Voorbeelden F-9 t/m F-18.
F-9. 1,3-dihydro-3-methyl-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-40pyridine-2-thion, Q j () j 4 5 4 - 15 - F-10. 3-ethyl-1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b] -pyridine-2-thion.
F—11. 1/3-dihydro-3-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridine-2-thion.
5 F-12. 3-n.butyl-l,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- pyridine-2-thion.
F-13. 3-n.hexyl-l,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thion.
F-14. 1,3-dihydro-3-(2-hudroxyethyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-10 [4,5-b]pyridine-2-thion.
F-15. 1,3-dihydro-3-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion.
F-16. 1,3-dihydro-3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion.
15 F-17. 1,3-dihydro-3-(2-methoxyethyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo- [4,5-b]pyridine-2-thion.
F—18. 1,3-dihydro-3-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion.
G. l-R^-3-R^-6-PY-5-Q-2H-i‘TnidazoL4<.5-bJpyridin-3-onen 20 G-l. 1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on -
Een mengsel van 20 g 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)pyridine-dihydrochloride, 28 g ureum en 200 ml dimethylformamide werd gedurende 2 uren gerefluxeerd, waarna men het mengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. Men goot het reaktiemengsel in een mengsel van ijs en water; verkreeg een 25 vaste stof werd verzameld, gewassen met water en gedroogd. De vaste stof werd opgelost in 200 ml heet 6N zoutzuur, de oplossing behandeld met ontkleurende houtskool en gefiltreerd en het filtraat onder snel roeren in 1 liter ethanol gegoten. Het verkregen mengsel werd afgekoeld. De afgescheiden vaste stof werd verzameld, achtereenvolgens gewassen met ethanol 30 en ether, en vervolgens gedroogd. Hierna werd de vaste herkristalliseerd 'uit water onder toepassing van ontkleurende houtskool, achtereenvolgens gewassen met ethanol en ether, en verlaagde druk bij 70° C gedroogd, onder verkrijging van 6,5 g 1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on-hydrochloride, smeltpunt > 300° C.
35 G-2. 1,3-dihydro-3-methyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-bj- pyridin-2-on - Een mengsel 7 g 3-amino-2-methylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridine, 6 g ureum met 100 ml dimethylformamide werd gedurende 2 uren gerefluxeerd, vervolgens afgekoeld en daarna in een mengsel van ijs en water gegoten. De afgescheiden vaste stof werd verzameld, gewassen met water en 8101454 - 16 - gedroogd. De vaste stof werd 2 maal herkristalliseerd uit dimethylformaraide, achtereenvolgens gewassen met ethanol en ether en onder verlaagde druk bij 70° C gedroogd, onder verkrijging van 5 g 1,3-dihydro-3-methyl-6-(4-pyridinyl) -2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on, smeltpunt > 300° C.
5 G-3. 3-ethyl-l,3-dihydro-6-(4-pyrldinyl)-2H-imidazo[4,5-b]py- ridin-2-on - Een mengsel 8,57 g 3-amino-2-ethylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridine, 9,73 g carbonyldiimidazool en 200 ml dimethylformamide werd gedurende meer dan 90 minuten in een waterbad bij 35° C geroerd; vervolgens liet men het mengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur staan en 10 daarna verwarmde men het mengsel gedurende 30 minuten op 80° C. Aan het mengsel voegde 15 ml water toe; de oplossing werd behandeld met ontkleurende houtskool en gefiltreerd. Het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd ter verwijdering van de vloeistof; het residu werd herkristalliseerd uit acetonitrile (uiteindelijke volume 140 ml) en bij 90° C in een vacuumoven 15 gedurende 16 uren gedroogd, onder verkrijging van 5,15 g donkergroene vaste stof. Een hoeveelheid van 2,56 g groene vaste stof was niet in het acetonitrile opgelost. De hoeveelheid van 5,15 g groene vaste stof werd herkristalliseerd uit ethylacetaat (350 ml) en gedurende 20 uren in een vacuumoven bij 90° C gedroogd, onder verkrijging van 4,0.1 g 3-ethyl-l,3-20 dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-on, smeltpunt 244°-246° C, in de vorm van lichtgroene prisma's. De hoeveelheid van 2,56 g onoplosbare groene vaste stof werd eveneens herkristalliseerd uit ethylacetaat (150 ml) en bij 90° C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van een verdere hoeveelheid produkt van 1,5 g. De hoeveelheden produkt van 4,01 g en 25 1,51 g werden bij elkaar gevoegd en in een vacuumoven gedurende meer dan 60 uren bij 100° C gedroogd, onder verkrijging van 5,38 g van het produkt, smeltpunt 244°-246° C.
