JP2011503230A - 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 - Google Patents
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
上記式中、アステリスク(*)はA環とLの結合点を表し;
R1はAryA、CycA又はHetAであり;
CycAはC3−8シクロアルキル、C5−8シクロアルケニル、又は一方の環が他方の環と縮合もしくは架橋しているC7−12二環式飽和もしくは不飽和非芳香環系である炭素環であり、前記炭素環は合計1から6個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
(i)0から6個の置換基は各々独立して
(1)ハロゲン、
(2)CN、
(3)C1−6アルキル、
(4)OH、
(5)O−C1−6アルキル、
(6)C1−6ハロアルキル、
(7)O−C1−6ハロアルキル、
(8)C1−6アルケニル、又は
(9)CNで置換されたC1−6アルケニルであり、
(ii)0から2個の置換基は各々独立して
(1)CycQ、
(2)AryQ、
(3)HetQ、
(4)HetR、
(5)J−CycQ、
(6)J−AryQ、
(7)J−HetQ、
(8)J−HetR、
(9)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC1−6アルキル、
(10)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC2−6アルケニル、又は
(11)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC2−6アルキニルであり;
AryAは合計1から8個の置換基で置換されていてもよいアリールであり、ここで、
(i)0から8個の置換基は各々独立して
(1)C1−6アルキル、
(2)C1−6ハロアルキル、
(3)各々独立してOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである1から3個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(4)C2−6アルケニル、
(5)各々独立してOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである1から3個の置換基で置換されたC2−6アルケニル、
(6)C2−6アルキニル、
(7)各々独立してOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである1から3個の置換基で置換されたC2−6アルキニル、
(8)O−C1−6アルキル、
(9)O−C1−6ハロアルキル、
(10)OH、
(11)ハロゲン、
(12)CN、
(13)NO2、
(14)N(RA)RB、
(15)C(O)N(RA)RB、
(16)C(O)RA、
(17)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(18)C(O)ORA、
(19)OC(O)N(RA)RB、
(20)SRA、
(21)S(O)RA、
(22)S(O)2RA、
(23)SO2N(RA)RB、
(24)N(RA)S(O)2RB、
(25)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(26)N(RA)C(O)RB、
(27)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(28)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、又は
(29)N(RA)CO2RBであり、
(ii)0から2個の置換基は各々独立して
(1)CycQ、
(2)AryQ、
(3)HetQ、
(4)HetR、
(5)J−CycQ、
(6)J−AryQ、
(7)J−HetQ、
(8)J−HetR、
(9)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC1−6アルキル、
(10)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC2−6アルケニル、又は
(11)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC2−6アルキニルであり;
HetAは合計1から8個の置換基で置換されていてもよい複素環であり、ここで、
(i)0から8個の置換基は各々独立して
(1)C1−6アルキル、
(2)O−C1−6アルキル、C(O)RA、CO2RA、C(O)N(RA)RB、SRA、S(O)RAもしくはSO2RAで置換されていてもよいC1−6ハロアルキル、
(3)各々OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである1から3個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(4)C2−6アルケニル、
(5)各々独立してOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである1から3個の置換基で置換されたC2−6アルケニル、
(6)C2−6アルキニル、
(7)各々独立してOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである1から3個の置換基で置換されたC2−6アルキニル、
(8)O−C1−6アルキル、
(9)O−C1−6ハロアルキル、
(10)OH、
(11)オキソ、
(12)ハロゲン、
(13)CN、
(14)NO2、
(15)N(RA)RB、
(16)C(O)N(RA)RB、
(17)C(O)RA、
(18)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(19)C(O)ORA、
(20)OC(O)N(RA)RB、
(21)SRA、
(22)S(O)RA、
(23)S(O)2RA、
(24)S(O)2N(RA)RB、
(25)N(RA)S(O)2RB、
(26)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(27)N(RA)C(O)RB、
(28)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(29)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、又は
(30)N(RA)CO2RBであり、
(ii)0から2個の置換基は各々独立して
(1)CycQ、
(2)AryQ、
(3)HetQ、
(4)HetR、
(5)J−CycQ、
(6)J−AryQ、
(7)J−HetQ、
(8)J−HetR、
(9)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC1−6アルキル、
(10)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC2−6アルケニル、又は
(11)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC2−6アルキニルであり;
各CycQは独立してC3−8シクロアルキル又はC5−8シクロアルケニルであり、前記シクロアルキル又はシクロアルケニルは各々独立してハロゲン、C1−6アルキル、OH、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル又はO−C1−6ハロアルキルである1から4個の置換基で置換されていてもよく;
各AryQは独立してフェニル又はナフチルであり、前記フェニル又はナフチルは各々独立してハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB又はSO2N(RA)C(O)RBである1から5個の置換基で置換されていてもよく;
各HetQは独立してヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは各々独立してハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SO2RA、N(RA)C(O)N(RA)RB又はN(RA)CO2RBである1から4個の置換基で置換されていてもよく;
各HetRは独立して少なくとも1個の炭素原子と、独立してN、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む4から7員飽和又は不飽和非芳香族複素環であり、各SはS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、前記飽和又は不飽和複素環は各々独立してハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、オキソ、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6ハロアルキル、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA又はSO2RAである1から4個の置換基で置換されていてもよく;
各Jは独立して
(i)O、
(ii)S、
(iii)S(O)、
(iv)S(O)2、
(v)O−C1−6アルキレン、
(vi)S−C1−6アルキレン、
(vii)S(O)−C1−6アルキレン、
(viii)S(O)2−C1−6アルキレン、
(ix)N(RA)、又は
(x)N(RA)−C1−6アルキレンであり;
R2A、R2B、R2Cは各々独立して
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)C1−6ハロアルキル、
(4)各々独立してOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである1から3個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(5)アルキルがOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RAもしくはS(O)2N(RA)RBで置換されていてもよいO−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6ハロアルキル、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)RA、
(13)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(14)C(O)ORA、
(15)OC(O)ORA、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)SRA、
(18)S(O)RA、
(19)S(O)2RA、
(20)S(O)2N(RA)RB、
(21)N(RA)S(O)2RB、
(22)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(23)N(RA)C(O)RB、
(24)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(25)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、
(26)N(RA)CO2RB、
(27)N(RC)RD、
(28)C(O)N(RC)RD、
(29)OC(O)N(RC)RD、
(30)S(O)2N(RC)RD、
(31)N(RA)S(O)2N(RC)RD、
(32)N(RA)C(O)N(RC)RD、
(33)N(RA)C(O)−C(O)N(RC)RD、
(34)C3−8シクロアルキル、又は
(35)O−C3−8シクロアルキルであり;
R3はOHであるか又は独立してR2Aと同義であり;
XはN又はC(RE)であり;
YはN又はC(RF)であり、但し、XとYのいずれか一方がNであるか又はXとYが同時にNであり;
REはH、C1−6アルキル、ハロゲン、CN又はC1−6フルオロアルキルであり;
RFはH、C1−6アルキル、ハロゲン、CN又はC1−6フルオロアルキルであり;
Uは
(1)O、
(2)S、
(3)S(O)、
(4)S(O)2、
(5)CH2、
(6)CH(CH3)、又は
(7)C(CH3)2であり;
Lは
(1)A環をMと直接結合する単結合、
(2)O、
(3)N(RA)、
(4)S、
(5)S(O)、
(6)S(O)2、
(7)CH2、
(8)CH(CH3)、又は
(9)C(CH3)2であり;
MはCH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CH(OH)又はC(O)N(RA)であり;
ZはG1、G2、G3又はG4であり;
G1は
但し、
(a)ZがG2又はG3であり、A環がii−a又はii−b又はii−d又はii−eであるとき、LはA環をMと直接結合する単結合、CH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり、MはCH2、CH(CH3)、C(CH3)2又はCH(OH)であり;
(b)ZがG2又はG3であり、A環がii−cであるとき、LはCH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり、MはCH2、CH(CH3)、C(CH3)2又はCH(OH)であり;
(c)ZがG1であり、A環がii−cであるとき、LはA環をMと直接結合する単結合、CH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり、MはCH2、CH(CH3)、C(CH3)2又はCH(OH)であり;
(d)ZがG4であるとき、A環はii−cであり、LはCH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり、MはC(O)N(RA)であり;
R4及びR5は各々独立して
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)C1−6ハロアルキル、
(4)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(5)アルキルがOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RAもしくはS(O)2N(RA)RBで置換されていてもよいO−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6ハロアルキル、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)RA、
(13)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(14)C(O)ORA、
(15)OC(O)ORA、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)SRA、
(18)S(O)RA、
(19)S(O)2RA、
(20)S(O)2N(RA)RB、
(21)N(RA)S(O)2RB、
(22)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(23)N(RA)C(O)RB、
(24)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(25)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、
(26)N(RA)CO2RB、
(27)N(RC)RD、
(28)C(O)N(RC)RD、
(29)OC(O)N(RC)RD、
(30)S(O)2N(RC)RD、
(31)N(RA)S(O)2N(RC)RD、
(32)N(RA)C(O)N(RC)RD、
(33)N(RA)C(O)−C(O)N(RC)RD、
(34)C3−8シクロアルキル、
(35)O−C3−8シクロアルキル
(36)OH、又は
(37)イミダゾリルであり;
R6はH、C1−6アルキル、OH、O−C1−6アルキル、N(RA)RB又はN(RC)RDであり;
R7及びR7”は各々独立してH又はC1−6アルキルであり;
R8はH又はC1−6アルキルであり;
各R9はH又はC1−6アルキルであり;
各R10はH又はC1−6アルキルであり;
nは1又は2に等しい整数であり;
AryBは独立してAryAと同義であり;
HetBは各々独立して
(1)C1−6アルキル、
(2)O−C1−6アルキル、C(O)RA、CO2RA、C(O)N(RA)RB、SRA、S(O)RAもしくはSO2RAで置換されていてもよいC1−6ハロアルキル、
(3)各々OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである1から3個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)O−C1−6ハロアルキル、
(6)OH、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)RA、
(13)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(14)C(O)ORA、
(15)OC(O)N(RA)RB、
(16)SRA、
(17)S(O)RA、
(18)S(O)2RA、
(19)S(O)2N(RA)RB
(20)N(RA)S(O)2RB、
(21)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(22)N(RA)C(O)RB、
(23)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(24)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、
(25)N(RA)CO2RB、
(26)N(RC)RD、
(27)C(O)N(RC)RD、
(28)OC(O)N(RC)RD、
(29)S(O)2N(RC)RD、
(30)N(RA)S(O)2N(RC)RD、
(31)N(RA)C(O)N(RC)RD、
(32)N(RA)C(O)−C(O)N(RC)RD、
(33)C3−8シクロアルキル、又は
(34)O−C3−8シクロアルキル
である1から6個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;
各アリールは独立して(i)フェニル、(ii)少なくとも一方の環が芳香環である9もしくは10員二環式縮合炭素環系、又は(iii)少なくとも1個の環が芳香環である11から14員三環式縮合炭素環系であり;
各複素環は独立して(i)4から8員飽和もしくは不飽和単環、(ii)7から12員二環系、又は(iii)10から18員三環系であり、(ii)又は(iii)における各環は相互に独立しているか、縮合しているか、又は架橋しており、各環は飽和又は不飽和であり、前記単環は1から4個のヘテロ原子と残余の炭素原子を含み;二環系又は三環系は1から8個のヘテロ原子と残余の炭素原子を含み、環の1個以上は1個以上のヘテロ原子を含み;ヘテロ原子はN、O及びSから選択され;窒素及び硫黄ヘテロ原子の任意の1個以上は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子の任意の1個以上は四級化されていてもよく;
各ヘテロアリールは独立して(i)独立してN、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5もしくは6員複素芳香環(なお、各Nは酸化物形態であってもよい。)、又は(ii)独立してN、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む9もしくは10員二環式縮合複素環系[なお、環の一方又は両方が1個以上のヘテロ原子を含み、少なくとも一方の環は芳香環であり、各Nは酸化物形態であってもよく、非芳香環の各SはS(O)又はS(O)2であってもよい。]であり;