G-4. 1,3-dihydrö-3- (-2-hydroxy ethyl) -6- (4-pyridlnyl) -2H-imidazole ,5-b]pyrldln-2-on - Een mengsel van 9,04 g 3-amino-2-(2-hydroxyethyl-30 amino)-5-(4-pyridinyl)pyridine, 14,61 g ureum en 300 ml dimethylformamide werd gedurende meer dan 20 uren onder roeren gerefluxeerd; het dimethylformamide werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het verkregen residu werd gesuspendeerd in water; de vaste stof werd verzameld, herkristalliseerd uit isopropano! (uiteindelijk volume 600 ml) en bij 90° C in een vacuumoven 35 gedurende meer dan 16 uren gedroogd, onder verkrijging van 7,84 g produkt; men verkreeg een tweede portie van 2,18 g na concentreren van het filtraat tot een volume van 100 ml. De bij elkaar gevoegde hoeveelheden produkt van 7,84 g en 2,18 g werden herkristalliseerd uit methanol (.uiteindelijk volume 250 ml) en gedurende meer dan 16 uren in een vacuumoven bij 90° C gedroogd, 8101 4 5 4 - 17 - onder verkrijging van 6,54 g produkt. Een hoeveelheid van 6,50 g van dit produkt werd gemengd met 200 ml van een equimolair mengsel van difenyl en difenylether? het mengsel werd gedurende 90 minuten onder refluxeren geroerd en gedeeltelijk afgekoeld. De verkregen suspensie werd verdund met 5 n.hexaan; de taankleurige vaste stof werd verzameld en gekombineerd met een bij een andere proef onder toepassing van dezelfde werkwijze verkregen hoeveelheid van 0,95 g van het produkt; de bij elkaar gevoegde vaste stoffen werden herkristalliseerd uit methanol (uiteindelijk volume 100 ml) en gedurende meer dan 60 uren in een vacuumoven bij 90° C gedroogd, onder ver-10 krijging van 4,26 g l,3-dihydro-3-(2-hydroxyethyl)-6-(4-pyridinyl)-2h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on, smeltpunt 283-284° C, in de vorm van lichtbruine prisma's. Vervolgens werd het produkt opgelost in 150 ml dimethyl-formamide; de oplossing werd behandeld met een geringe overmaat chloor-waterstof-in ethanol en het mengsel verdund met ether; de verkregen vaste 15 stof werd verzameld en gedurende meer dan 60 uren in een vacuumoven bij 85° C gedroogd, onder verkrijging van 4,44 g 1,3-dihydro-3-(2-hydroxyethyl)- 6- (4-pyridinyl) -2H-imidazoL4,5-b]pyridin-2-on-monohydrochloride-hemihydraat, smeltpunt 297 °-2990 C (onder ontleding), in de vorm van een taankleurige vaste stof.
20 G-5. 1,3-dihydro-3-(2-dimethylaminoethyl)-6-(4-pyridinyl)-2H- imidazoL4,5-bjpyridin-2-on - Een mengsel van 6,67 g 3-amino-2-(2-dimethyl-aminoethylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridine, 6,30 g carbonyldiimidazool en 150 ml dimethylformamide werd gedurende meer dan 2 uren in een waterbad bij 35°-40° C en vervolgens gedurende meer dan 2 uren bij 70°-75° C geroerd. 25 Aan het reaktiemengsel voegde men 10 ml water toe; de oplosmiddelen werden bij verlaagde druk afgedestileerd. De resterende bruine olie werd gekristalliseerd uit acetonitrile (uiteindelijk volume 50 ml) en in een vacuumoven gedurende 16 uren bij 83° C gedroogd, onder verkrijging van 6,41 g produkt. Dit produkt werd een tweede maal uit acetonitrile herkristalliseerd (uit-30 eindelijk volume 125 ml) en op de bovenbeschreven werkwijze gedroogd, onder verkrijging van 5,72 g witte vaste stof, l,3-dihydro-3-(2-dimethylamino-ethyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on, smeltpunt 182°-184° C in de vorm van de vrije base en 220,5°-222° C in de vorm van het dihydro-chloride.
35 G-6. 1,3-dihydro-3-(3-dimethylaminopropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H- imidazo[4,5-b]pyrldin-2-on werd in een hoeveelheid van 7,53 g en met een smeltpunt van 188°-191° C verkregen volgens de in Voorbeeld G-5 beschreven , werkwijze onder toepassing van 14,72 g 3-amino-2-(3-dimethylaminopropyl-amino)-5-(4-pyridinyl)pyridine, 13,13 g carbonyldiimidazool en 300 ml di- 81 01 454 * Μ - 18 - methyIformamide.
G-7. 1,3-dihydfö-3-E2- (4-morfOlinyl)' ethyl ] -6- (4-pyridiny 1) -2H-imidazoL4,5-bjpyridin-2-on - Een mengsel van 15,11 g 3-amino-2-[2-(4-morfo-linyl)ethylamino]-5-(4-pyridinyl)pyridine, 12,28 g carbonyldiimidazool en 5 300 ml dimethylformamide werd gedurende meer dan 1 uur bij 35° C geroerd en vervolgens gedurende 16 uren bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen suspensie werd gedurende meer dan 75 minuten onder verwarming op 75° C geroerd. Aan de afgekoeld oplossing werd een verdere hoeveelheid carbonyldiimidazool van 8,11 g toegevoegd; het verkregen mengsel werd. gedurende 2½ uren 10 bij circa 35° C geroerd en gedurende 45 minuten op circa 75° C verwarmd; aan het reaktiemengsel voegde men 15 ml water toe. Het water en het dimethylformamide werden onder verlaagde druk afgedestilleerd en het verkregen olieachtige materiaal werd gewassen met n.hexaan, waarna kristallisatie plaatsvond. Het kristallijne materiaal werd vervolgens herkristalliseerd uit 160 15 ml acetonitrile en gedurende 18 uren in een vacuumoven bij 90° C gedroogd, onder verkrijging van 11,55 g 1,3-dihydro-3-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on, smeltpunt 186°-190° C.
8101454 - 19 - G-8. 1,3-Dihydro-1-methy1-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 2-on - Een mengsel van 4 g 2-amino-3-methylamino-5- (4-pyridinyl (pyridine, 3,25 g carbonyldiimidazool en 100 ml dimethylformand.de werd gedurende 90 minuten bij kamertemperatuur geroerd, waarbij geen zichtbare reactie 5 plaatsvond. Vervolgens werd het reactiemengsel onder roeren gedurende 4 uren op een stoombad verhit, waarna men het gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. Het oplosmiddel werd onder verlaagde drift afgedestilleerd en de resterende vaste stof behandeld met water, verzameld door filtreren, gewassen met water en gedroogd. De vaste stof werd opgelost 10 in 6N zoutzuur en de overmaat waterig zuur onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het resterende residu werd tweemaal herkristalliseerd uit methanol onder toepassing van ontkleurende houtskool, achtereenvolgens met ethanol en ether gewassen en onder verlaagde druk bij 70°C gedroogd. Het verkregen hydrochloridezout van het prodükt werd opgelost in water; de waterige op-15 lossing werd zwakbasisch gemaakt met 10 %fs waterige kaliumbicarbonaat-oplossing en het mengsel afgekoeld. De vaste stof werd verzameld, gewassen met water en bij 70°C onder verlaagde druk gedroogd; vervolgens werd de vaste stof herkristalliseerd uit 50 %'s ethanolische acetonitrile en het mengsel gedurende een nacht in ijs afgekoeld. De vaste stof werd verzameld, 20 gewassen met ether en onder verlaagde druk bij 70°C gedroogd, onder verkrijging van 2 g 1,3-dihydro-l-methy1-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyrindin-2-on, smeltpunt 195° - 198°C.
Volgens de in Voorbeeld G-2 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 3-amino-2-methylamino-5-(4-pyridinyl)pyridine een molair- 25 equivalente hoeveelheid van het betreffende 3-amino-2-R^NH-5-PY-6-Q-pyri-dine gebruikt, verkrijgt men de 1,3-dihydro-3-R2-6-PY-5-Q-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-onen van Voorbeelden G-9 tot en met G-26.
G-9. 1,3-Dihydro-3-n.propyl-6-(3-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 2-on.
30 G-10. 1,3-Dihydro-3-isopropyl-6-(2-methyl-5-pyridinyl)-2H-imidazo- [4,5-b]pyridin-2-on.
G-ll. 3-n.Butyl-1,3-dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.
G-12. 3-n.Pentyl-1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 35 2-on.
G-13. 1,3-Dihydro-3-n.hexyl-6-(3-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 2-on.
G-14. 1,3-Dihydro-5-methyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 2-on.
40 G-15. 1,3-Dihydro-5-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 81 01 454 t - 20 - 2-on.
G-16. 1,3-Dihydro-5-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 2-on.
G-17. 1,3-Dihydro-5-n.butyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 5 2-on.
G-18. 1,3-Dihydro-5-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 2-on.
G-19. 1,3-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-5-tert.butyl-2H-imidazo[4,5-b]pyri-din-2-on.