各RAは独立してH又はC1−6アルキルであり;
各RBは独立してH又はC1−6アルキルであり;
各RCは独立してH又はC1−6アルキルであり;
各RDは独立してH又はC1−6アルキルであり;
あるいは、RCとRDの各対はそれらが同時に結合している窒素と一緒になり、RCとRDが結合しているN以外にN、O及びSから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい4から7員飽和又は不飽和単環を形成し、前記環は各々独立してC1−6アルキル、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)N(RA)RB又はS(O)2RAである1又は2個の置換基で置換されていてもよく;前記環に存在していてもよいSはS(O)又はS(O)2形態であってもよい。}
但し、
(A)式Iの化合物は1−[(3−メチル−4−フェノキシ−2−ピリジニル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール以外のものであり、
(B)式Iの化合物は6−メチル−6’−フェノキシ−2,2’−メチレンジピリジン以外のものである。
CycAがC3−8シクロアルキル、C5−8シクロアルケニル、又は一方の環が他方の環と縮合もしくは架橋しているC7−12二環式飽和もしくは不飽和非芳香環系である炭素環であり、前記炭素環は合計1から6個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
(i)0から6個の置換基は各々独立して
(1)ハロゲン、
(2)CN、
(3)C1−6アルキル、
(4)OH、
(5)O−C1−6アルキル、
(6)C1−6ハロアルキル、又は
(7)O−C1−6ハロアルキルであり、
(ii)0から2個の置換基は各々独立して
(1)CycQ、
(2)AryQ、
(3)HetQ、
(4)HetR、
(5)J−CycQ、
(6)J−AryQ、
(7)J−HetQ、
(8)J−HetR、
(9)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC1−6アルキル、
(10)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC2−6アルケニル、又は
(11)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC2−6アルキニルであり;
REがH、C1−6アルキル、ハロゲン又はCNであり;
RFがH、C1−6アルキル、ハロゲン又はCNであり;
MがCH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり;
ZがG1、G2又はG3であり;
但し、
(a)ZがG2又はG3であり、A環がii−a又はii−b又はii−d又はii−eであるとき、LはA環をMと直接結合する単結合、CH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり、MはCH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり;
(b)ZがG2又はG3であり、A環がii−cであるとき、LはCH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり、MはCH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり;
(c)ZがG1であり、A環がii−cであるとき、LはA環をMと直接結合する単結合、CH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり、MはCH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり;
R4及びR5が各々独立して
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)C1−6ハロアルキル、
(4)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(5)アルキルがOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RAもしくはS(O)2N(RA)RBで置換されていてもよいO−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6ハロアルキル、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)RA、
(13)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(14)C(O)ORA、
(15)OC(O)ORA、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)SRA、
(18)S(O)RA、
(19)S(O)2RA、
(20)S(O)2N(RA)RB、
(21)N(RA)S(O)2RB、
(22)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(23)N(RA)C(O)RB、
(24)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(25)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、
(26)N(RA)CO2RB、
(27)N(RC)RD、
(28)C(O)N(RC)RD、
(29)OC(O)N(RC)RD、
(30)S(O)2N(RC)RD、
(31)N(RA)S(O)2N(RC)RD、
(32)N(RA)C(O)N(RC)RD、
(33)N(RA)C(O)−C(O)N(RC)RD、
(34)C3−8シクロアルキル、
(35)O−C3−8シクロアルキル、又は
(36)OHであり;
他の全変項及び但し書きが当初に定義した通りである(即ち上記発明の概要の欄に定義した通りである。)式Iの化合物(単に「化合物I」とも言う)又はその医薬的に許容可能な塩である。
(A)A環がii−aであり、XがC(RE)であり、REかH又はC1−6アルキルであり、YがNであるとき、G2は
(B)式Iの化合物は6−メチル−6’−フェノキシ−2,2’−メチレンジピリジン以外のものである
という但し書きの下に当初に定義した通り又は態様E1に定義した通りの式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
(A)A環がii−aであり、XがC(RE)であり、YがNであるとき、G2は
(B)式Iの化合物は6−メチル−6’−フェノキシ−2,2’−メチレンジピリジン以外のものである
という但し書きの下に当初に定義した通り又は態様E1に定義した通りの式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
R2A、R2B及びR2Cが各々独立して
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)C1−4フルオロアルキル、
(4)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RAもしくはS(O)2RAで置換されたC1−6アルキル、
(5)O−C1−4アルキル、
(6)O−C1−4フルオロアルキル、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)RA、
(13)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(14)C(O)ORA、
(15)S(O)2RA、
(16)N(RC)RD、
(17)C(O)N(RC)RD、
(18)C3−6シクロアルキル、又は
(19)O−C3−6シクロアルキルであり;
R3が
(1)H、
(2)OH、
(3)C1−4アルキル、
(4)C1−4フルオロアルキル、
(5)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RAもしくはS(O)2RAで置換されたC1−6アルキル、
(6)O−C1−4アルキル、
(7)O−C1−4フルオロアルキル、
(8)ハロゲン、
(9)CN、
(10)NO2、
(11)N(RA)RB、
(12)C(O)N(RA)RB、
(13)C(O)RA、
(14)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(15)C(O)ORA、
(16)S(O)2RA、
(17)N(RC)RD、
(18)C(O)N(RC)RD、
(19)C3−6シクロアルキル、又は
(20)O−C3−6シクロアルキルであり;
R2A、R2B、R2C又はR3の一部である任意のRA又はRBはH又はC1−4アルキルであり;
R2A、R2B、R2C又はR3の一部であるRCとRDの任意の対は各対が結合しているNと一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成し;前記環の任意ののものは各々独立してC1−4アルキル、C(O)−C1−4アルキル、C(O)O−C1−4アルキル又はS(O)2−C1−4アルキルである1又は2個の置換基で置換されていてもよく;チオモルホリニルにおけるSはS(O)又はS(O)2形態であってもよく;
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか1種に定義した通りである式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
R2A、R2B及びR2Cが各々独立して
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)CF3、
(4)CH2CF3、
(5)CH2OH、
(6)CH2O−C1−4アルキル、
(7)CH2CN、
(8)CH2N(RA)RB、
(9)CH2C(O)N(RA)RB、
(10)CH2C(O)RA、
(11)CH2CO2RA、
(12)CH2S(O)2RA、
(13)O−C1−4アルキル、
(14)OCF3、
(15)Cl、
(16)Br、
(17)F、
(18)CN、
(19)NO2、
(20)N(RA)RB、
(21)C(O)N(RA)RB、
(22)C(O)RA、
(23)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(24)C(O)ORA、
(25)S(O)2RA、
(39)O−シクロプロピルであり;
VがH、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3又はS(O)2CH3であり;
R3が
(1)H、
(2)OH、
(3)C1−4アルキル、
(4)CF3、
(5)O−C1−4アルキル、
(6)OCF3,
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)N(RA)RB、
(13)C(O)N(RA)RB、
(14)C(O)RA、
(15)C(O)CF3、
(16)C(O)ORA、
(17)OC(O)RA、
(18)SRA、
(19)S(O)2RA、又は
(20)S(O)2N(RA)RBであり;
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか1種に定義した通りである式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
R2A、R2B及びR2Cが各々独立して
(1)H、
(2)C1−3アルキル、
(3)CF3、
(4)CH2CF3、
(5)CH2OH、
(6)CH2OCH3、
(7)CH2CN、
(8)CH2NH2、
(9)CH2N(H)CH3、
(10)CH2N(CH3)2、
(11)CH2C(O)NH2、
(12)CH2C(O)N(H)CH3、
(13)CH2C(O)N(CH3)2、
(14)CH2C(O)CH3、
(15)CH2CO2CH3、
(16)CH2S(O)2CH3、
(17)O−C1−3アルキル、
(18)OCF3、
(19)Cl、
(20)Br、
(21)F、
(22)CN、
(23)NO2、
(24)NH2、
(25)N(H)CH3、
(26)N(CH3)2、
(27)C(O)NH2、
(28)C(O)N(H)CH3、
(29)C(O)N(CH3)2、
(30)C(O)CH3、
(31)C(O)CF3、
(32)CO2CH3、又は
(33)S(O)2CH3であり;
R3が
(1)H、
(2)OH、
(3)C1−3アルキル、
(4)CF3、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)CH3、
(14)N(CH3)2、
(15)C(O)NH2、
(16)C(O)N(H)CH3、
(17)C(O)N(CH3)2、
(18)C(O)H、
(19)C(O)CH3、
(20)C(O)CF3、
(21)C(O)OCH3、
(22)OC(O)CH3、
(23)SCH3、
(24)S(O)CH3、
(25)S(O)2CH3、又は
(26)S(O)2NH2であり;
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか1種に定義した通りである式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
G1は
G1は
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)C1−4フルオロアルキル、
(4)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RAもしくはS(O)2RAで置換されたC1−6アルキル、
(5)O−C1−4アルキル、
(6)O−C1−4フルオロアルキル、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)RA、
(13)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(14)C(O)ORA、
(15)S(O)2RA、
(16)N(RC)RD、
(17)C(O)N(RC)RD、
(18)C3−6シクロアルキル、
(19)O−C3−6シクロアルキル、
(20)OH、又は
(21)イミダゾリルであり;
R4又はR5のいずれかの一部である任意のRA又はRBはH又はC1−4アルキルであり;
R4又はR5のいずれかの一部であるRCとRDの任意の対は各対が結合しているNと一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成し;前記環の任意ののものは各々独立してC1−4アルキル、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)N(RA)RB又はS(O)2RAである1又は2個の置換基で置換されていてもよく;チオモルホリニルにおけるSはS(O)又はS(O)2形態であってもよく;
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか1種に定義した通りである式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。態様E45の第1サブ態様において、R4及びR5は各々独立して態様E45で当初に定義した(1)から(20)群から選択され(即ち、本サブ態様は(21)イミダゾリルを除外する。);他の全変項は態様E45で当初に定義した通りである。
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)CF3、
(4)CH2CF3、
(5)CH2OH、
(6)CH2O−C1−4アルキル、
(7)CH2CN、
(8)CH2N(RA)RB、
(9)CH2C(O)N(RA)RB、
(10)CH2C(O)RA、
(11)CH2CO2RA、
(12)CH2S(O)2RA、
(13)O−C1−4アルキル、
(14)OCF3、
(15)Cl、
(16)Br、
(17)F、
(18)CN、
(19)NO2、
(20)N(RA)RB、
(21)C(O)N(RA)RB、
(22)C(O)RA、
(23)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(24)C(O)ORA、
(25)S(O)2RA、
(39)O−シクロプロピル、
(40)OH、又は
(41)イミダゾリルであり;
各T1は独立してH、C1−4アルキル、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)N(RA)RB又はS(O)2RAであり;
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか1種に定義した通りである式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。本態様の第1サブ態様において、各T1は独立してH、C1−4アルキル、C(O)−C1−4アルキル、C(O)O−C1−4アルキル、C(O)N(−C1−4アルキル)2又はS(O)2−C1−4アルキルである。本態様の第2サブ態様において、各T1は独立してH、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2又はS(O)2CH3である。態様E46の第3サブ態様において、R4及びR5は各々独立して態様E46で当初に定義した(1)から(40)群から選択され(即ち、本サブ態様は(41)イミダゾリルを除外する。);他の全変項は態様E46で当初に定義した通り又は第1及び第2態様のいずれか一方に定義した通りである。
(1)H、
(2)C1−3アルキル、
(3)CF3、
(4)CH2CF3、
(5)CH2OH、
(6)CH2OCH3、
(7)CH2CN、
(8)CH2NH2、
(9)CH2N(H)CH3、
(10)CH2N(CH3)2、
(11)CH2C(O)NH2、
(12)CH2C(O)N(H)CH3、
(13)CH2C(O)N(CH3)2、
(14)CH2C(O)CH3、
(15)CH2CO2CH3、
(16)CH2S(O)2CH3、
(17)O−C1−3アルキル、
(18)OCF3、
(19)Cl、
(20)Br、
(21)F、
(22)CN、
(23)NO2、
(24)NH2、
(25)N(H)CH3、
(26)N(CH3)2、
(27)C(O)NH2、
(28)C(O)N(H)CH3、
(29)C(O)N(CH3)2、
(30)C(O)CH3、
(31)C(O)CF3、
(32)CO2CH3、
(33)S(O)2CH3、又は
(34)OHであり;
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか1種に定義した通りである式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)OH、
(4)O−C1−4アルキル、
(5)NH2、
(6)N(H)−C1−4アルキル、
(7)N(−C1−4アルキル)2、又は
(8)1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、1−アゼパニル、4−モルホリニル及び4−チオモルホリニルから構成される群から選択される飽和複素環であり、前記複素環におけるSはS(O)又はS(O)2であってもよく、前記複素環は各々独立してC1−4アルキル、C(O)−C1−4アルキル、C(O)O−C1−4アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(−C1−4アルキル)、C(O)N(−C1−4アルキル)2又はS(O)2−C1−4アルキルである1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか1種に定義した通りである式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
(1)H、
(2)C1−3アルキル、
(3)OH、
(4)C(O)N(H)CH3、
(29)C(O)N(CH3)2、
(30)C(O)CH3、
(32)CO2CH3、