10 G-20. 1,3-Dihydro-5-n.pentyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-rb]-2-on.
G-21. 1,3-Dihydro-3-(2-ethoxyethyl)-5-ethyl-6-(2-methyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
G-22. 5-Ethyl-l,3-dihydro-3-(2-methoxyethyl)-6-(3-pyridinyl)-2H-imida-zo[4,5-b]pyridin-2-on.
15 G-23. 1,3-Dihydro-3-(3-methoxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- pyridin-2-on.
G-24. 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imi-dazo[4,5-b]pyridin-2-on.
G-25. 1,3-Dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-20 [4,5-b]pyridin-2-on, smeltpunt 235° - 238°C.
G-26. 1,3-Dihydro-3-(2,3-dihydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on.
Volgens de in Voorbeeld G-8 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 2-amino-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)pyridine een molair-25 equivalente hoeveelheid van het betreffende 2-amino-3-R^-NH-5-PY-6-Q-pyridine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 1,3-dihydro-l-R^-6-PY-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onen van Voorbeelden G-27 tot en met G-40.
G-27. 1-Ethyl-l,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 30 2-on.
G-28. 1,3-Dihydro-l-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 2-on.
G-29. 1,3-Dihydro-1-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyri-din-2-on.
35 G-30. 1-n.Butyl-l, 3-dihydro-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b]pyridin- 2-on.
G-31. 1,3-Dihydro-1-(2-hydroxyethyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.
G-32. 1,3-Dihydro-l-(2,3-dihydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo- 81014 5 4 - 21 - [4,5-b]pyridin-2-on.
G-33. 1,3-Dihydro-l-(3-methoxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.
G-34. 1,3-Dihydro-l-(2-ethoxyethyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-5 pyridin-2-on.
G-35. 1,3-Dihydro-l-(2-dimethylaminoethyl)-6-]4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on.
G-36. 1,3-Dihydri-l-(3-dlethylami.nopropyl)-6-.(4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on.
10 G-37. 1,3-Dihydro-l-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo- [4,5-b]pyridin-2-on.
G-38. 1,3-Dihydro-3-(2-methoxyethyl)-6-(4-pyridinyl) •i2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on, smeltpunt 203° - 206°C.
G-39. 1,3-Dihydro-3-(4-hydroxybutyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-15 pyridin-2-on, smeltpunt 222° - 223°C.
G-40. 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on, smeltpunt 300° - 305°C (monohydrochloride-hemihydraat).
H. 1,3-Dihydro-l-Ri~3-R-;-6-PY-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-3-thionen H-l. 1,3-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion -20 Aan een mengsel van 18 g 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)pyridine-dihydrochloride, 180 ml ethanol en 80 ml water voegde men 25 ml 2N waterige kalium-hydroxide-oplossing toe; aan dit mengsel voegde men 18 g kaliumethylxan-thaat toe. Het verkregen reactiemengsel werd gedurende 5 vuren gerefluxeerd en vervolgens afgekoeld. De overmaat oplosmiddelen werden onder verlaagde 25 druk afgedestilleerd en het residu werd in water opgelost. Men neutraliseerde de waterige oplossing met azijnzuur; het verkregen neerslag werd verzameld en bij 70°C onder verlaagde druk gedroogd. Dit materiaal werd gecombineerd met een hoeveelheid van 1 g die bij een andere, op kleinere schaal uitgevoerde proef was verkregen; de bij elkaar gevoegde materialen 30 werden opgelost in 6N zoutzuur, de zure oplossing werd behandeld met methanol en het verkregen mengsel werd afgekoeld. De afgescheiden vaste stof werd verzameld, gewassen met methanol en bij 70°C onder verlaagde druk gedroogd. Deze vaste stof werd tweemaal herkristalliseerd uit 50 %'s waterige methanol onder toepassing van ontkleurende houtskool bij de tweede herkris-35 tallisatie, achtereenvolgens gewassen met methanol en ether, en onder verlaagde druk bij 70°C gedroogd, onder verkrijging van 7,5 g l,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion-hydrochloride, smeltpunt > 300°C.
H-2. 1,3-Pihvdro-3-methvl-6-(4-pvridinvl)-2H-imidazo Γ4,5-b]pyridine- 8101454 0 - 22 - 2-thlon - Een mengsel van 10 g 3-amino-2-methylamino-5-(4-pyridinyl)pyri-dine, 13 g kaliumethylxanthaat, 100 ml ethanol en 50 ml water werd gedurende 12 uren onder terugvloeiing gekookt, waarna men het mengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. Men voegde nog 13 g kalium-5 ethylxanthaat toe en zette het koken onder terugvloeien nog 14 uren voort. Het oplosmiddel en de overmaat reactiecomponenten werden onder verlaagde druk afgedestilleerd, het residu werd opgelost in water en de waterige oplossing werd geneutraliseerd met azijnzuur. De verkregen vaste stof werd verzameld, tweemaal herkristalliseerd uit dimethylformamide, achtereenvol-10 gens gewassen met ethanol-en ether en onder verlaagde druk bij 70 °C gedroogd. Het gedeeltelijk gehydrateerde produkt werd opgelost in IN waterige kaliumhydroxide-oplossing en het mengsel door diatomeëënaarde gefiltreerd. Men neutraliseerde het filtraat met azijnzuur en de vaste stof werd verzameld, gewassen met water en gedurende het weekeinde (3 dagen) 15 bij 80°C in een vacuümoven gedroogd, onder verkrijging van 8,5 g 1,3-di-hydro-3-methyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b]pyridine-2-thion-hydraat (3:1), smeltpunt >300°C.
Bij de volgende proef werd dezelfde verbinding als het hemihydraat verkregen: een mengsel van 58,2 g 3-amino-2-methylamino-5-(4-pyridinyl)-20 pyridine, 93,2 g kaliumethylxanthaat, 580 ml ethanol en 200 ml water werd gedurende een nacht (circa 15 uren) onder roeren gerefluxeerd. Men voegde nog 90 g kaliumethylxanthaat toe en refluxeerde het mengsel nog 15 uren onder roeren, waarna het mengsel werd drooggedampt. Men loste het residu op in water en neutraliseerde de waterig oplossing met azijnzuur. De vaste 25 stof werd verzameld, gewassen met water, tweemaal herkristalliseerd uit dimethylf ormamide en gedurende een nacht in een vacuümoven bij 60 °C gedroogd, onder verkrijging van 50 g geel poeder. Het gele poeder werd opgeslibd met 400 ml water en het waterige mengsel basisch gemaakt met 35 %'s waterige natriumhydroxide-oplossing. De verkregen oplossing werd zuur ge-30 maakt met azijnzuur; het neerslag werd verzameld, gewassen met water en in een vacuümoven bij 60°C gedurende een nacht gedroogd, onder verkrijging van 47 g 1,3-dihydro-3-methyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b]pyridine-2-thion-hemihydraat, smeltpunt >300°C, in de vorm van een lichtgeel poeder.
Volgens de in Voorbeeld H-2 beschreven werkwijze, waarbij men echter 35 in plaats van 3-amino-2-methylamino-5-(4-pyridinyl)pyridine een molairequi-valente hoeveelheid van het overeenkomstige 2-R.jNH-3-R1NH-5-PY-6-Q-pyridine gebruikt, verkrijgt men de l,3-dihydro-l-R^-3-R2-6-PY-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]-pyridine-3-thionen van Voorbeelden H-3 tot en met H-ll.
H-3. 1,3-Dihydro-l-methyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine- 40 81014 5 4 - 23 - H-4.. 1-Ethyl-1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion.
H-5. 3-Ethyl-1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion.
5 H-6. 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxyethyl)-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- pyridine-2-thion.
H-7. 1,3-Dihydri-l-(2-hydroxyethyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- pyridine-2-thion.
H-8. 1,3-Dihydro-3-(2, 3-dihydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo- 10 [4,5-b]pyridine-2-thion.
H-9. 1,3-Dihydro-3-(3-methoxyethy1)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- pyridine-2-thion.
H-10. 1,3-Dihydro-3,5-dimethyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyri-dine-2-thion.
15 H-ll. l,3-Dihydro-3-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6-(4-pyridinyl)-2H- imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion.
De geschiktheid van de verbindingen volgens formule (1) en de zouten hiervan als cardiotonische middelen, blijkt uit hun werkzaamheid bij farmacologische standaardproeven; zo veroorzaken deze verbindingen een aanzien-20 lijke toename in de contractiekracht van de geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten en/of een aanzienlijke toename in de hartcon-tractiekracht bij verdoofde honden met geringe of minimale veranderingen in de hartslag en de bloeddruk. Gedetailleerde beschrijvingen van deze be-proevingsmethoden worden gegeven in het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746. 25 Bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef met geïsoleerde hartboe zems en papillairspier van katten, bleken de verbindingen volgens formule (1) en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren in doses van 1, 3, 10, 30, 100 en/of 300 yug/ml een aanzienlijke toename, dat wil zeggen circa 25 % of meer, in de papillairspierkracht, en een aanzienlijke 30 toename, dat wil zeggen 25 % of meer, in de contractiekracht van de rech-terhartboezem te veroorzaken, terwijl een gering percentage toename (ongeveer 1/3 of minder van het percentage toename in de contractiekracht van de rechterboezem of de papillairspierkracht) in de contractiesnelheid van de rechterhartboezem werd veroorzaakt. Bij onderzoek volgens deze methode 35 in de bovengenoemde doses bleken de volgende voorkeursverbindingen volgens formule (1), waarin Q’ een groep PY is, toenamen van 70 % en meer in de papillairspierkracht en/of de contractiekracht van de rechterboezem te veroorzaken: de verbindingen van Voorbeelden G-l, G-2, G-3, G-4, G-5, G-7, G-8, G-40, H-l en H-2.