(33)S(O)2CH3、
(A)A環がii−a環であり、XがC(RE)であり、YがNであるとき、G2は
(a)ZがG2であり、A環がii−a又はii−b又はii−d又はii−eであるとき、LはA環をMと直接結合する単結合、CH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり、MはCH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり;
(b)ZがG2であり、A環がii−cであるとき、LはCH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり、MはCH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり;
(c)ZがG1であり、A環がii−cであるとき、LはA環をMと直接結合する単結合、CH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり、MはCH2、CH(CH3)又はC(CH3)2である
と読替えることができる。
R1が態様E6に定義した通りであり;
R2A及び(R2Aの定義の一部である。)Vが各々態様E18に定義した通りであり;
R3が態様E18に定義した通りであり;
XがN、CH、C(−C1−4アルキル)、C(Br)、C(Cl)、C(F)、C(CN)又はC(CF3)であり;
YがN、CH、C(−C1−4アルキル)、C(Br)、C(Cl)、C(F)、C(CN)又はC(CF3)であり;但し、XとYのいずれか一方がNであるか又はXとYが同時にNであり;
LがXとYの間の環炭素をMと直接結合する単結合、O、N(H)、N(CH3)、CH2又はCH(CH3)であり;
MがCH2、CH(CH3)又はCH(OH)であり;
Z、G1及びG2が各々態様E41に定義した通りであり(但し、L、M及びZの定義に関連する但し書きは、ZがG2であるとき、LはXとYの間の環炭素をMと直接結合する単結合、CH2又はCH(CH3)であり、MはCH2又はCH(CH3)であると読替える。);
R4、R5及び(R4及びR5の定義の一部である。)T1が各々態様E46に定義した通りであり;
R6が態様E52に定義した通りであり;
R7がH又はC1−4アルキルであり;
各RAが独立してH又はC1−4アルキルであり;
各RBが独立してH又はC1−4アルキルである式IIの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
XがN、CH、C(−C1−4アルキル)、C(Br)、C(Cl)、C(F)又はC(CN)であり;
YがN、CH、C(−C1−4アルキル)、C(Br)、C(Cl)、C(F)又はC(CN)であり;
MがCH2又はCH(CH3)であり;
他の全変項が分類C1で当初に定義した通りである式IIの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
R1が態様E7に定義した通りであり;
R2Aが態様E19に定義した通りであり;
R3が態様E19に定義した通りであり;
XがNであり、YがCH、C(CH3)、C(Br)、C(Cl)、C(F)、C(CN)もしくはC(CF3)であるか;又はYがNであり、XがCH、C(CH3)、C(Br)、C(Cl)、C(F)、C(CN)もしくはC(CF3)であり;
LがXとYの間の環炭素をMと直接結合する単結合、O、N(H)又はCH2であり;
MがCH2又はCH(OH)であり;
ZがG1であり、G1が態様E42に定義した通りであり;
R4及びR5が各々態様E47に定義した通りであり;
R7がH又はCH3である式IIの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
R1が態様E7の第1サブ態様に定義した通りであり;
XがNであり、YがCH、C(CH3)、C(Br)、C(Cl)、C(F)もしくはC(CN)であるか;又はYがNであり、XがCH、C(CH3)、C(Br)、C(Cl)、C(F)もしくはC(CN)であり;
MがCH2であり;
他の全変項が分類C2で当初に定義した通りである式IIの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
R1が3−クロロ−5−シアノフェニルであるAryAであり;
R2AがH、CH3、Cl、Br、F又はCNであり;
R3がH、OH、CH3、Cl、Br、F又はCNであり;
XがNであり、YがCH、C(Cl)もしくはC(F)であるか;又はYがNであり、XがCH、C(Cl)もしくはC(F)であり;
Zが態様E43に定義した通りであり;
R4がH又はNH2である式IIの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
R3がH、OH、CH3又はFであり;
LがO、N(H)又はCH2であり;
MがCH2であり;
他の全変項が分類C3で当初に定義した通りである式IIの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
R1は態様E6に定義した通りであり;
R2B、R2C及び(R2B及びR2Cの定義の一部である。)Vは各々態様E18に定義した通りであり;
RFはH、C1−4アルキル、Br、Cl、F又はCNであり;
Lは環窒素をMと直接結合する単結合、CH2又はCH(CH3)であり;
MはCH2又はCH(CH3)であり;
Z、G1及びG2は各々態様E41に定義した通りであり(但し、L、M及びZの定義に関連する但し書きは、ZがG2であるとき、LはCH2又はCH(CH3)であり、MはCH2又はCH(CH3)であると読替える。);
R4、R5及び(R4及びR5の定義の一部である。)T1は各々態様E46に定義した通りであり;
R6は態様E52に定義した通りであり;
R7はH又はC1−4アルキルであり;
各RAは独立してH又はC1−4アルキルであり;
各RBは独立してH又はC1−4アルキルである。]の化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
R1が
R2BがH、CH3、CF3、Cl、Br、F又はCNであり;
R2CがH、CH3、CF3、Cl、Br、F又はCNであり;
RFがHであり;
Lが結合又はCH2であり;
MがCH2であり;
Zが
R1が3−クロロ−5−シアノフェニルであるAryAであり;
R2BがH、CH3、Cl、Br、F又はCNであり;
R2CがH、CH3、Cl、Br、F又はCNであり;
他の全変項が分類C5で当初に定義した通りである式IIIの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
R1が3−クロロ−5−シアノフェニル、3−ブロモ−5−クロロフェニル、3,5−ジシアノフェニル及び3,5−ジクロロフェニルから構成される群から選択されるAryAであり;
R2BがH、CH3、CF3又はClであり;
R2CがH、CH3又はClであり;
Lが結合であり;
他の全変項が分類C5で当初に定義した通りである式IIIの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
R1は態様E6に定義した通りであり;
R2B、R2C及び(R2B及びR2Cの定義の一部である。)Vは各々態様E18に定義した通りであり;
RFはH、C1−4アルキル、Br、Cl、F又はCNであり;
LはCH2又はCH(CH3)であり;
MはC(O)NH又はC(O)N(CH3)であり;
R4、R5及び(R4及びR5の定義の一部である。)T1は各々態様E46に定義した通りであり;
各RAは独立してH又はC1−4アルキルであり;
各RBは独立してH又はC1−4アルキルである。]の化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
R2BはH、CH3、CF3、Cl、Br、F又はCNであり;
R2CはH、CH3、CF3、Cl、Br、F又はCNであり;
RFはHであり;
MはC(O)NH又はC(O)N(CH3)であり;
R4はH、CH3、Cl又はBrであり;
R5はH、Cl、Br、S(O)2NH2又はC(O)NH2であり;
但し、R4及びR5が同時にHになることはない。]の化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
R1が3−クロロ−5−シアノフェニル、3−ブロモ−5−クロロフェニル、3,5−ジシアノフェニル及び3,5−ジクロロフェニルから構成される群から選択されるAryAであり;
R2BがH、CH3、CF3又はClであり;
R2CがH、CH3又はClであり;
他の全変項がサブ分類C6−S1に定義した通りである式Vの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
M+は医薬的に許容可能な一価対イオンであり;
M2+は医薬的に許容可能な二価対イオンであり;
R15はH又はC1−4アルキルであり;
R16a及びR16bは各々独立してH又はC1−4アルキルであり;
R17はH又はC1−4アルキルであり;
R19はH又はC1−4アルキルであり;
R20、R21、R22a、R22b、R23及びR24は各々独立してH又はC1−4アルキルであり;
dは2、3又は4に等しい整数であり;
他の全変項は式Iの化合物について当初に定義した通り又は態様E1に定義した通りである。]の化合物である。
(a)有効量の上記定義による式Iの化合物又はそのプロドラッグもしくは医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
(b)有効量の上記定義による式Iの化合物又はそのプロドラッグもしくは医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを配合(例えば混合)することにより製造される製剤を含有する医薬組成物。
(c)HIV抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される有効量の抗HIV剤を更に含有する(a)又は(b)に記載の医薬組成物。
(d)抗HIV剤がHIVプロテアーゼ阻害剤、HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤及びHIV侵入阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である(c)に記載の医薬組成物。
(e)(i)上記定義による式Iの化合物又はそのプロドラッグもしくは医薬的に許容可能な塩と、(ii)HIV抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される抗HIV剤の併用剤であって、併用剤がHIV逆転写酵素の阻害、HIV感染の治療又は予防、あるいはエイズの治療、予防又は発症もしくは進行遅延に有効となるような量で化合物Iと抗HIV剤を各々使用する前記併用剤。
(f)抗HIV剤がHIVプロテアーゼ阻害剤、(ヌクレオシド系又は非ヌクレオシド系)HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤及びHIV侵入阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である(e)に記載の併用剤。
(g)該当処置を必要とする対象におけるHIV逆転写酵素の阻害方法であって、有効量の式Iの化合物又はそのプロドラッグもしくは医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
(h)該当処置を必要とする対象におけるHIV(例えばHIV−1)感染の予防又は治療方法であって、有効量の式Iの化合物又はそのプロドラッグもしくは医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
(i)HIVプロテアーゼ阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤及びHIV侵入阻害剤から構成される群から選択される有効量の少なくとも1種類の他のHIV抗ウイルス剤と式Iの化合物を併用投与する(h)に記載の方法。
(j)該当処置を必要とする対象におけるエイズの予防、治療又は発症もしくは進行遅延方法であって、有効量の式Iの化合物又はそのプロドラッグもしくは医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
(k)HIVプロテアーゼ阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤及びHIV侵入阻害剤から構成される群から選択される有効量の少なくとも1種類の他のHIV抗ウイルス剤と前記化合物を併用投与する(j)に記載の方法。
(l)該当処置を必要とする対象におけるHIV逆転写酵素の阻害方法であって、(a)、(b)、(c)もしくは(d)に記載の医薬組成物又は(e)もしくは(f)に記載の併用剤を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
(m)該当処置を必要とする対象におけるHIV(例えばHIV−1)感染の予防又は治療方法であって、(a)、(b)、(c)もしくは(d)に記載の医薬組成物又は(e)もしくは(f)に記載の併用剤を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
(n)該当処置を必要とする対象におけるエイズの予防、治療又は発症もしくは進行遅延方法であって、(a)、(b)、(c)もしくは(d)に記載の医薬組成物又は(e)もしくは(f)に記載の併用剤を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
3−ホルミル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体I−A)
6−フルオロ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボアルデヒド(中間体I−E)
I−B(1.0g;2.80mmol)の−78℃のトルエン溶液にDIBAL(6.99mL;7.0mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌後、0℃まで昇温し、この時点で反応混合物をNH4Clでクエンチし、セライトで濾過した。水層を塩化メチレンで抽出し、抽出層を乾燥し、濃縮し、標記化合物I−Cを油状物として得た。生成物をそれ以上精製せずに使用した。MS M+1=288.0。1H NMR(CDCl3):1.90(m,1H),3.72(s,3H),4.95(d,2H),5.45(s,2H),6.72(d,1H),6.80(d,2H),7.28(d,2H),8.15(t,1H)。
塩化オキサリル(183uL,2.08mmol)の−78℃のジクロロメタン溶液にDMSO(0.247mL,3.48mmol)を加えた。混合物を20分間撹拌後、I−C(500mg;1.74mmol)のジクロロメタン溶液を滴下し、内容物を40分間撹拌した。40分後にTEA(1.2mL,8.70mmol)を加え、反応混合物を撹拌下に室温まで昇温後、更に1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出層を合わせてMgSO4で乾燥し、濃縮して固体を得、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物I−Eを得た。MS M+1:285.9。1H NMR(CDCl3):3.80(s,3H),5.62(s,2H),6.85(d,2H),6.95(d,1H),7.20(d,2H),8.60(t,1H),10.15(s,1H)。
3−クロロ−5−{[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル 3C
丸底フラスコに3−(3−ブロモ−5−クロロフェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(3.00g,8.14mmol)とシアン化銅(I)(7.29g,81.0mmol)を仕込み、N−メチルピロリジノン(25mL)を加えた。この懸濁液をN2下で175℃の油浴に入れた。5時間後に反応混合物を室温まで冷却した。氷酸(30mL)を混合物に加え、10分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、珪藻土で濾過し、パッドを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を水(3×100mL)とブライン(2×100mL)で洗浄した。有機画分を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、固体を得た。これをシリカゲルに吸着させ、CH2Cl2中0−5%メタノールを溶離液としてプレパックシリカゲルRedi Sep 120gカラムでカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ12.70(s,1H),7.76−7.72(m,1H),7.62−7.56(m,2H),7.54−7.52(m,1H),6.48(d,J=6.8Hz,1H)。LRMS(M+1)=314.87。
3−クロロ−5−({5−クロロ−3−フルオロ−6−[(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリジン−2−イル}オキシ)ベンゾニトリル(1−7)
50mg(0.166mmol)の1−6と25mg(0.166mmol)の1−3を1.5mLの無水NMPに溶解した溶液を窒素下で90℃に加熱撹拌した。7時間後に反応を停止し、冷却した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗製油状物を得た。粗生成物をGilson装置で逆相分取HPLCにより精製し、標記生成物を白色非晶質固体として得た。MS M+1=430。1H NMR(CDCl3):4.77(d,2H),5.60(br m,1H),7.17(q,1H),7.34(m,1H),7.36(m,1H),7.39(m,1H),7.50(d,1H),8.01(dd,1H),8.53(m,1H),10.5−11.5(br,1H)。
3−[(6−{[(6−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)メチル]アミノ}−5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]−5−クロロベンゾニトリル(2−7)
粗製2−6(121mg;0.23mmol)とp−メトキシベンジルアミン(31mg;0.23mmol)のNMP(2mL)溶液を窒素下で80℃に加熱した。一晩加熱後にLC−MSによると、反応は完了したと判断された。反応混合物を冷却し、水で希釈し、混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、油状物とした。油状物を分取LC(Gilson)により精製し、保護生成物70mgを黄色油状物として得た。油状物のTFA(2mL)溶液を窒素下で60℃に加熱した。約4時間後にLC−MSによると、反応は完了したと判断された。反応混合物を濃縮し、暗色油状物/固体とした。油状物を逆相分取LC(Gilson)により精製し、良好な画分を合わせて濃縮し、目的生成物を非晶質TFA塩として得た。1H NMR(CDCl3):4.73(d,2H),5.59(br s,1H),6.76(dd,1H),7.36(m,2H),7.41(m,1H),7.50(dd,1H),7.97(dd,1H)。
3−クロロ−5−({3−クロロ−2−オキソ−6−[2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル(3−8)及び3−クロロ−5−({2−オキソ−6−[2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル(3−9)