81014 5 4
2 - V
- 24 -
Bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef met verdoofde honden bleken de verbindingen volgens formule (1) waarin Q' een groep PY is, en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren bij intraveneuze toediening in doses van 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 en/of 10 mg/kg een belangrijke 5 toename te veroorzaken in de contractiekracht van het hart, dat wil zeggen circa 25 % of meer, met geringe veranderingen in de hartslag en de bloeddruk. Zo bleken bijvoorbeeld de volgende voorkeursverbindingen bij onderzoek volgens deze methode in de bovengenoemde doses toenamen van 70 % en meer in de contractiekracht en geringere veranderingen in de hartslag en 10 bloeddruk te veroorzaken: de verbindingen van Voorbeelden G-l, G-2, G-3, G-4, G-5, H-l en H-2. Bij orale toediening aan niet-verdoofde honden in doses van 1,0, 3,0 en 10,0 mg/kg, bleek de verbinding van Voorbeeld G-4 toenamen in de hartcontractiekracht van resp. 30, 54 en 104 % te veroorzaken, terwijl toenamen in de hartsnelheid van resp. 9, 19 en 31 % en ver-15 anderingen in de diastolische bloeddruk van resp. +4 %, -6 % en -1 % werden veroorzaakt.
Bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef met geïsoleerde hartboe-zems en papillairspier van katten, bleken de verbindingen volgens formule (1) waarin Q een groep PY is, en zouten hiervan, in doses van 10 en 30 jug/ml 20 een aanzienlijke toename, dat wil zeggen meer dan 25 %, in de papillair-spierkracht en een aanzienlijke toename, dat wil zeggen eveneens meer dan 25 %, in de contractiekracht van de rechterboezem te veroorzaken, terwijl een gering percentage toename (circa 1/3 of minder van het percentage toename in de contractiekracht van de rechterboezem of de papillairspierkracht) 25 in de contractiesnelheid van de rechterboezem werd veroorzaakt. Zo bleek bijvoorbeeld 1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on bij onderzoek volgens deze methode in doses van 10 en 30 yig/ml de volgende toenamen in de papillairspierkracht, de contractiekracht van de rechterboezem en de contractiesnelheid van de rechterboezem te veroorzaken: 45 %, 65 % 30 en 14 %; en 66.%, 153 % en 26 %. Evenzo bleek 1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion bij onderzoek volgens deze methode in doses van 3, 10 en 30 yug/ml de volgende toenamen in de papillairspierkracht, de contractiekracht van de rechterboezem en de contractiesnelheid van de rechterboezem te veroorzaken: 27 %, 16 % en 0 %; 66 %, 40 % en 16 %; 35 en 174 %, 73 % en 29 %.
Bij onderzoek volgens andere farmacologische standaardproeven bleken sommige verbindingen volgens formule (1), waarin Q' een groep PY is, en zouten hiervan, een anti-hypertensieve en/of bronchiën verwijdende werking te bezitten. Zo bleken bijvoorbeeld de verbindingen van Voorbeelden G-l en 81014 5 4 r - 25 - G—2 orale AHD^-waarden van 40 en 30 mg/kg te bezitten bij spontaan hyper-tensieve ratten; de verbindingen van Voorbeelden G-4 en G-5 bleken bij onderzoek volgens deze methode een lage anti-hypertensieve werkzaamheid te bezitten (AHD^-waarden van 50 mg/kg p.o.). Bij orale toediening in een 5 dosis van 100 mg/kg bleken de verbindingen van Voorbeeld G-l, G-2 en G-3 alle een bronchiën verwijdende werking te bezitten: deze verbindingen gingen de door histamine, acetylcholine of immuuncomplex bij guinese biggetjes veroorzaakte bronchiënvemauwing tegen.
De onderhavige cardiotonische preparaten voor het verhogen van het 10 contractievermogen van het hart bevatten een farmaceutisch aanvaardbare drager en als actief bestanddeel een cardiotonische verbinding volgens formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur. Men kan de hartcontractie verhogen bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, door aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van 15 een cardiotonische verbinding volgens formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur toe te dienen. Deze verbinding wordt in de praktijk normaliter oraal of parenteraal in een grote verscheidenheid van doseringsvormen toegediend.