3−7(270mg;0.50mmol)をTHF:エタノールの1:1混液(40mL)に溶解した溶液に10%Pd/C(130mg;1.22mmol)を加えた。反応混合物を窒素(3×)、水素(3×)でパージ後、常圧水素下で2.5時間室温にて撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、固体を得た。粗生成物をDME:臭化水素酸(48%水溶液)(1:1)10mLに溶解した後、反応混合物を50℃に2時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水とEtOAcで希釈した。水層のpHを6に調整し、水層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせて水(4×)、ブライン(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をGilson装置で逆相分取HPLCにより精製し、標記化合物を白色固体として得た。MS M+1=425.7。1H NMR(DMSO−d6):2.90(m,2H),3.18(m,2H),5.96(s,1H),7.12(m,1H),7.60(m,1H),7.68(s,1H),7.88(m,1H),8.22(m,1H),8.45(m,1H),12.32(bs,1H),13.26(bs,1H)。
ステップ6で化合物3−8について上述したと同様に、化合物3−7(325mg;0.604mmol)から化合物3−8を採取し、標記化合物3−9を副生物として得た。MS M+1=391.8:1H NMR(DMSO−d6):2.90(m,2H),3.20(m,2H),5.75(s,1H),7.12(m,1H),7.20(m,1H),7.55(m,1H),7.64(m,2H),8.20(m,1H),8.45(m,1H),12.30(s,1H),13.25(s,1H)。
3−({6−[2−(6−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]−3−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)−5−クロロベンゾニトリル(4−4)
4−3(271mg;0.390mmol)のTFA(12mL)溶液を65℃まで2時間加熱した。次に揮発分を除去し、粗製残留物をDME:12N HCl(1:1)12mLに溶解した。混合物を65℃まで4時間加熱し、室温まで冷却し、揮発分を除去した。次に粗製残留物をDMFに溶解し、濾過し、Gilson装置で逆相分取HPLCにより精製し、標記化合物を得た。MS M+1=440.7。1H NMR(CD3OD)3.90(m,2H),3.25(m,2H),5.72(s,1H),6.54(d,1H),7.34(d,2H),7.68(s,1H),7.96(m,1H)。
3−クロロ−5−({3,5−ジクロロ−2−オキソ−6−[2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル(5−6)及び3−クロロ−5−({3,5−ジクロロ−2−オキソ−6−[2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)安息香酸エチル(5−7)
化合物5−5を2:1 EtOH:濃HClに溶解し、反応混合物を7日間65℃に加熱した。揮発性液体を減圧除去し、残留物をGilson装置で逆相分取HPLCにより精製し、5−6及び5−7を得た。5−6:MS M+1=461.5。1H NMR(DMSO):3.10(m,2H),3.22(m,2H),7.18(m,1H),7.60(m,2H),7.80(m,1H),8.22(m,1H),8.45(m,1H),12.84(bs,1H),13.30(bs,1H)。5−7:MS M+1=508.5。1H NMR(DMSO−d6):1.30(m,3H),3.10(m,2H),3.22(m,2H),4.30(m,2H),7.18(m,1H),7.40(m,1H),7.45(m,1H),7.66(m,1H),8.22(m,1H),8.46(m,1H),12.84(bs,1H),13.30(bs,1H)。
3−クロロ−5−({5−クロロ−2−[2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]ピリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル(6−5)
6−4(45mg;0.089mmol)をTHF/エタノールの1/1混液(6mL)に溶解した溶液に10%Pd/C(36mg;0.338mmol)を加えた。反応混合物を窒素(3×)、水素(3×)でパージし、常圧水素下で室温にて18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、固体を得た。粗生成物をTFA(8mL)に溶解し、室温で25分間撹拌した。揮発性液体を減圧除去し、粗製残留物をGilson装置で逆相分取HPLCにより精製し、標記化合物を白色固体として得た。MS M+1=409.8。1H NMR(CDCl3):3.30(m,2H),3.40(m,2H),6.70(s,1H),7.12(m,1H),7.16(m,1H),7.20(m,1H),7.50(m,1H),8.06(d,1H),8.50(m,1H),8.58(s,1H)。
3−クロロ−5−{[3,5−ジクロロ−2−メチル−6−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)ピリジン−4−イル]オキシ}ベンゾニトリル(7−1)
3−クロロ−5−({3−クロロ−2−オキソ−6−[(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル(8−5)
化合物1−4(577mg;3.76mmol)と炭酸カリウム(779mg;5.64mmol)を2,4,6−トリフルオロピリジン(500mg;3.76mmol)のDMF溶液に−50℃で撹拌下に加えた。反応混合物を室温までゆっくりと昇温後、水とEtOAcで希釈し、その後、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて水(3×)、ブライン(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、油状物とした。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0−25%EtOAc)により精製し、標記化合物を得た。MS M+1=266.9。1H NMR(CDCl3):6.32(m,2H),7.30(m,1H),7.36(m,1H),7.56(m,1H)。
水素化ナトリウム(14mg;0.356mmol)をベンジルアルコール(36mg;0.338mmol)のTHF溶液に加え、得られた溶液を15分間撹拌した。次に8−1(100mg;0.375mmol)のTHF(3mL)を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせてブライン(3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、油状物とした。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−20%EtOAc)により精製し、標記化合物を得た。MS M+1=354.9。1H NMR(CDCl3):5.36(s,2H),6.14(m,2H),7.30(m,1H),7.35−7.42(m,4H),7.44(m,2H),7.54(m,1H)。
8−2(1.0g;2.82mmol)をDCE/酢酸(1:1)10mLに溶解した溶液にNCS(565mg 4.23mmol)を加え、得られた反応混合物を70℃に12時間加熱撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10−60%EtOAc)を使用して残留物を精製し、標記化合物を得た。MS M+1=388.8。1H NMR(CDCl3):5.48(s,2H),6.08(m,1H),7.24(m,1H),7.34(m,1H)7.36−7.44(m,3H),7.50−7.58(m,3H)。
10%Pd/C(17mg;0.160mmol)を8−4(83mg;0.160mmol)のメタノール(1.6mL)溶液に加え、得られた反応混合物を窒素(3×)、水素(3×)でパージ後、室温で常圧水素下に48時間維持した。次に反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、Gilson装置で逆相分取HPLCにより精製し、標記化合物を得た。MS M+1=427.0。1H NMR(DMSO−d6)4.52(s,2H),5.10(bs,1H),6.88(bs,1H),7.10(m,1H),7.50(m,1H),7.60(m,1H),7.80(m,1H),8.15(m,1H),8.44(m,1H),11.16(bs,1H),13.40(bs,1H)。
3−クロロ−5−({3−クロロ−2−オキソ−6−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル(9−8)
9−1(7.33g;(23.30mmol)のジクロロエタン(200mL)溶液を酢酸(200mL)で処理した。この溶液を70℃まで加熱後、NCS(2.96g;22.14mmol)を加えた。反応混合物を4.5時間還流後、一晩70℃で撹拌した。揮発分を反応混合物から蒸発させ、DCM:MeOHを溶離液としてシリカカラムで固体残留物を精製し、標記生成物(9−2)を得た。Rf=0.6(DCM:MeOH,95:5)。LCMS:M+=349。1H NMR(DMSO−d6):δ12.13(s,1H),7.62(s,1H),7.42(s,1H),7.34(s,1H),5.85(s,1H),2.15(s,3H)。
ヨウ化メチル(7.14g;50.30mmol)と炭酸銀(4.16g;15.09mmol)を9−2(3.51g;10.06mmol)のクロロホルム溶液に加えた後、反応フラスコをアルミニウムホイルで包み、50℃に一晩加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、固形分を濾別した。濾液を濃縮し、DCMに溶解し、EtOAc:ヘキサンを溶離液としてシリカカラムで精製し、目的生成物(9−3)を結晶質固体として得た。Rf=0.8(EtOAc:hx 5:95)。LCMS:M+=363。1H NMR(CDCl3):δ7.31(s,1H),7.05(s,1H),6.95(s,1H),6.27(s,1H),4.00(s,3H),2.35(s,3H)。
NBS(1.46g;8.21mmol)と過酸化ベンゾイル(0.20g;0.82mmol)を9−3(2.98g;8.21mmol)のCCl4(200mL)溶液に還流撹拌下に加えた後、反応混合物を一晩還流した。次に反応混合物を冷却し、固形分を濾別した。濾液を蒸発させて粗製油状物とした。粗生成物を超臨界CO2カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記生成物(9−4)を固体として得た。Rf=0.65(ヘキサン:Et2O 95:5)。LCMS:M+=441。1H NMR(CDCl3):δ7.38(t,1H),7.11(t,1H),7.00(5,1H),6.57(s,1H),4.35(s,2H),4.06(s,3H)。
9−6(130mg;0.22mmol)の無水DMF溶液を(Ph3P)4Pd(50mg;0.044mmol)とシアン化亜鉛(26mg;0.22mmol)で処理した。反応混合物を窒素下で撹拌しながら一晩100℃に加熱した。次に反応混合物を冷却し、固形分を濾別した。濾液を蒸発させ、MeOH:DCMを溶離液として残留物をシリカカラムで精製し、標記生成物(9−7)を固体として得た。Rf=0.5(DCM:MeOH,95:5)。LCMS:M+=442。1H NMR(DMSO−d6):δ10.8(s,1H),7.94(s,1H),7.70(m,2H),7.61(m,1H),7.57(m,2H),6.96(s,1H),6.58(s,1H),4.96(s,2H),3.77(s,3H)。
9−7(100mg;0.23mmol)のDME(3mL)懸濁液に等容量の48%HBfを加えた。混合物を75℃で一晩撹拌後、5N NaOHでpH6から7に調整した。固形分を濾別し、濾液を濃縮後、DCM:MeOHを溶離液としてシリカカラムで精製し、標記生成物(9−8)を固体として得た。Rf=0.35(DCM:MeOH,95:5)。HRMS:測定値427.0340;理論値427.0359。1H NMR(DMSO−d6):δ12.41(s,1H),10.98(s,1H),7.85(s,1H),7.60(m,2H),7.04(m,1H),6.96(m,2H),5.54(s,1H),4.85(s,2H)。
3−クロロ−5−({3−クロロ−2,5−ジフルオロ−6−[(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル(10−4)
3−クロロ−2,4,5,6−テトラフルオロピリジン(10−1;1.0g;5.39mmol)と化合物1−4(0.83g;5.39mmol)をDMFに溶解し、溶液を窒素雰囲気下で−50℃まで冷却後、炭酸カリウム(1.12g;8.09mmol)を加え、混合物をゆっくりと25℃まで昇温した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出層を濃縮し、酢酸エチル:ヘキサンを溶離液としてシリカカラムで精製し、標記生成物10−2を透明油状物として得た。Rf=0.6(EtOAc:hx,5:95)。1H NMR(CDCl3):δ7.50(s,1H),7.24(s,1H),7.17(s,1H)。
ベンジルアルコール(0.52g;4.76mmol)を無水THFに溶解し、水素化ナトリウム(0.18g;4.62mmol)を溶液に加えた。混合物を25℃で15分間撹拌後、10−2(1.55g;4.86mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル:ヘキサンを溶離液としてシリカカラムで精製し、標記生成物10−3を透明油状物として得た。Rf=0.5(EtOAc:hx,5:95)。1H NMR(DMSO−d6):δ7.94(t,1H),7.91(t,1H),7.89(m,1H),7.85(m,1H),7.83(m,1H),7.50(d,2H),7.43(t,2H),7.38(m,1H),5.43(s,2H)。
10−3(91mg;0.22mmol)と1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)メタンアミン1−3;43mg;0.29mmol)を無水NMP(4mL)に溶解し、溶液を80℃で一晩撹拌した。次に反応混合物をGilson RP HPLCにロードし、精製し、標記生成物10−4を得た。HRMS:実測値−447.0323;理論値−447.0334。1H NMR(DMSO−d6):δ13.43(s,1H),8.50(m,1H),8.31(dd,1H),8.16(t,1H),7.85(m,1H),7.80(m,1H),7.78(m,1H),7.18(m,1H),4.84(s,2H)。
3−クロロ−5−{[4−メチル−2−オキソ−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル(11−7)
2−ブロモ−3−フルオロ−4−メチルピリジン(4.89g,25.7mmol)とシアン化亜鉛(3.02g,25.7mmol)をDMF(45mL)に加えた混合物にパラジウムテトラ(トリフェニルホスフィン)(2.97g,2.57mmol)を加えた。混合物を脱気後、90℃まで18時間加熱した。この後、混合物を水(500mL)とEtOAc(500mL)で希釈し、濾過し、得られた層を分離した。水層を更にEtOAc(2×500mL)で抽出した。抽出層を合わせて水洗(300mL)し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。RediSepカラム(330g)を使用し、0−100%EtOAc/CH2Cl2の勾配を溶離液として得られた残留物をクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧除去し、標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3):δ8.39(d,1H,J=4.7Hz),7.41(m,1H)及び2.41(s,3H)ppm。
3−フルオロ−4−メチルピリジン−2−カルボニトリル(11−1;2.1g,15.43mmol)と、3−ブロモ−5−クロロフェノール(3.68g,17.74mmol)と、炭酸セシウム(5.03g,15.43mmol)をDMF(30mL)に加えた混合物を70℃まで1時間加熱後、80℃まで1時間加熱した。この後、反応混合物を水(300mL)と酢酸エチル(2×500mL)に分配した。抽出層を合わせて水(100mL)、次いでブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。RediSepカラム(330g)を使用し、0−10%EtOAc/CH2Cl2の勾配を溶離液として残留物をクロマトグラフィーにかけ、純粋な画分を合わせてロータリーエバポレーターで濃縮し、標記化合物を得た。LRMS(M+1)=324.9。
3−(3−ブロモ−5−クロロフェノキシ)−4−メチルピリジン−2−カルボニトリル(11−2;5g,15.45mmol)の濃塩酸(30mL)懸濁液を100℃まで3時間加熱後、120℃まで更に1.5時間加熱した。この懸濁液を50℃まで冷却し、得られた白色固体を濾過し、水洗(10mL)し、高減圧下に乾燥し、標記化合物を得た。LRMS(M+1)=343.8。
3−(3−ブロモ−5−クロロフェノキシ)−4−メチルピリジン−2−カルボン酸(11−3;2g,5.84mmol)のTHF(12mL)懸濁液にトリエチルアミン(1.627mL,11.68mmol)と、ピリジン(944μL,11.68mmol)と、t−ブタノール(2.79mL,29.2mmol)と、ジフェニルホスホリルアジド(1.89mL,8.76mmol)を加え、混合物を65℃まで35分間加熱した。この後、反応混合物をCH2Cl2(2×100mL)で希釈し、水洗した(100mL)。有機抽出層を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、油状物を得た。この残留物をトリフルオロ酢酸(20mL)に溶解し、15分間放置した。この後、溶媒を減圧除去し、残留物をCH2Cl2(2×100mL)と飽和NaHCO3水溶液(50mL)に分配した。抽出層を合わせてロータリーエバポレーターで濃縮し、RediSepカラム(330g)を使用し、0−30%EtOAc/CH2Cl2の勾配を溶離液として残留物を精製し、標記化合物を得た。LRMS(M+1)=314.9。
3−(3−ブロモ−5−クロロフェノキシ)−4−メチルピリジン−2−アミン(11−4;600mg,1.913mmol)を5%H2SO4水溶液(10mL)に懸濁した懸濁液を氷冷し、亜硝酸ナトリウム(198mg,2.87mmol)の水(1mL)溶液を加え、氷浴上で30分間撹拌した。この後、この懸濁液を5%H2SO4水溶液(10mL)に加え、100℃まで加熱し、100℃に1.5時間維持した。この後、混合物を0℃まで冷却し、更に亜硝酸ナトリウム(60mg,0.86mmol)で処理した後、100℃まで20分間加熱した。この後、混合物を25℃まで冷却し、得られた固体を濾過し、水洗(10mL)し、高減圧下に乾燥し、標記化合物を得た。HRMS(M+1)=313.9577。
3−(3−ブロモ−5−クロロフェノキシ)−4−メチル−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン(11−6;100mg,0.224mmol)とシアン化亜鉛(29mg,0.247mmol)のDMF(1mL)懸濁液にパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(51.9mg,0.045mmol)を加え、混合物を脱気し、90℃まで20分間加熱した。この後、更にシアン化亜鉛(29mg,0.247mmol)とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(51.9mg,0.045mmol)を加え、混合物を90℃まで20時間加熱した。次に反応混合物をGelman Acrodiscで濾過し、Lunaカラム(10μ,C18,250×21.2cm)を使用し、5−95%ACN/水+0.1%TFAを溶離液としてGilson LCで精製した。目的化合物を含有する画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーターで減圧濃縮した。RediSep(4g)を使用し、0−65%EtOAc/CH2Cl2勾配を溶離液として残留物を更に精製した。目的画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3):δ11.48(br s,1H),8.55(d,1H),8.26(d,1H),7.40(d,1H),7.27(dd,1H),7.14(dd,1H),7.09(dd,1H),6.96(dd,1H),6.09(dd,1H),5.48(s,2H)and 2.08(s,3H)ppm。LRMS(M+1)=392。
3−クロロ−5−({4−メチル−2−オキソ−1−[2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル(12−7)
3−(ブロモメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.18g,16.59mmol)のDMF(30mL)溶液にシアン化ナトリウム(1.626g,33.2mmol)を加え、25℃で4時間撹拌した。この後、混合物を水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。抽出層を合わせ、得られた固体沈殿を濾過した。濾液をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。120g RediSepカラムを使用し、0−100%EtOAc/CH2Cl2勾配を溶離液としてクロマトグラフィーによりこの残留物を精製した。目的画分を合わせ、減圧蒸発させ、標記化合物を得た。LRMS(M+1):259.1。
3−(シアノメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(510mg,1.97mmol)の濃塩酸(10mL)溶液を100℃まで30分間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。この残留物を更にアセトニトリルと共沸させ、標記化合物を得た。LRMS(M+1):178.0。
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル酢酸(92mg,0.520mmol)のメタノール(4mL)溶液にHClガスを2分間バブリングし、得られた溶液を更に10分間放置した。この後、溶液を減圧濃縮し、得られた残留物をNaHCO3水溶液(10mL)と酢酸エチル(2×10mL)に分配した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を得た。LRMS(M+1):192.0。
[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]酢酸メチル(128mg,0.465mmol)の0℃の溶液に2M LAHのTHF溶液(232ul,0.465mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。この後、反応混合物を水(18ul)と1.0N NaOH(54ul)で順次処理し、25℃で30分間撹拌した。この後、混合物をセライトで濾過し、THFでリンスした。濾液を合わせ、溶媒を減圧蒸発させた。RediSepカラム(12g)を使用し、0−10%MeOH/CH2Cl2の勾配を溶離液としてクロマトグラフィーにより残留物を精製し、標記化合物を得た。LRMS(M+1):164.0。
2−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]エタノール(14.6mg,0.059mmol)のCH2Cl2(400ul)溶液に3−クロロ−5−[(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ]ベンゾニトリル(15.4mg,0.059mmol)を加え、得られた混合物を氷浴上で5分間撹拌した。次に混合物をトリフェニルホスフィン(30.9mg,0.118mmol)で処理し、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル(13ul,0.068mmol)で処理し、氷浴上で10分間、次いで25℃で30分間撹拌した。LC−MSによると、反応は完了していなかったので、混合物を氷浴上で再冷却し、更にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(10μL,0.052mmol)で処理した。この混合物を氷浴上で5分間、次いで25℃で20分間撹拌し、O−Nアルキル化の3:2混合物を得た。この後、反応混合物をMeOH(1mL)でクエンチし、Luna逆相カラム(10μ,C18,250×21.2mm)を使用し、5−95%ACN/水(0.5%TFA)の勾配を溶離液としてGilson LCで精製した。目的画分を合わせ、減圧蒸発させ、標記化合物を得た。LRMS(M+1):489.9/405.9。
3−クロロ−5−[(4−メチル−2−オキソ−1−{2−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]エチル}−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ]ベンゾニトリル(11.7mg,0.023mmol)をTFA(2mL)に溶解し、室温で1時間放置した。この後、MeOH(1mL)を加え、溶媒を減圧蒸発させた。Luna逆相カラム(10μ,C18,250×21.2mm)を使用し、5−95%ACN/水(0.5%TFA)の勾配を溶離液としてGilson LCで残留物を精製した。目的画分を合わせ、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を得た。LRMS(M+1):405.9。NMR(DMSO−d6):δ=13.34(br s,1H),8.49(d,1H,J=4.5Hz),8.20(d,1H,J=8.0Hz),7.68(s,1H),7.46(d,1H,J=7.0Hz),7.36(s,1H),7.28(s,1H),7.16(dd,1H,J=8.0 and 4.5Hz),6.15(d,1H,7.0Hz),4.29(t,2H,J=7.0Hz),3.39(t,2H,J=7.0Hz)and 2.06(s,3H)ppm。
3−クロロ−5−{[2−オキソ−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル(13−2)
丸底フラスコに3−{[3−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)−2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.940g,1.72mmol)を仕込み、TFA(50mL)を加えた。30分後に反応混合物を減圧濃縮した。残留物を熱アセトニトリル(500mL)に溶解し、熱濾過し、室温まで冷却した。1日後に結晶化した固体を濾過し、標記化合物を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ13.65(s,1H),8.52(d,J=4.5Hz,1H),8.15(d,J=8.1Hz,1H),8.05(d,J=7.2Hz,1H),7.76−7.73(m,1H),7.58−7.54(m,1H),7.51−7.48(m,1H),7.18(dd,J=8.1Hz,J=4.5Hz,1H),6.63(d,J=7.3Hz,1H),5.53(s,2H)。HRMS(M+1)=446.0626。
N−(2−クロロベンジル)−2−[3−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)−2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]−N−メチルアセトアミド(14)
N−[4−(アミノスルホニル)−2−クロロフェニル]−2−[3−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)−2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]アセトアミド(15)
N−[4−(アミノスルホニル)−2−クロロフェニル]−2−[3−(3−ブロモ−5−クロロフェノキシ)−2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]アセトアミド(16)
3−{[1−[(6−アミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]オキシ}−5−クロロベンゾニトリル=トリフルオロ酢酸塩(17−2)
3−クロロ−5−{[1−({1−(4−メトキシベンジル)−6−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}メチル)−2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル(0.185g,0.264mmol)をTFA(5mL)に溶解し、75℃の油浴に入れた。2時間後に反応混合物を減圧濃縮し、30−95%MeCN/H2O+0.1%TFAを溶離液として分取HPLCにより精製し、標記化合物を固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,NH4OH添加)δ7.94(d,J=7.3Hz,1H),7.77−7.74(m,1H),7.62−7.56(m,2H),7.50−7.46(m,1H),6.60(d,J=7.3Hz,1H),6.38−6.33(m,2H),6.30(d,J=8.8Hz,1H),5.32(s,2H)。HRMS(M+1)=461.0729。
5−{[2−オキソ−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]オキシ}イソフタロニトリル(18−4)
5−{[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]オキシ}イソフタロニトリル(0.076g,0.249mmol)と、3−(ブロモメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.078g,0.249mmol)と、炭酸カリウム(0.034g,0.249mmol)を合わせ、ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈し、室温で撹拌した。16時間後に水(10mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機抽出層を合わせてブライン(3×25mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。得られた固体をTFAに溶解した。30分後に溶液を濃縮した。得られた固体をメタノールに懸濁し、濾過し、標記化合物を固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ8.52(d,J=4.6Hz,1H),8.17−8.17(m,1H),8.15(d,J=8.2Hz,1H),8.06(d,J=7.1Hz,1H),7.98(m,2H),7.18(dd,J=8.2Hz,J=4.7Hz,1H),6.65(d,J=7.3Hz,1H),5.52(s,2H)。HRMS(M+1)=437.0981。
3−(3,5−ジクロロフェノキシ)−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(19−4)
ステップ1:2−クロロ−3−(3,5−ジクロロフェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン 19−1
3−{[3−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]メチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.625g,1.13mmol)をフラスコに仕込み、TFA(10mL)を加えた。この溶液をN2雰囲気下で75℃の油浴に入れた。4時間後に反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、50%炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(100mL)で逆抽出し、有機抽出層を合わせて乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。得られた固体をシリカゲルに吸着させ、CH2Cl2中0−5%メタノールを溶離液としてプレパックシリカゲルRedi Sep 40gカラムでカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ13.65(s,1H),8.54−8.52(m,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=7.3Hz,1H),7.32−7.30(m,1H),7.18(dd,J=8.0Hz,J=4.4Hz,1H),7.06−7.04(m,2H),6.63(d,J=7.3Hz,1H),5.54(s,2H)。HRMS(M+1)=455.0289。
1−[(6−アミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−3−(3,5−ジクロロフェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン=塩酸塩(20−3)
1−[(6−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)メチル]−3−(3,5−ジクロロフェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(0.495g,1.05mmol)を20%メタノールのCH2Cl2(25mL)溶液に溶解し、4M HClジオキサン溶液(0.077g,2.10mmol)を加えた。15分後に反応混合物を減圧濃縮し、減圧下に4時間置き、標記化合物を固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,NH4OH添加)δ7.93(d,J=7.1Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.13−7.11(m,1H),7.06−7.04(m,2H),6.59(d,J=7.2Hz,1H),6.37−6.34(m,2H),6.31(d,J=8.7Hz,1H),5.34(s,2H)。HRMS(M+1)=470.0392。
3−クロロ−5−{[4−クロロ−2−オキソ−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル(21−8)
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(25g,190mmol)のヘキサン(100mL)溶液をドライアイスアセトン浴で5分間冷却し、1.6M n−ブチルリチウムのヘキサン(121mL,194mmol)溶液を5分間かけて加えた。添加の完了後、反応混合物を氷浴に入れ、混合物を0℃で20分間撹拌すると、白色固体が形成された。懸濁液をドライアイス/アセトン浴上で5分間冷却後、4−クロロ−3−フルオロピリジン(25g,190mmol)のヘキサン(50mL)溶液で5分間かけて処理した後、この混合物をドライアイス/アセトン浴上で更に10分間撹拌した。この後、この混合物を臭素(30.4mL,190mmol)で処理し、ドライアイス/アセトン浴上で15分間撹拌した。この後、反応混合物を0℃で30分間撹拌後、室温まで昇温した。反応混合物を氷水浴上で再冷却し、水(200mL)でクエンチし、エーテル(3×300mL)で抽出した。有機抽出層を合わせて水洗し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧除去した。330gシリカゲルカートリッジを使用し、ヘキサン中20−100%CH2Cl2の勾配を溶離液としてクロマトグラフィーにより残留物を精製し、標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ=8.13(d,1H,J=5.1Hz)and 7.35(dd,1H,J=5Hz)ppm。
3−[(2−アミノ−4−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−5−クロロベンゾニトリル(590mg,2.106mmol)を5%H2SO4水溶液(20mL)に懸濁し、氷浴上で5分間冷却し、亜硝酸ナトリウム(247mg,3.58mmol)を加え、5分間撹拌した。この混合物を次に100℃まで5分間加熱した。混合物を氷浴上で再冷却し、更に亜硝酸ナトリウム(124mg,1.79mmol)で処理し、更に5分間冷温で撹拌後、100℃まで5分間加熱した。反応混合物を再び氷浴上で冷却し、得られた白色固体を濾過し、水洗(4×5mL)した。この固体を高減圧下に乾燥し、標記化合物を得た。LRMS(M+1):280.7。
3−クロロ−5−[(4−クロロ−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)オキシ]ベンゾニトリル(150mg,0.534mmol)のDMF(3mL)溶液に3−(ブロモメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(167mg,0.534mmol)と炭酸カリウム(73.8mg,0.534mmol)を加え、混合物を55℃まで60分間昇温した。この後、Luna逆相カラム(10μ,C18,250×21.2mm)を使用し、5−95%ACN/水(0.5%TFA)の勾配を溶離液として反応混合物を分取HPLCにより精製した。目的画分を合わせ、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をTFA(10mL)に溶解し、室温で15分間放置後、溶媒を減圧蒸発させ、白色固体を得た。この固体をACN(10mL)に懸濁し、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ=13.64(s,1H),8.52(dd,1H,J=1.6 and 4.5Hz),8.15(dd,1H,J=I.4 and 8.06Hz),7.90(d,1H5 J=7.5Hz),7.73(dd,1H,J=I.7 and 1.4Hz),7.50(dd,1H,J=2.5 and 1.2Hz),7.41(dd,1H,J=3.2 and 1.9Hz),7.18(dd,1H,J=4.5 and 8.06Hz),6.61(d,1H,J=7.5Hz)and 5.48(s,2H)ppm。HRMS(M+1):412.0372。
3−({1−[(6−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)メチル]−4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)−5−クロロベンゾニトリル=トリフルオロ酢酸塩(22)
3−クロロ−5−{[4,5−ジクロロ−2−オキソ−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル(23−2)
3−クロロ−5−[(4,5−ジクロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ]ベンゾニトリル(49mg,0.155mmol)のDMF(1mL)溶液に3−(ブロモメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(48.5mg,0.155mmol)と炭酸カリウム(21.46mg,0.155mmol)を加え、混合物を55℃に30分間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、混合物をGelma Acrodiscで濾過した。Luna 逆相カラム(10u,C18,250×21.2mm)を使用し、20−95%ACN/水(0.5%TFA)の勾配を溶離液としてGilson LCで濾液を精製した。目的画分を合わせて減圧蒸発させた。この残留物をTFA(3mL)に溶解し、室温で15分間放置後、溶媒を減圧蒸発させ、白色固体を得た。この固体をACN(10mL)に懸濁し、溶媒を減圧除去し、標記化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ=8.52(d,1H,J=3.8Hz),8.41(s,1H),8.19(d,1H,J=7.9Hz),7.74(s,1H),7.60(s,1H),7.55(s,1H),7.19(dd,1H,J=4 and 8.9Hz)and 5.49(s,2H)ppm。HRMS(M+1):445.9991。
3−クロロ−5−{[3−クロロ−2−オキソ−6−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]オキシ}ベンゾニトリル(24−7)
24−6の臭化水素酸(48%水溶液)溶液を50℃に3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水とEtOAcで希釈した。水層のpHを6に調整し、水層をEtOAc/MeOH(4:1)(2×)で抽出した。有機層を合わせて水(4×)、ブライン(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。Gilson装置で逆相分取HPLCにより粗生成物を精製し、標記化合物を白色固体として得た。MS M+1=411.8。1H NMR(DMSO−d6):4.10(s,2H),5.75(s,1H),7.10(dd,1H),7.60(s,1H),7.65(s,1H),7.85(s,1H),8.05(d,1H),8.42(d,1H),12.32(bs,1H),13.40(bs,1H)。
3−クロロ−5−({3−クロロ−6−[ヒドロキシ(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メトキシピリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル(25−2)
化合物25−2は24−6からの化合物24−7の製造について実施例24に記載した手順を使用して25−1から製造した。MS M+=427.8。1H NMR(DMSO):δ5.72(d,1H),6.10(s,1H),6.46(d,1H),7.12(m,1H),7.68(s,1H),7.74(s,1H),7.92(s,1H),8.08(d,1H),8.46(d,1H)。
カプセル経口組成物
標準2部分ゼラチンカプセルに各々実施例1の標記化合物100mgと、ラクトース150mgと、セルロース50mgと、ステアリン酸3mgを充填することにより、本発明で使用するのに適したカプセル製剤を製造することができる。実施例2から27の標記化合物のいずれか1種を含有するカプセル経口組成物も同様に製造することができる。
HIV逆転写酵素阻害ECLアッセイ
本発明の化合物によるHIV逆転写酵素のインビトロ阻害を測定するためのアッセイを以下のように実施した。アッセイバッファー(50mM Tris−HCl,pH7.8,1mMジチオスレイトール,6mM MgCl2,80mM KCl,0.025%CHAPS,0.1mM EGTA)にHIV−1 RT酵素(0.1nM)と阻害剤又はDMSO(10%)を添加し、混合物をマイクロタイタープレート(Costar #3359)で30分間室温にてプレインキュベートした。反応混合物100μLにプライマー−鋳型基質(終濃度10nM)とdNTP(0.6μM dNTP,1.25μM BrdUTP)の組み合わせを添加して反応を開始した。ヘテロダイマー核酸基質はインビトロ転写により作製した500ヌクレオチドRNA鋳型であるt500(Shaw−Reid et al.,J.Biol.Chem.,278:2777−2780参照)にDNAプライマーpD500(Shaw−Reid et al.,J.Biol.Chem.,278:2777−2780に記載;Integrated DNA Technologiesから入手)をアニールすることにより作製した。1時間37℃でインキュベーション後、1N NaOH 10μLにより反応をクエンチした。マイクロタイタープレートを更に30分間室温でインキュベートした後に1N HCl 10μLで中和した。ルテニウム標識抗BrdU抗体を加えた検出用緩衝液の混合物とストレプトアビジンを被覆した磁気ビーズをプレートに加え、室温で1.5時間インキュベートした後に電気化学発光計器で定量した。本発明の代表的化合物はこのアッセイで逆転写酵素の阻害を示す。例えば、上記実施例1から25の標記化合物をこのアッセイで試験した処、下表Bに示すIC50値であることが判明した。
HIV複製阻害アッセイ
Vacca,J.P.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994,91:4096に従ってTリンパ球の急性HIV−1感染の阻害アッセイ(本明細書では「感染拡大アッセイ」とも言う)を実施した。このアッセイは野生型HIV−1株とY181C又はK103N突然変異を含むHIV株の阻害について試験した。本発明の代表的化合物は野生型HIV−1株と突然変異株を使用するこのアッセイでHIV複製の阻害を示す。例えば、実施例1から25に記載した化合物は野生型株を使用するアッセイにおいて下表Cに示すようなCIC95値であることが判明した。表CはY181C突然変異株とK103N突然変異株を使用するアッセイで得られた実施例1から25の標記化合物の一部のCIC95値も示す。
細胞毒性
熟練分析者が各培養液を対照培養液に比較して以下の形態変化のいずれか、即ちpH不均衡、細胞異常、細胞分裂停止、細胞変性又は結晶化(即ち、化合物が不溶性であるか又はウェル内で結晶を形成する。)を観察することにより、感染拡大アッセイにおける各ウェルの細胞の顕微鏡試験により細胞毒性を測定した。所与化合物に割り当てる毒性値は上記変化の1種が観察される化合物の最低濃度である。本発明の代表的化合物は実施例28の感染拡大アッセイでそのCIC95値までの濃度で細胞毒性を示さない。特に、化合物5−6、5−7、6−5、7−1、8−5及び9−8は8.5マイクロモルまでの濃度で細胞毒性を示さず、化合物1−7、2−7、3−8、3−9、4−4、10−4、11−7、12−7、13−2、14、15、16、17−2、18−4、19−4、20−3、21−8、22、23−2、24−7及び25は833nMまでの濃度で細胞毒性を示さず、化合物12−7は試験しなかった。
Claims (29)
- 式I:
{式中、A環は
ここで、アステリスク(*)はA環とLの結合点を表し;
R1はAryA、CycA又はHetAであり;
CycAはC3−8シクロアルキル、C5−8シクロアルケニル、又は一方の環が他方の環と縮合もしくは架橋しているC7−12二環式飽和もしくは不飽和非芳香環系である炭素環であり、前記炭素環は合計1から6個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
(i)0から6個の置換基は各々独立して
(1)ハロゲン、
(2)CN、
(3)C1−6アルキル、
(4)OH、
(5)O−C1−6アルキル、
(6)C1−6ハロアルキル、
(7)O−C1−6ハロアルキル、
(8)C1−6アルケニル、又は
(9)CNで置換されたC1−6アルケニルであり、
(ii)0から2個の置換基は各々独立して
(1)CycQ、
(2)AryQ、
(3)HetQ、
(4)HetR、
(5)J−CycQ、
(6)J−AryQ、
(7)J−HetQ、
(8)J−HetR、
(9)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC1−6アルキル、
(10)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC2−6アルケニル、又は
(11)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC2−6アルキニルであり;
AryAは合計1から8個の置換基で置換されていてもよいアリールであり、ここで、
(i)0から8個の置換基は各々独立して
(1)C1−6アルキル、
(2)C1−6ハロアルキル、
(3)各々独立してOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである1から3個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(4)C2−6アルケニル、
(5)各々独立してOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである1から3個の置換基で置換されたC2−6アルケニル、
(6)C2−6アルキニル、
(7)各々独立してOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである1から3個の置換基で置換されたC2−6アルキニル、
(8)O−C1−6アルキル、
(9)O−C1−6ハロアルキル、
(10)OH、
(11)ハロゲン、
(12)CN、
(13)NO2、
(14)N(RA)RB、
(15)C(O)N(RA)RB、
(16)C(O)RA、
(17)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(18)C(O)ORA、
(19)OC(O)N(RA)RB、
(20)SRA、
(21)S(O)RA、
(22)S(O)2RA、
(23)SO2N(RA)RB、
(24)N(RA)S(O)2RB、
(25)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(26)N(RA)C(O)RB、
(27)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(28)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、又は
(29)N(RA)CO2RBであり、
(ii)0から2個の置換基は各々独立して
(1)CycQ、
(2)AryQ、
(3)HetQ、
(4)HetR、
(5)J−CycQ、
(6)J−AryQ、
(7)J−HetQ、
(8)J−HetR、
(9)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC1−6アルキル、
(10)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC2−6アルケニル、又は
(11)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC2−6アルキニルであり;
HetAは合計1から8個の置換基で置換されていてもよい複素環であり、ここで、
(i)0から8個の置換基は各々独立して
(1)C1−6アルキル、
(2)O−C1−6アルキル、C(O)RA、CO2RA、C(O)N(RA)RB、SRA、S(O)RAもしくはSO2RAで置換されていてもよいC1−6ハロアルキル、
(3)各々OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである1から3個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(4)C2−6アルケニル、
(5)各々独立してOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである1から3個の置換基で置換されたC2−6アルケニル、
(6)C2−6アルキニル、
(7)各々独立してOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである1から3個の置換基で置換されたC2−6アルキニル、
(8)O−C1−6アルキル、
(9)O−C1−6ハロアルキル、
(10)OH、
(11)オキソ、
(12)ハロゲン、
(13)CN、
(14)NO2、
(15)N(RA)RB、
(16)C(O)N(RA)RB、
(17)C(O)RA、
(18)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(19)C(O)ORA、
(20)OC(O)N(RA)RB、
(21)SRA、
(22)S(O)RA、
(23)S(O)2RA、
(24)S(O)2N(RA)RB、
(25)N(RA)S(O)2RB、
(26)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(27)N(RA)C(O)RB、
(28)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(29)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、又は
(30)N(RA)CO2RBであり、
(ii)0から2個の置換基は各々独立して
(1)CycQ、
(2)AryQ、
(3)HetQ、
(4)HetR、
(5)J−CycQ、
(6)J−AryQ、
(7)J−HetQ、
(8)J−HetR、
(9)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC1−6アルキル、
(10)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC2−6アルケニル、又は
(11)CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J−CycQ、J−AryQ、J−HetQもしくはJ−HetRで置換されたC2−6アルキニルであり;
各CycQは独立してC3−8シクロアルキル又はC5−8シクロアルケニルであり、前記シクロアルキル又はシクロアルケニルは各々独立してハロゲン、C1−6アルキル、OH、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル又はO−C1−6ハロアルキルである1から4個の置換基で置換されていてもよく;
各AryQは独立してフェニル又はナフチルであり、前記フェニル又はナフチルは各々独立してハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB又はSO2N(RA)C(O)RBである1から5個の置換基で置換されていてもよく;
各HetQは独立してヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは各々独立してハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SO2RA、N(RA)C(O)N(RA)RB又はN(RA)CO2RBである1から4個の置換基で置換されていてもよく;
各HetRは独立して少なくとも1個の炭素原子と、独立してN、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む4から7員飽和又は不飽和非芳香族複素環であり、各SはS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、前記飽和又は不飽和複素環は各々独立してハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、オキソ、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6ハロアルキル、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA又はSO2RAである1から4個の置換基で置換されていてもよく;
各Jは独立して
(i)O、
(ii)S、
(iii)S(O)、
(iv)S(O)2、
(v)O−C1−6アルキレン、
(vi)S−C1−6アルキレン、
(vii)S(O)−C1−6アルキレン、
(viii)S(O)2−C1−6アルキレン、
(ix)N(RA)、又は
(x)N(RA)−C1−6アルキレンであり;
R2A、R2B、R2Cは各々独立して
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)C1−6ハロアルキル、
(4)各々独立してOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである1から3個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(5)アルキルがOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RAもしくはS(O)2N(RA)RBで置換されていてもよいO−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6ハロアルキル、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)RA、
(13)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(14)C(O)ORA、
(15)OC(O)ORA、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)SRA、
(18)S(O)RA、
(19)S(O)2RA、
(20)S(O)2N(RA)RB、
(21)N(RA)S(O)2RB、
(22)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(23)N(RA)C(O)RB、
(24)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(25)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、
(26)N(RA)CO2RB、
(27)N(RC)RD、
(28)C(O)N(RC)RD、
(29)OC(O)N(RC)RD、
(30)S(O)2N(RC)RD、
(31)N(RA)S(O)2N(RC)RD、
(32)N(RA)C(O)N(RC)RD、
(33)N(RA)C(O)−C(O)N(RC)RD、
(34)C3−8シクロアルキル、又は
(35)O−C3−8シクロアルキルであり;
R3はOHであるか又は独立してR2Aと同義であり;
XはN又はC(RE)であり;
YはN又はC(RF)であり、但し、XとYのいずれか一方がNであるか又はXとYが同時にNであり;
REはH、C1−6アルキル、ハロゲン、CN又はC1−6フルオロアルキルであり;
RFはH、C1−6アルキル、ハロゲン、CN又はC1−6フルオロアルキルであり;
Uは
(1)O、
(2)S、
(3)S(O)、
(4)S(O)2、
(5)CH2、
(6)CH(CH3)、又は
(7)C(CH3)2であり;
Lは
(1)A環をMと直接結合する単結合、
(2)O、
(3)N(RA)、
(4)S、
(5)S(O)、
(6)S(O)2、
(7)CH2、
(8)CH(CH3)、又は
(9)C(CH3)2であり;
MはCH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CH(OH)又はC(O)N(RA)であり;
ZはG1、G2、G3又はG4であり;
G1は
G2は
G3は
G4は
但し、
(a)ZがG2又はG3であり、A環がii−a又はii−b又はii−d又はii−eであるとき、LはA環をMと直接結合する単結合、CH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり、MはCH2、CH(CH3)、C(CH3)2又はCH(OH)であり;
(b)ZがG2又はG3であり、A環がii−cであるとき、LはCH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり、MはCH2、CH(CH3)、C(CH3)2又はCH(OH)であり;
(c)ZがG1であり、A環がii−cであるとき、LはA環をMと直接結合する単結合、CH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり、MはCH2、CH(CH3)、C(CH3)2又はCH(OH)であり;
(d)ZがG4であるとき、A環はii−cであり、LはCH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり、MはC(O)N(RA)であり;
R4及びR5は各々独立して
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)C1−6ハロアルキル、
(4)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(5)アルキルがOH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RAもしくはS(O)2N(RA)RBで置換されていてもよいO−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6ハロアルキル、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)RA、
(13)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(14)C(O)ORA、
(15)OC(O)ORA、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)SRA、
(18)S(O)RA、
(19)S(O)2RA、
(20)S(O)2N(RA)RB、
(21)N(RA)S(O)2RB、
(22)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(23)N(RA)C(O)RB、
(24)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(25)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、
(26)N(RA)CO2RB、
(27)N(RC)RD、
(28)C(O)N(RC)RD、
(29)OC(O)N(RC)RD、
(30)S(O)2N(RC)RD、
(31)N(RA)S(O)2N(RC)RD、
(32)N(RA)C(O)N(RC)RD、
(33)N(RA)C(O)−C(O)N(RC)RD、
(34)C3−8シクロアルキル、
(35)O−C3−8シクロアルキル
(36)OH、又は
(37)イミダゾリルであり;
R6はH、C1−6アルキル、OH、O−C1−6アルキル、N(RA)RB又はN(RC)RDであり;
R7及びR7”は各々独立してH又はC1−6アルキルであり;
R8はH又はC1−6アルキルであり;
各R9はH又はC1−6アルキルであり;
各R10はH又はC1−6アルキルであり;
nは1又は2に等しい整数であり;
AryBは独立してAryAと同義であり;
HetBは各々独立して
(1)C1−6アルキル、
(2)O−C1−6アルキル、C(O)RA、CO2RA、C(O)N(RA)RB、SRA、S(O)RAもしくはSO2RAで置換されていてもよいC1−6ハロアルキル、
(3)各々OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RBもしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBである1から3個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)O−C1−6ハロアルキル、
(6)OH、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)RA、
(13)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(14)C(O)ORA、
(15)OC(O)N(RA)RB、
(16)SRA、
(17)S(O)RA、
(18)S(O)2RA、
(19)S(O)2N(RA)RB
(20)N(RA)S(O)2RB、
(21)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(22)N(RA)C(O)RB、
(23)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(24)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、
(25)N(RA)CO2RB、
(26)N(RC)RD、
(27)C(O)N(RC)RD、
(28)OC(O)N(RC)RD、
(29)S(O)2N(RC)RD、
(30)N(RA)S(O)2N(RC)RD、
(31)N(RA)C(O)N(RC)RD、
(32)N(RA)C(O)−C(O)N(RC)RD、
(33)C3−8シクロアルキル、又は
(34)O−C3−8シクロアルキル
である1から6個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;
各アリールは独立して(i)フェニル、(ii)少なくとも一方の環が芳香環である9もしくは10員二環式縮合炭素環系、又は(iii)少なくとも1個の環が芳香環である11から14員三環式縮合炭素環系であり;
各複素環は独立して(i)4から8員飽和もしくは不飽和単環、(ii)7から12員二環系、又は(iii)10から18員三環系であり、(ii)又は(iii)における各環は相互に独立しているか、縮合しているか、又は架橋しており、各環は飽和又は不飽和であり、前記単環は1から4個のヘテロ原子と残余の炭素原子を含み;二環系又は三環系は1から8個のヘテロ原子と残余の炭素原子を含み、環の1個以上は1個以上のヘテロ原子を含み;ヘテロ原子はN、O及びSから選択され;窒素及び硫黄ヘテロ原子の任意の1個以上は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子の任意の1個以上は四級化されていてもよく;
各ヘテロアリールは独立して(i)独立してN、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5もしくは6員複素芳香環(なお、各Nは酸化物形態であってもよい。)、又は(ii)独立してN、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む9もしくは10員二環式縮合複素環系[なお、環の一方又は両方が1個以上のヘテロ原子を含み、少なくとも一方の環は芳香環であり、各Nは酸化物形態であってもよく、非芳香環の各SはS(O)又はS(O)2であってもよい。]であり;
各RAは独立してH又はC1−6アルキルであり;
各RBは独立してH又はC1−6アルキルであり;
各RCは独立してH又はC1−6アルキルであり;
各RDは独立してH又はC1−6アルキルであり;
あるいは、RCとRDの各対はそれらが同時に結合している窒素と一緒になり、RCとRDが結合しているN以外にN、O及びSから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい4から7員飽和又は不飽和単環を形成し、前記環は各々独立してC1−6アルキル、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)N(RA)RB又はS(O)2RAである1又は2個の置換基で置換されていてもよく;ならびに前記環に存在していてもよいSはS(O)又はS(O)2形態であってもよい。}
但し、
(A)式Iの化合物は1−[(3−メチル−4−フェノキシ−2−ピリジニル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール以外のものであり、
(B)式Iの化合物は6−メチル−6’−フェノキシ−2,2’−メチレンジピリジン以外のものである。 - R1がAryAである請求項1に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
- R1がフェニル又はナフチルであるAryAであり、前記フェニル又はナフチルは各々独立してハロゲン、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−4アルケニル、CNで置換されたC2−4アルケニル、OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB又はSO2N(RA)C(O)RBである1から3個の置換基で置換されていてもよく;AryAの一部である任意のRA又はRBはH又はC1−4アルキルである請求項2に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
- R2A、R2B及びR2Cが各々独立して
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)CF3、
(4)CH2CF3、
(5)CH2OH、
(6)CH2O−C1−4アルキル、
(7)CH2CN、
(8)CH2N(RA)RB、
(9)CH2C(O)N(RA)RB、
(10)CH2C(O)RA、
(11)CH2CO2RA、
(12)CH2S(O)2RA、
(13)O−C1−4アルキル、
(14)OCF3、
(15)Cl、
(16)Br、
(17)F、
(18)CN、
(19)NO2、
(20)N(RA)RB、
(21)C(O)N(RA)RB、
(22)C(O)RA、
(23)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(24)C(O)ORA、
(25)S(O)2RA、
(39)O−シクロプロピルであり;
VがH、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3又はS(O)2CH3であり;
R3が
(1)H、
(2)OH、
(3)C1−4アルキル、
(4)CF3、
(5)O−C1−4アルキル、
(6)OCF3,
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)N(RA)RB、
(13)C(O)N(RA)RB、
(14)C(O)RA、
(15)C(O)CF3、
(16)C(O)ORA、
(17)OC(O)RA、
(18)SRA、
(19)S(O)2RA、又は
(20)S(O)2N(RA)RBである
請求項1に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。 - R2A、R2B及びR2Cが各々独立して
(1)H、
(2)C1−3アルキル、
(3)CF3、
(4)CH2CF3、
(5)CH2OH、
(6)CH2OCH3、
(7)CH2CN、
(8)CH2NH2、
(9)CH2N(H)CH3、
(10)CH2N(CH3)2、
(11)CH2C(O)NH2、
(12)CH2C(O)N(H)CH3、
(13)CH2C(O)N(CH3)2、
(14)CH2C(O)CH3、
(15)CH2CO2CH3、
(16)CH2S(O)2CH3、
(17)O−C1−3アルキル、
(18)OCF3、
(19)Cl、
(20)Br、
(21)F、
(22)CN、
(23)NO2、
(24)NH2、
(25)N(H)CH3、
(26)N(CH3)2、
(27)C(O)NH2、
(28)C(O)N(H)CH3、
(29)C(O)N(CH3)2、
(30)C(O)CH3、
(31)C(O)CF3、
(32)CO2CH3、又は
(33)S(O)2CH3であり;ならびに
R3が
(1)H、
(2)OH、
(3)C1−3アルキル、
(4)CF3、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)CH3、
(14)N(CH3)2、
(15)C(O)NH2、
(16)C(O)N(H)CH3、
(17)C(O)N(CH3)2、
(18)C(O)H、
(19)C(O)CH3、
(20)C(O)CF3、
(21)C(O)OCH3、
(22)OC(O)CH3、
(23)SCH3、
(24)S(O)CH3、
(25)S(O)2CH3、又は
(26)S(O)2NH2である
請求項4に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。 - R2A、R2B及びR2Cが各々独立してH、CH3、CH2CH3、CF3、OCH3、OCF3、Cl、Br、F又はCNであり;ならびにR3がH、OH、CH3、CH2CH3、CF3、OCH3、OCF3、Cl、Br、F又はCNである請求項5に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
- LがMをA環と直接結合する単結合、O、N(H)、N(CH3)、CH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり;ならびにMがCH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり;但し、
(a)ZがG2又はG3であり、ならびにA環がii−a又はii−b又はii−d又はii−eであるとき、LはA環をMと直接結合する単結合、CH2又はCH(CH3)であり、ならびにMはCH2又はCH(CH3)であり;
(b)ZがG2又はG3であり、ならびにA環がii−cであるとき、LはCH2又はCH(CH3)であり、ならびにMはCH2又はCH(CH3)であり;ならびに
(c)ZがG1であり、A環がii−cであるとき、LはA環をMと直接結合する単結合、CH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり、ならびにMはCH2、CH(CH3)又はC(CH3)2である
請求項1に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。 - LがO、N(H)又はCH2であり;ならびにMがCH2であり;但し、
ZがG2又はG3であるとき、LはCH2であり、ならびにMはCH2であり、ならびに
ZがG1であり、A環がii−cであるとき、LはCH2であり、ならびにMはCH2である
請求項7に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。 - R4及びR5が各々独立して
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)CF3、
(4)CH2CF3、
(5)CH2OH、
(6)CH2O−C1−4アルキル、
(7)CH2CN、
(8)CH2N(RA)RB、
(9)CH2C(O)N(RA)RB、
(10)CH2C(O)RA、
(11)CH2CO2RA、
(12)CH2S(O)2RA、
(13)O−C1−4アルキル、
(14)OCF3、
(15)Cl、
(16)Br、
(17)F、
(18)CN、
(19)NO2、
(20)N(RA)RB、
(21)C(O)N(RA)RB、
(22)C(O)RA、
(23)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(24)C(O)ORA、
(25)S(O)2RA、
(39)O−シクロプロピル、
(40)OH、又は
(41)イミダゾリルであり;ならびに
各T1は独立してH、C1−4アルキル、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)N(RA)RB又はS(O)2RAである
請求項1に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。 - R4及びR5が各々独立してH、CH3、CH2CH3、CF3、OCH3、OCF3、Cl、Br、F、CN、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2又はOHである請求項10に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
- R6がH又はC1−3アルキルである請求項1に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
- R7がH又はC1−4アルキルであり、ならびにR7”がHである請求項1に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
- AryBがフェニル又はナフチルであり、前記フェニル又はナフチルは各々独立してハロゲン、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB又はSO2N(RA)C(O)RBである1から3個の置換基で置換されていてもよく;
HetBがピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジン、ピリミジン及びピラジンから構成される群から選択される複素芳香環であり、前記複素芳香環は各々独立してハロゲン、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB、SO2N(RA)C(O)RB又はOHである1から3個の置換基で置換されていてもよく;ならびに
AryB又はHetBの置換基の一部である任意のRA又はRBはH又はC1−4アルキルである
請求項1に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。 - 化合物が式II:
R1はフェニル又はナフチルであるAryAであり、前記フェニル又はナフチルは各々独立してハロゲン、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−4アルケニル、CNで置換されたC2−4アルケニル、OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB又はSO2N(RA)C(O)RBである1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R2Aは
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)CF3、
(4)CH2CF3、
(5)CH2OH、
(6)CH2O−C1−4アルキル、
(7)CH2CN、
(8)CH2N(RA)RB、
(9)CH2C(O)N(RA)RB、
(10)CH2C(O)RA、
(11)CH2CO2RA、
(12)CH2S(O)2RA、
(13)O−C1−4アルキル、
(14)OCF3、
(15)Cl、
(16)Br、
(17)F、
(18)CN、
(19)NO2、
(20)N(RA)RB、
(21)C(O)N(RA)RB、
(22)C(O)RA、
(23)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(24)C(O)ORA、
(25)S(O)2RA、
(39)O−シクロプロピルであり;
VはH、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3又はS(O)2CH3であり;
R3は
(1)H、
(2)OH、
(3)C1−4アルキル、
(4)CF3、
(5)O−C1−4アルキル、
(6)OCF3,
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)N(RA)RB、
(13)C(O)N(RA)RB、
(14)C(O)RA、
(15)C(O)CF3、
(16)C(O)ORA、
(17)OC(O)RA、
(18)SRA、
(19)S(O)2RA、又は
(20)S(O)2N(RA)RBであり;
XはN、CH、C(−C1−4アルキル)、C(Br)、C(Cl)、C(F)、C(CN)又はC(CF3)であり;
YはN、CH、C(−C1−4アルキル)、C(Br)、C(Cl)、C(F)、C(CN)又はC(CF3)であり;
但し、XとYのいずれか一方がNであるか又はXとYが同時にNであり;
LはXとYの間の環炭素をMと直接結合する単結合、O、N(H)、N(CH3)、CH2又はCH(CH3)であり;
MはCH2、CH(CH3)又はCH(OH)であり;
ZはG1又はG2であり;
G1は
G2は
但し、ZがG2であるとき、LはXとYの間の環炭素をMと直接結合する単結合、CH2又はCH(CH3)であり、ならびにMはCH2又はCH(CH3)であり;
R4及びR5は各々独立して
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)CF3、
(4)CH2CF3、
(5)CH2OH、
(6)CH2O−C1−4アルキル、
(7)CH2CN、
(8)CH2N(RA)RB、
(9)CH2C(O)N(RA)RB、
(10)CH2C(O)RA、
(11)CH2CO2RA、
(12)CH2S(O)2RA、
(13)O−C1−4アルキル、
(14)OCF3、
(15)Cl、
(16)Br、
(17)F、
(18)CN、
(19)NO2、
(20)N(RA)RB、
(21)C(O)N(RA)RB、
(22)C(O)RA、
(23)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(24)C(O)ORA、
(25)S(O)2RA、
(39)O−シクロプロピル、
(40)OH、又は
(41)イミダゾリルであり;
各T1は独立してH、C1−4アルキル、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)N(RA)RB又はS(O)2RAであり;
R6は
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)OH、
(4)O−C1−4アルキル、
(5)NH2、
(6)N(H)−C1−4アルキル、
(7)N(−C1−4アルキル)2、又は
(8)1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、1−アゼパニル、4−モルホリニル及び4−チオモルホリニルから構成される群から選択される飽和複素環であり、前記複素環におけるSはS(O)又はS(O)2であってもよく、前記複素環は各々独立してC1−4アルキル、C(O)−C1−4アルキル、C(O)O−C1−4アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(−C1−4アルキル)、C(O)N(−C1−4アルキル)2又はS(O)2−C1−4アルキルである1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R7はH又はC1−4アルキルであり;
各RAは独立してH又はC1−4アルキルであり;ならびに
各RBは独立してH又はC1−4アルキルである。]
の化合物である請求項1に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。 - R1が各々独立してCl、Br、F、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、CH=CH−CN、OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)N(H)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、CO2CH2CH3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、SO2NH2、SO2N(H)CH3又はSO2N(CH3)2である1から3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるAryAであり;
R2Aが
(1)H、
(2)C1−3アルキル、
(3)CF3、
(4)CH2CF3、
(5)CH2OH、
(6)CH2OCH3、
(7)CH2CN、
(8)CH2NH2、
(9)CH2N(H)CH3、
(10)CH2N(CH3)2、
(11)CH2C(O)NH2、
(12)CH2C(O)N(H)CH3、
(13)CH2C(O)N(CH3)2、
(14)CH2C(O)CH3、
(15)CH2CO2CH3、
(16)CH2S(O)2CH3、
(17)O−C1−3アルキル、
(18)OCF3、
(19)Cl、
(20)Br、
(21)F、
(22)CN、
(23)NO2、
(24)NH2、
(25)N(H)CH3、
(26)N(CH3)2、
(27)C(O)NH2、
(28)C(O)N(H)CH3、
(29)C(O)N(CH3)2、
(30)C(O)CH3、
(31)C(O)CF3、
(32)CO2CH3、又は
(33)S(O)2CH3であり;
R3が
(1)H、
(2)OH、
(3)C1−3アルキル、
(4)CF3、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)CH3、
(14)N(CH3)2、
(15)C(O)NH2、
(16)C(O)N(H)CH3、
(17)C(O)N(CH3)2、
(18)C(O)H、
(19)C(O)CH3、
(20)C(O)CF3、
(21)C(O)OCH3、
(22)OC(O)CH3、
(23)SCH3、
(24)S(O)CH3、
(25)S(O)2CH3、又は
(26)S(O)2NH2であり;
XがNであり、ならびにYがCH、C(CH3)、C(Br)、C(Cl)、C(F)、C(CN)もしくはC(CF3)であるか;又は
YがNであり、ならびにXがCH、C(CH3)、C(Br)、C(Cl)、C(F)、C(CN)もしくはC(CF3)であり;
LがXとYの間の環炭素をMと直接結合する単結合、O、N(H)又はCH2であり;
MがCH2又はCH(OH)であり;
Zが
R4及びR5が各々独立して
(1)H、
(2)C1−3アルキル、
(3)CF3、
(4)CH2CF3、
(5)CH2OH、
(6)CH2OCH3、
(7)CH2CN、
(8)CH2NH2、
(9)CH2N(H)CH3、
(10)CH2N(CH3)2、
(11)CH2C(O)NH2、
(12)CH2C(O)N(H)CH3、
(13)CH2C(O)N(CH3)2、
(14)CH2C(O)CH3、
(15)CH2CO2CH3、
(16)CH2S(O)2CH3、
(17)O−C1−3アルキル、
(18)OCF3、
(19)Cl、
(20)Br、
(21)F、
(22)CN、
(23)NO2、
(24)NH2、
(25)N(H)CH3、
(26)N(CH3)2、
(27)C(O)NH2、
(28)C(O)N(H)CH3、
(29)C(O)N(CH3)2、
(30)C(O)CH3、
(31)C(O)CF3、
(32)CO2CH3、
(33)S(O)2CH3、又は
(34)OHであり;ならびに
R7がH又はCH3である
請求項15に記載の式IIの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。 - 化合物が式III:
R1はフェニル又はナフチルであるAryAであり、前記フェニル又はナフチルは各々独立してハロゲン、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−4アルケニル、CNで置換されたC2−4アルケニル、OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB又はSO2N(RA)C(O)RBである1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R2B及びR2Cは各々独立して
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)CF3、
(4)CH2CF3、
(5)CH2OH、
(6)CH2O−C1−4アルキル、
(7)CH2CN、
(8)CH2N(RA)RB、
(9)CH2C(O)N(RA)RB、
(10)CH2C(O)RA、
(11)CH2CO2RA、
(12)CH2S(O)2RA、
(13)O−C1−4アルキル、
(14)OCF3、
(15)Cl、
(16)Br、
(17)F、
(18)CN、
(19)NO2、
(20)N(RA)RB、
(21)C(O)N(RA)RB、
(22)C(O)RA、
(23)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(24)C(O)ORA、
(25)S(O)2RA、
(39)O−シクロプロピルであり;
VはH、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3又はS(O)2CH3であり;
RFはH、C1−4アルキル、Br、Cl、F又はCNであり;
Lは環窒素をMと直接結合する単結合、CH2又はCH(CH3)であり;
MはCH2又はCH(CH3)であり;
ZはG1又はG2であり;
G1は
G2は
但し、ZがG2であるとき、LはCH2又はCH(CH3)であり、ならびにMはCH2又はCH(CH3)であり;
R4及びR5は各々独立して
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)CF3、
(4)CH2CF3、
(5)CH2OH、
(6)CH2O−C1−4アルキル、
(7)CH2CN、
(8)CH2N(RA)RB、
(9)CH2C(O)N(RA)RB、
(10)CH2C(O)RA、
(11)CH2CO2RA、
(12)CH2S(O)2RA、
(13)O−C1−4アルキル、
(14)OCF3、
(15)Cl、
(16)Br、
(17)F、
(18)CN、
(19)NO2、
(20)N(RA)RB、
(21)C(O)N(RA)RB、
(22)C(O)RA、
(23)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(24)C(O)ORA、
(25)S(O)2RA、
(39)O−シクロプロピル、
(40)OH、又は
(41)イミダゾリルであり;
各T1は独立してH、C1−4アルキル、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)N(RA)RB又はS(O)2RAであり;
R6は
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)OH、
(4)O−C1−4アルキル、
(5)NH2、
(6)N(H)−C1−4アルキル、
(7)N(−C1−4アルキル)2、又は
(8)1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、1−アゼパニル、4−モルホリニル及び4−チオモルホリニルから構成される群から選択される飽和複素環であり、前記環におけるSはS(O)又はS(O)2であってもよく、前記複素環は各々独立してC1−4アルキル、C(O)−C1−4アルキル、C(O)O−C1−4アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(−C1−4アルキル)、C(O)N(−C1−4アルキル)2又はS(O)2−C1−4アルキルである1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R7はH又はC1−4アルキルであり;
各RAは独立してH又はC1−4アルキルであり;ならびに
各RBは独立してH又はC1−4アルキルである。]
の化合物である請求項1に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。 - R1が3−クロロ−5−シアノフェニル、3−ブロモ−5−クロロフェニル、3,5−ジシアノフェニル及び3,5−ジクロロフェニルから構成される群から選択されるAryAであり;
R2BがH、CH3、CF3又はClであり;
R2CがH、CH3又はClであり;
Lが結合である
請求項19に記載の式IIIの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。 - R1が3−クロロ−5−シアノフェニルである請求項19に記載の式IIIの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
- R1が3−クロロ−5−シアノフェニル、3−ブロモ−5−クロロフェニル、3,5−ジシアノフェニル及び3,5−ジクロロフェニルから構成される群から選択されるAryAであり;
R2BがH、CH3、CF3又はClであり;ならびに
R2CがH、CH3又はClである
請求項23に記載の式Vの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。 - 化合物が、
3−クロロ−5−({5−クロロ−3−フルオロ−6−[(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリジン−2−イル}オキシ)ベンゾニトリル(1−7);
3−[(6−{[(6−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)メチル]アミノ}−5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]−5−クロロベンゾニトリル(2−7);
3−クロロ−5−({3−クロロ−2−オキソ−6−[2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル(3−8);
3−クロロ−5−({2−オキソ−6−[2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル(3−9);
3−({6−[2−(6−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]−3−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)−5−クロロベンゾニトリル(4−4);
3−クロロ−5−({3,5−ジクロロ−2−オキソ−6−[2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル(5−6);
3−クロロ−5−({3,5−ジクロロ−2−オキソ−6−[2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)安息香酸エチル(5−7);
3−クロロ−5−({5−クロロ−2−[2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]ピリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル(6−5);
3−クロロ−5−{[3,5−ジクロロ−2−メチル−6−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメトキシ)ピリジン−4−イル]オキシ}ベンゾニトリル(7−1);
3−クロロ−5−({3−クロロ−2−オキソ−6−[(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル(8−5);
3−クロロ−5−({3−クロロ−2−オキソ−6−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル(9−8);
3−クロロ−5−({3−クロロ−2,5−ジフルオロ−6−[(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル(10−4);
3−クロロ−5−{[4−メチル−2−オキソ−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル(11−7);
3−クロロ−5−({4−メチル−2−オキソ−1−[2−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル(12−7);
3−クロロ−5−{[2−オキソ−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル(13−2);
N−(2−クロロベンジル)−2−[3−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)−2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]−N−メチルアセトアミド(14);
N−[4−(アミノスルホニル)−2−クロロフェニル]−2−[3−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)−2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]アセトアミド(15);
N−[4−(アミノスルホニル)−2−クロロフェニル]−2−[3−(3−ブロモ−5−クロロフェノキシ)−2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]アセトアミド(16);
3−{[1−[(6−アミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]オキシ}−5−クロロベンゾニトリル(17−2);
5−{[2−オキソ−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]オキシ}イソフタロニトリル(18−4);
3−(3,5−ジクロロフェノキシ)−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(19−4);
1−[(6−アミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−3−(3,5−ジクロロフェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン=塩酸塩(20−3);
3−クロロ−5−{[4−クロロ−2−オキソ−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル(21−8);
3−({1−[(6−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)メチル]−4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)−5−クロロベンゾニトリル=トリフルオロ酢酸塩(22);
3−クロロ−5−{[4,5−ジクロロ−2−オキソ−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]オキシ}ベンゾニトリル(23−2);
3−クロロ−5−{[3−クロロ−2−オキソ−6−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]オキシ}ベンゾニトリル(24−7);
3−クロロ−5−({3−クロロ−6−[ヒドロキシ(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)メチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)ベンゾニトリル(25);
から構成される群から選択される請求項1に記載の式Iの化合物及びその医薬的に許容可能な塩。 - 有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
- 処置を必要とする対象におけるHIV感染の予防もしく治療方法又はエイズの予防、治療もしくは発症遅延方法であって、有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与する段階を含む前記方法。
- HIVプロテアーゼ阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤及びHIV侵入阻害剤から構成される群から選択される第2のHIV抗ウイルス剤を対象に投与する段階を更に含む請求項27の方法。
- 処置を必要とする対象におけるHIV感染の予防もしく治療用医薬又はエイズの予防、治療もしくは発症遅延用医薬の製造用としての請求項1から25のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
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