Vaste preparaten voor orale toediening zijn onder meer geperste ta-20 bletten, pillen, poeders en korrels. In deze vaste preparaten wordt ten minste één van de actieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdunningsmiddel zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose. Deze preparaten kunnen naast inerte verdunningsmiddelen ook andere materialen bevatten, bijvoorbeeld smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, talk 25 en dergelijke.
Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn onder meer farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers, die gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze prepa-30 raten ook hulpstoffen bevatten zoals bevochtings- en suspendeermiddelen, zoetmakende middelen, smaak- en/of geurverlenende middelen en conserveermiddelen. Volgens de uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten ook capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die de actieve verbinding, al dan niet in combinatie met een verdunningsmiddel, bevatten.
35 Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn onder meer steriele waterige, waterig-organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspendeer-media zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals olijfolie, en injecteerhare organische esters zoals ethyloleaat. Deze 8101454 J}- > - 26 - preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten zoals stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermid-delen.
De onderhavige preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijvoorbeeld 5 door filtreren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting. De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen die direkt vóór het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar medium.
10 Het percentage actieve component in het preparaat en de methode voor het verhogen van de hartcontractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patiënt toegediende dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de grootte, bouw en conditie van de patiënt, de werkzaamheid 15 van de betreffende actieve component en de respons van de patiënt. Een doelmatige dosis van de actieve component kan dus door de behandelende geneesheer op grond van de bovengenoemde factoren bepaald worden.
81 01 454
Claims (9)
1. Verbindingen volgens formule (1) of additiezouten hiervan met een zuur, in welke formule Z 0 of S voorstelt; Q' een groep PY en Q waterstof of een lage alkylgroep of Q een groep PY en Q' waterstof voorstelt; PY een 5 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkyl-groepen als substituent(en) voorstelt; elk der symbolen en R^ een waterstofatoom, een lage alkylgroep, een lage hydroxyalkylgroep, 2,3-dihydroxy-propylgroep, lage alkoxyalkylgroep of een groep Y-NB voorstelt, in welke laatste groep Y een lage alkyleengroep met ten minste 2 koolstofatomen tus-10 sen de vrije valenties en NB een di(laag alkyl)aminogroep of 4-morfolinyl-groep is, waarbij ten minste één van de groepen R^ en R^ waterstof is, maar in het geval dat Q een groep PY is, R^ alleen waterstof is.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin Q' een groep PY en Q waterstof, een methylgroep of een ethylgroep is.
3. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin R^ waterstof en R^ een methyl-, ethyl- of 2-hydroxyethylgroep is.
4. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin R^ waterstof en R^ een methyl-, ethyl- of 2-hydroxyethylgroep is.
5. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin R^ waterstof, R^ een 2-hy-20 droxyethylgroep, PY een 4-pyridinylgroep en Q een waterstofatoom, methylgroep of ethylgroep is.
6. 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxyethyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-bj-pyridin-2-on of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur.
7. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin Q een groep PY en R^ een waterstofatoom, een methylgroep, ethylgroep of 2-hydroxyethylgroep is.
8. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridinederivaten, met het kenmerk dat men verbindingen volgens formule (1) of additiezouten hiervan met een zuur bereidt door omzetting van een 2-R^NH-3-R^NH-5-Q1-6-Q-pyridine 30 met ureum of carbonyldiimidazool onder verkrijging van een verbinding waarin Z zuurstof is, of met een alkalimetaalxanthaat, thioureum of thiocarbo-nyldiimidazool onder verkrijging van een verbinding waarin Z zwavel is, en desgewenst een verkregen vrije base omzet in een additiezout hiervan met een zuur.
9. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contract!evermogen van het hart, bevattende een farmaceutisch aanvaardbare inerte drager en een actief bestanddeel, met het kenmerk dat het preparaat als actief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonische verbinding volgens conclusies 1-6 bevat. 81 01 454 JS 874-211 - Bijlage 4 Sterling Drug Ine. N-R-. (1) |6 1 1 * r3 : YVr - TV-ii ΛΛΑ-, (4)(R^h) 3 * * " ί -N-R -> -—N-R1 1 Γ1 ^_ί ] ] ï H (4)(R3=m (tB,) i 81014 5 4
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13290780 | 1980-03-24 | ||
| US06/132,907 US4294836A (en) | 1980-03-24 | 1980-03-24 | 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use |
| US06/135,105 US4294837A (en) | 1980-03-28 | 1980-03-28 | 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use |
| US13510580 | 1980-03-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8101454A true NL8101454A (nl) | 1981-10-16 |
Family
ID=26830852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8101454A NL8101454A (nl) | 1980-03-24 | 1981-03-24 | Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cardiotonische preparaten. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU6868381A (nl) |
| DE (1) | DE3111563A1 (nl) |
| DK (1) | DK130381A (nl) |
| ES (1) | ES500605A0 (nl) |
| FI (1) | FI810878L (nl) |
| FR (1) | FR2478637A1 (nl) |
| GB (1) | GB2072187A (nl) |
| IL (1) | IL62402A0 (nl) |
| IT (1) | IT1167724B (nl) |
| LU (1) | LU83251A1 (nl) |
| NL (1) | NL8101454A (nl) |
| NO (1) | NO810989L (nl) |
| PT (1) | PT72710B (nl) |
| SE (1) | SE8101841L (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4775674A (en) * | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
| CN103848783B (zh) * | 2014-01-14 | 2016-05-04 | 红太阳集团有限公司 | 一种一步氧化合成2-氯烟酸的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1979000206A1 (fr) * | 1977-10-13 | 1979-04-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives substitues de la 1,3-dihydro imadazo (4, 5-b) pyridin-2-one, procede, application, compositions et intermediaires obtenus |
-
1981
- 1981-03-17 IL IL62402A patent/IL62402A0/xx unknown
- 1981-03-20 FI FI810878A patent/FI810878L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-03-20 PT PT72710A patent/PT72710B/pt unknown
- 1981-03-23 ES ES500605A patent/ES500605A0/es active Granted
- 1981-03-23 FR FR8105746A patent/FR2478637A1/fr not_active Withdrawn
- 1981-03-23 IT IT20658/81A patent/IT1167724B/it active
- 1981-03-23 SE SE8101841A patent/SE8101841L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-03-23 NO NO810989A patent/NO810989L/no unknown
- 1981-03-23 DK DK130381A patent/DK130381A/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-24 GB GB8109250A patent/GB2072187A/en active Pending
- 1981-03-24 AU AU68683/81A patent/AU6868381A/en not_active Abandoned
- 1981-03-24 LU LU83251A patent/LU83251A1/fr unknown
- 1981-03-24 DE DE3111563A patent/DE3111563A1/de not_active Withdrawn
- 1981-03-24 NL NL8101454A patent/NL8101454A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO810989L (no) | 1981-09-25 |
| LU83251A1 (fr) | 1981-10-29 |
| FR2478637A1 (fr) | 1981-09-25 |
| PT72710B (en) | 1982-03-24 |
| PT72710A (en) | 1981-04-01 |
| ES8202006A1 (es) | 1982-01-01 |
| ES500605A0 (es) | 1982-01-01 |
| IL62402A0 (en) | 1981-05-20 |
| SE8101841L (sv) | 1981-09-25 |
| AU6868381A (en) | 1981-10-01 |
| DE3111563A1 (de) | 1982-06-16 |
| IT8120658A0 (it) | 1981-03-23 |
| GB2072187A (en) | 1981-09-30 |
| DK130381A (da) | 1981-09-25 |
| FI810878L (fi) | 1981-09-25 |
| IT1167724B (it) | 1987-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4294837A (en) | 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use | |
| US4294836A (en) | 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use | |
| US4309537A (en) | Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones | |
| US4297360A (en) | 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use | |
| US4317909A (en) | Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones | |
| US4313951A (en) | 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor | |
| US5945422A (en) | N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines | |
| US4107315A (en) | 5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinones | |
| FI76564B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(1h)-pyridinoner. | |
| CA1159061A (en) | 6-(pyridinyl)-3h-imidazo¬4,5-b|pyridines or 6- (pyridinyl)-1h-imidazo¬4,5-b|pyridines, preparation and cardiotonic use | |
| JP2011503230A (ja) | 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 | |
| CS241036B2 (en) | Method of pyrimidone derivatives production | |
| US4863933A (en) | 3-hydroxypyridines | |
| NL8101454A (nl) | Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cardiotonische preparaten. | |
| NL8101217A (nl) | Nieuwe pyrazolopyridinederivaten en cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten. | |
| US4374141A (en) | 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use | |
| NO820036L (no) | Pyridinyl-substituerte benzimidazolderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US4331672A (en) | 5-(Pyridinyl)pyridine-2-hydrazines, their preparation and their cardiotonic use | |
| CA1166253A (en) | 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use | |
| US4365065A (en) | 1-(Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl lower-alkyl ketones | |
| KR850000317B1 (ko) | 2(1h)-피리디논의 제조방법 | |
| EP0063754A1 (en) | Pyrazolopyridine derivatives, and preparation, useful as cardiotonics | |
| US4351941A (en) | Pyridinyl-pyridines | |
| NL8101269A (nl) | Nieuwe pyrazolopyridinonen en pyridinylnicotinaten, alsmede cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |