【発明の詳細な説明】
PDE IVおよびTNF抑制剤としての化合物発明の分野
本発明は[ジ(エーテルもしくはチオエーテル)ヘテロアリールまたはフルオロ
置換されたアリール]化合物、それらの製造、これらの化合物を含有する薬剤組
成物、並びに細胞活性に介在する蛋白質に関連する疾病状態の処置におけるそれ
らの薬剤としての使用に関する。
例えばTNFの如きサイトカインの異常に高い生理学的水準に関連する疾病状
態は本発明に従い処置可能である。TNFは腫瘍の出血性壊死を引き起こし且つ
他の重要な生物学的活性を有する重要な前−炎症性(pro-inflammatory)サイトカ
インである。TNFは他の細胞の中でもとりわけ活性化されたマクロファージ、
活性化されたT−リンパ球、ナチュラルキラー細胞、マスト細胞および好塩基球
、繊維芽細胞、内皮細胞並びに脳星状膠細胞により放出される。
TNFの生体内活性における主要なものは炎症性および異化性として広く分類
できる。それは内毒素ショック、関節および気道の炎症、免疫不全状態、同種移
植片拒絶のメディエイタとして、そして悪性疾病およびある種の寄生体感染症に
関連する悪液質に関係する。敗血症におけるTNFの高い血清水準と劣悪な予後
との関連性、移植片対宿主疾病および急性呼吸困難症候群、並びに多くの他の免
疫学的過程におけるその役割の観点では、この因子は一般的炎症の重要なメディ
エイタと考えられる。
TNFは好中球、好酸球、繊維芽球および内皮細胞を準備すなわち活性化して
組織損傷性メディエイタを放出させる。TNFはまた単球、マ
クロファージおよびT−リンパ球も活性化してコロニー刺激因子並びに他の前−
炎症性サイトカイン、例えばIL1、IL6、IL8およびGM−CSFの生成を
引き起こし、それらはある場合にはTNFの最終効果に介在する。TNFがT−
リンパ球、単球、マクロファージおよび関連細胞を活性化する能力はヒト免疫不
全ウイルス(HIV)感染症の進行にも関連する。これらの細胞がHIVで感染
され始めるためおよびHIV複製が起きるためには、細胞は活性化された状態に
保たれていなければならない。TNFの如きサイトカインが単細胞およびマクロ
ファージ中でHIV複製を活性化させることは示されている。例えば発熱、代謝
酸性症、低血圧症および脈管内凝固の如き内毒素ショックの特徴は視床下部に対
するおよび脈管内皮細胞の抗−凝固活性におけるTNFの作用により介在されて
いると思われる。ある種の疾病状態に関連する悪液質は蛋白質代謝に対する間接
的影響により介在される。TNFはまた骨吸収および急性段階蛋白質合成も促進
させる。
TNFに関連する疾病状態に関するここでの議論には、TNF自身の生成に関
する疾病状態、およびTNFとの関連により介在される例としてIL−1または
IL−6が挙げられるがそれらに限定されない他のサイトカインと関連する疾病
状態が包含される。例えば、IL−1の生成または活性がTNFに応答して増加
または分泌されるようなIL−1関連疾病状態は従ってTNFに関連する疾病と
考えられる。TNF−アルファ(カケクチン)とTNF−ベータ(リンホトキシ
ン)との間には近似する構造的一致性がありそしてそれらの各々が同様な生物学
的応答を誘発し且つ同じ細胞受容体を結合する能力を有するため、特に断らない
限りTNF−アルファおよびTNF−ベータもここでは集合的に「TN
F」と称される。
例えば環式AMPホスホジエステラーゼの如き二次細胞メッセンジャーに関連
する酵素を抑制することにより調節される病理学的状況に関連する疾病状態も本
発明に従い処置可能である。環式AMPホスホジエステラーゼは環式AMP水準
を調節しそしてそれにより他の重要な生物学的反応も調節する重要な酵素である
。型IV環式AMPホスホジエステラーゼを含む環式AMPホスホジエステラーゼ
を調節する能力は、従って、選別された生物学的状況を処置できることを意味す
る。
特に、型IV環式AMPホスホジエステラーゼの抑制剤は気管支拡張剤および喘
息−予防剤でありそして好酸球の蓄積および好酸球の機能を抑制するため並びに
病的な好酸球の蓄積を含む病因により特徴づけられているかまたはそれを有する
他の疾病および状況を処置するための作用薬として考えられる。環式AMPホス
ホジエステラーゼの抑制剤は炎症性疾病、増殖性皮膚疾病および脳代謝抑制に関
連する状況の処置においても含まれる。報告された開発
Chemical Abstracts,108(15),April 11,1988,abstract no.131583p は日
本特許出願公告番号JP−A−62 158,253の要約に関しており、それは
式
の置換されたフェニル化合物が強心剤性であることを開示しているが該化合物が
環式AMPホスホジエステラーゼまたはTNFを抑制することは開示または示唆
していない。JP−A−62 158,253はまたR1に対してオルトである部
分がベンジルオキシ以外のものであってもよいことを開示または示唆していない
。JP−A−62 158,253はさらにベンズアミド部分のフェニル部分の
メチン(=CH−)部分がハロメチン(=CX−、ここでXはハロ原子である)
部分またはイミン(=N−)部分により置換されている化合物も開示していない
。
Chemical Abstracts,99(6),August 8,1983,abstract no.43556zは日本特
許出願公告番号JP−A−5 869,812の要約に関しており、それは式
のフェニル化合物が低血糖症剤であることを開示しているが、該化合物が環式A
MPホスホジェステラーゼまたはTNFを抑制することは開示または示唆してい
ない。JP−A−5 869,812はまたベンズアミド部分がメトキシ以外のも
のにより置換されていてもよいことは開示または示唆していない。
Panos Grammaticakis,Bull.Soc.Chim.Fr.,848-857(1965)は式
のフェニル化合物を開示している。Grammaticakisは異なる置換基を有する化合
物の紫外線および可視吸収を試験している。Grammaticakisは該化合物が薬剤活
性を示すことは開示または示唆していない。JP−A−5 869,812はまた
ベンズアミド部分がメトキシ以外のものにより置換されていてもよいことは開示
または示唆していない。
Ian W.Mathison 他、J.Med.Chem.,16(4),332-336(1973)は式
のフェニル化合物が低血圧症剤であることを開示しているが、該化合物が環式A
MPホスホジエステラーゼまたはTNFを抑制することは開示または示唆してい
ない。Mathison他はまたベンズアミド部分がメトキシ以外のものにより置換され
ていてもよいことは開示または示唆していない。
ヨーロッパ特許出願公告番号EP 232199 B1は式
[式中、R2はアルキルまたは単−もしくは多環式シクロアルキルである]
のフェニル化合物が抗−炎症および/または抗−アレルギー活性を示すことを開
示している。EP 232199 B1はR2置換基が酸素または硫黄原子を介し
てフェニル部分と結合された化合物は開示または示唆していない。EP 232
199 B1はさらにベンズアミド部分のフェニル部分のメチン部分がハロメチ
ン部分またはイミン部分により置換された化合物は開示していない。
ヨーロッパ特許出願公告番号EP 470,805 A1は式
[式中、RはC3-7アルキル、C3-7シクロアルキルまたは
であってよく、Zは結合であってよく、oは1−4であり、aおよびbは独立し
て1−3であり、そしてcは0−2である]
のフェニル化合物を開示している。EP 470,805 A1はこれらの化合物
がPDE IV抑制剤の製造用の有用な中間体であることを開示しているが、該化
合物が薬剤活性を有することは開示または示唆していない。EP 470,805
A1はさらにフェニルアシル部分のフェニル部分のメチン部分がハロメチン部
分またはイミン部分により置換された化合物は開示していない。
日本特許出願公告番号JP−A−0 4360847は式
[式中、R1、R2およびR3は同一もしくは相異なっていてよくそしてハロまた
は両者とも場合によりハロにより置換されていてもよい低級アルコキシもしくは
低級アルキルであってよく、そしてAは場合により置換されていてもよいアリー
ルまたは5−6員のヘテロシクリル基であってよい]
の化合物を開示している。JP−A−0 4360847は該化合物が抗バクテ
リア剤の製造用の有用な中間体であることを開示しているが、該化合物が薬剤活
性を有することは開示または示唆していない。JP−A−0 4360847は
またフェニルアシル部分がアシル部分に関する3,4位置で低級アルコキシ基に
より置換されており且つハロメチン部分またはイミン部分により置換されたフェ
ニル部分のメチン部分を有
する化合物は開示していない。
WO特許出願番号92/12961は式
の化合物が環式AMPホスホジエステラーゼを抑制することを開示している。W
O特許出願番号92/12961はこれらの化合物がTNFを抑制することは開
示または示唆していない。WO特許出願番号92/12961はまたジエーテル
フェニル部分のメチン部分がハロメチン部分またはイミン部分により置換されて
いる化合物は開示していない。
WO特許出願番号93/25517は下記の式
の化合物がPDE IVを抑制することを開示している。WO特許出願番号93/
25517はこれらの化合物がTNFを抑制することを開示または示唆していな
い。WO特許出願番号93/25517はまたジエーテルフェニル部分のメチン
部分がハロメチン部分またはイミン部分により置換されている化合物は開示して
いない。
WO特許出願番号93/10228は下記の式
の化合物がPDE IVを抑制しそしてそのままで炎症性疾病の処置において有用
であることを開示している。WO特許出願番号93/10228はこれらの化合
物がTNFを抑制することを開示または示唆していない。WO特許出願番号93
/10228はまたジエーテルフェニル部分のメチン部分がハロメチン部分また
はイミン部分により置換されている化合物は開示していない。
WO特許出願番号93/07111は下記の式
[式中、XはYR2であってよく、YはOまたはS(O)mであり、X3はハロゲン
または水素であり、そしてAは式
の基である]
の化合物がPDE IVを抑制することを開示している。WO特許出願番号93/
07111はA置換基が[(−CXNH−もしくは−CXCH2−)アリールまたは
ヘテロアリール]部分であり、ここでXがOまたはSである化合物は開示または
示唆していない。
WO特許出願番号91/16303は下記の式
[式中、R1、R2およびR3は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
またはシクロアルコキシであってよい]
の化合物がPDE IVを抑制することを開示している。WO特許出願番号91/
16303はラクタム部分が[(−CXNH−もしくは−CXCH2−)アリールま
たはヘテロアリール]部分により置換されており、ここでXがOまたはSである
化合物は開示または示唆していない。
WO特許出願番号92/19594は下記の式
[式中、XはYR2であってよく、YはOまたはS(O)mであり、そしてX3は水
素またはハロゲンであってよい]
の化合物がPDE IVを抑制することを開示している。WO特許出願番号92/
19594はラクタム部分が[(−CXNH−もしくは−CXCH2−)アリールま
たはヘテロアリール]部分により置換されており、ここでXがOまたはSである
化合物は開示または示唆していない。
発明の要旨
本発明は式Iの化合物に関し、それは生理学的に有害な過剰の腫瘍壊死因子(
TNF)に関連する疾病状態に罹っている患者の処置においてTNFの生成また
は生理学的影響を抑制するために有用であり、ここで式Iは下記の通りである:
[式中、
R1は低級アルキルであり、
R2はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、シクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルであり、
R3はアリールまたはヘテロアリールであり、
Q1、Q2およびQ3は独立して窒素、CXまたはCHであり、そしてQ1、Q2お
よびQ3の少なくとも1つはCH以外であり、
Z、Z1およびZ2は独立して酸素または硫黄であり、
Z3は−CH=CH−、−CZCH2−、−CZ−CZ−、
−CH2−NH−、−CH2−O−、−CX2−O−、−CH2−S−、−CH2−
SO−、−CH2−SO2−または−CZNH−であり、そして
Xはハロである]
またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容しうる塩。
本発明の範囲内の化合物はまた環式AMPホスホジェステラーゼも抑制し、そ
して環式AMPホスホジエステラーゼ、特に型IV環式AMPホスホジエステラー
ゼを抑制することにより調節される生理学的状況に関連する疾病状態の処置にお
いて有用であり、そのような疾病状態には炎症性および自己免疫性疾病が包含さ
れる。本発明は従ってそれらの薬剤としての使用、該化合物を含んでなる薬剤組
成物およびそれらの製造方法に関する。
発明の詳細な記述
上記で使用されている通り、そして本発明の記述全体にわたり、下記の語句は
断らない限り下記の意味を有すると理解されよう。定義
「患者」は人間および他の哺乳動物の両者を含む。
「アルキル」は鎖中に約1〜約15個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキル基は鎖中に約1
〜約12個の炭素原子を有する。分枝鎖は1個もしくはそれ以上の低級アルキル
基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキル鎖に結合されているこ
とを意味する。「低級アルキル」は直鎖状もしくは分枝鎖状であってよい鎖中の
約1〜4個の炭素原子を意味する。アルキル基は場合により1個もしくはそれ以
上のハロ、シクロ
アルキルまたはシクロアルケニル基により置換されていてもよい。例示アルキル
基にはメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シク
ロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピ
ル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、3−ペンチル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシルおよびドデシルが包含され、メチル、ジフルオロメチルおよ
びi−プロピルが好ましい。
「アルケニル」は炭素−炭素二重結合を含有しておりそして鎖中に約2〜約1
5個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状であってよい脂肪族炭化水素基
を意味する。好適なアルケニル基は鎖中に約2〜約12個の炭素原子、そしてよ
り好適には鎖中に約2〜約4個の炭素原子を有する。分枝鎖は1個もしくはそれ
以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルケニル
鎖に結合されていることを意味する。「低級アルケニル」は直鎖状もしくは分枝
鎖状であってよい鎖中の約2〜4個の炭素原子を意味する。アルケニル基は場合
により1個もしくはそれ以上のハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルに
より置換されていてもよい。例示アルケニル基にはエテニル、プロペニル、n−
ブテニル、i−ブテニル、3−メチルブト−2−エニル、n−ペンテニル、ヘプ
テニル、オクテニルおよびデセニルが包含される。
「アルキニル」は炭素−炭素三重結合を含有しておりそして鎖中に約2〜約1
5個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状であってよい脂肪族炭化水素基
を意味する。好適なアルキニル基は鎖中に約2〜約12個の炭素原子、そしてよ
り好適には鎖中に約2〜約4個の炭素原子を有する。分枝鎖は1個もしくはそれ
以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキニル
鎖に結合されていることを
意味する。「低級アルキニル」は直鎖状もしくは分枝鎖状であってよい鎖中の約
2〜4個の炭素原子を意味する。アルキニル基は場合により1個もしくはそれ以
上のハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルにより置換されていてもよい
。例示アルキニル基にはエチニル、プロピニル、n−ブチニル、2−ブチニル、
3−メチルブチニル、n−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニルおよびデシニル
が包含される。
「シクロアルキル」は約3〜約10個の炭素原子の非−芳香族性の単−または
多環式環系を意味する。シクロアルキル基は場合により1個もしくはそれ以上の
ハロ、メチリデン(H2C=)またはアルキルにより置換されていてもよい。例
示単環式シクロアルキル環にはシクロペンチル、フルオロシクロペンチル、シク
ロヘキシルおよびシクロヘプチルが包含され、シクロペンチルがより好ましい。
例示多環式シクロアルキル環には1−デカリン、アダマントー(1−もしくは2
−)イル、トリノルボルニルおよびトリシクロ[2.2.1.02.6.]ヘプチルが包含
される。
「シクロアルケニル」は炭素−炭素二重結合を含有しておりそして約3〜約1
0個の炭素原子を有する非−芳香族性の単−または多環式環系を意味する。シク
ロアルケニル基は場合により1個もしくはそれ以上のハロ、アルキルおよびメチ
リデン(CH2=)により置換されていてもよい。好適な単環式シクロアルケニ
ル環にはシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが包含さ
れ、シクロペンテニルがより好ましい。好適な多環式シクロアルケニル環はノル
ボルニレニルである。
「シクロチオアルキル」は環原子の少なくとも1個が硫黄でありそして他の環
原子が炭素である約3〜約10個の炭素原子の非−芳香族性の
単環式または多環式環系を意味する。好適な環は約5〜約6個の環原子を含む。
環原子の1個または2個が硫黄である環も好ましい。シクロチオアルキルは場合
により1個もしくはそれ以上のハロにより置換されていてもよい。シクロチオア
ルキル環のチオ部分はまた場合により対応するS−オキシドまたはS,S−ジオ
キシドに酸化されてもよい。好適な単環式シクロチオアルキル環にはテトラヒド
ロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルが包含され、テトラヒドロチオ
フェニルがより好ましい。
「シクロチオアルケニル」は環原子の少なくとも1個が硫黄でありそして他の
環原子が炭素であり且つ環系が炭素−炭素二重結合を含有する約3〜約10個の
炭素原子を有する非−芳香族性の単環式または多環式環系を意味する。好適な環
は約5〜約6個の環原子を含む。環原子の1個または2個が硫黄である環も好ま
しい。シクロチオアルケニルは場合により1個もしくはそれ以上のハロにより置
換されていてもよい。シクロチオアルケニル環のチオ部分はまた場合により対応
するS−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されてもよい。好適な単環式
シクロチオアルキル環にはジヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオピラニルが
包含され、ジヒドロチオフェニルがより好ましい。
「芳香族」は以下で定義されているようなアリールまたはヘテロアリールを意
味する。好適な芳香族基にはフェニル、ハロ置換されたフェニルおよびアザヘテ
ロアリールが包含される。
「アリール」は約6〜約10個の炭素原子を含有する芳香族炭素環式基を意味
する。例示アリールにはフェニルまたはナフチル、或いは1個または同一もしく
は相異なっていてもよいそれ以上のアリール基置換基
を有するフェニルまたはナフチルが包含され、ここで「アリール基置換基」には
水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ア
ルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、カルボキシ、アシル、アロイル
、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、ア
ルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスル
フィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、Y1Y2N−、Y1Y2
NCO−またはY1Y2NSO2−が包含され、ここでY1およびY2は独立して水
素、アルキル、アリール、およびアラルキルである。好適なアリール基置換基に
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、ア
ルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、Y3Y4N−、Y3Y4NCO
−およびY3Y4NSO2−が包含され、ここでY3およびY4は独立して水素およ
びアルキルである。
「ヘテロアリール」は環系中の1個もしくはそれ以上の炭素原子が炭素以外の
原子、例えば窒素、酸素または硫黄である約5−〜約10−員の芳香族性の単環
式または多環式炭化水素環系を意味する。ヘテロアリールはまた1個もしくはそ
れ以上のアリール基置換基により置換されていてもよい。「アザヘテロアリール
」は環系中の1個もしくはそれ以上の原子が窒素により置換されているヘテロア
リールの副群を意味する。アザヘテロアリール基のイミン窒素部分は例えば対応
するN−オキシドのように酸化された状態であってもよい。例示ヘテロアリール
基にはピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾ
リル、イソチアゾリル、ピリダジニル、1,2,4−トリアジニル、キノ
リニル、およびイソキノリニルが包含される。好適なヘテロアリール基にはピラ
ジニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリルおよびイソチアゾ
リルが包含される。好適なアザヘテロアリール基にはピリジル、ピリミジニル、
ピリダジニル、ピラジニルまたは1,2,4−トリアジニルが包含される。
「アラルキル」はアリールおよびアルキルが前記の通りであるアリールーアル
キル−基を意味する。好適なアラルキルは低級アルキル部分を含有する。例示ア
ラルキル基にはベンジル、2−フェネチルおよびナフタレンメチルが包含される
。
「ヒドロキシアルキル」はアルキルが前記の通りであるHO−アルキル−基を
意味する。例示ヒドロキシアルキル基にはヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキ
シエチルが包含される。
「アシル」はアルキル基が前記の通りであるH−CO−またはアルキル−CO
−基を意味する。好適なアシルは低級アルキルを含有する。例示アシル基にはホ
ルミル、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイル、ブタノイルおよび
パルミトイルが包含される。
「アロイル」はアリール基が前記の通りであるアリール−CO−基を意味する
。例示基にはベンゾイル並びに1−および2−ナフトイルが包含される。
「アルコキシ」はアルキル基が前記の通りであるアルキル−O−基を意味する
。例示アルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ
、n−ブトキシおよびヘプトキシが包含される。
「アリールオキシ」はアリール基が前記の通りであるアリール−O−基を意味
する。例示アリールオキシ基にはフェノキシおよびナフトキシ
が包含される。
「アラルキルオキシ」はアラルキル基が前記の通りであるアラルキル−O−基
を意味する。例示アラルキルオキシ基にはベンジルオキシおよび1−または2−
ナフタレンメトキシが包含される。
「アルキルチオ」はアルキル基が前記の通りであるアルキル−S−基を意味す
る。例示アルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ、i−プロピルチオおよび
ヘプチルチオが包含される。
「アリールチオ」はアリール基が前記の通りであるアリール−S−基を意味す
る。例示アリールチオ基にはフェニルチオおよびナフチルチオが包含される。
「アラルキルチオ」はアラルキル基が前記の通りであるアラルキル−S−基を
意味する。例示アラルキルチオ基はベンジルチオである。
「Y3Y4N−」は置換されたまたは未置換のアミノ基を意味し、ここでY3お
よびY4は前記の通りである。例示基にはアミノ(H2N−)、メチルアミノ、エ
チルメチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが包含される。
「アルコキシカルボニル」はアルキル−O−CO−基を意味する。例示アルコ
キシカルボニル基にはメトキシ−およびエトキシカルボニルが包含される。
「アリールオキシカルボニル」はアリール−O−CO−基を意味する。例示ア
リールオキシカルボニル基にはフェノキシ−およびナフトキシカルボニルが包含
される。
「アラルキルオキシカルボニル」はアラルキル−O−CO−基を意味する。例
示アラルキルオキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニル
である。
「Y1Y2NCO−」は置換されたまたは未置換のカルバモイル基を意味し、こ
こでY1およびY2は前記の通りである。例示基はカルバモイル(H2NCO−)
およびジメチルカルバモイル(Me2NCO−)である。
「Y1Y2NSO2−」は置換されたまたは未置換のスルファモイル基を意味し
、ここでY1およびY2は前記の通りである。例示基はスルファモイル(H2NS
O2−)およびジメチルスルファモイル(Me2NSO2−)である。
「アシルアミノ」はアシルがここで定義された通りであるアシル−NH−基で
ある。
「アロイルアミノ」はアロイルがここで定義された通りであるアロイル−NH
−基である。
「アルキルスルホニル」はアルキル−SO2−基を意味する。好適な基はアル
キル基が低級アルキルであるものである。
「アルキルスルフィニル」はアルキル−SO−基を意味する。好適な基はアル
キル基が低級アルキルであるものである。
「アリールスルホニル」はアリール−SO2−基を意味する。
「アリールスルフィニル」はアリール−SO−基を意味する。
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはアイオドを意味する。フルオロ
、クロロまたはブロモが好適であり、フルオロまたはクロロがより好適であり、
そしてフルオロがさらに好適である。
「N−オキシド」は下記の構造
の部分を意味する。好適な態様
式Iの化合物は生理学的に有害な過剰の腫瘍壊死因子に関連する疾病状態の処
置における使用に好適である。腫瘍壊死因子を抑制することにより調節される病
理学的状況に関連する疾病状態は式Iの化合物を用いて処置できる。
式Iの化合物は生理学的に有害な過剰の環式AMPホスホジエステラーゼに関
連する疾病状態の処置における使用にも好適である。環式AMPホスホジエステ
ラーゼを抑制することにより調節される病理学的状況に関連する疾病状態は式I
の化合物を用いて処置できる。
本発明の化合物の面によると、好適な化合物は
R2がアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロチオアルキル
であり、
R3がフェニル、置換されたフェニルまたはアザヘテロアリールであり、
Q1およびQ2が独立して窒素、CXまたはCHであり、そしてQ1およびQ2の少
なくとも1つがCH以外であり、
Q3がCHであり、そして
Z3が−CZCH2−または−CZNH−である、
上記の式Iである。
本発明の化合物の他の面によると、好適な化合物は
R1がメチルまたはジフルオロメチルであり、
R2がイソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、トリノルボルニ
ル、トリノルボルネニル、トリシクロ[2.2.1.02.6.]ヘプタニルおよびテト
ラヒドロチオフェニルであり、
Z1が酸素または硫黄であり、
Z2が酸素であり、そして
Z3が−COCH2−または−CONH−である、
上記の式Iである。
本発明の他の面によると、Q1およびQ2が独立して窒素、CXまたはCHであ
り、そしてQ1およびQ2の少なくとも1つが窒素またはCXであり、そしてQ3
がCHである式Iのより好適な化合物が記載される。Q1がCXであり且つQ2お
よびQ3がCHであり、Q2がCXであり且つQ1およびQ3がCHであり、Q1が
Nであり且つQ2およびQ3がCHであり、Q2がNであり且つQ1およびQ3がC
Hであり、Q1およびQ2がCHであり且つQ3がNであり、並びにQ1およびQ2
がNであり且つQ3がCHである本発明の化合物も好適である。CXは好適には
CFである。Q2が窒素またはCFである化合物がさらに好適である。
本発明の他の面によると、式IのN−オキシド化合物、すなわち独立してQ1
、Q2またはQ3がN−オキシドでありおよび/またはR3がそのイミン部分をN
−オキシドとして有するアザヘテロシクリルである式Iの化合物が好適である。
Q1およびQ3がCHであり、そしてQ2がN−オキシドである式Iの化合物がさ
らに好適である。R3が3,5−ジハロ−1−オキシド−4−ピリジニウムである
式Iの化合物もさらに好適である。
R1が場合により1個もしくはそれ以上のハロ、好適にはフルオロにより置換
されていてもよい低級アルキルである本発明の化合物も好適である。R2が1個
もしくはそれ以上のハロ、好適にはフルオロにより置換された本発明の化合物も
好適である。ハロ置換がそれそれZ1および
Z2と結合されたR1またはR2の位置上にあることがさらに好適である。R2がハ
ロにより置換されたシクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルである場合
には、ハロ置換がシクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルのチオ部分に
隣接する位置上にあることも好適である。
R3が置換されたフェニルである本発明の化合物の中では、フェニル基は好適
には2−位置または2−および6−位置の両方で、より好適には2−および6−
位置の両方で置換される。フェニル置換基がハロ、好適にはクロロまたはフルオ
ロであることも好適である。
同様に、R3が置換されたヘテロアリールである本発明の化合物の中では、ヘ
テロアリール基は好適にはZ3と結合されたR3の位置と隣接する位置の一方また
は両方で、より好適には両方で置換される。
本発明の化合物の特定態様には、R3がZ3と結合されたR3の位置と隣接する
位置の一方もしくは両方で、より好適には両方で、置換されたアザヘテロアリー
ルである式Iのもの、またはそのN−オキシドが包含される。R3が3,5−ジハ
ロ−ピリド−4−イルであり、好適にはここでハロがクロロもしくはフルオロで
ある化合物、またはそのN−オキシドも好適である。
本発明の特定態様には、Z3が−CZNH−または−CZCH2−であり、より
好適にはここでZが酸素てある式Iのものも包含される。
本発明の化合物の特定態様には、R2がイソプロピル、シクロプロピルメチル
、シクロペンチル、トリノルボルニル、トリノルボルネニル、トリシクロ[2.2
.1.02.6.]ヘプタニルおよびテトラヒドロチオフェニルであるものが包含され
る。
本発明の化合物の他の特定態様には、R1が場合によりハロ、好適に
はフルオロにより置換されていてもよい低級アルキルであり、そしてR2がイソ
プロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、トリノルボルニル、トリノ
ルボルネニル、トリシクロ[2.2.1.02.6.]ヘプタニルおよびテトラヒドロチ
オフェニルである式Iのものが包含される。
本発明の他の面によると、Z1およびZ2が酸素である式Iの好適な化合物が記
載されており、そしてZ1が硫黄であり且つZ2が酸素であるものが好適である。
Z1およびZ2が酸素であるとより好適である。
本発明に従う使用に好適な化合物は下記のものから選択される:
A N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6
−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
B N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フル
オロ−4−メトキシベンズアミド、
C N−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6
−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
D N−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−
フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
E N−(2,4,6−トリクロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フ
ルオロ−4−メトキシベンズアミド、
F N−(2,6−ジブロモフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオ
ロ−4−メトキシベンズアミド、
G N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−
フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
H N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオ
ロ−4−メトキシベンズアミド、
I N−(2−フルオロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシベンズアミド、
J N−フェニル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベ
ンズアミド、
K N−(2−メトキシフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシベンズアミド、
L N−(2−クロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4
−メトキシベンズアミド、
M N−(3−クロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4
−メトキシベンズアミド、
N N−(4−メトキシフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシベンズアミド、
O N−(2,6−ジメチルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオ
ロ−4−メトキシベンズアミド、
P N−(2−メチルチオフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシベンズアミド、
Q N−(2−ブロモフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4
−メトキシベンズアミド、
R N−(2−メトキシカルボニルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−
フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
S N−(2−アミノスルホニルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フ
ルオロ−4−メトキシベンズアミド、
T N−(2−ベンゾイルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシベンズアミド、
U N−(2−シアノフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4
−メトキシベンズアミド、
V N−(2,5−ジクロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオ
ロ−4−メトキシベンズアミド、
W N−(3−メチルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4
−メトキシベンズアミド、
X N−(2−ニトロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4
−メトキシベンズアミド、
Y N−(2−ジメチルアミノフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フル
オロ−4−メトキシベンズアミド、
Z N−(2−アセチルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシベンズアミド、
AA N−(2−ヒドロキシフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオ
ロ−4−メトキシベンズアミド、
AB N−(4−クロロピリド−3−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フ
ルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AC N−ピリド−2−イル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−
メトキシベンズアミド、
AD N−ピラジン−2−イル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4
−メトキシベンズアミド、
AE N−ピリミジン−2−イル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシベンズアミド、
AF N−(3−メチルピリド−2−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フ
ルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AG N−ピリド−3−イル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−
メトキシベンズアミド、
AH N−(3−クロロピリド−2−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フ
ルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AI N−(3−クロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フ
ルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AJ N−ピリド−4−イル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−
メトキシベンズアミド、
AK N−(3,5−ジメチルイソキサゾル−4−イル)−3−シクロペンチルオ
キシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AL N−(3,5−ジブロモピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AM N−(3,5−ジメチルピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AN N−(2,6−ジクロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチルオキ
シ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AO N−(2,6−ジクロロ−4−メトキシカルボニルフェニル)−3−シクロ
ペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AP N−(2,3,5−トリフルオロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオ
キシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AQ N−(2,6−ジクロロ−4−エトキシカルボニルフェニル)−3−シクロ
ペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AR N−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)−3−シクロペンチルオキ
シ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AS N−(3,5−ジフルオロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ
−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AT N−(3−ブロモ−5−クロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオ
キシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AU N−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6
−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AV N−(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−3−シクロペンチルオ
キシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AW N−(4,6−ジクロロピリミド−5−イル)−3−シクロペンチルオキシ
−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AX N−(2,3,5,6−テトラフルオロピリド−4−イル)−3−シクロペン
チルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AY N−(3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリド−4−イル)−3−シク
ロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
AZ N−(5−シアノ−3−メチルイソチアゾル−4−イル)−3−シクロペン
チルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
BA N−(2,6−ジクロロ−4−カルバモイルフェニル)−3−シクロペンチ
ルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
BB N−(3−クロロ−2,5,6−トリフルオロピリド−4−イル)−3−シク
ロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
BC N−(4−ニトロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシベンズアミド、
BD N−(3−メチル−5−ブロモイソチアゾル−4−イル)−3−シクロペン
チルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
BE N−(3,5−ジメチルイソチアゾル−4−イル)−3−シクロペンチルオ
キシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
BF N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−シクロヘキシルオキシ−6−フ
ルオロ−4−メトキシベンズアミド、
BG N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−ブトキシ−6−フルオロ−4−
メトキシベンズアミド、
BH N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−プロポキシ−6−フルオロ−4
−メトキシベンズアミド、
BJ N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペント−2−エニ
ルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
BL N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペント−3−エニ
ルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
BN N−(2−メチルスルホニルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−
フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
BP N−(2−クロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシ(チオベンズアミド)、
BR N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシ(チオベンズアミド)、
BT N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシ(チオベンズアミド)、
BV N−(2,6−ジクロロ−4−アセチルアミノフェニル)−3−シクロペン
チルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
BX N−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−3−シクロペ
ンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
BZ N−(2,6−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)−3−シクロペンチルオ
キシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
CB N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシベンズアミドのナトリウム塩、
CC (±)N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−エキソノルボルニル
オキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
CD N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−2−フルオロ−5−イソプロ
ピルオキシ−4−メトキシベンズアミド、
CE (±)N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−2−フルオロ−4−メト
キシ−5−(トリシクロ[2.2.1.0]ヘプト−2−イルオキシ)ベンズアミド半
水和物、
CF N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−
4−ジフルオロメトキシ−6−フルオロベンズアミド、
CG N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−4−ジフルオロメトキシ−2
−フルオロ−5−イソプロピルオキシベンズアミド、
CH 2−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−1−(3−シクロペンチルオキ
シ−6−フルオロ−4−メトキシフェニル)エタノン、
CI N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−2−フルオロ
−5−イソプロピルオキシ−4−メトキシベンズアミド、
CJ (±)N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−3−エキ
ソ−(8,9,10−トリノルボルニルオキシ)−6−フルオロ−4−メトキシベン
ズアミド、
CK N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−3−シクロペ
ンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
CL N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−3−シクロペ
ンチルオキシ−4−ジフルオロメトキシ−6−フルオロベンズアミド、
CM N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−ジフルオ
ロメトキシ−2−フルオロ−5−イソプロピルオキシベンズアミド、
CN 2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−1−(3−シク
ロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシフェニル)エタノン、
CO 5−シクロペンチルオキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−
6−メトキシニコチンアミド、
CP N−(2,6−ジクロロフェニル)−5−シクロペンチルオキシ−6−メト
キシニコチンアミド、
CQ 5−シクロペンチルオキシ−N−(3,5−ジメチルイソキサゾル−4−イ
ル)−6−メトキシニコチンアミド、
CR 5−シクロペンチルオキシ−N−(3,5−ジフルオロピリド−4−イル)
−6−メトキシニコチンアミド、
CS 6−シクロペンチルオキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−
5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
CT 1−(5−シクロペンチルオキシ−6−メトキシピリジン−3−イル)−2
−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)エタノン、
CU 5−シクロペンチルオキシ−N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−6
−メチルチオニコチンアミド、
CV N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−1−(5−イソプロピル
オキシ−6−メチルチオニコチンアミド、
CW 2−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−5−(イソプロピルオキシ−6−
メチルチオ−3−ピリジル)エタノン、
CX 1−(5−シクロペンチルオキシ−6−メトキシピリド−3−イル)−2−
(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)エタノン半水和物、
CY (±)−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−6−メトキシ−5−エ
キソ−(8,9,10−トリノルボルン−5−エン−2−イルオキシ)ニコチンアミ
ド、
CZ (±)−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−6−メトキシ−5−(ト
リシクロ[2.2.1.02.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ニコチンアミド一水和物、
DA N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−
5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
DB N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メ
トキシピリジン−2−カルボキサミド、
DC N−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−
5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
DD N−(2−トリフルオロメチルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5
−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
DE N−(2,4,6−トリクロロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−
メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
DF N−(2,6−ジブロモフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メト
キシピリジン−2−カルボキサミド、
DG N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5
−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
DH N−(2,6−ジクロロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メト
キシピリジン−2−カルボキサミド、
DI N−(2−フルオロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
DJ N−フェニル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−
カルボキサミド、
DK N−(2−メトキシフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
DL N−(2−クロロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピ
リジン−2−カルボキサミド、
DM N−(3−クロロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピ
リジン−2−カルボキサミド、
DN N−(4−メトキシフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
DO N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メト
キシピリジン−2−カルボキサミド、
DP N−(2−メチルチオフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキ
シピリジン−2−カルボキサミド、
DQ N−(2−ブロモフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピ
リジン−2−カルボキサミド、
DR N−(2−メトキシカルボニルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5
−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
DS N−(2−アミノスルホニルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−
メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
DT N−(2−ベンゾイルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキ
シピリジン−2−カルボキサミド、
DU N−(2−シアノフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピ
リジン−2−カルボキサミド、
DV N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メト
キシピリジン−2−カルボキサミド、
DW N−(3−メチルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピ
リジン−2−カルボキサミド、
DX N−(2−ニトロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピ
リジン−2−カルボキサミド、
DY N−(2−ジメチルアミノフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メ
トキシピリジン−2−カルボキサミド、
DZ N−(2−アセチルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
EA N−(2−ヒドロキシフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−5−メトキ
シピリジン−2−カルボキサミド、
EB N−(4−クロロピリド−3−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メ
トキシピリジン−2−カルボキサミド、
EC N−ピリド−2−イル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジ
ン−2−カルボキサミド、
ED N−ピラジン−2−イル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリ
ジン−2−カルボキサミド、
EE N−ピリミジン−2−イル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピ
リジン−2−カルボキサミド、
EF N−(3−メチルピリド−2−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メ
トキシピリジン−2−カルボキサミド、
EG N−ピリド−3−イル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジ
ン−2−カルボキサミド、
EH N−(3−クロロピリド−2−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メ
トキシピリジン−2−カルボキサミド、
EI N−(3−クロロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メ
トキシピリジン−2−カルボキサミド、
EJ N−ピリド−4−イル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジ
ン−2−カルボキサミド、
EK N−(3,5−ジメチルイソキサゾル−4−イル)−4−シクロペンチルオ
キシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
EL N−(3,5−ジブロモピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−
5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
EM N−(3,5−ジメチルピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−
5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
EN N−(2,6−ジクロロ−4−シアノフェニル)−4−シクロペンチルオキ
シ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
EO N−(2,6−ジクロロ−4−メトキシカルボニルフェニル)−4−シクロ
ペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
EP N−(2,3,5−トリフルオロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオ
キシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
EQ N−(2,6−ジクロロ−4−エトキシカルボニルフェニル)−4−シクロ
ペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
ER N−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)−4−シクロペンチルオキ
シ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
ES N−(3,5−ジフルオロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ
−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
ET N−(3−ブロモ−5−クロロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオ
キシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
EU N−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5
−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
EV N−(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−4−シクロペンチルオ
キシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
EW N−(4,6−ジクロロピリミド−5−イル)−4−シクロペンチルオキシ
−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
EX N−(2,3,5,6−テトラフルオロピリド−4−イル)−4−シクロペン
チルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
EY N−(3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリド−4−イル)−4−シク
ロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
EZ N−(5−シアノ−3−メチルイソキサゾル−4−イル)−4−シクロペン
チルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
FA N−(2,6−ジクロロ−4−カルバモイルフェニル)−4−シクロペンチ
ルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
FB N−(3−クロロ−2,5,6−トリフルオロピリド−4−イル)−
4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
FC N−(4−ニトロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピ
リジン−2−カルボキサミド、
FD N−(3−メチル−5−ブロモイソチアゾル−4−イル)−4−シクロペン
チルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
FE N−(3,5−ジメチルイソチアゾル−4−イル)−4−シクロペンチルオ
キシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
FF N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−シクロペ
ンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
FG 1−(4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−イル)−2
−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エタノン、
FH (±)−N−(3,5−ジフルオロピリド−4−イル)−6−メトキシ−5−
エキソ−(8,9,10−トリノルボルン−2−イルオキシ)ニコチンアミド、
FI (±)−N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−6−メトキシ−5−
エキソ−(8,9,10−トリノルボルン−2−イルオキシ)ニコチンアミド、
FJ (±)−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−5−メトキシ−4−(ト
リシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキ
サミド、
FK (±)−N−(3,5−ジフルオロピリド−4−イル)−5−メトキシ−4−(
トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボ
キサミド水和物、
FL (±)−N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−5−メトキシ−4−(
テトラヒドロチオフェン−3−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキサミド、
FM N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−シクロプロピルメトキ
シ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
FN N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−4−イソプロピルオキシ−5
−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
FO (±)−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−5−メ
トキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]−ヘプト−2−イルオキシ)ピリジ
ン−2−カルボキサミド、
FP (±)−N−(3,5−ジフルオロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−5−
メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]−ヘプト−2−イルオキシ)ピリ
ジン−2−カルボキサミド、
FQ N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−イソプロ
ピルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
FR N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−シクロプ
ロピルメトキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド半水和物、
FS (±)−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−5−メ
トキシ−4−(テトラヒドロチオフェン−3−イルオキシ)ピリジン−2−カルボ
キサミド、
FT N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−シクロペ
ンチルオキシ−5−メトキシ−1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミド
、
FU N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−シクロプ
ロピルメトキシ−5−メトキシ−1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミ
ド、
FV N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−イソプロ
ピルオキシ−5−メトキシ−1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミド、
FW 1−(5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イ
ルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エ
タノン、
FX (±)−1−(5−メトキシ−4−(テトラヒドロチオフェン−3−イルオキ
シ)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エタノン
、
FY 1−(4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)−5
−メトキシピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−
ピリジニオ)エタノン、
FZ N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−シクロプロピルメトキ
シ−5−メトキシ−1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミド、
GA N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−イソプロピルオキシ−
5−メトキシ−1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミド、
GB N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ
−5−メトキシ−1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミド半水和物、
GD N−(2−クロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシベンジルアミン、
GE N−(2−クロロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ−
2−アミノメチルピリジン、
GG トランス−2−(2,6−ジクロロフェニル)−1−(3−シクロペンチルオ
キシ−6−フルオロ−4−メトキシフェニル)エテン、
GH トランス−1−(3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキ
シフェニル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エテン、
GI トランス−2−(2,6−ジクロロフェニル)−1−(4−シクロペンチルオ
キシ−5−メトキシピリド−2−イル)エテン、
GJ トランス−1−(4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリド−2−
イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エテン、
GL 1−[(3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシ)フェニ
ル]−2−(ピリド−4−イル)エタン−1,2−ジオン、
GH 1−(4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリド−2−イル)−2−
(ピリド−4−イル)エタン−1,2−ジオン、
GN N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−5−シクロペンチルオキシ−
6−メトキシピリダジン−3−カルボキサミド、
GO N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ
−5−ジフルオロメトキシピリジン−2−カルボキサミド、
GP N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−シクロペ
ンチルオキシ−5−ジフルオロメトキシピリジン−2−カルボキサミド、
GQ N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−4−シクロペンチル
オキシ−5−ジフルオロメトキシ−1−オキシドピリジウム−2−カルボキサミ
ド、
GR N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−シクロペ
ンチルオキシ−5−ジフルオロメトキシ−1−オキシドピリジウム−2−カルボ
キサミド、
GS 1−(5−ジフルオロメトキシ−4−(シクロペンチルオキシ)ピリジン−
2−イル)−2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エタノン、
GT 1−(5−ジフルオロメトキシ−4−(シクロペンチルオキシ)−1−オキ
シド−2−ピリジウム)−2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エタノン、
GU 1−(5−ジフルオロメトキシ−4−(シクロペンチルオキシ)ピリジン−
2−イル)−2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)エタノン、
GV 1−(5−ジフルオロメトキシ−4−(シクロペンチルオキシ)−1−オキ
シド−2−ピリジウム)−2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニ
オ)エタノン、
GW N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−5,6−ジメトキシピリダジン
−3−カルボキサミド、および
GX 1−(5,6−ジメトキシピリダジン−3−ピリジウム)−2−(3,5−ジ
クロロピリジン−4−イル)エタノン。
好適な化合物には、A、CC、CD、CE、CF、CG、CH、CI、CJ、
CK、CL、CM、CN、CO、CP、CQ、CR、CS、CT、CU、CV、
CW、CX、CY、CZ、DA、DB、FF、FG、FH、
FI、FJ、FK、FL、FM、FN、FO、FP、FQ、FR、FS、FT、
FU、FV、FW、FX、FY、FZ、GA、GB、GN、GO、GPが包含さ
れる。
アルファベットA−GXはこの明細書において参照を容易にするために化合物
に対して割り当てられている。
式Iの化合物は既知の方法の適用または応用により製造でき、それはこれまで
に使用されたまたは文献に記載された方法を意味する。
すなわち、R1、R2、R3、Q1、Q2、Q3、Z1およびZ2が前記で定義されて
いる通りであり、Z3が−CZNH−結合を表し、そしてZが酸素である式I
の化合物は、好適には塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリ
ウム、またはアミン、好適には第3級アミン、例えばトリエチルアミンもしくは
ピリジンの存在下での、場合により不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチ
ルホルムアミド、またはエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒド
ロフランの中での、好適には約0℃から還流温度までの温度におけるまたは反応
混合物の融点における、式II
[式中、R1、R2、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3は前記で定義されている通り
でありそしてXはハロ、例えばブロモまたは好適にはクロロを表す]
の化合物と式III
R3NH2 III
[式中、R3は前記で定義されている通りである]
の化合物との反応により製造できる。
或いは、R1、R2、R3、Q1、Q2、Q3、Z1およびZ2が前記で定義されてい
る通りであり、Z3が−CZNH−結合を表し、そしてZが酸素を表す式Iの化
合物は、好適には塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム
、またはアミン、好適には第3級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下での
、不活性溶媒、例えばトルエン、ジメチルホルムアミド、またはエーテル、例え
ばテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルの中での、約0℃から還流温度
までの温度において、次に第二の塩基、例えばアミン、例えばピペリジンの存在
下での、上記の式IIの化合物と式IV
R4CONHR3 IV
[式中、R3は前記で定義されている通りであり、そしてR4は5個までの炭素原
子を含有するアルキルまたはシクロアルキル基、好適にはメチル基を表す]
の化合物との反応により製造できる。
或いは、R1、R2、R3、Q1、Q2およびQ3が前記で定義されている通りであ
り、Z、Z1およびZ2が酸素であり、そしてZ3が−CZNH−結合を表す式I
の化合物は、式V
[式中、R1およびR2は前記で定義されている通りであり、Q1、Q2およびQ3
は独立してCHまたはNでありそしてQ1、Q2およびQ3の少なくとも1つはN
である]
の化合物と式VI
R3X VI
[式中、R3およびXは前記で定義されている通りであり、好適にはXはクロロ
である]
の化合物との反応により製造でき、そして好適にはこの製造は塩基、例えばアル
カリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属アルコキシド、例え
ばカリウムt−ブトキシド、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化もしくは炭酸
ナトリウム、またはアミン、好適には第3級アミン、例えばトリエチルアミンも
しくはピリジンの存在下で、場合により不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジ
メチルホルムアミド、またはエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラ
ヒドロフランの中で、好適には約0℃から還流温度までの温度において行われる
。
或いは、R1、R2、R3、Z、Z1、Q1、Q2およびQ3が前記で定義されてい
る通りであり、Z3が−CZNH−結合を表し、そしてZおよびZ2が酸素である
式Iの化合物は、式VII
[式中、R1、R3、Z、Z1、Q1、Q2およびQ3は前記で定義されている通りで
ありそしてZ3は−CZNH−結合を表し、そしてZは酸素である]
の化合物と式VIII
R2X VIII
[式中、R2は前記で定義されている通りであり、好適には、Xは前記で定義さ
れている通りであるかまたはp−トルエンスルホネートであり、好適にはXはブ
ロモである]
の化合物との反応により製造でき、そして好適にはこの製造は塩基、例えばアル
カリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属水酸化物もしくは炭
酸塩、例えば水酸化もしくは炭酸ナトリウム、またはアミン、好適には第3級ア
ミン、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、場合により不活性
溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはエーテル、例えば
ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランの中で、好適には約0℃から還流
温度までの温度において行われ、或いは例えばジイソプロピルアゾジカルボキシ
レートおよびトリフェニルホスフィンの存在下での上記の式VIIの化合物と以上
で定義されている通りの式XXIの化合物との反応により製造できる。
或いは、R1、R2、R3、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3が前記で定義されてい
る通りであり、Z3が−CZCH2−結合を表し、そしてZが酸
素を表す式Iの化合物は、式IX
[式中、R2、R3、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3は前記で定義されている通り
である]
の化合物から既知の方法の適用または応用による酸化により製造される。酸化は
、例えば、塩基、好適には第3級アミン、好適にはトリエチルアミンの存在下で
の、不活性溶媒、例えばジクロロメタンの中での、約−60℃から約室温までの
温度における、好適には下げられた温度における、塩化オキサリルとジメチルス
ルホキシドとの反応により、或いは第2級アルコールからのケトンの製造に関す
る既知の方法の応用により、例えば二クロム酸ピリジニウムの適用により、行わ
れる。或いは、酸化は3,5−ジメチルピラゾールの存在下での三酸化クロムと
の反応により行われる。
本発明の他の特徴によると、R1、R2、R3、Z、Z1、Z2、Q1、Q2および
Q3が前記で定義されている通りであり、Z3が−CZCH2−結合を表す式Iの
化合物、そして好適にはZが酸素を表すものは、式X
[式中、R1、R2、Z、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3は前記で定義されている
通りでありそしてR5およびR6は低級アルキル、例えばメチル、基を表す]
の化合物から、強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド(一般的にはその
場でn−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンから製造される)の存在下
での、好適には低温における、式XI
R3CH3 XI
[式中、R3は前記で定義されている通りである]
の化合物とのカップリングにより、製造される。
或いは、R1、R2、R3、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3が前記で定義されてい
る通りであり、Z3が−CZCH2−結合を表し、そしてZが酸素を表す式Iの化
合物は、式XII
[式中、R1、R2、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3は前記で定義されている通り
であり、そしてR7は8個までの炭素原子を含有するアルキル、シクロアルキル
またはアラルキルである]
の化合物から、強塩基、例えばアルカリ金属アミドまたはアルキル、例えばn−
ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド(一般的にはその場でブチ
ルリチウムおよびジイソプロピルアミンから製造される)の存在下での、不活性
溶媒、例えばシクロヘキサンまたはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしく
はジエチルエーテルの中での、約−7
8℃から約室温までの温度における、R3が前記で定義されている通りである上
記の式XIの化合物とのカップリングにより製造される。
本発明の他の特徴によると、R1、R2、R3、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3が
前記で定義されている通りでありそしてZ3が−CH2−NH−結合を表す式Iの
化合物は、式XIII
[式中、R1、R2、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3は前記で定義されている通り
である]
の化合物とR3が前記で定義されている通りである上記の式IIIの化合物との反応
、その後の例えばシアノホウ水素化ナトリウムの如き化合物を用いる還元により
製造される。この方法はR3が場合により置換されていてもよいフェニルまたは
ナフチル基を表す化合物に特に適する。
本発明の他の特徴によると、R1、R2、R3、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3が
前記で定義されている通りでありそしてZ3が−CH2−NH−結合を表す式Iの
化合物は、好適には塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下での、式XIV
[式中、X、R1、R2、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3は前記で定義さ
れている通りであり、そしてXは好適にはブロモである]
の化合物とR3が前記で定義されている通りである上記の式IIIの化合物との反応
により製造される。この方法はR3が場合により置換されていてもよいヘテロア
リール基を表す化合物に特に適する。
本発明の他の特徴によると、R1、R2、R3、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3が
前記で定義されている通りでありそしてZ3がトランス−CH=CH−結合を表
す式Iの化合物は、R1、R2、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3が前記で定義され
ている通りである上記の式XIIIの化合物と、式XV
(R8PCH2R3)+ (X)- XV
[式中、R3は前記で定義されている通りであり、R8はアリール、例えばフェニ
ル基を表し、そしてXはハロ、好適にはブロモを表す]の化合物および塩基、例
えばアルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムt−ブトキシドの反応生成物と
の反応により製造される。反応は好適には溶媒、例えばテトラヒドロフランの中
で行われる。
本発明の他の特徴によると、R1、R2、R3、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3が
前記で定義されている通りでありそしてZ3が−CF2−O−結合を表す式Iの化
合物は、好適には塩基、例えば水素化ナトリウムを用いる、好適には溶媒、例え
ばテトラヒドロフランの中での、式XVI
[式中、R1、R2、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3は前記で定義されて
いる通りである]
の化合物と式XVII
R3OH XVII
[式中、R3は前記で定義されている通りである]
の化合物との反応により製造される。
本発明の他の特徴によると、R1、R2、R3、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3が
前記で定義されている通りでありそしてZ3が−CH2−O−結合を表す式Iの化
合物は、好適には塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムt−
ブトキシドを用いる、式XVIII
[式中、R1、R2、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3は前記で定義されている通り
である]
の化合物とR3およびXが前記で定義されている通りである上記の式VIの化合物
との反応により製造される。反応は好適には溶媒、例えばテトラヒドロフランの
中で行われる。
本発明の他の特徴によると、R1、R2、R3、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3が
前記で定義されている通りでありそしてZ3が−CH2−O−結合を表す式Iの化
合物は、好適には塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムt−
ブトキシドを用いる、R1、R2、Z1、Z2、Q1、Q2、Q3およびXが前記で定
義されている通りである上記の式XIVの化合物とR3が前記で定義されている通り
である上記の式VIIの化合物
との反応により製造される。
本発明の他の特徴によると、R1、R2、R3、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3が
前記で定義されている通りでありそしてZ3が−CO−CO−結合を表す式Iの
化合物は、好適には溶媒、例えばジクロロメタン中での、例えば二クロム酸ピリ
ジニウムとの反応による、R1、R2、R3、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3が前記
で定義されている通りである上記の式IXの化合物の酸化により製造される。この
反応はR3がヘテロアリール、好適には場合により置換されていてもよいピリジ
ル、基を表す化合物に特に適する。
本発明の他の特徴によると、R1、R2、R3、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3が
前記で定義されている通りでありそしてZ3が−CH2−S−結合を表す式Iの化
合物は、好適には塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムを用い
る、X、R1、R2、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3が前記で定義されている通り
である上記の式XIVの化合物と式XX
R3−SH XX
[式中、R3は前記で定義されている通りである]
の化合物との反応により製造される。Z3が−CH2−Sであり、好適にはここで
Z、Z1およびZ2が各々酸素を表し、そしてR2がアルキルまたはシクロアルキ
ルを表す式Iの化合物を次に酸化して対応するスルフィニルまたはスルホニル基
にすることもできる。例えば、
−CH2−SO−への酸化は媒体、例えば水性メタノール中でペルオキソ−硫酸
水素カリウムによって実施できる。例えば、−CH2−SO2−への酸化は媒体、
例えば水性メタノール中でヨウ素酸ナトリウムによって実施できる。
本発明の別の特徴によると、R1、R2、R3、Z1、Z3、Q1、Q2およびQ3が
前記で定義されている通りであり、そしてR2がシクロスルホニルアルキル、シ
クロスルフィニルアルキル、シクロスルホニルアルケニルまたはシクロスルフィ
ニルアルケニルを表す式Iの化合物は、R2がシクロスルホニルアルキルまたは
シクロスルフィニルアルキルを表す対応する式Iの化合物を酸化することにより
製造される。例えば、スルフィニルへの酸化は媒体、例えば水性メタノール中で
ペルオキソ一硫酸水素カリウムによって実施できる。例えば、スルホニルへの酸
化は媒体、例えば水性メタノール中でヨウ素酸ナトリウムによって実施できる。
別の例として、R1、R2、R3、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3が前記で定義さ
れている通りであり、そしてZ3がシス−C=C−異性体結合を表す式Iの化合
物は、トランス−異性体に対する紫外線照射の作用により製造される。
別の例として、R1、R2、R3、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3が前記で定義さ
れている通りであり、そしてZ3が−CS−部分を含有する式Iの化合物は、R1
、R2、R3、Z1、Z2、Q1、Q2およびQ3が前記で定義されている通りであり
、そしてZ3が−CO−部分を含有する式Iの化合物から、好適には溶媒、例え
ばピリジンまたはトルエンの中での、そして好適には約0℃から還流までの温度
における、五硫化燐または2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア
−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィドとの反応により製造される。
別の例として、R3が前記で定義されている通りであり且つアルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニルまたはアリールスルフィニル基
を含有しており、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Z、Z1、
Z2およびZ3が前記で定義されている通りである式Iの化合物は、R3が前記で
定義されている通りであり且つアルキルチオまたはアリールチオ基を含有してお
り、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Z、Z1、Z2およびZ3が前記で定義されている
通りであり、好適にはZ、Z1およびZ2が各々酸素を表し、そしてR2がアルキ
ルまたはシクロアルキルを表す式Iの対応する化合物を、好適にはペルオキシ酸
、例えば3−クロロ過安息香酸を用いて、好適には不活性溶媒、例えばジクロロ
メタンの中で、好適には約室温において、酸化することにより製造される。或い
は、酸化は一般的には溶媒、例えばpHが約5に緩衝されているメタノールの中
での、約0℃から約室温までの温度における、ペルオキソ一硫酸塩、例えばペル
オキソ一硫酸カリウムとの反応により行われる。この後者の方法は酸−不安定性
基、例えば部分R2が不飽和であるもの、例えばシクロペント−2−エニルオキ
シ基、を含有する化合物に好適である。
別の例として、R3が前記で定義されている通りであり且つヒドロキシメチル
基を含有しており、そしてR1、R2、Q1、Q2、Q3、Z、Z1、Z2およびZ3が
前記で定義されている通りである式Iの化合物は、好適には不活性溶媒、例えば
テトラヒドロフランの中で、好適には約室温において、アルカリ金属ホウ水素化
物と反応させることによる、R3が前記で定義されている通りであり且つアリー
ルオキシカルボニルまたは好適にはアルコキシカルボニル基を含有しており、R1
、R2、Q1、Q2、Q3、Z、Z1、Z2およびZ3が前記で定義されている通りで
あり、そしてZが好適には酸素である式Iの対応する化合物の還元により製造さ
れる。
別の例として、R3が前記で定義されている通りであり且つホルミル
基を含有しており、そしてR1、R2、Q1、Q2、Q3、Z、Z1、Z2およびZ3が
前記で定義されている通りである式Iの化合物は、R3が前記で定義されている
通りであり且つヒドロキシメチル基を含有しており、R1、R2、Q1、Q2、Q3
、Z、Z1、Z2およびZ3が前記で定義されている通りであり、そしてZが好適
には酸素である式Iの対応する化合物を、例えば塩化オキサリルおよびジメチル
スルホキシドを用いて、溶媒、例えばジクロロメタンの中で、そして好適には約
−65℃より低い温度において、または例えばトリエチルアミンの存在下での、
好適には約室温における、三酸化硫黄およびアミン、例えばピリジンの錯体との
反応により、酸化させることにより製造される。
別の例として、R3が前記で定義されている通りであり且つアミノ基を含有し
ており、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Z、Z1、Z2およびZ3が前記で定義されて
いる通りである式Iの化合物は、R3が前記で定義されている通りであり且つニ
トロ基を含有しており、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Z、Z1、Z2およびZ3が前
記で定義されている通りであり、そしてZが好適には酸素を表す式Iの対応する
化合物を、好適には酸性条件下で、例えば酢酸中で、好適には室温または約室温
において、より特に還流温度において、還元することにより製造される。或いは
、還元は塩化第二鉄および活性炭の存在下での、一般的には溶媒、例えばメタノ
ール中で、約25℃〜約80℃の温度における、ヒドラジン水和物との反応によ
り行われる。この後者の方法は酸−不安定性基、例えば部分R2が不飽和である
もの、例えばシクロペント−2−エニルオキシ基、を含有する化合物に好適であ
る。
別の例として、R3が前記で定義されている通りであり且つアルカノ
イルアミノまたはアロイルアミノ基を含有しており、そしてR1、R2、Q1、Q2
、Q3、Z、Z1、Z2およびZ3が前記で定義されている通りである式Iの化合物
は、R3が前記で定義されている通りであり且つアミノ基を含有しており、R1、
R2、Q1、Q2、Q3、Z、Z1、Z2およびZ3が前記で定義されている通りであ
り、そしてZが好適には酸素である式Iの対応する化合物から、第3級塩基、例
えばトリエチルアミンの存在下での、場合により不活性溶媒中での、そして好適
には約0℃から還流までの温度における、適当な酸ハロゲン化物または酸無水物
との反応により製造される。
R3が前記の通りであり、1個もしくはそれ以上の窒素環原子、好適にはイミ
ン(=N−)を含有するアザヘテロアリール基を含み、そしてR1、R2、Q1、
Q2、Q3、Z、Z1、Z2およびZ3が前記で定義されている通りである式Iの化
合物を、好適には過酸、例えば過酢酸を酢酸またはm−クロロペルオキシ安息香
酸中で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、約室温から還流までの温度に
おいて、好適には高められた温度において、反応させることにより、アザヘテロ
アリール部分の窒素原子がN−オキシドに酸化され、R1、R2、Q1、Q2、Q3
、Z、Z1、Z2およびZ3が前記で定義されている通りであり、そして好適には
Z、Z1およびZ2が各々酸素を表し、そしてR2がアルキルまたはシクロアルキ
ルを表す対応する化合物に転化させることができる。好適にはここでZ、Z1お
よびZ2は各々酸素を表し、そしてR2は酸化されたシクロチオアルキル、例えば
シクロスルフィニルまたはスルホニルを表すなら、反応は約室温から還流までの
温度において、好適には下げられた温度において行われる。或いは、酸化はタン
グステン酸ナトリウムの存在下で
約室温から約60℃までの温度において過酸化水素との反応により行われる。こ
の後者の方法は酸−不安定性基、例えば部分R2が炭素−炭素二重結合をそのベ
ーターおよびガンマー炭素原子の間に含有するもの、例えばシクロペント−2−
エニルオキシ基、を含有する化合物に好適である。
R3が窒素環原子をN−オキシドとして含有しているアザヘテロアリール基を
表し、そしてR1、R2、Q1、Q2、Q3、Z、Z1、Z2およびZ3が前記で定義さ
れている通りである式Iの化合物を、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、
約室温から還流までの温度において、好適には高められた温度において、過酸、
例えばm−クロロペルオキシ−安息香酸と反応させることにより、Q1、Q2また
はQ3が窒素原子としてN−オキシド部分に酸化されており、R1、R2、Z、Z1
、Z2およびZ3が前記で定義されている通りであり、そして好適にはZ、Z1お
よびZ2が各々酸素を表し、そしてR2がアルキルまたはシクロアルキルを表す対
応する化合物に転化させることができる。
R3が1個もしくはそれ以上の窒素環原子、好適にはイミン(=N−)を含有
するアザヘテロアリール基を表し、そしてR1、R2、Q1、Q2、Q3、Z、Z1、
Z2およびZ3が前記で定義されている通りである式Iの化合物を、好適には、不
活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、約室温から還流までの温度において、好
適には高められた温度において、過酸、例えばm−クロロペルオキシ安息香酸と
反応させることにより、アザヘテロアリール部分の窒素原子がN−オキシド部分
に酸化されており、R1、R2、Z、Z1、Z2およびZ3が前記で定義されている
通りであり、そして好適にはZ、Z1およびZ2が各々酸素を表し、そしてR2が
アル
キルまたはシクロアルキルを表す対応する化合物に転化させることができる。
R3が窒素環原子をN−オキシドとして含有しているアザヘテロアリール基を
表し、Q1、Q2またはQ3が窒素原子としてN−オキシド部分に酸化されており
、そしてR1、R2、Z、Z1、Z2およびZ3が前記で定義されている通りである
式Iの化合物を、好適には、脱酸素反応系、例えば四ヨウ化二燐中で、不活性溶
媒、例えばジクロロメタン中で、好適には室温において、またはアルカリ金属ヨ
ウ化物、例えばヨウ化カリウム、および亜鉛の存在下で、不活性溶媒、例えばア
セトニトリル中で、約0℃から約室温までの温度において、好適には下げられた
温度において、クロロトリアルキルシラン、好適にはクロロトリメチルシランと
、反応させることにより、R3が1個もしくはそれ以上の窒素環原子、好適には
イミン(=N−)を含有するアザヘテロアリール基を表し、Q1、Q2またはQ3
が窒素原子としてN−オキシド部分に酸化されており、R1、R2、Z、Z1、Z2
およびZ3が前記で定義されている通りである対応する化合物に転化させること
ができる。
例えば、R1が前記で定義されている通りであり且つ硫黄であるZ1に対するR1
の結合に関してそのアルファ位置にある炭素原子上で弗素により置換されてい
るか、またはR2が前記で定義されている通りであり且つ硫黄であるZ1に対する
R2の結合に関してそのアルファ位置にある炭素原子上で弗素により置換されて
おり、そしてQ1、Q2、Q3、R3およびZ3が前記で定義されている通りである
式Iの化合物は、二弗化キセノンを該アルファー炭素原子が該弗素原子の代わり
に水素原子を有する式Iの対応する化合物と反応させることにより製造される。
反応は一
般的には溶媒、例えばジクロロメタン中で、分子ふるいの存在下で、そして不活
性雰囲気中で、低温、例えば約0℃において行われる。或いは、R1がジフルオ
ロメチル基である式Iの化合物は、Z1がヒドロキシまたはチオールである式I
の化合物または前駆物質を強塩基の存在下で不活性溶媒中でHCBrF2と反応
させることにより製造される。
別の例として、R3が1個もしくはそれ以上の窒素環原子を含有しているがハ
ロゲン置換基を有していないヘテロアリール基を表し、そしてR1、R2、R3、
Z1、Z2、Z3、Q1、Q2およびQ3が前記で定義されている通りである式Iの化
合物は、例えばパラジウム触媒の存在下での蟻酸アンモニウムによる、1個もし
くはそれ以上のハロ、例えばクロロ、置換基を有する式Iの対応する化合物の還
元により製造される。
本発明の化合物は遊離塩基もしくは酸の形状でまたはその薬剤として許容可能
な塩の形状で使用される。全ての形状が本発明の範囲内である。
本発明の化合物が塩基性部分で置換されると、酸付加塩が製造されそしてそれ
らは使用するために比較的便利な形状であり、そして実際に塩形での使用は遊離
塩基形での使用と本質的に同等である。酸付加塩を製造するために使用できる酸
には好適には、遊離塩基と組み合わされた時に薬剤として許容可能な塩、すなわ
ちそのアニオンが塩の薬剤投与において患者に無毒である塩、を生成するため、
遊離塩基に固有なTNFおよびPDEに対する有利な抑制効果がアニオンに起因
する副作用により損なわれないものが包含される。該塩基性化合物の薬剤として
許容可能な塩が好ましいが、例えば塩が精製および同定目的のためだけに製造さ
れる時またはそれがイオン交換工程により薬剤として許容可能な塩を製造する際
に中間体として使用される時のようにたとえ特定の塩自体が中
間体としてだけ望まれたとしても、全ての酸付加塩が遊離塩基形の原料として使
用できる。本発明の範囲内の薬剤として許容可能な塩は下記の酸から誘導される
ものである:鉱酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸およびスルファミン酸、並びに有機
酸、例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキシル
スルファミン酸、キナ酸、など。対応する酸付加塩は下記のものを含んでなる:
それぞれ、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸
塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロ
ン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、フマル酸塩、
マレイン酸塩、メチレン−ビス−B−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩
、メシル酸塩、イセチオン酸塩およびジ−p−トルオイルタートラテスメタンス
ルホン酸塩(di-p-toluoyltartratesmethanesulufonate)、エタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミ
ン酸塩およびキナ酸塩。
本発明の他の特徴によると、本発明の化合物の酸付加塩は既知の方法の適用ま
たは応用による遊離塩基と適当な酸との反応により製造される。例えば、本発明
の化合物の酸付加塩は遊離塩基を適当な酸を含有する水性もしくは水性−アルコ
ール溶液中にまたは他の適当な溶媒中に溶解させそして溶液を蒸発させることに
より塩を単離することにより、或いは遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させ
ることにより製造され、この場合には塩は直接分離するかまたは溶液の濃縮によ
り得られる。
本発明の化合物の酸付加塩は塩から既知の方法の適用または応用により再生す
ることができる。例えば、本発明の親化合物はそれらの酸付加
塩からアルカリ、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液を用
いる処理により再生することができる。
本発明の化合物が酸性部分で置換されると、塩基付加塩を生成することができ
そしてそれらは使用するために比較的便利な形状であり、そして実際に塩形での
使用は遊離塩基形での使用と本質的に同等である。酸付加塩を製造するために使
用できる塩基には好適には、遊離酸と組み合わされた時に薬剤として許容可能な
塩、すなわちそのカチオンが塩の薬剤投与において患者に無毒である塩、を生成
するため、遊離酸に固有なTNFおよびPDEに対する有利な抑制効果がカチオ
ンに起因する副作用により損なわれないものが包含される。本発明の範囲内の、
例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩を含む薬剤として許容可能な塩は下記
の塩基から誘導されるものである:水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化
マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、N−メチル−グル
カミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N′−ジベンジルエチ
レンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベン
ジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチ
ル)−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、など。
本発明の化合物の金属塩は、選択された金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩ま
たは同様な反応性化合物を水性または有機溶媒中で化合物の遊離酸形と接触させ
ることにより得られる。使用される水性溶媒は水であってもよくまたはそれは水
と有機溶媒、好適にはアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、ケト
ン、例えばアセトン、脂肪族エーテル、
例えばテトラヒドロフラン、またはエステル、例えば酢酸エチルとの混合物であ
ってもよい。そのような反応は一般的には周囲温度で行われるが、それらを希望
により加熱しながら行ってもよい。
本発明の化合物のアミン塩は、アミンを水性または有機溶媒中で化合物の遊離
酸形と接触させることにより得られる。適する水性溶媒には水および水とアルコ
ール、例えばメタノールもしくはエタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフ
ラン、ニトリル、例えばアセトニトリル、またはケトン、例えばアセトンとの混
合物が包含される。アミノ酸塩も同様にして製造できる。
本発明の化合物の塩基付加塩は塩から既知の方法の適用または応用により再生
することができる。例えば、本発明の親化合物はそれらの塩基付加塩から酸、例
えば塩酸を用いる処理により再生することができる。
当技術の専門家に自明であるように、本発明の化合物の一部は安定な塩を形成
しない。しかしながら、酸付加塩はR3が窒素−含有ヘテロアリール基を表しお
よび/またはR3が置換基としてアミノ基を含有する本発明の化合物によりほと
んど製造されるであろう。本発明の化合物の好適な酸付加塩はR2が酸不安定性
基以外であるものである。
それ自体で活性化合物として有用である他に、本発明の化合物の塩は、例えば
当技術の専門家に既知である技術による塩と親化合物、副生物および/または出
発物質との間の溶解度差の利用による化合物の精製目的のためにも有用である。
式Iのある種の化合物が異性、例えば幾何学的異性および光学的異性を示しう
ることは当技術の専門家に自明である。光学的異性体には、独立してRまたはS
立体配置であってよい非対称的中心を有する本発明の
化合物が包含される。幾何学的異性体には、アルケニル部分を有する本発明の化
合物のシスおよびトランス形が包含される。個々の幾何学的異性体、立体異性体
およびそれらの混合物は本発明の範囲内である。
そのような異性体はそれらの混合物から、既知の方法の適用または応用により
、例えばクロマトグラフィー技術および再結晶化技術により分離することができ
、或いはそれらはそれらの適当な中間体から例えばここに記載された方法の適用
または応用により別個に製造される。
出発物質および中間体は既知の方法、例えば参考実施例に記載された方法また
はそれらの明白な化学的に同等な方法の適用または応用により製造される。
例えば、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Z1およびZ2が前記で定義されている通
りである式IIの化合物は、式XIX
[式中、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Z1およびZ2は前記で定義されている通り
である]
の化合物から、カルボン酸からの酸ハロゲン化物の製造用の既知の方法の適用ま
たは応用により製造される。例えば、式IIの化合物中の部分Xがクロロを表す時
には、反応は塩化チオニルまたは好適には塩化オキサリルによってトリエチルア
ミンの存在下で行うことができ、またはここで引用することにより本発明の内容
となるK.R.Reistad 他、Acta.Chemica.Scandanavica B,28,667-72(1974)
により記載された工程の応
用により製造される。
R1、R2、Q1、Q2、Q3、Z1およびZ2が前記で定義されている通りである
式XIXの化合物は、例えば過マンガン酸カリウムとのまたは酢酸中のスルファミ
ン酸および亜塩素酸ナトリウムの混合物との、または燐酸二水素ナトリウムの存
在下での塩素酸ナトリウムとの反応による、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Z1およ
びZ2が前記で定義されている通りである上記の式XIIIの化合物の酸化により製
造される。
本発明の他の特徴によると、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Z1およびZ2が前記
で定義されている通りである式XIXの化合物は、第1級アルコールからのカルボ
ン酸の製造用の既知の方法の応用による、例えば水中または水と不活性有機溶媒
との混合物中での過マンガン酸カリウムを用いる、相転移触媒、例えばアリコー
ト(aliquat)336の存在下での、約室温から還流までにおける、式XVIII
の化合物の酸化により製造される。或いは、式XVIIIの化合物はここで引用する
ことにより本発明の内容となるH.C.Beyerman,Receueil,77,249-57,(1958)
により記載されている通りにして酸化される。
R1、R2、Q1、Q2、Q3、Z1およびZ2が前記で定義されている通りである
上記の式XIIIの化合物は、式XX
[式中、R1、Q1、Q2、Q3およびZ1は前記で定義されている通りである]
の化合物から、好適には塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナト
リウム、アルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩、例えば水酸化もしくは炭酸ナト
リウム、またはアミン、好適には第3級アミン、例えばトリエチルアミンもしく
はピリジンの存在下での、場合により不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジメ
チルホルムアミド、またはエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒ
ドロフランの中での、好適には約0℃から還流までの温度における、R2および
Xが前記で定義されている通りであり、そしてXが好適にはブロモである式VIII
の化合物との反応により、或いは好適には例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピ
ルおよびトリフェニルホスフィンの如き化合物の存在下での式XXI
R2OH XXI
[式中、R2は前記で定義されている通りである]
の化合物との反応により、製造される。
或いは、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Z1およびZ2が前記で定義されている通
りである上記の式XIXの化合物は、例えば不活性共−溶媒、例えばメタノール中
での約室温から還流までの温度における、塩基、例えば水性アルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩、例えば水酸化カリウムまたは炭酸カ
リウムとの、そして次に水性酸、例
えば塩酸または酢酸との反応による、R1、R2、R7、Q1、Q2、Q3、Z1およ
びZ2が前記で定義されている通りである上記の式XIIの加水分解により製造され
る。
R1、R2、R7、Q1、Q2、Q3、Z1およびZ2が前記で定義されている通りで
ある上記の式XIIは、式XXII
[式中、R1、R7、Q1、Q2、Q3、Z1およびZ2は前記で定義されている通り
である]
の化合物から、好適にはアゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホ
スフィンの存在下での、R2が前記の通りである上記の式XXIの化合物との反応に
より製造される。
或いは、前記で定義されている通りの上記の式XIIの化合物は、前記で定義さ
れて通りの上記の式XXIIの化合物から、塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例
えば水素化ナトリウム、第3級アミン、例えばトリエチルアミン、または好適に
はアルカリ金属炭酸塩もしくは水酸化物、例えば炭酸もしくは水酸化ナトリウム
の存在下での、或いは遷移金属炭酸塩、例えば炭酸銀の存在下での、場合により
不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの中での、
好適には約0℃から約80℃までの温度における、前記で定義されている通りの
上記の式VIIの化合物との反応により、製造できる。
R1、R2、R3、Q1、Q2、Q3、Z1、Z2およびZ3が前記で定義さ
れている通りである上記の式IXの化合物は、塩基、例えばアルカリ金属アミドま
たはアルキル、例えばn−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド
の存在下での、不活性溶媒、例えばシクロヘキサンまたはエーテル、例えばテト
ラヒドロフランもしくはジエチルエーテルの中での、約−78℃から約室温まで
の温度における、好適には下げられた温度における、R1、R2、Q1、Q2、Q3
、Z1およびZ2が前記で定義されている通りである上記の式XIIIの化合物とR3
が前記で定義されている通りである上記の式XIの化合物との反応により製造され
る。
R1、R2、Q1、Q2、Q3、Z1およびZ23が前記で定義されている通りである
上記の式XVIの化合物は、ブロモジフルオロメチル部分が−CHF2である対応す
る化合物に対する四塩化炭素および紫外線照射下での臭素の反応により製造され
、この対応する化合物自身はピリジンの存在下での、R1、R2、Q1、Q2、Q3
、Z1およびZ2が前記で定義されている通りである上記の式XIIIの化合物に対す
る四弗化硫黄および弗化水素酸の作用により製造される。
R1、R2、Q1、Q2、Q3、Z1およびZ2が前記で定義されている通りである
上記の式XIIIの化合物は、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Z1およびZ2が前記で定
義されている通りである上記の式XVIIIの化合物から、塩基、好適には第3級ア
ミン、好適にはトリエチルアミンの存在下での、不活性溶媒、例えばジクロロメ
タンの中での、約−60℃から約室温までの温度におけるジメチルスルホキシド
および塩化オキサリルの混合物を用いる、或いは好適には、不活性溶媒、例えば
ジクロロメタンまたはジエチルエーテルの中での、好適には約室温における活性
化された二酸化マンガンを用いる、スワーン(Swern)酸化により製造される。
R1、R7、Q1、Q2、Q3およびZ1が前記で定義されている通りであり、そし
てZ2が酸素原子を表す上記の式XXIIの化合物は、式XXIII
[式中、R1、R7、Q1、Q2、Q3およびZ1は前記で定義されている通りである
]
の式XVIIIの化合物から、水性酸条件下での、例えば水性塩酸下での、室温また
はそれ以下における、好適には約0℃における、アルカリ金属亜硝酸塩、例えば
亜硝酸ナトリウムを用いるアミノ基のジアゾ化により製造される。このジアゾ種
は、室温またはそれ以下における、好適には約0℃における、ジアゾニウム塩を
安定化させるアルカリ金属塩、例えばテトラフルオロホウ酸ナトリウムの添加に
より単離される。生じた安定化されたジアゾニウム塩を次に酸性条件下で、例え
ばトリフルオロ酢酸下で、高められた温度、例えば酸の沸点において分解させる
。
或いは、R1、R7、Q1、Q2、Q3およびZ1が前記で定義されている通りであ
り、そしてZ2が硫黄原子である上記の式XXIIの化合物は、R1、R7、Q1、Q2
、Q3およびZ1が前記で定義されている通りである上記の式XXIIIの化合物から
、水性酸条件下での、例えば水性塩酸下での、室温またはそれ以下における、好
適には約0℃における、アルカリ金属亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウムを用い
るアミノ基のジアゾ化により製造される。このジアゾ種は、室温またはそれ以下
における、好適には約0℃における、ジアゾニウム塩を安定化させるアルカリ金
属塩、例え
ばテトラフルオロホウ酸ナトリウムの添加により単離される。生じた安定化され
たジアゾニウム塩を次にスルフィドリルアニオン、例えば硫化水素ナトリウムと
反応させる。
R1、R7、Q1、Q2、Q3およびZ1が前記で定義されている通りである上記の
式XXIIIの化合物は、式XXIV
[式中、R1、R7、Q1、Q2、Q3およびZ1は前記で定義されている通りである
]
の化合物から、不活性溶媒、例えば酢酸エチル中での、水素および金属触媒、例
えば炭素上に担持された5%パラジウムを用いる、または水性酸、例えば塩酸ま
たは好適には酢酸の中での、場合により不活性共−溶媒、例えばエタノールを用
いる、約室温から還流までの温度における、好適には高められた温度における、
溶解金属還元、例えば錫もしくは亜鉛を用いる、ニトロ基の還元により製造され
る。
R1、R7、Q1、Q2、Q3およびZ1が前記で定義されている通りである上記の
式XXIVの化合物は、式XXV
[式中、R7、Q1、Q2およびQ3は前記で定義されている通りである]
の化合物(ここで引用することにより本発明の内容となるBerrie他、J.Chem.S
oc.2590-4(1951),Ger.Offen.2,130,311および米国特許第3,903,146号
の方法により製造される)から、Z1が酸素であるならアルコール、例えばメタ
ノール中での、または例えばZ1が硫黄であるなら不活性溶媒中での、室温また
は80℃までにおける、好適には室温における、式XXVI
R1Z1M XXVI
[式中、Z1およびR1は前記で定義されている通りであり、そしてMはアルカリ
金属、例えばナトリウムを表す]
の化合物との反応により製造される。
或いは、Z1、R1、およびR7が前記で定義されている通りであり、そしてQ1
およびQ2がCHであり、そしてQ3が窒素である上記の式XIIの化合物は、好適
には塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ金属水素化物、例えばナトリウム
または水素化ナトリウムの存在下での、共−溶媒なしでのまたは不活性溶媒、例
えばテトラヒドロフランの存在下での、約室温から還流までの、好適には約室温
における、式XXVII
[式中、X、Z1、R1およびR7は前記で定義されている通りである]
の化合物とZ2、R2およびMが前記で定義されている通りである上記の式XXVIの
化合物との反応により製造される。
Z1、R1およびR7が前記で定義されている通りである上記の式XXVII
の化合物は、式XXVIII
[式中、X、Z1およびR1は前記で定義されている通りである]
の化合物と式XXIX
R7OH XXIX
[式中、R7は前記で定義されている通りである]
の化合物との反応により、好適にはXXIXの化合物を溶媒として用いて、約室温か
ら還流までにおいて、製造される。
X、R1およびZ1が前記で定義されている通りである上記の式XXVIIIの化合物
は、式XXX
[式中、X、R1およびZ1は前記で定義されている通りてある]
の化合物から、ここで引用することにより本発明の内容となるK.R.Reistad他、A
cta.Chemica.Scandanavica B,28,667-72(1974)により記載されている工程
の応用により製造される。
X、R1およびZ1が前記で定義されている通りである上記の式XXXの化合物は
、ここで引用することにより本発明の内容となるK.R.Reistad他、Acta.Chemica
.Scandanavica B,28,667-72(1974)により記載
されている工程の応用により、式XXXI
[式中、XおよびZ1は前記で定義されている通りである]
の化合物と式XXXII
(R1)2SO4 XXXII
[式中、R1は前記で定義されている通りである]
の化合物との反応により製造される。
或いは、Z1が酸素を表し、Z2が酸素または硫黄原子を表し、Q1およびQ3が
CHを表し、そしてQ2が窒素原子を表し、そしてR1およびR2が前記で定義さ
れている通りである上記の式XVIIIの化合物は、式XXXIII
[式中、R1、R2およびZ2は前記で定義されている通りであり、そしてPは保
護基、例えばシリル基、例えばt−ブチルジメチルシリル、またはトリチル基を
表す]
の化合物から、生のままでのまたは共−溶媒、例えば酢酸エチルの存在下での、
約室温から約100℃までの温度における、過剰のまたは触媒量の水性酸、例え
ば蟻酸、トリフルオロ酢酸または酢酸との反応により
製造される。
R1、R2、Z2およびPが前記で定義されている通りである上記の式XXXIIIの
化合物は、式XXXIV
[式中、YはP1またはR1を表し、P1は保護基、例えばベンジルを表し、そし
てR1、Z2およびPは前記で定義されている通りである]
の化合物と、(1)XXXIVのYおよびZ2が各々R1および酸素原子を表す場合に
は、ジアゾジカルボン酸ジアルキル、例えばジアゾジカルボン酸ジイソプロピル
、およびホスフィン、好適にはトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホ
スフィンの存在下での、不活性溶媒、例えばトルエンまたはエーテル、例えばテ
トラヒドロフランもしくはジエチルエーテル中での、約−20℃から還流までの
温度における、R2が前記で定義されている通りである式XXIの化合物との反応に
より、或いは(2)XXXIVのYおよびZ2が各々R1および硫黄原子を表す場合に
は、塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金
属水酸化物もしくは炭酸塩、例えば水酸化もしくは炭酸ナトリウム、またはアミ
ン、好適には第3級アミン、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下
での、場合により不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、
またはエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン中での、
好適には約0℃から還流までの温度における、R2およびXが前記で定義されて
いる通りであり、そしてXが
好適にはブロモである上記の式VIIIの化合物との反応により製造され、或いは(
3)XXXIVのYがP1、すなわち前記で定義されている通りの保護基を表し、そし
てXXXIVのZ2が酸素または硫黄原子を表す場合には、XXXIVをここの工程(1)
または(2)の通りに処置して、式XXXV
[式中、YはP1であり、そしてP、P1、Z2およびR2は前記で定義されている
通りである]
の化合物を製造し、それを次に例えば、担持された金属触媒、例えば木炭上5%
パラジウムの存在下での、不活性溶媒、例えば酢酸エチル、または好適にはエタ
ノール中での水素化分解により、選択的に保護基を除去して、式XXXVI
[式中、P、Z2およびR2は前記で定義されている通りである]
の化合物を生成し、それを次に塩基、例えばアミン、例えば1,8−ジアザビシ
クロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン、または好適にはアルカリ金属炭酸塩、例え
ば炭酸カリウムの存在下で、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、約
0℃から約120℃までの温度において、式XXXVII
R1X XXXVII
[式中、R1およびXは前記で定義されている通りである]
の化合物を用いてルキル化する。
Y、Z2およびPが前記で定義されている通りである上記の式XXXIVの化合物は
、塩基、例えばアミン、好適には第3級アミン、例えばトリエチルアミンまたは
好適には4−ジメチルアミノピリジンの存在下での、不活性溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中での、約室温から約120℃までに
おける、好適には約60℃から約100℃までにおける、式XXXVIII
[式中、Yは前記で定義されて通りであり、そしてZ2は酸素原子を表す]
の化合物と式XXXIX
PX XXXIX
[式中、PおよびXは前記で定義されている通りである]
の化合物との反応により製造され、そしてこの保護された生成物は場合により、
好適には溶媒、例えばピリジンまたはトルエンの中で、そして好適には約0℃か
ら還流までの温度において、五硫化燐または2,4−ビス(4−メトキシフェニル
)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィドを用いて、Z2
が硫黄である対応する保護された生成物に転化させてもよい。
Z2が酸素原子を表し、そしてYが前記で定義されている通りである上記の式X
XXVIIIの化合物は、式XXXX
[式中、Yは前記で定義されている通りである]
の化合物から、ここで引用することにより本発明の内容となるH.C.Beyerman,Re
ceueil,77,249-57,(1958)およびヨーロッパ特許204207(20/05
/86)により記載されている工程の応用により製造される。
Yが前記で定義されている通りである式XXXXの化合物は、ここで引用すること
により本発明の内容となるH.C.Beyerman,Receueil,77,249-57,(1958)およ
びヨーロッパ特許204207(20/05/86)により記載されている工程
の応用により、式XXXXI
の化合物とR1が前記で定義されている通りである上記の式XXXIIの化合物との反
応により製造される。
Z1およびZ2が酸素原子を表し、Q1およびQ3がCHを表し、Q2がNを表し
、そしてR1、R2およびR7が前記で定義されている通りである上記の式XIIの化
合物は、ジアゾジカルボン酸ジアルキル、例えばジ
アゾジカルボン酸ジイソプロピル、およびホスフィン、好適にはトリアリールホ
スフィン、例えばトリフェニルホスフィンの存在下での、不活性溶媒、例えばト
ルエンまたはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルの
中での、約−20℃Cから還流までの温度における、式XXXXII
[式中、Z2は酸素原子を表し、そしてR1およびR7は前記で定義されている通
りである]
の化合物とR2が前記で定義されている通りである上記の式XXIの化合物との反応
により製造される。
Z2が酸素原子を表し、そしてR1およびR7が前記で定義されている通りであ
る式XXXXIIの化合物は、酸、好適には鉱酸、例えば硫酸、または好適には塩化水
素の存在下での、約0℃から還流までの温度における、好適には高められた温度
における、式XXXXIII
[式中、R1およびZ2は前記で定義されている通りである]
の化合物とR7が前記で定義されている通りである式XXIXの化合物との反応によ
り製造される。
R1およびZ2が前記で定義されている通りである上記の式XXXXIIIの化合物は
、YがR1であり、Z2が酸素原子を表し、そしてR1が前記で定義されている通
りである上記の式XXXVIIIの化合物から、ここで引用することにより本発明の内
容となるH.C.Beyerman,Receueil,77,249-57,(1958)により記載されている
工程の応用により製造される。
或いは、Q1およびQ2がNであり、Q3がCHであり、R1およびR2が前記で
定義されている通りであり、そしてZ1およびZ2が酸素原子を表す上記の式XVII
Iの化合物は、式XXXXIV
[式中、R1、R2、およびR4は前記で定義されている通りである]
の化合物から、不活性共−溶媒、例えばメタノール中での、約室温から還流まで
の温度における、水性アルカリ金属水酸化物または炭酸塩、例えば水酸化カリウ
ムまたは好適には炭酸カリウムとの反応により製造される。
R1、R2、およびR4が前記で定義されている通りである上記の式XXXXIVの化
合物は、式XXXXV
[式中、R1およびR2は前記で定義されている通りである]
の化合物(ここで引用することにより本発明の内容となるM.OgataおよびH.Kano
,J.Heterocyclic Chem.,11,29-35,(1963)の方法の応用により製造される)
から、式XXXXVI
(R4CO)2O XXXXVI
[式中、R4は前記で定義されている通りであり、好適にはメチル基である]
の化合物との反応により、化合物XXXXVIを溶媒として使用して約室温から還流ま
でにおいて、好適には高められた温度において、製造される。
本発明はさらに本発明に従う化合物の製造を説明する下記の実施例により例示
されるが、それらに限定されない。参考実施例は中間体の製造を説明する。
核磁気共鳴スペクトル(NMR)では、化学シフトはテトラメチルシランに関
してppmで表示されている。略語は下記の意味を有する:s=一重項、d=二
重項、t=三重項、m=多重項、dd=二重項の二重項、ddd=二重項の二重
項の二重項、dt=三重項の二重項、b=広い。実施例1
化合物A−BH
3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシ安息香酸(0.88
g)の乾燥トルエン(10mL)中懸濁液を塩化チオニル(2mL)で処理しそ
して混合物を90分間還流する。混合物を冷却しそして真空中で濃縮して、「黄
色油A」を与える。
水素化ナトリウム(0.4gの鉱油中60%分散液)のジメチルホルムアミド
(5mL)中懸濁液を4−アミノ−3,5−ジクロロピリジン(0.82g)のジ
メチルホルムアミド(5mL)中溶液で処理しそし
て反応混合物を室温において30分間撹拌する。それを次に「黄色油A」のジメ
チルホルムアミド(5mL)中溶液で処理しそして45℃において16時間撹拌
する。それを次に冷却し、水(50mL)の中に注ぎそしてクロロホルム(3×
500mL)で抽出する。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て濃縮する。残った黄色油をフラッシュクロマトグラフィー[石油エーテル(沸
点60−80℃)および酢酸エチルの3:1混合物を溶離剤としてシリカゲルカ
ラム中で使用する]にかけてN−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シ
クロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド(0.77g)
を、白色固体、融点143−144℃、の形状で与える。[元素分析:- C,53
.75、H,4.28、N,7.29%;計算値:- C,54.15、H,4.29、N,
7.02%。NMR(CDCl3):8.56(s,1H)、8.37(d,1H,J
=18Hz)、7.62(d,1H,J=8Hz)、6.71(d,1H,J=14H
z)、4.87−4.82(m,1H)、3.93(s,3H)、2.03−1.57
(m,8H)]。
同様な方法を行ったが、4−アミノ−3,5−ジクロロピリジンを適当な量の
対応するアニリンまたはアミノピリジン誘導体および酸塩化物により置換するこ
とにより、下記のものが製造される:
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシベンズアミド、
N−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フ
ルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フル
オロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−トリクロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジブロモフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシベンズアミド、
N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フル
オロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシベンズアミド、
N−(2−フルオロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−
メトキシベンズアミド、
N−フェニル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズ
アミド、
N(2−メトキシフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンズアミド、
N−(2−クロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンズアミド、
N−(4−メトキシフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−
メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジメチルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシベンズアミド、
N−(2−メチルチオフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4
−メトキシベンズアミド、
N−(2−ブロモフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンズアミド、
N−(2−メトキシカルボニルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フル
オロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2−アミノスルホニルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオ
ロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2−ベンゾイルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4
−メトキシベンズアミド、
N−(2−シアノフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンズアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシベンズアミド、
N−(3−メチルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンズアミド、
N−(2−ニトロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンズアミド、
N−(2−ジメチルアミノフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシベンズアミド、
N−(2−アセチルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−
メトキシベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4
−メトキシベンズアミド、
N−(4−クロロピリド−3−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシベンズアミド、
N−ピリド−2−イル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキ
シベンズアミド、
N−ピラジン−2−イル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メト
キシベンズアミド、
N−ピリミジン−2−イル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンズアミド、
N−(3−メチルピリド−2−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシベンズアミド、
N−ピリド−3−イル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキ
シベンズアミド、
N−(3−クロロピリド−2−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシベンズアミド、
N−(3−クロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシベンズアミド、
N−ピリド−4−イル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキ
シベンズアミド、
N−(3,5−ジメチルイソキサゾル−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3,5−ジブロモピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フ
ルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3,5−ジメチルピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フ
ルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6
−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−メトキシカルボニルフェニル)−3−シクロペンチ
ルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,3,5−トリフルオロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−エトキシカルボニルフェニル)−3−シクロペンチ
ルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6
−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3,5−ジフルオロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−
フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3−ブロモ−5−クロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フル
オロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(4,6−ジクロロピリミド−5−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−
フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,3,5,6−テトラフルオロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオ
キシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリド−4−イル)−3−シクロペン
チルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(5−シアノ−3−メチルイソチアゾル−4−イル)−3−シクロペンチルオ
キシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−カルバモイルフェニル)−3−シクロペンチルオキ
シ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3−クロロ−2,5,6−トリフルオロピリド−4−イル)−3−シクロペン
チルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(4−ニトロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンズアミド、
N−(3−メチル−5−ブロモイソチアゾル−4−イル)−3−シクロペンチルオ
キシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3,5−ジメチルイソチアゾル−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−シクロヘキシルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−ブトキシ−6−フルオロ−4−メトキ
シベンズアミド、および
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−プロポキシ−6−フルオロ−4−メト
キシベンズアミド。実施例2
化合物BI−BJ
4−アミノ−3,5−ジクロロピリジン(3.73g)の乾燥テトラヒドロフラ
ン(50mL)中溶液を窒素下で5−10℃において水素化ナトリウム(油中6
0%分散液、1.87g)で一部分ずつ処理する。30分後に、それを塩化3−
シクロペント−2−エニルオキシ−4−メトキシベンゾイルの乾燥テトラヒドロ
フラン中溶液(50mL、これは参考実施例6に記載されている通りにして5.
89gの3−シクロペント−2−エニルオキシ−4−メトキシ安息香酸から製造
される)で滴々処
理する。生じた混合物を自然に室温に暖めそして一夜放置する。溶媒の大部分を
次に減圧下で除去しそして残渣を水(250mL)およびジクロロメタン(25
0mL)の間に分配させそして水層をさらにジクロロメタン(2×250mL)
で抽出する。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除
去し、そして生じた残渣をシリカゲル上で、酢酸エチルおよびペンタンの(3:
7〜1:1容量/容量)混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにか
けて、クリーム色固体(1.25g)を与え、それを酢酸エチルおよびペンタン
の混合物から再結晶化させて、(±)−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)
−3−シクロペント−2−エニルオキシ−4−メトキシベンズアミド(0.80
g)を、白色固体、融点177−178℃、として与える。[元素分析:C,5
6.9、H,4.2、N,7.4、Cl,18.6%;計算値:C,57.0、H,4.3
、N,7.4、Cl,18.7%]。
同様な方法を行ったが、塩化3−シクロペント−2−エニルオキシ−6−フル
オロ−4−メトキシベンゾイル(それは参考実施例6に記載されている通りにし
て製造される)を使用することにより、N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル
)−3−シクロペント−2−エニルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズ
アミドが製造される。実施例3
化合物BK−BL
4−アミノ−3,5−ジクロロピリジン(0.93g)の乾燥テトラヒドロフラ
ン(56mL)中溶液を窒素下で5−10℃において水素化ナトリウム(油中6
0%分散液、0.57g)で一部分ずつ処理する。1時間後に、それを参考実施
例7に記載されている通りにして1.33gの3−シクロペント−3−エニルオ
キシ−4−メトキシ安息香酸から製
造される塩化3−シクロペント−3−エニルオキシ−4−メトキシベンゾイルの
乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中溶液で滴々処理する。生じた混合物を自
然に室温に暖め、さらに3時間撹拌しそして次に5%水性炭酸カリウム(430
mL)の中に注ぐ。生じた乳濁液を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、一
緒にした有機抽出物を水(2×20mL)で、次に氷冷1M水性塩酸(2×20
mL)で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で除去しそし
て生じた残渣をシリカゲル上で、t−ブチルメチルエーテルおよびシクロヘキサ
ンの(2:3〜7:3容量/容量)混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラ
フィーにかけて、クリーム色固体を与え、それをアセトニトリルから再結晶化さ
せてN−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペント−3−エニル
オキシ−4−メトキシベンズアミド(0.54g)を、白色固体、融点193−
195℃、として与える。[元素分析:C,56.7、H,4.2、N,7.3%;計
算値:C,57.0、H,4.3、N,7.4%]。
同様な方法を行ったが、塩化3−シクロペント−3−エニルオキシ−6−フル
オロ−4−メトキシベンゾイル(それは参考実施例7に記載されている通りにし
て製造される)を使用することにより、N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル
)−3−シクロペント−3−エニルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズ
アミドが製造される。実施例4
化合物BM−BN
N−(2−メチルチオフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベ
ンズアミド(1.80g、それは前記の実施例5の通りにして製造される)の撹
拌された溶液を3−クロロ過安息香酸(3.60g、
85%純度)のジクロロメタン(72mL)中溶液で滴々処理し、そして次にそ
れを室温において5時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でそして次に水で洗浄し、そして次にそれを硫酸マグネシウム上で乾燥する。混
合物を濃縮してN−(2−メチルスルホニルフェニル)−3−シクロペンチルオキ
シ−4−メトキシベンズアミド、(1.12g)を、白色固体、融点119−1
21℃、として与える[NMR(CDCl3):1.52−2.16(m,8H)、
3.1(s,3H)、3.94(s,3H)、4.9(m,1H)、6.96(d,1H
)、7.46(m,1H)、7.6(m,2H)、7.7(t,1H)、7.95(d,
1H)、8.68(d,1H)。元素分析:C,61.6、H,6.0、N,3.5、S
,8.5%;計算値:C,61.7、H,5.95、N,3.6、S,8.5%]。
同様な方法を行ったが、N−(2−メチルチオフェニル)−3−シクロペンチル
オキシ−4−メトキシベンズアミドをN−(2−メチルチオフェニル)−3−シク
ロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、それは参考実施
例6に記載されている通りにして製造される)により置換することにより、N−(
2−メチルスルホニルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシベンズアミドが製造される。実施例5
化合物BO−BP
塩化3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンゾイル(13.3g)およ
び2−クロロアニリン(6.6g)をピリジン(50mL)の中に溶解させそし
て溶液を室温で1時間放置する。五硫化燐(13g)を加えそして撹拌された混
合物を110℃に1.5時間加熱する。室温
に冷却した後に混合物を濃塩酸(100mL)の水(400mL)中氷冷溶液の
中に注ぐ。混合物を1時間撹拌しそして黄色固体を集め、水で洗浄しそしてシリ
カゲル上で、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの(3:1容量/容量)混合物を
用いて溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、N−(2−クロロフ
ェニル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ(チオベンズアミド)(5.4
g)、融点129−131℃、を与える[元素分析:C,62.6、H,5.5、N
,3.9、S,8.9%;計算値:C,63.1、H,5.6、N,3.9、S,8.9%]
。
同様な方法を行ったが、塩化3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンゾ
イルの代わりに、塩化3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシ
ベンゾイルを使用することにより、N−(2−クロロフェニル)−3−シクロペン
チルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシ(チオベンズアミド)が製造される。実施例6
化合物BQ−BR
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−
メトキシベンズアミド(2.0g)のトルエン(50mL)中溶液を2,4−ビス
(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジ
スルフィド(3.0g)で滴々処理し、そして混合物を100℃に2時間加熱す
る。室温への冷却および濾過後に、濾液を真空中で濃縮して、黄色油を与える。
この油をシリカゲル上で、ペンタンおよび酢酸エチルの(8:2容量/容量)混
合物を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけて、N−(3,
5−ジクロロピリド−4−イル)3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ(チオ
ベンズアミド)(0.64g)、融点118−119℃、を与える[元素
分析:C,54.1、H,4.6、Cl,17.4、N,6.8%;計算値:C,54.4
、H,4.6、Cl,17.85、N,7.05%]。
同様な方法を行ったが、N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シク
ロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアミドを適当な量の下記の実施例1の通
りにして製造されるN−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペン
チルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミドにより置換することによ
り、N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6
−フルオロ−4−メトキシ(チオベンズアミド)が製造される。実施例7
化合物BS−BT
N−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−
4−メトキシベンズアミド(1.5g)の氷酢酸(22mL)中溶液を鉄のピン
粉末(1.3g)で処理しそして混合物を撹拌しなから90℃に1時間加熱する
。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いる処理によりpH8
まで塩基性とし、そして酢酸エチル(2×150mL)で抽出する。一緒にした
有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空中で濃縮して、白色固体を
与える。この固体を、酢酸エチルおよびペンタンの(1:1容量/容量)混合物
を用いて溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、N−(2,6−ジク
ロロ−4−アミノフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズ
アミド(0.8g)、融点170−172℃、を与える[元素分析:C,54.8
、H,5.04、N,6.5、Cl,17.4%;計算値:C,57.7、H,5.1、N
,7.1、Cl,17.9%]。
同様な方法を行ったが、N−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)
−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアミドを適当な量の下記の実
施例1の通りにして製造されるN−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)−
3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミドにより置
換することにより、N−(2,6−ジクロロ−4−アミノフェニル)−3−シクロ
ペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミドが製造される。実施例8
化合物BU−BV
無水酢酸(10mL)をN−(2,6−ジクロロ−4−アミノフェニル)−3−
シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアミド(0.8g)で処理し、そし
て反応混合物を2時間撹拌しそして一夜放置する。それを次に水(100mL)
の中に注ぎ、そして酢酸エチル(100mL)でそして次にジクロロメタン(1
00mL)で抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして蒸発させて、N−(4−アセチルアミノ−2,6−ジクロロフェニル)−3
−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアミド(0.5g)、融点250
−252℃、を与える[元素分析:C,57.6、H,5.05、N,6.3、Cl,
16.1%;計算値:C,57.5、H,5.1、N,6.4、Cl,16.2%]。
同様な方法を行ったが、N−(2,6−ジクロロ−4−アミノフェニル)−3−
シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアミドを適当な量の下記の実施例1
の通りして製造されるN−(2,6−ジクロロ−4−アミノフェニル)−3−シク
ロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミドにより置換するこ
とにより、N−(2,6−ジクロロ−4−アセチルアミノフェニル)−3−シクロ
ペンチルオキシ−6−フルオ
ロ−4−メトキシベンズアミドが製造される。実施例9
化合物BW−BX
N−(2,6−ジクロロ−4−エトキシカルボニルフェニル)−3−シクロペン
チルオキシ−4−メトキシベンズアミド(6.1g)の乾燥テトラヒドロフラン
(80mL)中の撹拌された溶液を室温においてアルゴン下でホウ水素化リチウ
ムのテトラヒドロフラン中溶液(115mL、2M)で滴々処理する。混合物を
一夜撹拌しそして次にそれを飽和食塩水(200mL)で一部分ずつ処理しそし
て30分間撹拌する。有機層を次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそ
して蒸発させる。生じた残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
かけて、N−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−3−シクロ
ペンチルオキシ−4−メトキシベンズアミド(4.4g)、融点174−176
℃、を与える[元素分析:C,57.1、H,5.4、N,2.9%;計算値 C20H2 1
O4NCl2:0.5H2O:C,57.3、H,5.3、N,3.3%]。
同様な方法を行ったが、N−(2,6−ジクロロ−4−エトキシカルボニルフェ
ニル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアミドの代わりに適当
な量のN−(2,6−ジクロロ−4−エトキシカルボニルフェニル)−3−シクロ
ペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド(それは実施例1に
記載されている通りにして製造される)を使用することにより、N−(2,6−ジ
クロロ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フ
ルオロ−4−メトキシベンズアミドが製造される。実施例10
化合物BY−BZ
N−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−3−シクロペンチ
ルオキシ−4−メトキシベンズアミド(4.4g、それは実施例9に記載されて
いる通りにして製造される)のジクロロメタン(30mL)中溶液を活性化され
た二酸化マンガン(6.2g)で処理し、そして混合物を還流下で24時間撹拌
する。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そして生じた残渣を、酢酸エチルを用
いて溶離させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、N−
(2,6−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−4−
メトキシベンズアミド(2.4g)、融点96−98℃、を与える[元素分析:
C,59.0、H,5.1、N,3.1%;計算値:C,58.8、H,4.7、N,3.4
%]。
同様な方法を行ったが、N−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシメチルフェニ
ル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアミドの代わりに適当な
量のN−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−3−シクロペン
チルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド(それは実施例9に記載
されている通りにして製造される)を使用することにより、N−(2,6−ジクロ
ロ−4−ホルミルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−
メトキシベンズアミドが製造される。実施例11
化合物CA−CB
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−
メトキシベンズアミド(3.8g)の乾燥テトラヒドロフラン(25mL)中溶
液を水素化ナトリウムの懸濁液(油中60%分散液、0.40g)で処理し、そ
して発泡が停止し且つ溶液が生成するまで混
合物を撹拌する。この溶液を真空中で蒸発させそして生じた残渣をt−ブチルメ
チルエーテル(20mL)を用いて粉砕させる。生じた灰白色固体を濾別し、t
−ブチルメチルエーテル(2×20mL)で急速洗浄しそして乾燥して、N−(
3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ
ベンズアミドのナトリウム塩(3.5g)、融点265−270℃(分解を伴う
)、を与える[NMR(DMSO−D6):1.52−1.93(m,8H)、4.
77(s,3H)、4.75−4.80(m,1H)、6.98(d,1H)、7.5
8(dd,1H)、7.60(s,1H)、8.20(s,2H);IRスペクトル
:1508cm-1における強いピーク、1661cm-1もしくは3244cm-1
またはその付近にピークなし、それは出発物質の特性である]。
同様な方法を行ったが、N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シク
ロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアミドの代わりに適当な量のN−(3,5
−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4
−メトキシベンズアミド(それは実施例1に記載されている通りにして製造され
る)を使用することにより、N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シ
クロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミドのナトリウム塩
が製造される。実施例12
化合物CC−CG
実施例1と同様な方法を行ったが、3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシ安息香酸の代わりに適当な量の適当な安息香酸を使用することに
より、下記のものが製造される:
(±)N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−エキソノルボルニルオキシ
−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、融点139−1
40℃。[元素分析:- C,56.6、H,4.5、N,6.6、Cl,16.6%;計
算値:- C,56.5、H,4.5、N,6.6、Cl,16.7%]。
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−2−フルオロ−5−イソプロピルオ
キシ−4−メトキシベンズアミド、融点154.5−156℃。[元素分析:-
C,51.8、H,4.2、N,7.4、Cl,18.7%;計算値:- C,51.5、H
,4.05、N7.5、Cl,19.0%]。
(±)N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−2−フルオロ−4−メトキシ−
5−(トリシクロ[2.2.1.0]ヘプト−2−イルオキシ)ベンズアミド半水塩、
融点149−151℃。[元素分析:- C,55.7、H,4.0、N,6.2%;計
算値:- C,55.6、H,4.2、N,6.5%]。
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−ジ
フルオロメトキシ−6−フルオロベンズアミド、融点96−99℃。[元素分析
:- C,50.1、H,3.8、N,6.6、Cl,16.6%;計算値:- C,49.7
、H,3.5、N6.4、Cl,16.3%]。
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−4−ジフルオロメトキシ−2−フル
オロ−5−イソプロピルオキシベンズアミド、融点105−108℃。[元素分
析:- C,47.0、H,3.2、N,6.8、Cl,17.4%;計算値:- C,47.
0、H,3.2、N,6.85、Cl,17.3%]。実施例13
化合物CH
塩化オキサリル(0.05mL)のジクロロメタン(3mL)中溶液を−60
℃に冷却しそしてジメチルスルポキシド(1mL)を加える。
この温度で0.25時間撹拌した後に、2−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)
−1−(3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシフェニル)エタ
ノール(0.2g)のジクロロメタン(5mL)中溶液を滴々添加する。−60
℃で0.25時間撹拌した後に、トリエチルアミン(0.33mL)を滴々添加し
そして溶液を−60℃で0.25時間そして次に室温で一夜撹拌する。溶液を次
に水(30mL)の中に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出しそして一緒
にした有機抽出物を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)
、そして濃縮して黄褐色油を与える。油をシリカゲル上で石油エーテル:酢酸エ
チル(3:1容量/容量)を溶離剤として用いるmplcにかけて2−(3,5−
ジクロロピリド−4−イル)−1−(3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシフェニル)エタノン(0.14g)、融点115−116.5℃、を
与える。[元素分析:- C,57.7、H,4.7、N,3.5%;計算値:- C,5
7.3、H,4.6、N,3.5%]。実施例14
化合物CI−CN
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−2−フルオロ−5−イソプロピル
オキシ−4−メトキシベンズアミド(0.5g)の氷酢酸(10mL)中の撹拌
された溶液を過酸化水素の水溶液(2ml、27.5%)で滴々処理する。混合
物を70−80℃において3時間撹拌し、別の部分の水性過酸化水素(2mL)
で処理し、そして溶液をさらに12時間撹拌する。溶液を次に冷却し、2N水酸
化ナトリウム溶液(50mL)を用いる処理により塩基性としそして酢酸エチル
(3×50mL)で抽出する。一緒にした抽出物を食塩水(50mL)で洗浄し
、乾燥し
(硫酸マグネシウム)そして濃縮して褐色油を与える。この油をシリカゲル上で
溶離剤としてエーテルを使用するmplcにかけてN−(3,5−ジクロロ−1−
オキシド−4−ピリジニオ)−2−フルオロ−5−イソプロピルオキシ−4−メ
トキシベンズアミド(0.25g)、融点142−144℃、を与える。[元素
分析:- C,48.6、H,3.9、N,7.0、Cl,17.6%;計算値:- C,4
8.3、H,4.05、N,7.0、Cl,17.8%]。
同様な方法を行ったが、適当な量の適当なベンズアミドまたはエタノンを使用
することにより、下記のものが製造される:
(±)N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−3−エキソノル
ボルニルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、融点101−10
6℃。[元素分析:- C,53.9、H,4.5、N,6.3、Cl,15.5%;計算
値:- C,53.9、H,4.4、N,6.3、Cl,15.9%]。
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−3−シクロペンチル
オキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、融点143−144℃。[
元素分析:- C,52.9、H,4.5、N,6.4、Cl,16.2%;計算値:- C
,52.1、H,4.1、N,6.75、Cl,17.1%]。
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−3−シクロペンチル
オキシ−4−ジフルオロメトキシ−6−フルオロベンズアミド、融点129−1
30℃。[元素分析:- C,47.6、H3.4、N,6.0、Cl,15.3%;計
算値:- C,47.9、H,3.35、N,6.2、Cl,15.7%]。
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−ジフルオロメト
キシ−2−フルオロ−5−イソプロピルオキシベンズアミド、融点196−19
8℃。[元素分析:- C,45.2、H,3.0、N,6.5、Cl,16.6%;計算
値:- C,45.2、H,3.1、N,6.6、Cl,16.7%]。
2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−1−(3−シクロペン
チルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシフェニル)エタノン、融点159−1
62℃。[元素分析:- C,54.9、H,4.4、N,3.5、Cl,16.9%;計
算値:- C,55.1、H,4.4、N,3.4、Cl,17.1%]。実施例15
化合物CO
塩化チオニル(0.78mL)を5−シクロペンチルオキシ−6−メトキシニ
コチン酸(850mg)およびジメチルホルムアミド(1滴)のトルエン(65
mL)中溶液に加える。混合物を加熱しそして還流下で1時間撹拌する。混合物
を冷却しそして濃縮して粗製の酸塩化物を与える。
同時に、水素化ナトリウム(320mgの油中60%分散液)を4−アミノ−
3,5−ジクロロピリジン(649mg)の乾燥ジメチルホルムアミド(20m
L)中の撹拌された溶液に窒素雰囲気下で加える。混合物を室温で30分間撹拌
する。粗製の酸塩化物を乾燥ジメチルホルムアミド(10mL)の中に溶解させ
そして溶液を混合物に滴々添加する。3時間後に、混合物を水で希釈しそして混
合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を水で洗浄しそして乾燥する(
MgSO4)。抽出物の濃縮で淡黄色固体を与え、それをメチルt.ブチルエーテ
ルを用いて
粉砕して5−シクロペンチルオキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)
−6−メトキシニコチンアミド(500mg)を白色固体、融点182−183
℃、として与える。[元素分析:- C,53.4、H,4.45、Cl,18.6、N
,10.9% 計算値:- C,53.4、H,4.48、Cl,18.55、N,10.9
9%]。実施例16
化合物CP
塩化チオニル(0.46mL)を5−シクロペンチルオキシ−6−メトキシニ
コチン酸(500mg)およびジメチルホルムアミド(1滴)のトルエン(10
mL)中溶液に加える。混合物を加熱しそして還流下で1時間撹拌する。混合物
を冷却しそして濃縮して粗製の酸塩化物を黄色油として与え、それはゆっくり結
晶化する。
同時に、水素化ナトリウム(128mgの油中60%分散液)を2,6−ジク
ロロアニリン(263mg)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中の撹拌さ
れた溶液に窒素雰囲気下で加える。混合物を室温で45分間撹拌する。粗製の酸
塩化物を乾燥テトラヒドロフラン(5mL)の中に溶解させそして生じた溶液を
混合物に滴々添加する。3時間後に、混合物を濃縮し、水で処理し、そして酢酸
エチルで抽出する。抽出物を乾燥し(MgSO4)そして濃縮して褐色油を与え
る。メチルt.ブチルエーテルを用いる油の粉砕でN−(2,6−ジクロロフェニ
ル)−5−シクロペンチルオキシ−6−メトキシニコチンアミド(250mg)
を白色固体、融点145−6℃、として与える。[元素分析:- C,56.7、H
,4.79、Cl,18.5、N,7.4% 計算値:- C,56.7、H,4.76、C
l,18.6、N,7.35%]。実施例17
化合物CQ
塩化チオニル(0.46mL)を5−シクロペンチルオキシ−6−メトキシニ
コチン酸(500mg)およびジメチルホルムアミド(1滴)のトルエン(10
mL)中溶液に加える。混合物を加熱しそして還流下で1時間撹拌する。混合物
を冷却し、濃縮し、そして残渣をジクロロメタン(5mL)の中に溶解させる。
この溶液を4−アミノ−3,5−ジメチルイソキサゾール(168mg)および
トリエチルアミン(0.21mL)のジクロロメタン(20mL)中溶液に滴々
添加する。生じた混合物を室温で2時間、次に還流下で1時間撹拌する。冷却し
た混合物を水、2M水性塩酸、水で洗浄し、次に乾燥する(MgSO4)。濃縮
後に、黄色油残渣をn−ペンタンおよびメチルt.ブチルエーテルの混合物を用
いて粉砕して5−シクロペンチルオキシ−N−(3,5−ジメチルイソキサゾル−
4−イル)−6−メトキシニコチンアミド(240mg)を淡黄色固体、融点1
39−40℃、として与える。[元素分析:- C,61.3、H,6.40、N,1
2.4% 計算値:- C,61.6、H,6.39、N,12.68%]。実施例18
化合物CR
塩化チオニル(0.46mL)を5−シクロペンチルオキシ−6−メトキシニ
コチン酸(500mg)およびジメチルホルムアミド(1滴)のトルエン(10
mL)中溶液に加える。混合物を加熱しそして還流下で1時間撹拌する。混合物
を冷却しそして濃縮して粗製の酸塩化物を与える。
同時に、水素化ナトリウム(128mgの油中60%分散液)を4−アミノ−
3,5−ジフルオロピリジン(208mg)の乾燥テトラヒドロフラン(10m
L)中の撹拌された溶液に窒素雰囲気下で加える。混
合物を室温で60分間撹拌する。粗製の酸塩化物を乾燥テトラヒドロフラン(5
mL)の中に溶解させそして生じた溶液を混合物に滴々添加する。3時間後に、
混合物を水で処理しそして濃縮する。残渣を水で希釈しそして混合物を酢酸エチ
ルで抽出する。抽出物を乾燥し(MgSO4)そして濃縮して白色固体を与える
。この固体をn−ペンタンおよびメチルt.ブチルエーテルを用いて粉砕して5
−シクロペンチルオキシ−N−(3,5−ジフルオロピリド−4−イル)−6−メ
トキシニコチンアミド(230mg)を白色固体、融点210−11℃、として
与える。[元素分析:- C,58.4、H,4.93、N,11.89% 計算値:-
C,58.45、H,4.91、N,12.03%]。実施例19
化合物CS
塩化チオニル(0.45mL)を6−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピ
リジン−2−カルボン酸(510mg)およびジメチルホルムアミド(1滴)の
トルエン(6mL)中溶液に加える。混合物を加熱しそして還流下で2.5時間
撹拌する。混合物を冷却しそして濃縮して粗製の酸塩化物を与える。
同時に、水素化ナトリウム(51mgの油中60%分散液)を4−アミノ−3
,5−ジクロロピリジン(350mg)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)
中の撹拌された溶液に窒素雰囲気下で加える。混合物を室温で30分間撹拌する
。粗製の酸塩化物を乾燥テトラヒドロフラン(6mL)の中に溶解させそして生
じた溶液を混合物に滴々添加する。混合物を4.5時間撹拌しそして次に室温で
72時間放置する。混合物を水で処理し、濃縮しそして酢酸エチルで抽出する。
水で洗浄した後に、抽出物を乾燥し(MgSO4)そして濃縮する。残渣をフラ
ッシュクロ
マトグラフィー(アルミナ、溶離剤としてペンタン/酢酸エチル9:1容量/容
量)により精製して6−シクロペンチルオキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−
4−イル)−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド(750mg)を白色
固体、融点164−6℃、として与える。[元素分析:- C,53.6、H,4.5
6、Cl,18.4、N,11.2% 計算値:- C,53.4、H,4.48、Cl,
18.55、N,10.99%]。実施例20
化合物CT
n−ブチルリチウム(4.9mLのヘキサン中2.5M溶液)をジイソプロピル
アミン(1.7mL)の乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中の撹拌された溶
液に−78℃において窒素雰囲気下で滴々添加する。30分後に、3,5−ジク
ロロ−4−メチルピリジン(1.95g)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL
)中溶液を滴々添加しそして溶液を−78℃においてさらに30分撹拌する。5
−シクロペンチルオキシ−6−メトキシニコチン酸メチル(1.5g)の乾燥テ
トラヒドロフラン(15mL)中溶液を加えそして赤色混合物を撹拌しそして4
時間にわたり自然に室温に暖める。室温で一夜撹拌した後に混合物を飽和水性塩
化アンモニウムで処理する。テトラヒドロフラン層を分離しそして水相を酢酸エ
チルで抽出する。一緒にした有機層を食塩水で洗浄しそして無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。濃縮で淡褐色油を与え、それをn−ペンタンおよびメチルt−
ブチルエーテルの混合物を用いて粉砕して1−(5−シクロペンチルオキシ−6
−メトキシピリジン−3−イル)−2−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)エタ
ノン(1g)をベージュ色固体、融点118−9℃、の形状で与える。[元素分
析:- C,56.8、
H,4.82、Cl,18.5、N,7.40% 計算値:- C,56.7、H,4.76
、Cl,18.6、N,7.35%]。実施例21
化合物CU
塩化チオニル(0.55mL)をジメチルホルムアミド(1滴)を含有する5
−シクロペンチルオキシ−6−メチルチオニコチン酸(510mg)の乾燥トル
エン(10mL)中溶液に加えそして混合物を還流下で1.5時間撹拌する。溶
液を真空中で蒸発させ、トルエン中に再溶解させそして再び蒸発させて粗製の酸
塩化物を与える。
同時に水素化ナトリウム(220mgの鉱油中60%分散液)を4−アミノ−
3,5−ジクロロピリジン(445mg)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL
)中の撹拌された溶液に窒素雰囲気下で加え、そして混合物を室温で1時間撹拌
する。粗製の酸塩化物をテトラヒドロフラン(10mL)の中に溶解させそして
混合物に加えそして混合物を3時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣を水で希
釈しそして生成物を酢酸エチル中で抽出する。抽出物を乾燥し(MgSO4)、
蒸発させ、そしてn−ペンタンおよびt−ブチルメチルエーテルの混合物を用い
て粉砕して5−シクロペンチルオキシ−N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)
−6−メチルチオニコチンアミド(500mg)をクリーム色固体、融点144
−5℃、として与える。[元素分析:- C,51.50、H,4.42、Cl,17.
7、N,10.5、S,8.1% 計算値:- C,51.26、H,4.30、Cl,1
7.8、N,10.55、S,8.05%]。実施例22
化合物CV
実施例21と同様な方法で行ったが、5−シクロペンチルオキシ−6
−メチルチオニコチン酸を適当な量の5−イソプロピルオキシ−6−メチルチオ
ニコチン酸により置換することにより、
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−5−イソプロピルオキシ−6−メチル
チオニコチンアミドが白色固体、融点167−8℃、として得られる。[元素分
析:- C,48.20、H,4.02、Cl,19.30、N,11.30% 計算値:
- C,48.40、H,4.06、Cl,19.05、N,11.29%]。実施例23
化合物CW
n−ブチルリチウム(3.73mLのヘキサン中2.5M溶液)をジイソプロピ
ルアミン(1.29mL)の乾燥テトラヒドロフラン(15mL)中の撹拌され
た溶液に−75℃において窒素雰囲気下で滴々添加する。30分間撹拌した後に
、3,5−ジクロロ−4−メチルピリジン(1.48g)の乾燥テトラヒドロフラ
ン(8mL)中溶液を滴々添加しそして混合物をさらに30分間拡販する。5−
イソプロピルオキシ−6−メチルチオニコチン酸メチル(1.1g)の乾燥テト
ラヒドロフラン(10mL)中溶液を−75℃において滴々添加しそして混合物
を4時間にわたり自然に室温に暖める。飽和水性塩化アンモニウムの添加により
反応を停止させそして次に溶媒を真空中で除去する。水性残渣を酢酸エチルで抽
出し、抽出物を水で洗浄しそして乾燥する(MgSO4)。脱色用木炭で処理し
そして溶媒を除去した後に、濃黄色油が得られる。油を最少量のn−ペンタン/
メチルt−ブチルエーテルの中に溶解させそして自然に結晶化させた。2−(3,
5−ジクロロ−4−ピリジル)−1−(5−イソプロビルオキシ−6−メチルチオ
−3−ピリジル)エタノン(450mg)が白色固体、融点124−5℃、とし
て得られる。[元素分
析:- C,51.8、H,4.34、Cl,19.10、N,7.50% 計算値:- C
,51.76、H,4.34、Cl,19.10、N,7.55%]。実施例24
化合物CX
過酸化水素(3mLの27.5%強度)を1−(5−シクロペンチルオキシ−6
−メトキシピリド−3−イル)−2−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)エタノ
ン(470mg)の氷酢酸(5mL)中の撹拌された懸濁液に加えそして混合物
を75±5℃に3時間加熱する。さらに過酸化水素(1mLの27.5%強度)
を加えそして混合物をさらに2時間加熱する。冷却後に、混合物を6M水性水酸
化ナトリウムを用いて塩基性としそして酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗
浄し、乾燥し(MgSO4)そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテルを用い
て粉砕して1−(5−シクロペンチルオキシ−6−メトキシピリド−3−イル)−
2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)エタノン半水塩(10
0mg)を白色固体、融点171−2℃、として与える。[元素分析:- C,5
3.5、H,4.51、N,7.0% 計算値:- C,53.20、H,4.71、N,6
.90%]。実施例25
化合物CY−CZ
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.67mL)をトリフェニルホスフィン
(2.22g)の乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中の撹拌された溶液に0
−5℃において窒素雰囲気下で加える。30分後に、5−ヒドロキシ−6−メト
キシニコチン酸メチル(1.55g)並びに(±)−エンド−および(±)−エキソ
−(8,9,10−トリノルボルン−5−エン−2−オール)(0.94g)の混合
物の乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中溶液を連続的に加えそしで混合物を2
4時間還流させる。
室温に冷却した後に混合物を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出する。抽出物を
水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして蒸発させる。フラッシュクロマトグラ
フィー(n−ペンタン/酢酸エチル9:1容量/容量シリカ上)による精製で(
±)−6−メトキシ−5−エキソ−(8,9,10−トリノルボルン−5−エン−2
−イルオキシ)ニコチン酸メチルおよび(±)−6−メトキシ−5−(トリシクロ[
2.2.1.0.26]ヘプト−2−イルオキシ)ニコチン酸メチルの混合物、(95
0mg)、を与える[元素分析:- C,65.50、H,6.35、N,5.14%
計算値:- C,65.44、H,6.22、N,5.09%]。
メタノール(20mL)中に溶解された(±)−6−メトキシ−5−エキソ−(
8,9,10−トリノルボルン−5−エン−2−イルオキシ)ニコチン酸メチルお
よび(±)−6−メトキシ−5−(トリシクロ[2.2.1.02.6.]ヘプト−2−イル
オキシ)ニコチン酸メチルの混合物、(900mg)、を水酸化ナトリウム(3
80mg)の水(5mL)中溶液で処理しそして45℃において3時間撹拌する
。冷却後に溶媒の大部分を真空中で除去し、残渣を水中に溶解させそして溶液を
濃水泳塩酸を用いてpH2に酸性化した。生成物を酢酸エチル中で抽出し、抽出
物を乾燥し(MgSO4)そして蒸発させて(±)−6−メトキシ−5−エキソ−(
8,9,10−トリノルボルン−5−エン−2−イルオキシ)ニコチン酸および(±
)−6−メトキシ−5−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]−ヘプト−2−イルオキ
シ)ニコチン酸の混合物、(670mg)、を白色固体として与える[元素分析
:- C,64.50、H,5.76、N,5.53% 計算値:- C,64.36、H,
5.79、N,5.36%]。
(±)−6−メトキシ−5−エキソ−(8,9,10−トリノルボルン−
5−エン−2−イルオキシ)ニコチン酸および(±)−6−メトキシ−5−(トリシ
クロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ニコチン酸の混合物、(67
0mg)、をジクロロメタン(10mL)およびジメチルホルムアミド(1滴)
の混合物の中で撹拌しそして塩化オキサリル(487mg)を加えそして生じた
混合物を室温で30分間撹拌する。混合物を真空中で濃縮して酸塩化物の混合物
を与える。
同時に水素化ナトリウム(160mgの鉱油中60%分散液)を4−アミノ−
3,5−ジクロロピリジン(445mg)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL
)中の溶液に窒素雰囲気下で加える。混合物を室温で30分間撹拌しそして次に
前記の酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中溶液を加えそして撹拌を
さらに3時間続ける。反応混合物を蒸発させ、残渣を水で希釈しそして酢酸エチ
ル中で抽出する。抽出物を乾燥し(MgSO4)そして蒸発させて薄黄色油を与
える。油をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてn−ペンタン/酢酸エ
チル4:1容量/容量、シリカ上)により部分的に精製して(±)−N−(3,5−
ジクロロピリド−4−イル)−6−メトキシ−5−エキソ−(8,9,10−トリノ
ルボルン−5−エン−2−イルオキシ)ニコチンアミドおよび(±)−N−(3,5
−ジクロロピリド−4−イル)−6−メトキシ−5−(トリシクロ[2.2.1.0.2 .6.
]ヘプト−2−イルオキシ)ニコチンアミドの混合物、(340mg)、を白
色固体として与える。この混合物を逆相高圧液体クロマトグラフィーにより個々
の成分に精製して(±)−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−6−メトキ
シ−5−エキソ−(8,9,10−トリノルボルン−5−エン−2−イルオキシ)ニ
コチンアミド(195mg)を白色固体、融点191−3℃、[1Hnmr、D6
−DMS
O中、Me4Siに関するシフト:−1.42,1H,m、1.56,1H,m、1.7
5,1H,m、1.81,1H,m、2.91,1H,m、3.03,1H,m、3.96,
3H,s、6.07,1H,m、6.35,1H,m、7.70,1H,d、8.42,1H
,d、8.77,2H,s、10.61,1H,br.s.][元素分析:- C,55.9
、H,4.24、N,10.2%計算値:- C,56.17、H,4.22、N,10.3
4%]として、そして(±)−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−6−メ
トキシ−5−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ニコチン
アミド一水塩(74mg)を白色固体、融点213−4℃、[1Hnmr、D6−
DMSO中、Me4Siに関するシフト:−1.30,2H,m、1.36,3H,m
、1.55,1H,m、1.83,1H,m、2.16,1H,m、3.96,3H,s、4
.49,1H,m、7.78,1H,d、8.42,1H,d、8.77,2H,s、10.
62,1H,br.s.][元素分析:- C,53.5、H,4.01、N,9.70%計
算値:- C,53.79、H,4.51、N,9.90%]として与える。実施例26
化合物DA−FE
塩化チオニル(0.5mL)をジメチルホルムアミド(1滴)を含有する4−
シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボン酸(500mg)
の乾燥トルエン(10mL)中の撹拌された溶液に加える。混合物を静かな還流
下で1時間撹拌し、冷却しそして真空中で濃縮して酸塩化物を与え、それをジメ
チルホルムアミド(10mL)の中に溶解させる。
同時に水素化ナトリウム(160mgの鉱油中60%分散液)を4−アミノ−
3,5−ジクロロピリジン(665mg)の乾燥ジメチルホル
ムアミド(10mL)中溶液に加え、混合物を1時間撹拌しそして次に酸塩化物
の溶液に加える。生じた混合物を6時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を水て希
釈しそして生成物を酢酸エチル中で抽出する。乾燥(MgSO4)した抽出物を
濃縮して黄/褐色固体とし、それをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメ
タン/メタノール50:1容量/容量、シリカ上)により精製してN−(3,5−
ジクロロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジ
ン−2−カルボキサミド(220mg)を白色固体、融点129−30℃、とし
て与える。[元素分析:- C,53.1、H,4.44、N,11.1% 計算値:-
C,53.42、H,4.48、N,10.99%]。
同様な方法を行ったが、4−アミノ−3,5−ジクロロピリジンを適当な量の
対応するアニリンまたはアミノピリジン誘導体により置換することにより、下記
のものが製造される:
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メ
トキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−トリフルオロメチルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メト
キシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,4,6−トリクロロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキ
シピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジブロモフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピ
リジン−2−カルボキサミド、
N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−
5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピ
リジン−2−カルボキサミド、
N−(2−フルォロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジ
ン−2−カルボキサミド、
N−フェニル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボ
キサミド、
N−(2−メトキシフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジ
ン−2−カルボキサミド、
N−(2−クロロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン
−2−カルボキサミド、
N−(3−クロロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン
−2−カルボキサミド、
N−(4−メトキシフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジ
ン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピ
リジン−2−カルボキサミド、
N−(2−メチルチオフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリ
ジン−2−カルボキサミド、
N−(2−ブロモフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン
−2−カルボキサミド、
N−(2−メトキシカルボニルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メト
キシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−アミノスルホニルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5
−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−ベンゾイルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリ
ジン−2−カルボキサミド、
N−(2−シアノフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン
−2−カルボキサミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピ
リジン−2−カルボキサミド、
N−(3−メチルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン
−2−カルボキサミド、
N−(2−ニトロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン
−2−カルボキサミド、
N−(2−ジメチルアミノフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−アセチルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジ
ン−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリ
ジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロピリド−3−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
N−ピリド−2−イル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2
−カルボキサミド、
N−ピラジン−2−イル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−
2−カルボキサミド、
N−ピリミジン−2−イル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3−メチルピリド−2−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
N−ピリド−3−イル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2
−カルボキサミド、
N−(3−クロロピリド−2−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3−クロロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
N−ピリド−4−イル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2
−カルボキサミド、
N−(3,5−ジメチルイソキサゾル−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−
5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジブロモピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メ
トキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジメチルピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メ
トキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−シアノフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5
−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−メトキシカルボニルフェニル)−4−シクロペンチ
ルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,3,5−トリフルオロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−
5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−エトキシカルボニルフェニル)−4−シク
ロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5
−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジフルオロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−
メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3−ブロモ−5−クロロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−
5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メト
キシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−
5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(4,6−ジクロロピリミド−5−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−
メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,3,5,6−テトラフルオロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオ
キシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリド−4−イル)−4−シクロペン
チルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(5−シアノ−3−メチルイソキサゾル−4−イル)−4−シクロペンチルオ
キシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−カルバモイルフェニル)−4−シクロペンチルオキ
シ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3−クロロ−2,5,6−トリフルオロピリド−4−イル)−4−シクロペン
チルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−ニトロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3−メチル−5−ブロモイソチアゾル−4−イル)−4−シクロペンチルオ
キシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、およびN−(3,5−ジメチ
ルイソチアゾル−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジ
ン−2−カルボキサミド。実施例27
化合物FF
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−
メトキシピリジン−2−カルボキサミド(360mg)および水性過酸化水素(
3mLの27.5%強度)の氷酢酸中混合物を75±5℃に3時間加熱する。冷
却後に、混合物を6M水性水酸化ナトリウムを用いて塩基性としそして酢酸エチ
ルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして蒸発させて白
色固体を与える。固体をフラッシュクロマトグラフィー(ペンタン/酢酸エチル
7:3容量/容量からペンタン/酢酸エチル1:1容量/容量に変化する勾配溶
離、シリカ上)により精製してN−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリ
ジニオ)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサ
ミドを白色固体、融点206−7℃、として与える。[元素分析:- C,51.6
、H,4.37、N,10.40% 計算値:- C,51.27、H,4.30、N,1
0.55%]。実施例28
化合物FG
乾燥ジクロロメタン(1.5mL)中の塩化オキサリル(50mL)を窒素雰
囲気下で−30℃に冷却する。ジメチルスルホキシド(80mL)を加え、混合
物を10分間撹拌し、次に(±)−1−(4−シクロペンチルオキシ−5−メトキ
シピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジ
クロロピリジン−4−イル)エタノール(210mg)のジクロロメタン(2.5
mL)中溶液を加えそして混合物を3時間撹拌する。トリエチルアミン(0.2
mL)を加えそして混合物を自然に室温に暖める。水中に注いだ後に有機相をジ
クロロメタン中で抽出し、抽出物を連続的に1%水性硫酸、水、飽和水性炭酸水
素ナトリウムおよび水で洗浄する。抽出物を乾燥し(MgSO4)そして蒸発さ
せて固体を与える。この固体をペンタンを用いて粉砕し、集めそして乾燥して1
−(4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−イル)−2−(3,5
−ジクロロピリジン−4−イル)エタノン(60mg)を、灰白色固体、融点1
32℃、として与える。[元素分析:- C,56.80、H,4.92、N,7.10
% 計算値:- C,56.71、H,4.78、N,7.35%]。実施例29
化合物FH−FI
塩化チオニル(0.4mL)をジメチルホルムアミド(1滴)を含有する(±)
−6−メトキシ−5−エキソ−(8,9,10−トリノルボルン−2−イル)ニコチ
ン酸(0.4g)のトルエン(10mL)中の撹拌された溶液に加える。混合物
を1時間還流し、冷却しそして蒸発させて酸塩化物を与え、それをジメチルホル
ムアミド(10mL)の中に溶解させる。
同時に水素化ナトリウム(80mgの鉱油中60%分散液)を4−アミノ−3
,5−ジクロロピリジン(0.26g)のジメチルホルムアミド(10mL)中溶
液に加えそして混合物を1時間撹拌する。混合物を次に酸塩化物の溶液に加えそ
して撹拌を6時間続ける。溶媒の蒸発後に残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配
させる。酢酸エチル相を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして蒸発
させて油を与える。油をフ
ラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてn−ペンタン/酢酸エチル3:2容
量/容量、シリカ上)により精製して油を与え、それはn−ペンタンを用いて粉
砕すると(±)−N−(3,5−ジフルオロピリド−4−イル)−6−メトキシ−5
−エキソ−(8,9,10−トリノルボルン−2−イル)ニコチンアミド(0.19
g)を固体、融点120−1℃、として与える。[元素分析:- C,61.3、H
,5.33、N,11.3%計算値:- C,60.80、H,5.10、N,11.19%
]。
同様な方法を行ったが、4−アミノ−3,5−ジフルオロピリジンを適当な量
の4−アミノ−3,5−ジクロロピリジンにより置換することにより、
(±)−N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−6−メトキシ−5−エキソ
−(8,9,10−トリノルボルン−2−イル)ニコチンアミド、融点169−17
0℃が製造される。[元素分析:- C,55.90、H,4.73、N,10.30%
計算値:- C,55.90、H,4.69、N,10.29%]。実施例30
化合物FJ−FN
塩化チオニル(0.65mL)をジメチルホルムアミド(1滴)を含有する(±
)−5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ
)ピリジン−2−カルボン酸(0.4g)のトルエン(10mL)中の撹拌された
溶液に加える。混合物を2時間還流し、冷却しそして蒸発させて酸塩化物を与え
、それをジメチルホルムアミド(5mL)の中に溶解させる。
同時に水素化ナトリウム(116mgの鉱油中60%分散液)をN−(3,5−
ジクロロピリジン−4−イル)アセトアミド(449mg)の
ジメチルホルムアミド(15mL)中溶液に加えそして混合物を2時間撹拌する
。混合物を次に酸塩化物の溶液に加えそして撹拌を3時間続ける。溶媒の蒸発後
に残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配させる。酢酸エチル相を分離し、水で洗
浄し、乾燥し(MgSO4)そして蒸発させて褐色油を与える。この油をジメチ
ルホルムアミド(10mL)で希釈しそしてピペリジン(0.61mL)で18
時間処理する。濃縮後に残渣を水および酢酸エチルの間に分配させる。酢酸エチ
ル相を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして蒸発させる。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー(溶離剤としてn−ペンタン/酢酸エチル7:3容量/容量
、シリカ上)により精製して(±)−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−
5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ピ
リジン−2−カルボキサミド、(0.35g)を白色固体、融点161−2℃、
として与える。[元素分析:- C,56.14、H,4.29、Cl,17.67、N
,10.13% 計算値:- C,56.17、H,4.22、Cl,17.45、N,1
0.34%]。
同様な方法を行ったが、4−アミノ−3,5−ジクロロピリジンを適当な量の
4−アミノ−3,5−ジフルオロリジンにより置換することにより、
(±)−N−(3,5−ジフルオロピリド−4−イル)−5−メトキシ−4−(トリシ
クロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキサミ
ド水和物、融点64−5℃が製造される。[元素分析:- C,60.34、H,4.
63、N,11.18% 計算値:- C,60.39、H,4.67、N,11.12%
]。
同様な方法を行ったが、(±)−5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.
2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を適当な量
の(±)−5−メトキシ−4−(テトラヒドロチオフェン−3−イルオキシ)ピリジ
ン−2−カルボン酸により置換することにより、(±)−N−(3,5−ジクロロピ
リジン−4−イル)−5−メトキシ−4−(テトラヒドロチオフェン−3−イルオ
キシ)ピリジン−2−カルボキサミド、融点171−2℃が製造される。[元素
分析:- C,48.4、H,3.88、N,10.63% 計算値:- C,48.01、
H,3.78、N,10.50%]。
同様な方法を行ったが、(±)−5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.
]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を適当な量の4−シク
ロプロピルメトキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボン酸により置換するこ
とにより、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−シクロプロピルメトキシ−5
−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、融点132−132.5℃が製造さ
れる。[元素分析:- C,52.12、H,4.12、Cl,19.03、N,11.4
0% 計算値:- C,52.19、H,4.11、Cl,19.26、N,11.41%
]。
同様な方法を行ったが、(±)−5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.
26]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を適当な量の4−イソ
プロピルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボン酸により置換することに
より、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−イソプロピルオキシ−5−メ
トキシピリジン−2−カルボキサミド、融点142−3℃が製造される。[元素
分析:- C,50.3、H,4.20、Cl,20.10、
N,11.85% 計算値:- C,50.58、H,4.25、Cl,19.91、N,
11.80%]。実施例31
化合物FO−FS
塩化チオニル(0.84mL)をジメチルホルムアミド(1滴)を含有する(±
)−5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ
)ピリジン−2−カルボン酸(0.7g)のトルエン(10mL)中の撹拌された
溶液に加える。混合物を2時間還流し、冷却しそして蒸発させて酸塩化物を与え
、それをジメチルホルムアミド(5mL)の中に溶解させる。
同時に水素化ナトリウム(150mgの鉱油中60%分散液)をN−(3,5−
ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)アセトアミド(663mg)のジメ
チルホルムアミド(20mL)中溶液に加えそして混合物を2時間撹拌する。混
合物を次に酸塩化物の溶液に加えそして撹拌を3時間続ける。ピペリジン(0.
26mL)を加えそして撹拌をさらに4時間続ける。真空中で濃縮した後に残渣
をジクロロメタン中に溶解させ、混合物を濾過し、濾液を脱色用木炭で処理しそ
して再濾過する。真空中での蒸発で褐色油を与え、それを逆相高圧液体クロマト
グラフィー(メタノール/水4:1容量/容量)により精製して(±)−N−(3,
5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−5−メトキシ−4−(トリシク
ロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
、(60mg)、を固体、融点235−6℃、として与える。[元素分析:- C
,54.16、H,4.21、N,10.58%計算値:- C,56.04、H,4.06
、N,9.95%]。
同様な方法を行ったが、N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−
ピリジニオ)アセトアミドを適当な量のN−(3,5−ジフルオロ−1−オキシド
−4−ピリジニオ)アセトアミドにより置換することにより、(±)−N−(3,5
−ジフルオロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−5−メトキシ−4−(トリシク
ロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
、融点290℃、が製造される。[元素分析:- C,58.27、H,4.57、N
,10.58% 計算値:- C,58.61、H,4.40、N,10.79%]。
同様な方法を行ったが、(±)−5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.
]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を適当な量の4−イソ
プロピルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボン酸により置換することに
より、
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−イソプロピルオ
キシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、融点220−1℃、が製造
される。[元素分析:- C,48.65、H,4.10、Cl,19.24、N,11.
40% 計算値:- C,48.40、H,4.06、Cl,19.05、N,11.29
%]。
同様な方法を行ったが、(±)−5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.
]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を適当な量の4−シク
ロプロピルメトキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボン酸により置換するこ
とにより、
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−シクロプロピル
メトキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド半水塩、融点206−8
℃、が製造される。[元素分析:- C,49.12、H,3.94、Cl,18.04
、N,10.61% 計算値:-
C,48.87、H,4.11、Cl,18.03、N,10.69%]。
同様な方法を行ったが、(±)−5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.
]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸を適当な量の(±)−5
−メトキシ−4−(テトラヒドロチオフェン−3−イルオキシ)ピリジン−2−カ
ルボン酸により置換することにより、
(±)−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−5−メトキシ
−4−(テトラヒドロチオフェン−3−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキサミ
ド、融点223−5℃、が製造される。[元素分析:- C,45.90、H,3.6
1、Cl,17.23、N,10.07% 計算値:- C,46.16、H,3.63、
Cl,17.03、N,10.09%]。実施例32
化合物FT−FV
3−クロロペルオキシ安息香酸(2.16gの50−60%等級過酸)をN−(
3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキ
シピリジン−2−カルボキサミド(0.8g)のジクロロメタン(80mL)中
溶液に加えそして混合物を8時間還流する。別の量の3−クロロペルオキシ安息
香酸(0.5gの50−60%等級過酸)を加えそして還流を1時間続ける。冷
却後に、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO4)
そして蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤として酢酸エ
チル/メタノール19:1容量/容量、シリカ上)により精製してN−(3,5−
ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−シクロペンチルオキシ−5−
メトキシ−1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミド、(740mg)、
を灰白色固体、融点154.5−155.5℃、として与える。[元素分析:- C
,49.44、H,4.17、Cl,17.04、
N,10.07% 計算値:- C,49.29、H,4.14、Cl,17.12、N,
10.14%]。
同様な方法を行ったが、N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−シ
クロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミドを適当な量の
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−シクロプロピルメトキシ−5
−メトキシピリジン−2−カルボキサミドにより置換することにより、
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−シクロプロピル
メトキシ−5−メトキシ−1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミド、融
点239−40℃、が製造される。[元素分析:- C,48.2、H,3.93、N
,10.13% 計算値:- C,48.01、H,3.78、N,10.53%]。
同様な方法を行ったが、N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−シ
クロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミドを適当な量の
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−イソプロピルオキシ−5−メ
トキシピリジン−2−カルボキサミドにより置換することにより、
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−イソプロピルオ
キシ−5−メトキシ−1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミド、融点2
36−8℃、が製造される。[元素分析:- C,46.38、H,3.91、N,1
0.48% 計算値:- C,46.41、H,3.89、N,10.82%]。実施例33
化合物FW−FX
n−ブチルリチウム(10.6mLのヘキサン中1.6M溶液)をジイ
ソプロピルアミン(2.55mL)のテトラヒドロフラン(30mL)中の撹拌
された溶液に−78℃において窒素雰囲気下で滴々添加する。30分間撹拌した
後に3,3−ジクロロ−4−メチルピリジン(2.93g)のテトラヒドロフラン
(15mL)中溶液を加える。さらに30分後に、生じた黄色懸濁液を(±)−5
−メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ピリ
ジン−2−カルボン酸メチル(2.32g)のテトラヒドロフラン(25mL)
中溶液で処理し、−78℃において30分間撹拌し、次に4時間にわたり自然に
室温に暖める。一夜放置した後に混合物を水性塩化アンモニウムで処理しそして
テトラヒドロフランの大部分を真空中で除去する。残渣を水で希釈しそして酢酸
エチルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして蒸発
させて油を与える。油をフラッシュクロマトグラフィー(n−ペンタン/酢酸エ
チル4:1容量/容量、シリカ上)により精製して1−(5−メトキシ−4−(ト
リシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2
−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エタノン(1.0g)、を白色固体、融
点156−7℃、として与える。[元素分析:- C,59.10、H,4.34、C
l,17.37、N,7.04% 計算値:- C,59.27、H,4.48、Cl,1
7.50、N,6.91%]。
同様な方法を行ったが、(±)−5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.
]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルを適当な量の(
±)−5−メトキシ−4−(テトラヒドロチオフェン−3−イルオキシ)ピリジン
−2−カルボン酸メチルにより置換することにより、
(±)−1−(5−メトキシ−4−(テトラヒドロチオフェン−3−イルオキシ)ピ
リジン−2−イル)−2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エタノンが白色
固体、融点168−70℃、として製造される。[元素分析:- C,51.16、
H,4.06、Cl,17.68、N,7.04% 計算値:- C,51.14、H,4.
04、Cl,17.76、N,7.02%]。実施例34
化合物FY
(±)−1−(4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)−
5−メトキシピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)
エタノン(340mg)のジクロロメタン(20mL)中溶液を3.63mLの
m−クロロ過安息香酸(2g)のジクロロメタン(25mL)中50%溶液で処
理する。混合物を室温で2時間撹拌し、次に6時間還流する。室温に冷却した後
に混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして
蒸発させて黄色固体を与える。固体をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離
ペンタン/酢酸エチル7:3容量/容量から生の酢酸エチルまで、シリカ上)に
より精製して1−(4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ
)−5−メトキシピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−
4−ピリジニオ)エタノン(160mg)、を白色固体、融点196−8℃、と
して与える。[元素分析:- C,57.15、H,4.47、N,6.59% 計算値
:- C,57.02、H,4.31、N,6.65%]。実施例35
化合物FZ−GA
四ヨウ化二燐(53mg)をN−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−
4−ピリジニオ)−4−シクロプロピルメトキシ−5−メトキシ−1−オキシド
ピリジニウム−2−カルボキサミド(150mg)のジクロロメタン(3mL)
中の撹拌された溶液に窒素雰囲気下で加える。褐色溶液を10分間撹拌しそして
無機物を水性亜硫酸ナトリウムの添加により分解させる。混合物を30%水性水
酸化ナトリウムの添加によりアルカリ性にする。ジクロロメタン層を分離しそし
て水相をジクロロメタンで抽出する。一緒にしたジクロロメタン相を乾燥し(M
gSO4)そして蒸発させて白色固体を与える。この固体をフラッシュクロマト
グラフィー(溶離剤として酢酸エチル、シリカ上)により精製してN−(3,5−
ジクロロピリジン−4−イル)−4−シクロプロピルメトキシ−5−メトキシ−
1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミド(80mg)を白色固体、融点
178−80℃、として与える。[元素分析:- C,49.97、H,3.94、N
,10.94% 計算値:- C,50.01、H,3.94、N,10.94%]。
同様な方法を行ったが、N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニ
オ)−4−シクロプロピルメトキシ−5−メトキシ−1−オキシドピリジニウム
−2−カルボキサミドを適当な量のN−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−
ピリジニオ)−4−イソプロピルオキシ−5−メトキシ−1−オキシドピリジニ
ウム−2−カルボキサミドにより置換することにより、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−イソプロピルオキシ−5−メ
トキシ−1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミド、融点174−6℃、
が製造される。[元素分析:- C,53.17、H,4.14、N,7.27% 計算
値:- C,53.28、H,4.21、
N,7.31%]。実施例36
化合物GB
クロロトリメチルシラン(0.18mL)のアセトニトリル(6mL)中溶液
をヨウ化ナトリウム(648mg)、亜鉛粉末(157mg)およびN−(3,5
−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−シクロペンチルオキシ−5
−メトキシ−1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミド(600mg)の
アセトニトリル中の撹拌された混合物に0−5℃に冷却しながら滴々添加する。
混合物を0−5℃で3時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、濾過しそして濃
縮して黄色固体を与える。この固体をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤と
して酢酸エチル/n−ペンタン7:3容量/容量、シリカ上)により精製してヨ
ウ素付加物である白色固体(200mg)、融点259−60℃、を与える。固
体を2、3滴のメタノールを含有する酢酸エチルの中に溶解させそして溶液を1
0%水性チオ硫酸ナトリウム(1.5mL)と共に撹拌する。3時間後に有機相
を分離し、乾燥し(MgSO4)そして蒸発させてN−(3,5−ジクロロピリジ
ン−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ−1−オキシドピリ
ジニウム−2−カルボキサミド半水塩(100mg)を白色固体、融点204−
5℃、として与える。[元素分析:- C,49.95、H,4.19、N,10.10
% 計算値:- C,50.13、H,4.46、N,10.3%]。実施例37
化合物GC−GE
3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(5g)および2
−クロロアニリン(2.5mL)のトルエン(60mL)中溶液を還流下でディ
ーン・アンド・スターク水トラップ下で3時間加熱す
る。濃縮後に、残渣をメタノール(60mL)の中に溶解させそして撹拌された
溶液を0℃においてシアノホウ水素化ナトリウム(2.1g)で処理する。温度
を自然に室温に上昇させ、そして撹拌を2時間続け、その後に酢酸エチル(10
0mL)で希釈しそして食塩水(100mL)で洗浄する。有機層を乾燥しそし
て濃縮して、褐色油を与える。この油をシリカゲル上で、酢酸エチルおよびヘキ
サン(1:4容量/容量)の混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー
にかけて、N−(2−クロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキ
シベンジルアミン(0.64g)を、油の形状で、与える。[元素分析:C,69
.5、H,6.8、N,4.1、Cl,10.6% 計算値:C,68.8、H,6.7、
N,3.2、Cl,10.7%]。
同様な方法を行ったが、3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアル
デヒドの代わりに3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベン
ズアルデヒドを使用することにより、N−(2−クロロフェニル)−3−シクロペ
ンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンジルアミンが製造される。
同様な方法を行ったが、3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアル
デヒドの代わりに4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カル
ボキシアルデヒドを使用することにより、N−(2−クロロフェニル)−4−シク
ロペンチルオキシ−5−メトキシ−2−アミノメチルピリジンが製造される。実施例38
化合物GF−GJ
臭化2,6−ジクロロベンジルトリフェニルホスホニウム(2.5g)の乾燥テ
トラヒドロフラン(30mL)中の撹拌された懸濁液をカリウ
ムt−ブトキシド(0.56g)の乾燥テトラヒドロフラン(32mL)中溶液
で0℃において滴々処理する。この温度で1時間撹拌した後に、それを3−シク
ロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(1.1g)の乾燥テトラヒ
ドロフラン(15mL)中溶液で処理する。反応混合物を0℃〜5℃で1.5時
間撹拌し、そして次に自然に室温に暖める。一夜撹拌した後に、混合物を濃縮し
そして生じた残渣を酢酸エチル(200mL)で処理する。生じた有機溶液を濾
過する。濾液を濃縮しそして生じた残渣をジクロロメタンで溶離させるフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて、トランス−1−(3−シクロペンチルオキシ−
4−メトキシフェニル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)エテン(1.16g)
、融点47−49℃、を与える。[元素分析:C,66.4、H,5.6、Cl,1
9.4% 計算値:C,66.1、H,5.55、Cl,19.5%]。
同様な方法を行ったが、3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアル
デヒドの代わりに3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベン
ズアルデヒドを使用することにより、トランス−2−(2,6−ジクロロフェニル
)−1−(3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシ)フェニルエ
テンが製造される。
同様な方法を行ったが、3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアル
デヒドの代わりに3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベン
ズアルデヒドおよび臭化2,6−ジフルオロベンジルトリフェニルホスホニウム
を使用することにより、トランス−1−(3−シクロペンチルオキシ−6−フル
オロ−4−メトキシフェニル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エテンが製造
される。
同様な方法を行ったが、3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアル
デヒドの代わりに4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カル
ボキシアルデヒドを使用することにより、トランス−2−(2,6−ジクロロフェ
ニル)−1−(4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリド−2−イル)エテ
ンが製造される。
同様な方法を行ったが、3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアル
デヒドの代わりに4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カル
ボキシアルデヒドおよび臭化2,6−ジフルオロベンジルトリフェニルホスホニ
ウムを使用することにより、トランス−1−(4−シクロペンチルオキシ−5−
メトキシピリド−2−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エテンが製造さ
れる。実施例39
化合物GK−GM
二クロム酸ピリジニウム(3.6g)を乾燥ジクロロメタン(40mL)中で
窒素下で(±)−1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−
(ピリド−4−イル)エタノール(2.0g)で一部分ずつ処理する。生じた混合
物を1.5時間撹拌し、そして次に珪藻土のパッドを通して濾過し、そしてパッ
ドをジエチルエーテルで洗浄する。一緒にした濾液およびエーテル洗浄液を飽和
水性硫酸第二銅溶液(2×30mL)で、次に水(30mL)で洗浄し、そして
次に硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、そして生じた油状
残渣をシリカゲル上で酢酸エチルで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーに
かけて、1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−(ピリ
ド−4−イル)エタン−1,2−ジオン(0.4g)を、黄色固体、融点117−
119℃、の形状で与える。[元素分析:C,70.1、
H,6.0、N,4.1% 計算値:C,70.1、H,5.9、N,4.3%]。
同様な方法を行ったが、(±)−1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキ
シフェニル)−2−(ピリド−4−イル)エタノールの代わりに(±)−1−(3−シ
クロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシ)フェニル)−2−(ピリド−
4−イル)エタノールを使用することにより、1−[(3−シクロペンチルオキシ
−6−フルオロ−4−メトキシ)フェニル]−2−(ピリド−4−イル)エタン−1
,2−ジオンが製造される。
同様な方法を行ったが、(±)−1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキ
シフェニル)−2−(ピリド−4−イル)エタノールの代わりに(±)−1−(4−シ
クロペンチルオキシ−5−メトキシピリド−2−イル)−2−(ピリド−4−イル
)エタノールを使用することにより、1−(4−シクロペンチルオキシ−5−メト
キシピリド−2−イル)−2−(ピリド−4−イル)エタン−1,2−ジオンが製造
される。実施例40
化合物GN
実施例26と同様な方法を行ったが、4−シクロペンチルオキシ−5−メトキ
シピリジン−2−カルボン酸を適当な量の5−シクロペンチルオキシ−6−メト
キシピリダジン−3−カルボン酸により置換することにより、
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−5−シクロペンチルオキシ−6−メ
トキシピリダジン−3−カルボキサミドが製造される。実施例41
化合物GO
塩化チオニル(0.25mL)をジメチルホルムアミド(1滴)を含有する4
−シクロペンチルオキシ−5−ジフルオロメトキシピリジン−2−カルボン酸(
0.23g)のトルエン(5mL)中の撹拌された溶
液に加える。混合物を窒素雰囲気下で1時間還流し、冷却しそして蒸発させて酸
塩化物を与え、それをジメチルホルムアミド(5mL)の中に溶解させる。
同時に水素化ナトリウム(44mgの鉱油中60%分散液)をN−(3,5−ジ
クロロピリジン−4−イル)アセトアミド(172mg)のジメチルホルムアミ
ド(10mL)中の撹拌された溶液に加えそして混合物を1時間撹拌する。混合
物を次に酸塩化物の溶液に加えそして撹拌を室温で窒素雰囲気下で1.5時間続
ける。ピペリジン(0.23mL)を加えそして撹拌をさらに1.5時間続ける。
溶媒を蒸発させた後に、残渣である褐色油をフラッシュクロマトグラフィー(溶
離剤としてn−ペンタン/酢酸エチル7:3容量/容量、シリカ上)により精製
してN−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−
5−ジフルォロメトキシピリジン−2−カルボキサミド、(0.14g)、を白
色固体、融点132−2℃、として与える。[元素分析:- C,48.85、H,
3.57、N,9.91% 計算値:- C,48.82、H,3.62、N,10.05
%]、[1Hnmr、CDCl3中、標準としてMe4Siを用いる:- 1.71,
2H,m、1.83,2H,m、1.93,2H,m、2.03,2H,m、5.03,1H
,m、6.64,1H,t,J=74Hz、7.90,1H,s、8.37,1H,s、8.
58,2H,s、9.88,1H,br s]。参考実施例1
3,4−ジメトキシ−6−フルオロベンズアルデヒド(3.7g)および濃硫酸
(30mL)の混合物を水蒸気浴上で19時間加熱する。混合物を冷却し、氷−
水(100g)で処理しそして0℃において30分間
撹拌する。混合物をクロロホルム(5×100mL)で抽出する。一緒にした有
機抽出物を水酸化ナトリウム水溶液(2×200mL、2N)で抽出する。これ
らの水性抽出物を、濃塩酸を用いる処理により、冷却しながら酸性化し、そして
生成した錆色固体をフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤として3:1〜2:
1容量/容量石油エーテル(沸点60−80℃)および酢酸エチルの溶媒勾配を
使用、シリカゲルカラム上]にかけて、6−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メ
トキシベンズアルデヒド(1.67g)を白色固体、融点153−154℃、の
形状で与える。[NMR(DMSO):- 9.56(s,1H)、7.12(d,1
H,J=8Hz)、7.01(d,1H,J=12Hz)、3.88(s,3H)]。
同様な方法を行ったが、3,4−ジメトキシ−6−フルオロベンズアルデヒド
の代わりに5,6−ジメトキシピリダジン−3−カルボキシアルデヒドを使用す
ることにより、5−ヒドロキシ−6−メトキシピリダジン−3−カルボキシアル
デヒドが製造される。参考実施例2
6−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(2g)、炭
酸カルシウム(1.66g)および無水ジメチルホルムアミド(20mL)の混
合物を臭化シクロペンチル(1.62mL)で処理しそして水蒸気浴上で43時
間加熱する。混合物を冷却し、水(200mL)の中に注ぎそしてジエチルエー
テル(3×100mL)で抽出する。一緒にしたエーテル性抽出物を水酸化ナト
リウム溶液(2×50mL、2N)、および食塩水(2×50mL)で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮する。残存する褐色油をフラッシュクロ
マトグ
ラフィー[溶離剤として9:1〜4:1容量/容量石油エーテル(沸点60−8
0℃)および酢酸エチルの溶媒勾配を使用する、シリカゲルカラム上]にかけて
、3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(
1.42g)を黄色固体の形状で与える。[NMR(CDCl3):−10.22
(s,1H)、7.27(d,1H,J=8Hz)、6.63(d,1H,J=16H
z)、4.81−4.76(m,1H)、3.91(s,3H)、2.01−1.57
(m,8H)]。
同様な方法を行ったが、適当な量の適当なハロゲン化アルキルを使用すること
により、下記のものが製造される。
2−フルオロ−5−イソプロポキシ−4−メトキシベンズアルデヒド、[NMR
(CDCl3):−10.21(s,1H)、7.30(d,1H,J=8Hz)、6
.64(d,1H,J=12Hz)、4.55(m,1H)、3.92(s,3H)、
1.36(d,6H,J=7Hz)]。
3−シクロヘキシルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド、
3−ブトキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド、および3−プロ
ポキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド。
同様な方法を行ったが、6−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズ
アルデヒドの代わりに、適当な量の5−ヒドロキシ−6−メトキシピリダジン−
3−カルボキシベンズアルデヒドを使用することにより、5−シクロペンチル−
6−メトキシピリダジン−3−カルボキシアルデヒドが製造される。参考実施例3
3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアル
デヒド(1.4g)の氷酢酸(20mL)中溶液を室温においてスルファミン酸
(0.82g)で処理しそして10分間撹拌する。生じた黄色溶液を0℃に冷却
しそして亜塩素酸ナトリウム(0.69gの80%純度サンプル)の水(20m
L)中溶液で10分間処理する。生じた黄色懸濁液を室温で3時間撹拌し、水(
100mL)の中に注ぎそして濾過して3−シクロペンチルオキシ−6−フルオ
ロ−4−メトキシ安息香酸(0.88g)を、白色固体の形状で与える。[NM
R(CDCl3):−7.46(d,1H,J=8Hz)、6.65(d,1H,J=
12Hz)、4.80−76(m,1H)、3.90(s,3H)、2.01−1.5
8(m,8H)]。
同様な方法を行ったが、適当な量の適当なベンズアルデヒドを使用することに
より、下記のものが製造される。
2−フルオロ−5−イソプロポキシ−4−メトキシ安息香酸、
3−シクロヘキシルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシ安息香酸、
3−ブトキシ−6−フルオロ−4−メトキシ安息香酸、
3−プロポキシ−6−フルオロ−4−メトキシ安息香酸、および
5−シクロペンチル−6−メトキシピリダジン−3−カルボン酸。参考実施例4
3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(14.20g)の乾燥ジメ
チルホルムアミド(300mL)中溶液を室温において窒素下で水素化ナトリウ
ム(油中60%分散液、3.70g)で一部分ずつ処理する。溶媒を次に減圧下
で除去しそして残渣を水(500mL)およびジクロロメタン(500mL)の
間に分配させそして水層をさらにジクロロメタン(500mL)で抽出する。一
緒にした有機抽出物を乾燥
しそして減圧下で蒸発させそして残渣をシリカゲル上で酢酸エチルおよびペンタ
ン(1:1容量/容量)の混合物を用いて溶離させるフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけて、3−シクロペント−2−エニルオキシ−4−メトキシベンズアル
デヒドを、薄褐色油(11.2g)の形状で与える。
同様な方法を行ったが、適当な量の6−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メト
キシベンズアルデヒドを使用することにより、3−シクロペント−2−エニルオ
キシ−6−フルオロ−メトキシベンズアルデヒドが製造される。参考実施例5
3−シクロペント−2−エニルオキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(7.
70g)のt−ブタノール(160mL)および2−メチル−2−ブテン(40
mL)中溶液を亜塩素酸ナトリウム(80%工業用等級、4.39g)および燐
酸二水素ナトリウム(38.49g)を含有する水溶液(150mL)で処理し
、そして一夜放置する。生じた混合物をジクロロメタン(2×250mL)で抽
出し、そして一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除
去し、そして生じた残渣を酢酸エチルから再結晶化させて、3−シクロペント−
2−エニルオキシ−4−メトキシ安息香酸(5.89g)を、無色固体、融点1
60−163℃、の形状で与える。[元素分析:C,66.4、H,6.0%、計算
値:C,66.7、H,6.0%]。
同様な方法を行ったが、適当な量の3−シクロペント−2−エニルオキシ−6
−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒドを使用することにより、3−シクロ
ペント−2−エニルオキシ−6−フルオロ−4−メト
キシ安息香酸が製造される。参考実施例6
3−シクロペント−2−エニルオキシ−4−メトキシ安息香酸(5.89g)
の乾燥ジクロロメタン(50mL)中溶液を窒素下で室温においてトリエチルア
ミン(10.50mL)で、次に塩化オキサリル(2.40mL)で処理する。生
じた混合物を2.5時間撹拌し、次に溶媒の大部分を減圧下で除去し、そして生
じた残渣を乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中に加えそして珪藻土のパッド
を通して濾過する。塩化3−シクロペント−2−エニルオキシ−4−メトキシベ
ンゾイルを含有する生じた溶液は精製せずに直ちに使用される。
同様な方法を行ったが、適当な量の3−シクロペント−2−エニルオキシ−6
−フルオロ−4−メトキシ安息香酸を使用することにより、塩化3−シクロペン
ト−2−エニルオキシ−6−フルオロ−メトキシベンゾイルが製造される。参考実施例7
水素化ナトリウム(油中60%、0.88g)の乾燥ジメチルホルムアミド(
44mL)中の撹拌された懸濁液を窒素下で5−10℃の間において3−ヒドロ
キシ−4−メトキシベンズアルデヒド(3.35g)の乾燥ジメチルホルムアミ
ド(6.3mL)中溶液で処理する。生じた混合物を自然に室温に暖めそして4
0分間撹拌し、その後5−10℃の間に再冷却する。温度を10℃より下に保ち
ながら4−(p−トルエンスルホンオキシ)シクロペンテン(5.24g)の乾燥
ジメチルホルムアミド(12.6mL)中溶液を滴々添加する。生じた混合物を
自然に室温に暖め、46時間放置し、そして次に5%水性炭酸カリウム(305
mL)の中に注ぐ。t−ブチルメチルエーテルを加え(150mL)、そして層
を十分撹拌しそして分離する。水層をさらにt−ブチルメチルエーテル(2×7
5mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(3×30mL)で洗浄しそして
硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で除去しそして生じた残渣をシリ
カゲル上で酢酸エチルおよびペンタン(1:10〜3:10)の混合物で溶離さ
せるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、3−シクロペント−3−エニルオ
キシ−4−メトキシベンズアルデヒドを薄琥珀色の粘着性油として与え、それは
放置するとゆっくり結晶化する(1.75g)。一部(0.5g)のシクロヘキサ
ンからの再結晶化で分析的に純粋なサンプル(0.4g)、融点60−62℃、
を与える[元素分析:C,71.8、H,6.5%;計算値:C,71.5、H,6.8
%]。
同様な方法を行ったが、適当な量の6−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メト
キシベンズアルデヒドを使用することにより、3−シクロペント−3−エニルオ
キシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒドが製造される。参考実施例8
3−シクロペント−3−エニルオキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(1.
75g)のt−ブタノール(36.5mL)および2−メチル−2−ブテン(9.
0mL)中の撹拌された溶液を亜塩素酸ナトリウム(80%工業用等級、1.0
g)および燐酸二水素ナトリウム(8.75g)を含有する水溶液(34mL)
で滴々処理する。生じた混合物をさらに5時間撹拌し、層を分離しそして水層を
t−ブチルメチルエーテル(3×30mL)で抽出する。一緒にした有機層を水
(2×15mL)で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして溶媒を減圧下で除去する。生じた残渣を
酢酸エチルから再結晶化させて3−シクロペント−3−エニルオキシ−4−メト
キシ安息香酸(1.31g)を、無色固体、融点171−173℃の形状で与え
る[元素分析:C,66.6、H,6.0%;計算値:C,66.7、H,6.0%]。
同様な方法を行ったが、適当な量の3−シクロペント−3−エニルオキシ−6
−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒドを使用することにより、3−シクロ
ペント−3−エニルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシ安息香酸が製造される
。参考実施例9
3−シクロペント−3−エニルオキシ−4−メトキシ安息香酸(1.33g)
の乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中溶液を窒素下で室温においてトリエチ
ルアミン(2.36mL)で、次に塩化オキサリル(0.70mL)で処理する。
生じた混合物を1時間撹拌しそして次に珪藻土のパッドを通して濾過する。集め
られた固体を乾燥テトラヒドロフラン(10mL)で洗浄する。塩化3−シクロ
ペント−3−エニルオキシ−4−メトキシベンゾィルを含有する生じた一緒にさ
れた濾液はさらに精製せずに直ちに使用される。
同様な方法を行ったが、適当な量の3−シクロペント−3−エニルオキシ−6
−フルオロ−4−メトキシ安息香酸を使用することにより、塩化3−シクロペン
ト−3−エニルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンゾイルが製造される。参考実施例10
2−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(3
g)、エンドノルボルネオール(1.33g)およびチオフェンホスフィン(4.
62g)の混合物を乾燥テトラヒドロフラン(3.5mL)中に溶解させそして
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.6g)で処理する。混合物を撹拌しなが
ら還流下で24時間加熱し、冷却しそして水(75mL)で処理する。混合物を
ジクロロメタン(3×100mL)で抽出しそして一緒にされた有機抽出物を2
N水酸化ナトリウム(2×75mL)、食塩水(75mL)で洗浄し、乾燥し(
硫酸マグネシウム)そして濃縮して3−エキソノルボルニルオキシ−6−フルオ
ロ−4−メトキシベンズアルデヒドを褐色油(2.1g)として与える。[NM
R(CDCl3):- 10.24(s,1H)、7.23(d,1H,J=7Hz)、
6.64(d,1H,J=12Hz)、4.22(d,1H,J=8Hz)、3.92
(s,3H)、2.5(d,1H,J=5Hz)、2.33(bs,1H)、1.86
−1.1(m,10H)]。参考実施例11
ジイソプロピルアミン(0.16g)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液
に−78℃においてn−ブチルリチウムのヘキサン(0.62mL)中2.5N溶
液を加える。溶液を自然に−10℃に暖めそして冷却して−78℃に戻す。3,
5−ジクロロ−4−メチルピリジン(0.25g)の乾燥テトラヒドロフラン(
4mL)中溶液を加え、−60℃で0.5時間撹拌しそして乾燥テトラヒドロフ
ラン(4mL)中の3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベ
ンズアルデヒド(0.25g)で処理する。反応混合物を1時間にわたり自然に
室温に暖めそして一夜撹拌する。混合物を2N塩化アンモニウム(50mL)で
処理しそして酢酸エチル(3×50mL)で抽出する。一緒にした有機抽
出物を食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)そして蒸発さ
せて2−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−1−(3−シクロペンチルオキシ
−6−フルオロ−4−メトキシフェニル)エタノール(0.22g)を与える。[
NMR(CDCl3):−8.44(s,2H)、6.97(d,1H,J=7Hz)
、6.56(d,1H,J=12Hz)、5.34(m,1H)、4.74(m,1H
)、3.83(s,3H)、3.5(dd,1H,J=8Hz,8Hz)、3.32(
dd,1H,J=5Hz,6Hz)、2.07(d,1H,J=6Hz)、1.93−
1.55(m,8H)]。参考実施例12
2−フルオロ−5−イソプロポキシ−4−メトキシ安息香酸(7.2g)およ
びヨウ化リチウム(24g)のコリジン(120mL)中混合物を一夜150℃
に加熱し、冷却しそして2N水酸化ナトリウム(200mL)の中に溶解させそ
して酢酸エチル(3×150mL)で洗浄する。水溶液を濃塩酸でpH1に酸性
化しそして酢酸エチル(3×100mL)で抽出する。一緒にした有機層を乾燥
し(硫酸マグネシウム)そして濃縮して油を与える。この油をシリカゲル上で溶
離剤として石油エーテル:酢酸エチル(2:1容量/容量)を用いるmplcに
かけて2−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−イソプロピル安息香酸(5.7g)
を与える。[NMR(DMSO):- 7.32(d,1H,J=8Hz)、6.67
(d,1H,J=12Hz)、4.47(m,1H)、1.24(d,6H,J=6H
z]。
同様な方法を行ったが、適当な量の適当な酸を使用することにより、3−シク
ロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸が
製造される。[NMR(CDCl3):- 7.44(d,1H,J=8Hz)、6.
73(d,1H,J=12Hz)、4.86(m,1H)、2.05−1.63(m,
8H)]。参考実施例13
2−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−イソプロピルオキシ安息香酸(5.7g
)をメタノール(200mL)および濃硫酸(1mL)の中に溶解させそして5
時間にわたり70℃に加熱する。溶液を濃縮しそして生じた油をシリカゲル上で
溶離剤として石油エーテル:酢酸エチル(4:1容量/容量)を用いるmplc
にかけて2−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−イソプロピルオキシ安息香酸メチ
ル(5.7g)を与える。[NMR(CDCl3):7.38(d,1H,J=7H
z)、6.67(d,1H,J=12Hz)、4.85(m,1H)、3.9(s,3
H)、1.3(d,6H,J=7Hz]。
同様な方法を行ったが、適当な量の適当な酸を使用することにより、3−シク
ロペンチルオキシ−4−ヒドロキシ−6−フルオロ安息香酸メチルが製造される
。[NMR(CDCl3):- 7.38(d,1H,J=6Hz)、6.68(d,1
H,J=12Hz)、4.87(m,1H)、3.91(s,3H)、2.03−1.
62(m,8H)]。参考実施例14
2−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−イソプロピルオキシ安息香酸メチル(5
.7g)をジメチルホルムアミド(150mL)中に溶解させそして炭酸カリウ
ム(5.1g)およびヨウ化カリウム(2g)で処理する。クロロジフルオロメ
タンを撹拌された溶液の中でゆっくり泡立たせ、それをゆっくり70℃に加熱す
る。7時間後に、冷却しそして水(1
00mL)で急冷することにより反応を停止させる。溶液を酢酸エチル(4×1
00mL)で抽出しそして一緒にした有機抽出物を食塩水(200mL)で洗浄
しそして乾燥する(硫酸マグネシウム)。有機溶液を蒸発させて油を与え、それ
をシリカゲル上で溶離剤として石油エーテル:酢酸エチル(9:1容量/容量)
を用いるmplcにかけて4−ジフルオロメトキシ−2−フルオロ−5−イソプ
ロピル安息香酸メチル(5.8g)を与える。[NMR(CDCl3):- 7.5
2(d,1H,J=8Hz)、6.97(d,1H,J=12Hz)、6.67(t,
1H,J=72Hz)、4.56(m,1H)、3.93(s,3H)、1.36(d
,6H,J=6Hz)]。
同様な方法を行ったが、適当な量の適当なエステルを使用することにより、
3−シクロペンチルオキシ−4−ジフルオロメトキシ−6−フルオロ安息香酸メ
チルが製造される。[NMR(CDCl3):- 7.50(d,1H,J=7Hz)
、6.97(d,1H,J=12Hz)、6.65(t,1H,J=72Hz)、4.
83(m,1H)、3.94(s,3H)、1.98−1.62(m,8H)]。参考実施例15
2−フルオロ−4−ジフルオロメトキシ−5−イソプロピルオキシ安息香酸メ
チル(5.8g)をメタノール(100mL)および水(30mL)の中に炭酸
カリウム(3.9g)と共に溶解させそして70℃で4時間撹拌する。濃縮後に
残渣を水(150mL)の中に溶解させそしてエーテル(150mL)で洗浄す
る。水溶液を2M塩酸で酸性化しそして沈澱が2−フルオロ−4−ジフルオロメ
トキシ−5−イソプロピル
オキシ安息香酸(5.2g)として集められる。[NMR(CDCl3):- 7.
60(d,1H,J=7Hz)、7.02(d,1H,J=12Hz)、6.70(t
,1H,J=72Hz)、4.57(m,1H)、1.38(d,6H,J=7Hz]
。
同様な方法を行ったが、適当な量の適当なエステルを使用することにより、3
−シクロペンチルオキシ−4−ジフルオロメトキシ−6−フルオロ安息香酸が製
造される。[NMR(CDCl3):−7.57(d,1H,J=8Hz)、7.0
2(d,1H,J=12Hz)、6.68(t,1H,J=72Hz)、4.84(m
,1H)、2.0−1.6(m,8H)]。参考実施例16
温度を−70℃より下に保ちながら、ジイソプロピルアミン(14mL)の乾
燥テトラヒドロフラン(150mL)中の撹拌された溶液を窒素下でブチルリチ
ウムのヘキサン中溶液(40mL、2.5M)で滴々処理する。生じた混合物を
次に−70℃より下でさらに30分間の期間にわたり撹拌する。依然として−7
0℃より下に保ちながら、この撹拌された混合物を次に4−ピコリン(9.3g
)の乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中溶液で滴々処理する。撹拌された混
合物を−70℃より下にさらに45分間保つ。依然として−70℃より下に保ち
ながら、この撹拌された混合物を3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベン
ズアルデヒド(22.0g)の乾燥テトラヒドロフラン(100mL)中溶液で
処理し、そしてそれを−70℃より下でさらに30分間撹拌する。生じた混合物
を次に一夜にわたり自然に室温に暖め、そして次に飽和塩化アンモニウム水溶液
(200mL)で処理する。層を分離しそし
て水層を酢酸エチル(3×300mL)でさらに抽出する。一緒にした有機抽出
物を硫酸マグネシウム上て乾燥しそして蒸発乾固する。生じた残渣を酢酸エチル
から再結晶化させて、(±)−1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフ
ェニル)−2−(ピリド−4−イル)エタノール(28.5g)を、クリーム色固体
、融点102−103℃、の形状で与える。
同様な方法を行ったが、3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアル
デヒドの代わりに3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベン
ズアルデヒド(参考実施例2の通りにして製造される)を使用することにより、
(±)−1−(3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシ)フェニル
)−2−(ピリド−4−イル)エタノールが製造される。参考実施例17
メタノール中のナトリウムメトキシド(82.65mLの1M溶液)を6−ク
ロロ−5−ニトロニコチン酸メチル(17g)の無水メタノール(250mL)
中の撹拌された溶液にゆっくり加えそして混合物を8時間撹拌する。混合物を濃
縮し、残渣を水で処理しそして次に酢酸エチル中で抽出する。抽出物を水で洗浄
し、脱色用木炭で処理しそして乾燥する(MgSO4)。濃縮で6−メトキシ−
5−ニトロニコチン酸メタノール(9.8g)を橙色固体として与える。シクロ
ヘキサンからの再結晶化で白色針状結晶、融点118−9℃、を与える。参考実施例18
触媒として炭素上5%パラジウム(1g)を使用して6−メトキシ−5−ニト
ロニコチン酸メチル(5.4g)の酢酸エチル中溶液を水素化
する。水素の吸収が停止した時に、混合物を珪藻土のパッドを通し濾過しそして
濾液を蒸発させる。残渣をn−ペンタンおよびメチルt−ブチルエーテルを用い
て粉砕して5−アミノ−6−メトキシニコチン酸メチル(4.3g)を淡褐色固
体、融点108−9℃、として与える。[元素分析:- C,52.99、H,5.4
9、N,15.25%;計算値:- C,52.74、H,5.53、N,15.38%]
。参考実施例19
濃塩酸(9.06mLの36%強度)を5−アミノ−6−メトキシニコチン酸
メチル(3.3g)の水(20mL)中の撹拌された懸濁液に加える。混合物を
0℃に冷却しそして亜硝酸ナトリウム(1.37g)の水(5mL)中溶液で滴
々処理する。0℃における30分後にテトラフルオロホウ酸ナトリウム(2.8
4g)の水(10mL)中溶液を加える。さらに30分後に沈澱したジアゾニウ
ム塩を集め、少量の冷水で、次にジエチルエーテルで洗浄しそして吸引乾燥する
。炭酸カリウム(1.0g)をトリフルオロ酢酸(32mL)に0℃において加
え、その後ジアゾニウム塩を一部分ずつ添加する。混合物を還流下で18時間撹
拌し、冷却し、次に氷水の中に注ぎそして1時間撹拌する。水性混合物を固体炭
酸水素ナトリウムで中和しそして酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗浄しそ
して乾燥する(MgSO4)。濃縮で5−ヒドロキシ−6−メトキシニコチン酸
メチル(2.86g)をベージュ色固体として与える。この物質はさらに精製せ
ずに使用される。参考実施例20
5−ヒドロキシ−6−メトキシニコチン酸メチル(250mg)、無水炭酸カ
リウム(600mg)および臭化シクロペンチル(0.26
mL)の乾燥ジメチルホルムアミド(5mL)中混合物を24時間撹拌しそして
60±5℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、水で希釈しそして酢酸エチルで
抽出する。抽出物を水で洗浄しそして乾燥する(MgSO4)。濃縮で5−シク
ロペンチルオキシ−6−メトキシニコチン酸メチル(290mg)を油として与
える。参考実施例21
水酸化カリウム(168mg)の水(1mL)中溶液を5−シクロペンチルオ
キシ−6−メトキシニコチン酸メチル(250mg)のメタノール(3mL)中
溶液に加え、そして混合物を4時間撹拌し次に室温に一夜放置する。混合物を濃
縮し、残渣を水中に溶解させそして濃塩酸の添加により混合物をpH6に調節す
る。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し(MgSO4)そして濃縮し
てクリーム色固体を与える。固体を100℃で乾燥して5−シクロペンチルオキ
シ−6−メトキシニコチン酸(140mg)、融点191−2℃、を与える。[
元素分析:- C,60.7、H,6.43、N,5.78%;計算値:- C,60.75
、H,6.37、N,5.90%]。参考実施例22
塩化6−クロロ−5−メトキシピリジン−2−カルボニル(5.8g)を乾燥
シクロペンタノール(50mL)に加えそして混合物を4時間還流させる。混合
物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(400mL)中に溶解させそして酢酸エチル溶
液を水(3×250mL)で洗浄する。乾燥(MgSO4)後に溶液を蒸発乾固
して6−クロロ−5−メトキシピリジン−2−カルボン酸シクロペンチル(6.
3g)を淡黄色固体、融点90−92℃、として与える。[元素分析:- C,5
5.9、H,5.47、
Cl,13.9、N,5.48%;計算値:- C,56.36、H,5.52、Cl,1
3.8、N,5.48%]。参考実施例23
水素化ナトリウム(887mgの油中60%分散液)をシクロペンタノール(
3.35mL)の乾燥テトラヒドロフラン(127mL)中溶液に加えそして混
合物を1.5時間撹拌する。6−クロロ−5−メトキシピリジン−2−カルボン
酸シクロペンチル(6.3g)を加えそして混合物を室温で21時間撹拌する。
混合物を飽和水性塩化アンモニウム(500mL)の中に注ぎそして生じた混合
物を酢酸エチル(2×500mL)で抽出する。一緒にした抽出物を飽和水性炭
酸水素ナトリウム(500mL)および水(500mL)で洗浄する。乾燥(M
gSO4)後に溶液を蒸発乾固して黄色油を与え、それをフラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカ、溶離剤としてペンタン/酢酸エチル9:1容量/容量)によ
り精製して、6−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボン
酸シクロペンチル(3.6g)を油として与える。参考実施例24
水(12mL)中の水酸化カリウム(1.98g)を6−シクロペンチルオキ
シ−5−メトキシピリジン−2−カルボン酸シクロペンチル(3.6g)のメタ
ノール(35mL)中溶液に加えそして混合物を室温で2.5時間撹拌する。溶
液を元の量の半分に濃縮しそして水で希釈する。溶液を濃塩酸を用いてpH4に
酸性化しそして生成物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し(MgSO4)
そして濃縮して6−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボ
ン酸(1.38g)を黄色固体、融点96−99℃、として与える。参考実施例25
乾燥メタノール(50mL)中のナトリウムチオメトキシト(9.1g)を6
−クロロ−5−ニトロニコチン酸メチル(25.1g)の乾燥メタノール(40
0mL)中の撹拌された溶液に滴々添加しそして混合物を4時間撹拌する。ペー
スト状混合物を蒸発させて少量とし、水で洗浄しそして生成物を酢酸エチル中で
抽出する。抽出物を水および食塩水で洗浄し、そして最終的に乾燥する(MgS
O4)。蒸発させて6−メチルチオ−5−ニトロニコチン酸メチル(16.8g)
を黄色固体として与える。固体をシクロヘキサンから再結晶化させて黄色固体、
融点115−6℃、を与える。参考実施例26
95±5℃に加熱しながら、鉄粉末(22.4g)を6−メチルチオ−5−ニ
トロニコチン酸メチル(16.8g)の氷酢酸(175mL)および水(30m
L)の混合物中溶液に一部分ずつ加える。添加が完了した後に、混合物をさらに
1.5時間加熱する。冷却された混合物を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出す
る。抽出物を乾燥し(MgSO4)、脱色用木炭で処理しそして蒸発させて5−
アミノ−6−メチルチオ−5−ニトロニコチン酸メチルを濃黄色固体(12.5
g)として与える。参考実施例27
濃塩酸(31.2mL)を5−アミノ−6−メチルチオニコチン酸メチル(1
2.5g)の水(70mL)中の撹拌された懸濁液に加える。撹拌された混合物
を0−5℃に冷却しそして亜硝酸ナトリウム(4.75g)の水(35mL)中
溶液で滴々処理し、次に0−5℃でさらに30分間撹拌する。テトラフルオロホ
ウ酸ナトリウム(9.84g)の水
(35mL)中溶液を加えそして混合物を1時間撹拌する。水を真空中で除去し
、固体残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し、集めそしてポンプ乾燥する。固
体を無水炭酸カリウム(3.5g)およびトリフルオロ酢酸(100mL)の混
合物に一部分ずつ加えそして生じた混合物を室温で72時間撹拌する。混合物を
蒸発させて少量とし、水で希釈しそして生成物を酢酸エチル中で抽出する。抽出
物を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして蒸発させて濃色油を与える。この
油をn−ペンタンを用いて、次にメチルt.ブチルエーテルを用いて粉砕して、
5−ヒドロキシ−6−メチルチオニコチン酸メチル(8.9g)を淡褐色固体、
融点152−3℃、として与える。参考実施例28
臭化シクロペンチル(0.78mL)を5−ヒドロキシ−6−メチルチオニコ
チン酸メチル(810mg)および無水炭酸カリウム(1.8g)の乾燥ジメチ
ルホルムアミド(15mL)中の撹拌された混合物に加える。混合物を8時間に
わたり60±5℃に加熱する。冷却後に混合物を真空中で濃縮しそして残渣を水
および酢酸エチルの間に分配させる。酢酸エチル相を単離し、水で洗浄しそして
乾燥する(MgSO4)。溶媒を真空中で除去して5−シクロペンチルオキシ−
6−メチルチオニコチン酸メチル(920mg)を淡褐色油として与える。[元
素分析:- C,58.41、H,6.41、N,5.24%。計算値:- C,58.2、
H,6.44、N,5.33%]。参考実施例29
水酸化カリウム(582mg)の水(6mL)中溶液を5−シクロペンチルオ
キシ−6−メチルチオニコチン酸メチル(920mg)のメタ
ノール中の撹拌された溶液に室温において加えそして混合物を6時間撹拌する。
真空中で濃縮した後に混合物を水で希釈しそして水性2M塩酸を用いてpH1に
酸性化する。生成物を酢酸エチル中で抽出し、抽出物を脱色用木炭で洗浄し、乾
燥し(MgSO4)そして蒸発させる。残渣をn−ペンタンを用いて粉砕して5
−シクロペンチルオキシ−6−メチルチオニコチン酸(640mg)を白色固体
、融点177−8℃、として与える。[元素分析:- C,56.90、H,6.02
、N,5.52%。計算値:- C,56.90、H,5.97、N,5.53%]。参考実施例30
5−ヒドロキシ−6−メチルチオニコチン酸メチル(3g)、臭化イソプロピ
ル(2.1mL)および無水炭酸カリウム(3g)の乾燥ジメチルホルムアミド
(35mL)中混合物を撹拌しそして60±5℃に18時間加熱する。冷却後に
溶媒を真空中で除去しそして残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配させる。有機
相を食塩水で洗浄しそして乾燥する(MgSO4)。蒸発させて褐色油を与え、
それをフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてのペンタン/酢酸エチル4
:1容量/容量、シリカ上)により精製して5−イソプロピルオキシ−6−メチ
ルチオニコチン酸メチル(2.36g)を薄黄色油として与える。[元素分析:-
C,54.40、H,6.24、N,5.88%。計算値:- C,54.75、H,6.
27、N,5.81%]。参考実施例31
水(8mL)中の炭酸カリウム(770mg)を5−イソプロピルオキシ−6
−メチルチオニコチン酸メチル(1.1g)のメタノール(15mL)中溶液に
加えそして混合物を室温で6時間撹拌する。真空中で
濃縮した後に残渣を水中に溶解させそして濃水性塩酸を用いてpH1に酸性化す
る。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄しそして乾燥する(MgS
O4)。溶媒を真空中で除去して、5−イソプロピルオキシ−6−メチルチオニ
コチン酸を白色固体、融点154−5℃、として与える。参考実施例32
塩化トリチル(9.43g)を一部分ずつ2−ヒドロキシメチル−5−メトキ
シ−4−ピリドン(5g)および4−ジメチルアミノピリジン(4.2g)の乾
燥ジメチルホルムアミド(80mL)中溶液に加えそして溶液を室温で12時間
撹拌する。混合物を次に水蒸気浴上で3時間加熱しそして氷水(300mL)で
希釈して淡褐色固体を与える。固体を集め、水で洗浄しそして吸引乾燥する。固
体を熱い酢酸エチル中に溶解させて透明な溶液を与え、それが直ちに顆粒状の灰
白色固体を沈澱させる。固体はさらに加熱しても再溶解しない。冷却後に固体を
集め、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄しそして乾燥して5−メトキシ
−2−トリチルオキシメチル−4−ピリドン(7.5g)を灰白色固体、融点1
85−7℃、として与える。参考実施例33
窒素雰囲気下で0−5℃に冷却しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(
1.47mL)をトリフェニルホスフィン(1.96g)の乾燥テトラヒドロフラ
ン(20mL)中溶液に加える。ペースト状混合物をさらに30分間撹拌しそし
て次に5−メトキシ−2−トリチルオキシメチル−4−ピリドン(2.0g)の
乾燥テトラヒドロフラン(25mL)中溶液を加え、その後にシクロペンタノー
ル(0.68mL)を添加す
る。混合物を還流下で8時間撹拌し、冷却しそして溶媒を真空中で除去する。残
渣を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し(MgSO4)そ
して蒸発させて褐色油を与える。この油をフラッシュクロマトグラフィー(溶離
剤としてn−ペンタン/酢酸エチル9:1容量/容量、中性アルミナ上)により
精製して4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ−2−トリチルオキシピリジ
ン(1.24g)を白色固体、融点132−3℃、として与える。[元素分析:-
C,80.00、H,6.70、N,2.70%。計算値:- C,79.97、H,6.
71、N,3.00%]。参考実施例34
90%蟻酸(5.5mL)を4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ−2−
トリチルオキシピリジン(1.2g)の酢酸エチル(8.5mL)中懸濁液に加え
そして混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈しそして洗浄
液が中性になるまで食塩水で、次に水性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。乾燥(
MgSO4)後に、抽出物を蒸発させて4−シクロペンチルオキシ−2−ヒドロ
キシメチル−5−メトキシピリジン(360mg)を白色固体、融点93−94
.5℃、として与える。[元素分析:- C,64.7、H,7.80、N,6.11%
。計算値:- C,64.55、H,7.68、N,6.27%]。参考実施例35
固体過マンガン酸カリウム(5.87g)を一部分ずつ30分間にわたり4−
シクロペンチルオキシ−2−ヒドロキシメチル−5−メトキシピリジン(4.0
g)の水(100mL)中懸濁液に50±5℃において加える。添加が完了した
時に、混合物を70±5℃に45分間加熱し
そして次に室温に冷却する。水酸化カリウム(1.95g)の水(50mL)中
溶液を加え、その後に過剰の過マンガン酸カリウムと反応するのに十分なイソプ
ロパノールを加える。10分間撹拌した後に混合物を珪藻土を通して濾過しそし
て濾液を〜70mLに濃縮する。溶液を濃水性塩酸を用いてpH2に酸性化しそ
してクロロホルムで抽出する。乾燥(MgSO4)後に、抽出物を蒸発させて4
−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボン酸(2.5g)
を白色固体、融点184−5℃、として与える。[1Hnmr、D6−DMSO中
、Me4Siに関するシフト:- 1.55−1.79,6H,m、1.95,2H,m、
3.92,3H,s、5.00,1H,m、7.59,1H,s、8.24,1H,s]。参考実施例36
0−5℃に氷浴冷却しながら、塩化水素気体を5−メトキシ−4−ピリドン−
2−カルボン酸(60.89g)のメタノール(800mL)中懸濁液の中に通
す。2時間後に塩化水素の通過を停止しそして次に混合物を静かに5時間還流さ
せる。冷却後に溶液を一夜放置する。沈澱を集め、そして濾液を蒸発乾固する。
集められた固体および残渣を一緒にし、最少量の水の中に溶解させそして次に炭
酸水素ナトリウムでpH8に塩基性にする。溶液をn−ブタノールで抽出しそし
て抽出物を真空中で蒸発させて5−メトキシ−4−ピリドン−2−カルボン酸メ
チル(38.3g)を薄黄色固体、融点185−6℃、として与える。参考実施例37
窒素雰囲気下で10−15℃に冷却しながら、ジアゾジカルボン酸ジイソプロ
ピル(6.13mL)をトリフェニルホスフィン(8.16g)、
5−メトキシ−4−ピリドン−2−カルボン酸メチル(3.8g)およびシクロ
ペンタノール(2.82mL)の乾燥テトラヒドロフラン(200mL)中溶液
に加える。混合物を室温で30分間、次に還流下で48時間撹拌する。濃縮後に
、残渣を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出しそして抽出物を水で洗浄し、乾燥
し(MgSO4)そして蒸発させて黄色油を与える。この油をフラッシュクロマ
トグラフィー(溶離剤としてペンタン/酢酸エチル3:2容量/容量、シリカ上
)により精製して4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カル
ボン酸メチル(4.1g)を金色油としてを与える。
同様な方法を行ったが、シクロペンタノールを適当な量の(±)−テトラヒドロ
チオフェン−3−オールで置換することにより、
(±)−5−メトキシ−4−(テトラヒドロチオフェン−3−イルオキシ)ピリジン
−2−カルボン酸メチルが固体として製造される。[1Hnmr、D6−DMSO
中、Me4Siに関するシフト:- 2.04,1H,m、2.32,1H,m、2.91
,3H,m、3.20,1H,dd、3.85,3H,s、3.94,3H,s、5.44,
1H,m、7.68,1H,s、8.31,1H,s]。
同様な方法を行ったが、シクロペンタノールを適当な量のシクロプロピルメタ
ノールで置換することにより、
4−シクロプロピルメトキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボン酸メチルが
白色固体、融点93−4℃、として製造される。
同様な方法を行ったが、シクロペンタノールを適当な量のイソプロパノールで
置換することにより、
4−イソプロピルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボン酸エチ
ルおよび4−イソプロピルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボン酸メチ
ルの2:1混合物が油として製造される。
同様な方法を行ったが、シクロペンタノールを適当な量の(±)−トリシクロ[
2.2.1.0.2.6.]ヘプタン−2−オールで置換することにより、
(±)−5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオ
キシ)ピリジン−2−カルボン酸エチルおよび(±)−5−メトキシ−4−(トリシ
クロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸メ
チルの1:1混合物が油として製造される。参考実施例38
水酸化カリウム(4.71g)の水(32mL)中溶液を4−シクロペンチル
オキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボン酸メチル(7.03g)のメタノ
ール(188mL)中溶液に加えそして混合物を45時間放置する。真空中で濃
縮した後に、残渣を水中に溶解させ、酢酸エチルで洗浄しそして濃水性塩酸を用
いてpH5に塩基性とする。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し
(MgSO4)そして蒸発させて4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリ
ジン−2−カルボン酸(2.4g)を白色固体として与える。
同様な方法を行ったが、4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−
2−カルボン酸メチルを適当な量の(±)−5−メトキシ−4−(テトラヒドロチ
オフェン−3−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルで置換することに
より、
(±)−5−メトキシ−4−(テトラヒドロチオフェン−3−イルオキシ)ピリジン
−2−カルボン酸が白色固体、融点190−1℃、として製造される。[元素分
析:- C,51.3、H,5.17、N,5.53%。計算
値:- C,57.7、H,5.13、N,5.49%]。
同様な方法を行ったが、4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−
2−カルボン酸メチルを適当な量の4−シクロプロピルメトキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボン酸メチルで置換することにより、
4−シクロプロピルメトキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボン酸が白色固
体、融点146−7℃、として製造される。[1Hnmr、D6−DMSO中、M
e4Siに関するシフト:−0.37,2H,m、0.60,2H,m、1.24,1H,
m、3.94,3H,s、3.98,2H,d、7.58,1H,s、8.25,1H,s]
。
同様な方法を行ったが、4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−
2−カルボン酸メチルを適当な量の4−イソプロピルオキシ−5−メトキシピリ
ジン−2−カルボン酸エチルおよび4−イソプロピルオキシ−5−メトキシピリ
ジン−2−カルボン酸メチルの2:1混合物で置換することにより、
4−イソプロピルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボン酸、融点172
−3℃、が製造される。[元素分析:- C,56.77、H,6.21、N,6.74
%。計算値:- C,56.87、H,6.20、N,6.63%]。
同様な方法を行ったが、4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−
2−カルボン酸メチルを適当な量の(±)−5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.
2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸エチルおよ
び(±)−5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イル
オキシ)ピリジン−2−カルボン酸メ
チルの1:1混合物で置換することにより、
(±)−5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオ
キシ)ピリジン−2−カルボン酸が白色固体、融点188−9℃として製造され
る。[1Hnmr、D6−DMSO中、Me4Siに関するシフト:- 1.28,2
H,br.d、1.36,3H,br.s、1.59,1H,d、1.78,1H,d、1.
13,1H,br.s、2.94,3H,s、4.58,1H,br.s、7.66,1H,
s、8.24,1H,s]。参考実施例39
二酸化マンガン(6.0g)を4−シクロペンチルオキシ−2−ヒドロキシメ
チル−5−メトキシピリジン(2.0g)のジエチルエーテル(80mL)およ
びジクロロメタン(10mL)中溶液に加えそして混合物を室温で90時間撹拌
する。濾過後に、フィルターパッドをジクロロメタンで洗浄しそして一緒にした
濾液および洗浄液を蒸発させて白色固体を与える。固体を高真空下で乾燥して4
−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキシアルデヒド(
1.65g)を与える。[1Hnmr、D6−DMSO中、Me4Siに関する:-
1.55−1.79,6H,m、1.97,2H,m、3.96,3H,s、5.03,1H
,m、7.45,1H,s、8.41,1H,s、9.83,1H,s]。参考実施例40
温度を−60℃より下に保ちながら、n−ブチルリチウム(3.21mLの2.
5M溶液)をジイソプロピルアミン(1.15mL)の乾燥テトラヒドロフラン
(25mL)中溶液に加える。30分後に、3,5−
ジクロロ−4−メチルピリジン(1.21g)のテトラヒドロフラン(7mL)
中溶液を滴々添加しそして混合物をさらに30分間撹拌する。4−シクロペンチ
ルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキシアルデヒド(1.65g)の
テトラヒドロフラン(7mL)中溶液を加えそして自然に室温に暖めながら混合
物を4時間撹拌する。室温におけるさらに18時間後に混合物を飽和水性塩化ア
ンモニウム(50mL)で希釈しそして酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗
浄し、乾燥し(MgSO4)そして蒸発させて黄色油を与える。この油をn−ペ
ンタンを用いて粉砕して(±)−1−(4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エタノール(
1.4g)を灰白色固体、融点110−112℃、として与える。[1Hnmr、
D6−DMSO中、Me4Siに関するシフト:- 1.55−1.78,6H,m、1
.95,2H,m、3.27,2H,m、3.79,3H,s、4.89,2H,m、5.6
4,1H,d、7.07,1H,s、7.98,1H,s、8.54,2H,s]。参考実施例41
0−5℃に冷却しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.97mL)
をトリフェニルホスフィン(1.29g)のテトラヒドロフラン(10mL)中
溶液に加える。45分間撹拌した後に、5−ヒドロキシ−6−メトキシニコチン
酸メチル(0.9g)および次に(±)−エンド−(8,9,10−トリノルボルナン
−2−オール)(0.552g)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液を加えそ
して混合物を18時間還流させる。水を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出し
、抽出物を乾燥し(MgSO4)そして蒸発させて黄色油を与える。この油をフ
ラッシュ
クロマトグラフィー(n−ペンタン/酢酸エチル9:1容量/容量、シリカ上)
により精製して(±)−6−メトキシ−5−エンド−(8,9,10−トリノルボル
ナン−2−イルオキシ)ニコチン酸メチル、(1.1g)を白色固体、融点65−
7℃、として与える。[元素分析:- C,64.90、H,7.0、N,4.95%。
計算値:- C,64.97、H,6.91、N,5.05%]。参考実施例42
水(5mL)中の水酸化カリウム(380mg)を(±)−6−メトキシ−5−
エンド−(8,9,10−トリノルボルナン−2−イルオキシ)ニコチン酸メチル(
1.1g)のメタノール(30mL)中溶液に加えそして混合物を4時間撹拌す
る。濃縮した後に、残渣を水中に溶解させそして溶液を濃水性塩酸を用いて酸性
化する。生成物を酢酸エチル中で抽出し、抽出物を乾燥し(MgSO4)そして
蒸発させて(±)−6−メトキシ−5−エンド−(8,9,10−トリノルボルナン
−2−イルオキシ)ニコチン酸(0.95g)を白色固体、融点192−3℃、と
して与える。[元素分析:- C,63.5、H,6.36、N,5.34%。計算値:
- C,63.86、H,6.51、N,5.32%]。参考実施例43
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.14mL)をトリフェニルホスフィン
(4.19g)、5−メトキシ−2−トリチルオキシメチル−4−ピリドン(5
g)および(±)−トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプタン−2−オール)(1.4
3g)の乾燥トルエン(60mL)中混合物に10−15℃において窒素雰囲気
下で加える。混合物を30分間撹拌し、次に60±5℃に24時間加熱する。冷
却後に溶媒を蒸発させそし
て残渣を水および酢酸エチルの間に分配させる。酢酸エチル相を水で、次に食塩
水で洗浄しそして乾燥する(MgSO4)。蒸発で褐色油を与え、それをフラッ
シュクロマトグラフィー(溶離剤としてn−ペンタン/酢酸エチル9:1容量/
容量、中性アルミナ上)により精製して(±)−5−メトキシ−4−(トリシクロ[
2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)−2−トリチルオキシメチルピリジ
ン、(2.74g)を白色固体、融点140−2℃、として与える。[元素分析
:- C,80.70、H,6.41、N,2.54%。計算値:- C,80.95、H,
6.38、N,2.86%]。参考実施例44
(±)−5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イル
オキシ)−2−トリチルオキシメチルピリジン(17g)の氷酢酸中溶液を65
±5℃において24時間撹拌する。冷却後に溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水
で処理しそして生じた生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を1M
水性塩酸で洗浄し、水性洗浄液を6M水性水酸化ナトリウムでpH8に塩基性と
しそして酢酸エチルで抽出する。これらの抽出物を乾燥し(MgSO4)そして
蒸発させて(±)−2−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.
2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジンを無色固体として与える。参考実施例45
水酸化ナトリウム(1.1g)を(±)−2−ヒドロキシメチル−5−メトキシ
−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン(4.
54g)の水(70mL)中懸濁液に加える。活性化された二酸化マンガン(9
g)を一部分ずつ45分間にわたり添加しそ
して生じた混合物を65±5℃に6時間加熱する。混合物を珪藻土を通して熱時
に濾過しそして濾液を真空中で濃縮して少量にする。混合物を氷酢酸で酸性化し
そしてジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥し(MgSO4)そして蒸発さ
せる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤として酢酸エチル/メタノ
ール19:1容量/容量、シリカ上)により精製して(±)−5−メトキシ−4−
(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボ
ン酸を固体、融点182−3℃、として与える。参考実施例46
(±)−5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イル
オキシ)ピリジン−2−カルボン酸(4.3g)および濃塩酸(5mL)のメタノ
ール(50mL)中混合物を8時間還流させる。冷却後に、混合物を濃縮して少
量とし、水で希釈しそして固体炭酸水素ナトリウムを用いて中和する。混合物を
濾過しそしてジクロロメタンで抽出する。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、
乾燥し(MgSO4)そして蒸発させて、(±)−5−メトキシ−4−(トリシクロ
[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチル
(2.3g)を与える。[1Hnmr、D6−DMSO中、Me4Siに関するシフ
ト:- 1.29,2H,m、1.47,3H,m、1.60,1H,d、1.78,1H,d
、2.14,1H,br.s、3.84,3H,s、3.94,3H,s、4.59,1H,
br.s、7.67,1H,s、8.28,1H,s]。参考実施例47
4−ジメチルアミノピリジン(17.55g)および塩化トリチル(40.5g
)を5−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシメチル−3−ピリド
ン(30.2g)の乾燥ジメチルホルムアミド中溶液に加えそして混合物を撹拌
しそして2時間にわたり95℃に加熱する。冷却後に、混合物を氷水(800m
L)の中に注ぎそして沈澱を集め、水(2×500mL)で洗浄しそして吸引乾
燥する。固体をメタノール(500mL)と共に沸騰させそして冷却後に固体を
集め、メタノール(200mL)およびジエチルエーテル(2×100mL)で
洗浄しそして80℃で乾燥して5−ベンジルオキシ−2−トリチルメチル−4−
ピリドン(26.5g)を白色固体、融点233−5℃、として与える。参考実施例48
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(13.5mL)をトリフェニルホスフィン
(18.15g)、5−ベンジルオキシ−2−トリチルオキシメチル−4−ピリ
ドン(21.1g)およびシクロペンタノール(6.25mL)の乾燥テトラヒド
ロフラン(600mL)中混合物に10−15℃において窒素雰囲気下で加える
。混合物を30分間撹拌し、次に還流下で24時間加熱する。冷却後に溶媒を蒸
発させて褐色油を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてn
−ペンタン/酢酸エチル4:1容量/容量、シリカ上)により精製して5−ベン
ジルオキシ−4−シクロペンチルオキシ−2−トリチルオキシメチルピリジンを
無色油として与える。参考実施例49
木炭上5%パラジウム触媒(2g)を5−ベンジルオキシ−4−シクロペンチ
ルオキシ−2−トリチルオキシメチルピリジン(24.2g)のエタノール(5
00mL)中溶液に加えそして混合物を室温で水素雰囲気下で3時間撹拌する。
濾過後に濾液を真空中で濃縮して無色油を与
え、それをフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてn−ペンタン/酢酸エ
チル7:3容量/容量、シリカ上)により精製して4−シクロペンチルオキシ−
5−ヒドロキシ−2−トリチルオキシメチルピリジン(18.8g)を無色フォ
ームとして与える。[1Hnmr、ジューテロクロロホルム中、標準としてMe4
Siを用いる:- 1.70,2H,m、1.82,2H,m、1.90−2.08,4H,
m、4.25,2H,s、4.93,1H,m、7.19,1H,s、7.24,7.30,
7.49,15H,Ar、8.04,1H,s]。参考実施例50
70±5℃に加熱しながらそしてカーディス/アセトンコンデンサーを使用し
て縮合物を再循環させながら、クロロジフルオロメタンを4−シクロペンチルオ
キシ−5−ヒドロキシ−2−トリチルオキシメチルピリジン(5g)のジメチル
ホルムアミド(40mL)中溶液の中の炭酸カリウム(2.13g)およびヨウ
化カリウム(584mg)の懸濁液を通して発泡させる。4時間後にクロロジフ
ルオロメタンの添加を停止しそして混合物をさらに16時間加熱する。冷却した
後に混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、氷酢酸でpH4に酸性化しそ
してジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥し(MgSO4)そして蒸発させ
る。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(n−ペンタン/酢酸エチル9/1容
量/容量から7:3容量/容量への勾配溶離、シリカ上)により精製して4−シ
クロペンチルオキシ−5−ジフルオロメトキシ−2−トリチルオキシメチルピリ
ジン(240g)を油として与える。
[1Hnmr、ジューテロクロロホルム中、標準としてMe4Siを用いる:- 1
.72,2H,m、1.85,2H,m、2.00,4H,m、4.31,
2H,s、4.95,1H,m、6.51,1H,t,J=74Hz、7.22−7.55
,16H,m、8.19,1H,s]。参考実施例51
5,6−ジメトキシ−3−メチルピリダジン−2−オキシド(0.5g)の無水
酢酸(2mL)中混合物を2時間還流させる。冷却した後に混合物を水で希釈し
そして酢酸エチル(2×20mL)で抽出する。抽出物を乾燥し(MgSO4)
そして蒸発させて褐色油を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤
として酢酸エチル、シリカ上)により精製して6−アセトキシメチル−3,4−
ジメトキシピリダジン(0.27g)を無色油として与える。参考実施例52
炭酸カリウム(0.2g)の水(2mL)中溶液を6−アセトキシメチル−3,
4−ジメトキシピリダジン(0.27g)のメタノール(6mL)中溶液に加え
そして混合物を60−70℃において2時間撹拌する。蒸発乾固した後に残渣を
酢酸エチル(10mL)および食塩水(10mL)の間に分配させる。酢酸エチ
ル相を蒸発乾固しそして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤として酢
酸エチル、シリカ上)により精製して3,4−ジメトキシ−6−ヒドロキシメチ
ルピリダジンを白色固体、融点151−3℃、として与える。参考実施例53
塩化オキサリル(0.61mL)のジクロロメタン(11mL)中溶液を−6
0℃に冷却しそして反応混合物を−60℃に保ちながらジメチルスルホキシド(
0.98g)を滴々添加する。15分後に、反応混合物を−60℃に保ちながら
3,4−ジメトキシ−6−ヒドロキシメチル
ピリダジン(1.0g)のジクロロメタン(42mL)中溶液を滴々添加する。
さらに15分後に、トリエチルアミン(3.96mL)を加え、混合物を−60
℃で15分間撹拌し、次に冷却を停止する。反応混合物が室温に達した時に撹拌
を1時間続ける。反応混合物を水(100mL)およびジクロロメタン(100
mL)で希釈しそして有機相を分離する。水相をジクロロメタン(100mL)
で再抽出しそして一緒にした抽出物を乾燥する(MgSO4)。蒸発で5,6−ジ
メトキシピリダジン−3−カルボキシアルデヒド(0.95g)を白色固体、融
点179−81℃、として与える。参考実施例54
n−ブチルリチウム(1.51mLのヘキサン中1.6M溶液)をジイソプロピ
ルアミン(0.34mL)のテトラヒドロフラン(29mL)中溶液に−10℃
において窒素雰囲気下で加える。30分後に、混合物を−70℃に冷却しそして
3,5−ジクロロ−4−メチルピリジン(0.39g)のテトラヒドロフラン(4
mL)中溶液を滴々添加する。30分後に5,6−ジメトキシ−ピリダジン−3
−カルボキシアルデヒド(0.35g)のテトラヒドロフラン(15mL)中溶
液を−70〜−60℃において加えそして撹拌をこの温度で1時間続け、次に冷
却を停止する。24時間後に、黄色溶液を水性塩化アンモニウムの添加により急
冷しそして混合物を酢酸エチルで抽出する。乾燥された抽出物(MgSO4)を
蒸発させそして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤として酢酸エチル
、シリカ上)により精製して(±)−2−(3,5−ジメチルピリド−4−イル)−
1−(5,6−ジメトキシピリダジン−3−イル)エタノール(0.17g)を白色
固体、融点217−8℃、として与え
る。参考実施例55
水(4滴)を4−シクロペンチルオキシ−5−ジフルオロメトキシ−2−トリ
チルオキシピリジン(900mg)の氷酢酸(20mL)中溶液に加えそして混
合物を18時間にわたり60℃に加熱する。冷却した後に、混合物を蒸発乾固し
そして残渣を水および酢酸エチルの間に分配させる。有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥しそしてを蒸発させて薄黄色固体を与え、それをフラッシュクロマトグ
ラフィー(n−ペンタン/酢酸エチル7:3容量/容量からn−ペンタン/酢酸
エチル2:3容量/容量までを使用する勾配溶離、シリカ上)により精製して4
−シクロペンチルオキシ−5−ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシメチルピリ
ジン(250mg)を白色固体、融点85−6℃、として与える。参考実施例56
50±5℃に加熱しながら、固体過マンガン酸カリウム(306mg)を一部
分ずつ4−シクロペンチルオキシ−5−ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシメ
チルピリジン(250mg)の水(10mL)中溶液に加える。生じた混合物を
この温度において1.5時間、次に70℃で数分間加熱する。水酸化カリウム(
150mg)の水(1mL)中溶液を加え、その後に過剰の過マンガン酸カリウ
ムが消費されるまでイソプロパノールを添加する。15分後に、混合物を冷却し
そして珪藻土のパッドを通して濾過する。白色沈澱を集め、水で洗浄しそして真
空中で乾燥して4−シクロペンチルオキシ−5−ジフルオロメトキシピリジン−
2−カルボン酸(240mg)を白色固体、融点215−6℃分解、として与え
る。[元素分析:- C,52.57、H,4.67、N,5.18%、
計算値- 52.75、H,4.80、N,5.13%]。
式Iの化合物は有用な薬剤活性を示し、従って薬剤組成物中に加えられそして
ある種の医学的疾患に罹っている患者の処置において使用される。より特に、そ
れらは環式AMPホスホジエステラーゼ抑制剤、特に型IV環式AMPホスホジエ
ステラーゼ抑制剤である。本発明は環式AMPホスホジエステラーゼの抑制剤の
投与により緩和しうる状況に罹っているまたはそれらを受ける患者の処置方法で
使用される式Iの化合物、および式Iの化合物を含有する組成物を提供する。例
えば、本発明内の化合物は気管支拡張剤および喘息−予防剤として並びに好酸球
の蓄積および好酸球の機能を抑制するため、例えば炎症性気道疾病、特に可逆的
気道閉塞すなわち喘息の処置用に、並びに病的な好酸球の蓄積を含む病因により
特徴づけられているかまたはそれを有する他の疾病および状況の処置用に有用で
ある。例えば式Iの化合物の如き環式AMPホスホジエステラーゼの抑制剤の投
与により緩和しうる状況の他の例として、炎症性疾病、例えばアトピー皮膚炎、
蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、乾癬、リューマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クロー
ン病、成人呼吸困難症候群および尿崩症、他の増殖性皮膚疾病、例えば角化症お
よび種々のタイプの皮膚炎、脳代謝抑制に関連する状況、例えば脳老化、多発性
梗塞痴呆、老年性痴呆(アルツハイマー病)、パーキンソン病に関連する記憶障
害、並びに神経保護剤活性により緩和される状況、例えば心停止、発作および間
欠性破行が挙げられる。本発明の治療方法の特別な態様は喘息の処置である。
該化合物は腫瘍壊死因子、特にa−TNFの抑制剤でもある。従って、本発明
はa−TNFの抑制剤の投与により緩和しうる状態に罹っている
または受ける患者の処置方法で使用される式Iの化合物、および式Iの化合物を
含有する組成物を提供する。例えば、本発明の化合物は関節の炎症、関節炎、リ
ューマチ様関節炎、並びに他の関節炎状況、例えばリューマチ様脊髄炎および変
形性関節症において有用である。さらに、該化合物は敗血症、敗血症性ショック
、グラム陰性敗血症、中毒ショック症候群、急性呼吸困難症候群、喘息、および
他の慢性肺疾病、骨吸収疾病、再灌流損傷、移植片対宿主反応、並びに同種移植
片拒絶の処置においても有用である。さらに、該化合物は感染症、例えばウイル
ス感染症および寄生体感染症、例えばマラリア、例えば脳マラリア、感染症によ
る発熱および筋肉痛、HIV、エイズ、悪液質、例えばエイズまたは癌に対する
二次的悪液質においても有用である。本発明の化合物で処置できる他の疾病状態
には、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱(pyresis)、全身的紅斑性狼瘡、多発性
硬化症、型1真性糖尿病、乾癬、ベーチェット病、アナフィラキシー様紫斑病腎
炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾病および白血病が包含される。本発明の治療方
法の特別な態様は関節の炎症の処置である。
本発明の他の特徴によると、環式AMPホスホジエステラーゼまたはTNF、
特にa−TNFの抑制剤の投与により緩和しうる状況、例えば上記の状況、に罹
っているかまたは受ける人間または動物患者に対する有効な量の式Iの化合物ま
たは式Iの化合物を含有する組成物の投与を含んでなる該患者の処置方法も提供
する。「有効な量」は環式AMPホスホジエステラーゼおよび/またはTNFを
抑制しそしてその結果として所望する治療効果を生ずるのに有効な本発明の化合
物の量を記載することを意味する。
本発明はその範囲内に、少なくとも1種の式Iの化合物を薬学的に許容しうる
担体またはコーテイングと共に含んでなる薬剤調合物も含む。
実際には本発明の化合物は一般的には非経口的に、直腸内にまたは経口的に投
与できるが、それらは好適には吸入により投与される。
本発明に従う生成物は最も適する方式による投与可能な形状で存在することが
でき、そして本発明は人間または動物用の薬における使用に適する少なくとも1
種の本発明に従う生成物を含有する薬剤組成物にも関する。これらの組成物は一
般的方法により、1種もしくはそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤または賦形
剤を用いて、製造できる。添加剤は、とりわけ、希釈剤、殺菌性水性媒体および
種々の非−毒性有機溶媒を含んでなる。組成物は錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水
溶液または懸濁液、注射溶液、エリキシル剤またはシロップ剤の形状で存在する
ことができ、そして薬剤として許容可能な調合物を得るために甘味剤、矯味剤、
着色剤、または安定剤を含んでなる群から選択される1種もしくはそれ以上の剤
を含有することができる。
賦形剤の選択および賦形剤中の活性物質の含有量は一般的に生成物の溶解度お
よび化学的性質、特定の投与方式並びに薬剤使用において見られる条件に従い決
められる。例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび
滑石の如き潤滑剤と組み合わされた、例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウム、燐酸二カルシウムの如き賦形剤、例えば澱粉、アルギン酸およ
びある種の複合珪酸塩の如き崩壊剤を錠剤の製造用に使用することができる。カ
プセルを製造するには、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールを使
用することが有利である。水性懸濁液を使用する時には、それらは乳化剤または
懸濁促進剤を含有することができる。希釈剤、例えばスクロース、エタノール、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホ
ルムまたはそれらの混合物も使用できる。
非経口的投与のためには、本発明に従う生成物の植物油、例えば胡麻油、南京
豆もしくはオリーブ油中の乳濁液、懸濁液もしくは溶液、または水性−有機溶液
、例えば水およびプロピレングリセロール、注射可能な有機エステル、例えばオ
レイン酸エチル、並びに薬剤として許容可能な塩の殺菌性水溶液が使用される。
本発明に従う生成物の塩の溶液は筋肉内または皮下注射による投与に特に有用で
ある。純粋な蒸留水中の塩の溶液も含んでなる水溶液は、それらのpHが適切に
調節されている限り、すなわちそれらが適切に緩衝されておりそして十分な量の
グルコースまたは塩化ナトリウムで等張化されており且つそれらが加熱、照射ま
たは微細濾過により殺菌されている限り、静脈内投与に使用できる。
本発明の化合物を含有する適当な組成物は一般的な手段により製造できる。例
えば、本発明の化合物をネブライザーもしくは懸濁液もしくは溶液アエロゾル中
での使用に適する担体の中に溶解もしくは懸濁させることができ、または乾燥散
剤吸入器中での使用に適する固体担体の上に吸収もしくは吸着させることもでき
る。
直腸内投与のための固体組成物には、既知の方法に従い調合されそして少なく
とも1種の式Iの化合物を含有する坐薬が包含される。
本発明の組成物中の活性成分の百分率は変えることができ、それが適当な薬用
量が得られるような割合を構成しなければならないことが必要である。もちろん
、数個の単位薬用量形をほぼ同時に投与することもできる。使用される服用量は
医師により決められ、そしてそれが所望する
治療効果、投与方式および処置期間、並びに患者の状態に依存する。成人では、
服用量は一般的に吸入によると1日当たり約0.001〜約50、好適には約0.
001〜約5mg/kgの体重、経口的投与によると1日当たり約0.01〜約
100、好適には0.1〜70、より特に0.5〜10mg/kgの体重、そして
静脈内投与によると1日当たり約0.001〜約10、好適には0.01〜1、m
g/kgの体重である。各々の特定の場合ては、服用量は処置しようとする患者
に独特な因子、例えば年令、体重、全体的な健康状態および医学用生成物の効果
に影響を与えうる他の特徴に従い決められる。
本発明に従う生成物は所望する治療効果を得るためには必要に応じて頻繁に投
与することができる。ある患者はそれより多いまたは少ない服用量に迅速に応答
しそしてそれよりはるかに弱い維持服用量が適切であると見いだされるかもしれ
ない、他の患者に関しては、各々の特定患者の生理学的条件に従い、1日当たり
1〜4回の服用割合で長期間処置を行う必要があるかもしれない。一般的には、
活性生成物は1日当たり1〜4回経口的に投与される。他の患者に関しては1日
当たり1回もしくは2回以下を処方する必要があることは言うまでもない。
本発明の範囲内の化合物は文献中に記載された試験に従うと顕著な薬剤活性を
示し、その試験結果は人間および他の哺乳動物における薬剤活性と関連すると信
じられる。下記の薬剤試験結果は本発明の化合物の典型的な特徴である。
1. PDE活性に対する化合物の抑制効果。
1.1 豚の大動脈からのPDEアイソザイムの製造。
この方法は Souness および Scott(Biochem.J.,291,389-395,199
3)により完全に記載されている。簡単に述べると、屠殺したての豚の大動脈を H
epes 緩衝されたクレブス溶液の中に入れ、大動脈の外側上の余分の組織を削除
しそして内膜表面上の内皮層を綿棒でこすることにより除く。円滑筋片を大動脈
から取り出しそして25gをワーニングブレンダーを用いてホモジネーション緩
衝液(20mMのトリス/HCl、pH7.5、2mMのMgCl2、1mMのジ
チオスレイトール、5mMのEDTAおよび1mg/mlのアプロチニン)の中
で均質化する。ホモジネートをさらにウルトラ−ツラックスと共に均質化しそし
て次に遠心する(3000g、5分間)。上澄み液を除去し、そしてペレットを
少量(25−50mL)のホモジネーション緩衝液の中で音波処理する。音波処
理物を遠心し(3000g、5分間)、ペレットを廃棄しそして上澄み液を最初
の遠心段階からのものと共にプールする。プールされた上澄み液を遠心し(10
0,000g、1時間)、生じた高速上澄み液を濾過し(0.45μm)そして次
にカラム緩衝液(20mMのトリス/HCl、pH7.5、2mMのMgCl2、
1mMのジチオスレイトール、20μMのTLCK)の中で予備均衡されたDE
AE−トリスアクリル(IBF)カラム(50×2.44cm)に適用する。カ
ラムを500−700mLのカラム緩衝液で洗浄しそしてPDE活性をカラム緩
衝液中で2回の連続的線状勾配のNaCl(0−200mM、400mLおよび
200−300mM、200mL)を用いて溶離させる。種々のPDEアイソザ
イムに対応する活性の分離されたピーク中の留分をプールしそして30%(容量
/容量)エチレングリコール中で−20℃において貯蔵する。
1.2 PDE活性の測定。
PDE活性は Thompson 他、Adv.Cyclic Nucl.Res.,10,69-92(1979)の
二段階放射性同位体方法により測定される。反応混合物は20mMのトリス/H
Cl(pH8.0)、10mMのMgCl2、4mLの2−メルカプトエタノール
、0.2mMのEGTAおよび0.05mgのBSA/mLを含有する。基質の濃
度は1μMである。
試験された化合物に関するIC50値を濃度−応答曲線から測定し、ここで濃度
は0.1nM〜40μMの範囲である。
1.3 結果。
本発明の範囲内の化合物は約10-9Mから約10-5までの、好適には約10-9
から約10-8Mまでの濃度において豚の大動脈の環式AMPホスホジェステラー
ゼ(PDE IV)の約50%までの抑制を生ずる。本発明の化合物は環式ヌクレ
オチドホスホジエステラーゼ型I、IIIまたはVより環式AMPホスホジエステ
ラーゼに関して約10,000倍〜約50倍ほど選択的である。
2. 好酸球超酸化物生成に対する化合物の抑制効果。
2.1 モルモット好酸球の製造。
この方法は Souness 他(Biochem.Pharmacol.,42,937-945,1991)により完
全に記載されている。
2.2 超酸化物生成の測定
超酸化物アニオン生成はp−アイオドニトロテトラゾリウムバイオレット(I
NTV)の超酸化物ジスムターゼ抑制性還元として測定される(Souness 他、Bi ochem.Pharmacol.
,42,937-945,1991)。簡単に述べると、細胞を96ウェル
マイクロタイター板の中でINTV(0.5mg/mL)および他の添加剤を含
有する0.25mLの Hanks 緩衝され
た塩溶液の中で37℃において45分間培養する。細胞を次に500gにおいて
5分間遠心しそして上澄み液を吸引する。ペレットを室温における0.6MのH
Clを含有するDMSO中での一夜の培養により溶解させそして還元された色素
の吸収を492nmにおいて測定する。結果は吸収単位で表示される。
2.3 結果。
本発明の範囲内の化合物は約10-8Mから約10-5Mの、好適には約10-8M
から約10-7Mまでの濃度においてモルモットの腹腔から採取された好酸球から
の超酸化物生成の約50%の抑制を生ずる。
3. 気管円滑筋収縮に対する化合物の効果。
3.1 モルモット気管片の製造および収縮研究。
器官浴研究は本質的に Tomkinson他(Br.J.Pharmacol. 108 57-61,1993)に
従い行われる。簡単に述べると、雄のダンキン−ハートレーモルモット(400
−500g)から気管を取り出し、クレブスリンガー炭酸水素塩(KRB)溶液
の中に入れ、そして脂肪および関連組織を切除する。上皮を機械的摩擦により除
去し、そして気管片を適用負荷下で懸濁させて、それらを予備実験から得られた
それらの最適長さとし、そして15分間隔で洗浄しながら90分間にわたり平衡
化させる。
スパスモーゲンに対する累加濃度−応答曲線を構成しそして最高収縮の30%
を生ずる濃度(EC30)をコンピューターで計算される線状回帰分析により測定
する。弛緩薬研究のために、組織をスパスモーゲン(例えばメタコリン、ヒスタ
ミン、ロイコトリエンD4)(EC30)で収縮させそして応答が平らになった時
に、PDE抑制剤(10nM−100μM)または賦形剤コントロール(DMS
O)を連続的に加える。作用
薬応答の50%の抑制を生ずる弛緩剤の濃度(IC50)を線状回帰により計算す
る。或いは、上記のPDE抑制剤を基礎緊張下で組織に加えそして50%の弛緩
を生ずる濃度(EC50)を上記の通り計算する。
3.2. 結果。
本発明の範囲内の化合物は約5×10-9M〜約10-5Mの、好適には約5×1
0-9M〜約10-7Mの濃度においてモルモットの気管片の約50%の弛緩(基礎
緊張下で、すなわちそれはスパスモーゲンを用いる処理により収縮される)を生
ずる。
4. 化合物の生体内気管支拡張作用。
4.1 気管支拡張の測定。
気管支弛緩薬活性は生体内試験で麻酔がかけられたモルモットまたはラットに
おいて Underwood 他、Pulm.Pharmacol. 5,203-212,(1992)に記載された方法
に従い測定され、そこではヒスタミン(または例えばメタコリンもしくはロイコ
トリエンD4の如き他のスパスモーゲン)で誘発される気管支痙攣に対する効果
が測定される。本発明の化合物の水溶液から発生させた吸入アエロゾルを麻酔が
かけられた動物に1分間にわたり各々投与する。或いは、本発明の化合物および
ラクトースから製造された乾燥散剤調合物を麻酔がかけられたモルモットまたは
ラットの気道に Underwood 他、J.Pharm.Methods,26,203-212,(1992)に記載
された方法により吹き込む。
4.2 結果。
本発明の範囲内の化合物は約4〜約1000μg/kgの、好適には約4〜約
50μg/kgの有効服用量で投与される時には、気管支拡張における約30%
から約90%までの減少を、血圧に対する意義ある影
響なしに、生ずる。
5. モルモットにおける抗原(オバルバミン)−誘発性好酸球に対する化合物
の生体内活性。
5.1 動物の処置および好酸球の測定。
体重が200−250gの雄のダンキン−ハートレーモルモットを1mLの水
酸化アルミニウムの100mg/mL懸濁液の中で10μgのオバルバミンを用
いて腹腔内感作させる。
感作されたモルモットに麻酔をかけそしてPDE抑制剤またはラクトースの乾
燥散剤調合物を気道中に投与する(i.t.)。ある場合にはPDE抑制剤は経口
的に投与される。23時間後にこの工程を繰り返しそして60分後にモルモット
に食塩水またはオヴァルバミン(食塩水中1%)を吸入により15秒間にわたり
作用させる。作用から24時間後にモルモットを殺害しそして肺を暖かい食塩水
で洗浄する。合計のおよび特異的な細胞計測を行う。
5.2 結果。
作用の1時間前に投与された本発明の範囲内の化合物は、作用から24時間後
に約1〜約50mg/kgの、好適には約1〜10mg/kgの経口的服用量で
そして約4〜1000μg/kgの、好適には4〜50μg/kgの吸入服用量
で測定されると、モルモットにおいては少なくとも50%のオバルバミン−誘発
性好酸球を抑制する。
6 人間単細胞によるTNF−アルファ放出に対する試験管内抑制効果。
人間の周囲血液単細胞(PBM)によるTNF−アルファ生成に対する化合物
の効果は下記の通り試験される。
6.1. 血液白血球の製造。
血液を正常なドナーから採取し、デキストランと混合し、そして赤血球を35
分間にわたり37℃で自然に沈澱させる。白血球を不連続的な(18、20およ
び22%)メトリザミド勾配による遠心により分別する。30−40%のPBM
を含んでなる単核細胞留分をHBSS中に懸濁させそして使用するまで4℃にお
いて貯蔵する。
6.2. TNF−アルファの測定。
PBMに富んだメトリザミド留分からの細胞を回転させ(200g、10分間
、20℃)、106PBM/mLの培地、すなわち1%容量/容量のFCS、5
0U/mLのペニシリンおよび50mg/mLのストレプトマイシン(Gibco,U.
K.)を含有するRPMI 1640に再懸濁させ、次に96ウェル板の中で2×
105細胞/ウェルで板培養する。培地(200μL)を変えて非−付着細胞を
除去しそして残りの付着PBMを一夜(18時間)培養器の中に残す。作用の1
時間前に、培養器を試験用の化合物または薬品賦形剤を含有するものに変える。
化合物は3×10-10M〜3×10-6Mの濃度範囲内で試験される。10ng/
mlのLPS(Sigma,U.K.からの大腸菌055 B5)を含むまたは含まない培
地(50μL)を次に加える。培養を次にさらに4時間続ける。細胞上澄み液を
−20℃における貯蔵のために除去する。
細胞上澄み液中のTNF水準を標準的サンドイッチELISA技術を用いて定
量化する。ELISA板(Costar,U.K.)に4℃においてpH9.9の炭酸水素塩
緩衝液中で3mg/mLのポリクローン性の山羊抗−人間TNF−アルファ抗体
(British Biotechnology,U.K.)を一夜コーテイングする。兎のポリクローン性
の抗−人間TNF−アルファ抗血清(Janssen Biochimicha,Belgium)を1/5
00の希釈度で第二抗体
として使用しそしてポリクローン性の山羊抗−兎IgGホースラディッシュペル
オキシダーゼ(Calbiochem,U.S.A.)を1/8000の希釈度で検出抗体として
使用する。展色を Titek 板読み取り器を用いて450nmにおける吸収により
測定する。
TNF−アルファ水準は組み換え体人間TNF−アルファ(British Biotechn
ology,U.K.)(0.125−8ng/mL)を用いて標準曲線からの挿入により
計算される。データ(log-conc.対log-resp)はMulticalc(Wallac Pharmacia,U
.K.)ソフトウエアプログラムを用いる線状回帰(p>0.99)により適合され
る。基準TNF−アルファ水準は100pg/mLより小さいが、PBMのLP
S刺激はTNF−アルファ水準を3−10ng/mLに増加させる。
6.3 結果。
本発明の範囲内の化合物は約10-9M〜約10-6Mの、好適には約10-9M〜
約10-8Mの範囲内の濃度において人間PBMからのLPS−誘発性TNF−ア
ルファ放出の50%の抑制を生ずる。
7. 意識のあるモルモットにおける抗原−誘発性の気管支収縮に対する化合物
の抑制効果。
7.1. モルモットの感作および抗原−誘発性の気管支収縮の測定。
雄のダンキン−ハートレーモルモット(550−700g)を上記の通り感作
させる。比気道抵抗(SRaw)を意識のある動物においてPennock他、(J.Ap pl.Physiol.,
46,399,1979)の方法の変法を用いて全身的プレチスモグラフ
ィにより測定する。化合物または賦形剤(ラクトース担体)を気道に金属胃管栄
養針を通して乾燥散剤として滴下する。30分後に、動物にメピラミン(30m
g/kg、i.p.)を注射
して過敏症性の破壊を防止しそしてプレチスモグラフィ室に入れ、そこでSRa
wを1分間隔で測定する。静止SRawを次に測定する。動物にオバルブミンを
作用させそしてSRawを15分間にわたり1分間隔で測定する。
7.2. 結果。
本発明の範囲内の化合物は抗原−誘発性の気管支収縮を約1〜約1000μg
/kg(i.t.)の、好適には約1〜約20μg/kg(i.t.)の間の服用量
で80%まで抑制する。
8. LPS−作用を受けたマウスにおける血清TNF−アルファ水準に対する
化合物の抑制効果。
8.1. 動物の処置およびネズミTNF−アルファの測定。
5匹もしくはそれ以上の動物のグループで、雌のBalb/cマウス(生後6
−8週間、体重20−22g、Charles River,U.K.から)に1.5%(重量/容
量)のカルボキシメチルセルロース中に懸濁された化合物をp.o.投与し、次に
最低30分の期間後に30mgのLPSをi.p.投与する。90分後に、動物を
CO2窒息により殺害しそして心臓穿刺により出血させる。血液を4℃で自然に
凝固させ、遠心し(12,000g、5分間)そして血清をTNF−アルファ分
析のために採取する。
TNF−アルファ水準を Genzyme から購入された商業的に入手できるネズミ
TNF−アルファELISAキット(Cat.no.1509.00)を用いて製造業者によ
り推奨されている通りに測定する。TNF−アルファに関する値は組み換え型ネ
ズミTNF−アルファ標準曲線から計算される。
8.2 結果。
本発明の範囲内の化合物はLPS−誘発性の血清TNF−アルファを約10〜
約10,000mg/kgの、好適には約10〜約250μg/kgの間の服用
量で抑制する。
本発明の化合物の値はそれらの非常に低い哺乳動物毒性水準により高められる
。
下記の組成物実施例は本発明に従う薬剤組成物を説明する。組成物実施例1
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−
フルオロ−4メトキシ−ベンズアミド(1.0g)(平均粒子寸法3.5ミクロン
)およびラクトース(99g)(平均粒子寸法72ミクロン)を機械的振動機/
混合機の中で30分間にわたり一緒に配合する。生じた配合物をNo.3硬質ゼ
ラチンカプセル中に25mgの充填重量で充填して例えば乾燥散剤吸入器と共に
使用するのに適する生成物を与える。組成物実施例2
各々が
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)
−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ
−4メトキシ−ベンズアミド 20mg
ラクトース 100mg
澱粉 60mg
デキストリン 40mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
を含有するNo.2寸法ゼラチンカプセルが一般的工程に従い製造され
る。組成物実施例3
5−シクロペンチルオキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−6−
メトキシニコチンアミド(1.0g)(平均粒子寸法3.5ミクロン)およびラク
トース(99g)(平均粒子寸法72ミクロン)を機械的振動機/混合機の中で
30分間にわたり一緒に配合する。生じた配合物をNo.3硬質ゼラチンカプセ
ル中に25mgの充填重量で充填して例えば乾燥散剤吸入器と共に使用するのに
適する生成物を与える。組成物実施例4
各々が
5−シクロペンチルオキシ−N−(3,5−
ジクロロピリド−4−イル)−6−メトキシ
ニコチンアミド 20mg
ラクトース 100mg
澱粉 60mg
デキストリン 40mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
を含有するNo.2寸法ゼラチンカプセルが一般的工程に従い製造される。
上記のものと同様な組成物が他の式Iの化合物から製造される。
【手続補正書】特許法第184条の8
【提出日】1995年8月15日
【補正内容】
[式中、XはYR2であってよく、YはOまたはS(O)mであり、そしてX3は水
素またはハロゲンであってよい]
の化合物がPDE IVを抑制することを開示している。WO特許出願番号92/
19594はラクタム部分が[(−CXNH−もしくは−CXCH2−)アリールま
たはヘテロアリール]部分により置換されており、ここでXがOまたはSである
化合物は開示または示唆していない。
発明の要旨
本発明は式Iの化合物に関し、それは生理学的に有害な過剰の腫瘍壊死因子(
TNF)に関連する疾病状態に罹っている患者の処置においてTNFの生成また
は生理学的影響を抑制するために有用であり、ここて式Iは下記の通りである:
[式中、
R1は場合により1個もしくはそれ以上のハロ、シクロアルキルまたはシクロア
ルケニルにより置換されていてもよい低級アルキルであり、
R2は各々が場合により1個もしくはそれ以上のハロ、シクロアルキルもしくは
シクロアルケニルにより置換されていてもよいアルキル、アルケニルもしくはア
ルキニル、または各々が場合により1個もしくはそれ
以上のハロ、メチリデンもしくはアルキルにより置換されていてもよいシクロア
ルキルもしくはシクロアルケニル、または環原子の少なくとも1個が硫黄であり
そして他の環原子が炭素であり且つ環が場合により1個もしくはそれ以上のハロ
により置換されていてもよく、そして環硫黄原子が場合により対応するS−オキ
シドもしくはS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい3〜約10個の環原子
の非−芳香族性の単環式もしくは多環式環系からなるシクロチオアルキル、また
はシクロチオアルキルに関して定義されている通りであるが環系が炭素−炭素二
重結合を含有する3〜約10個の環原子の非−芳香族性の単環式もしくは多環式
環系からなるシクロチオアルケニルであり、
R3は場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
ここでアリールまたはヘテロアリール基は場合により、同一もしくは相異なって
いてよくそしてアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、カルボキシ、アシル、
アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルア
ミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリ
ールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、Y1Y2N−
、Y1Y2NCO−またはY1Y2NSO2−から選択される1個もしくはそれ以上
の置換基により置換されていてもよく、ここでY1およびY2は独立して水素、ア
ルキル、アリール、およびアラルキルであり、
Q1、Q2およびQ3は独立して窒素、CXまたはCHであり、但しQ1、Q2およ
びQ3の少なくとも1つはCH以外であり、
Z、Z1およびZ2は独立して酸素または硫黄であり、
Z3は−CH=CH−、−CZCH2−、−CZ−CZ−、−CH2−NH−、−
CH2−O−、−CX2−O−、−CH2−S−、−CH2−SO2−または−CZ
NH−であり、そして
Xはハロであり、
但しR1Z1およびR2Z2は両方がメトキシを表すことはできない]またはそのN
−オキシドもしくは薬剤として許容可能な塩。
本発明の範囲内の化合物はまた環式AMPホスホジエステラーゼも抑制し、そ
して環式AMPホスホジエステラーゼ、特に型IV環式AMPホスホジエステラー
ゼを抑制することにより調節される生理学的状況に関連する疾病状態の処置にお
いて有用であり、そのような疾病状態には炎症性および自己免疫性疾病が包含さ
れる。本発明は従ってそれらの薬剤としての使用、該化合物を含んでなる薬剤組
成物およびそれらの製造方法に関する。
発明の詳細な記述
上記で使用されている通り、そして本発明の記述全体にわたり、下記の語句は
断らない限り下記の意味を有すると理解されよう。定義
「患者」は人間および他の哺乳動物の両者を含む。
「アルキル」は鎖中に約1〜約15個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキル基は鎖中に約1
〜約12個の炭素原子を有する。分枝鎖は1個もしくはそれ以上の低級アルキル
基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキル鎖に結合されているこ
とを意味する。「低級アルキル」は
直鎖状もしくは分枝鎖状であってよい鎖中の約1〜4個の炭素原子を意味する。
アルキル基は場合により1個もしくはそれ以上のハロ、シクロアルキルまたはシ
クロアルケニル基により置換されていてもよい。例示アルキル基にはメチル、フ
ルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル
、シクロペンチルメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、
t−ブチル、n−ペンチル、3−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ルおよびドデシルが包含され、メチル、ジフルオロメチルおよびi−プロピルが
好ましい。
請求の範囲
1.式I
[式中、
R1は場合により1個もしくはそれ以上のハロ、シクロアルキルまたはシクロア
ルケニルにより置換されていてもよい低級アルキルであり、
R2は各々が場合により1個もしくはそれ以上のハロ、シクロアルキルもしくは
シクロアルケニルにより置換されていてもよいアルキル、アルケニルもしくはア
ルキニル、または各々が場合により1個もしくはそれ以上のハロ、メチリデンも
しくはアルキルにより置換されていてもよいシクロアルキルもしくはシクロアル
ケニル、または環原子の少なくとも1個が硫黄でありそして他の環原子が炭素で
あり且つ環が場合により1個もしくはそれ以上のハロにより置換されていてもよ
く、そして環硫黄原子が場合により対応するS−オキシドもしくはS,S−ジオ
キシドに酸化されていてもよい3〜約10個の環原子の非−芳香族性の単環式も
しくは多環式環系からなるシクロチオアルキル、またはシクロチオアルキルに関
して定義されている通りであるが環系が炭素−炭素二重結合を含有する3〜約1
0個の環原子の非−芳香族性の単環式もしくは多環式環系からなるシクロチオア
ルケニルであり、
R3は場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
ここでアリールまたはヘテロアリール基は場合により、同一もしくは相異なって
いてよくそしてアルキル、アリール、アラルキル、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキ
シ、カルボキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、
アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ア
ルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ア
ラルキルチオ、Y1Y2N−、Y1Y2NCO−またはY1Y2NSO2−から選択さ
れる1個もしくはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでY1お
よびY2は独立して水素、アルキル、アリール、およびアラルキルであり、
Q1、Q2およびQ3は独立して窒素、CXまたはCHであり、但しQ1、Q2およ
びQ3の少なくとも1つはCH以外であり、
Z、Z1およびZ2は独立して酸素または硫黄であり、
Z3は−CH=CH−、−CZCH2−、−CZ−CZ−、−CH2−NH−、−
CH2−O−、−CX2−O−、−CH2−S−、−CH2−SO2−または−CZ
NH−であり、そして
Xはハロであり、
但しR1Z1およびR2Z2は両方がメトキシを表すことはできない]の化合物また
はそのN−オキシドもしくは薬学的に許容しうる塩。
2.R2が場合により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルケニルまたはシクロチオアルキルであり、
R3がフェニル、置換されたフェニルまたはアザヘテロアリールであり、
Q1およびQ2が独立して窒素、CXまたはCHであり、但し条件としてQ1およ
びQ2の少なくとも1つがCH以外であり、
Q3がCHであり、そして
Z3が−CZCH2−または−CZNH−である、
請求の範囲第1項記載の化合物。
3.R1がメチルまたはジフルオロメチルであり、
R2がイソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、トリノルボルニ
ル、トリノルボルネニル、トリシクロ[2.2.1.02.6.]ヘプタニルおよびテト
ラヒドロチオフェニルであり、
Z1が酸素または硫黄であり、
Z2が酸素であり、そして
Z3が−COCH2−または−CONH−である、
請求の範囲第2項記載の化合物。
4.Q1およびQ2が独立して窒素、CXまたはCHであり、但し条件としてQ1
およびQ2の少なくとも1つが窒素またはCXであり、そしてQ3がCHである、
請求の範囲第1項記載の化合物。
5.CXが好適にはCFである、請求の範囲第4項記載の化合物。
6.Q1がCXであり且つQ2およびQ3がCHであるか、Q2がCXであり且つQ1
およびQ3がCHであるか、Q1がNであり且つQ2およびQ3がCHであるか、
Q2がNであり且つQ1およびQ3がCHであるか、またはQ1およびQ2がNであ
り且つQ3がCHである、請求の範囲第1項記載の化合物。
7.CXが好適にはCFである、請求の範囲第6項記載の化合物。
8.Q2が窒素またはCFである、請求の範囲第1項記載の化合物。
9.Q1、Q2またはQ3がN−オキシドであるかまたはR3がそのイミン部分をN
−オキシドとして有するアザヘテロシクリルである、請求の範囲第1項記載の化
合物。
10.Q1およびQ3がCHであり、そしてQ2がN−オキシドである、請求の範
囲第1項記載の化合物。
11.R3が2−位置または2−および6−位置の両方が置換されているフェニ
ルである、請求の範囲第1項記載の化合物。
12.R3がZ3と結合されたR3の位置と隣接する位置の一方または両方が置換
されているヘテロアリールである、請求の範囲第1項記載の化合物。
13.R3がZ3と結合されたR3の位置と隣接する位置の一方または両方が、よ
り好適には両方が、置換されているアザヘテロアリールである、請求の範囲第1
項記載の化合物。
14.R3が3,5−ジハロ−ピリド−4−イルである、請求の範囲第13項記載
の化合物。
15.3,5−ジハロ−1−オキシド−4−ピリジニウムである、請求の範囲第
14項記載の化合物。
16.Z3が−CZNH−または−CZCH2−である、請求の範囲第1項記載の
化合物。
17.Zが酸素である、請求の範囲第16項記載の化合物。
18.Z1およびZ2が酸素であるか、またはZ1が硫黄でありそしてZ2が酸素で
ある、請求の範囲第1項記載の化合物。
19.Z1およびZ2が酸素である、請求の範囲第18項記載の化合物。
20.Z1が酸素である、請求の範囲第1項記載の化合物。
21.R1が場合により1つもしくはそれ以上のハロにより置換されていてもよ
い低級アルキルである、請求の範囲第1項記載の化合物。
22.R1がZ1と結合された炭素上で1個もしくはそれ以上のハロによ
り置換されている、請求の範囲第21項記載の化合物。
23.R2が場合により1つもしくはそれ以上のハロにより置換されていてもよ
い低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロチオアルキルである、請求の範囲
第1項記載の化合物。
24.R2がZ2と結合された炭素上で1個もしくはそれ以上のハロにより置換さ
れている、請求の範囲第23項記載の化合物。
25.R2がZ2と結合された炭素原子上でまたはシクロチオアルキルのチオ部分
と隣接する位置上で1個もしくはそれ以上のハロにより置換されているシクロチ
オアルキルである、請求の範囲第23項記載の化合物。
26.R2がイソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、トリノル
ボルニル、トリノルボルネニル、トリシクロ[2.2.1.02.6.]ヘプタニルおよ
びテトラヒドロチオフェニルである、請求の範囲第1項記載の化合物。
27.R2が対応するS−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されたシクロ
チオアルキルである、請求の範囲第1項記載の化合物。
28.R1が場合によりハロにより置換されていてもよい低級アルキルであり、
そしてR2がイソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、トリノル
ボルニル、トリノルボルネニル、トリシクロ[2.2.1.02.6.]ヘプタニルまた
はテトラヒドロチオフェニルである、請求の範囲第1項記載の化合物。
29.N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシベンズアミド、
N−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フ
ルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フル
オロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,4,6−トリクロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオ
ロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジブロモフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシベンズアミド、
N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フル
オロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシベンズアミド、
N−(2−フルオロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−
メトキシベンズアミド、
N−フェニル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズ
アミド、
N−(2−メトキシフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−
メトキシベンズアミド、
N−(2−クロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンズアミド、
N−(4−メトキシフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−
メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジメチルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシベンズアミド、
N−(2−メチルチオフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4
−メトキシベンズアミド、
N−(2−ブロモフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンズアミド、
N−(2−メトキシカルボニルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フル
オロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2−アミノスルホニルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオ
ロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2−ベンゾイルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4
−メトキシベンズアミド、
N−(2−シアノフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンズアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−
4−メトキシベンズアミド、
N−(3−メチルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンズアミド、
N−(2−ニトロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンズアミド、
N−(2−ジメチルアミノフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシベンズアミド、
N−(2−アセチルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−
メトキシベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4
−メトキシベンズアミド、
N−(4−クロロピリド−3−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシベンズアミド、
N−ピリド−2−イル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキ
シベンズアミド、
N−ピラジン−2−イル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メト
キシベンズアミド、
N−ピリミジン−2−イル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンズアミド、
N−(3−メチルピリド−2−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシベンズアミド、
N−ピリド−3−イル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキ
シベンズアミド、
N−(3−クロロピリド−2−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシベンズアミド、
N−(3−クロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシベンズアミド、
N−ピリド−4−イル−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキ
シベンズアミド、
N−(3,5−ジメチルイソキサゾル−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3,5−ジブロモピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フ
ルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3,5−ジメチルピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フ
ルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−シアノフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6
−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−メトキシカルボニルフェニル)−3−シクロペンチ
ルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,3,5−トリフルオロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−エトキシカルボニルフェニル)−3−シクロペンチ
ルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6
−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3,5−ジフルオロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−
フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3−ブロモ−5−クロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フル
オロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(4,6−ジクロロピリミド−5−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−
フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,3,5,6−テトラフルオロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオ
キシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリド−4−イル)−3−シクロペン
チルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(5−シアノ−3−メチルイソチアゾル−4−イル)−3−シクロペンチルオ
キシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−カルバモイルフェニル)−3−シクロペンチルオキ
シ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3−クロロ−2,5,6−トリフルオロピリド−4−イル)−3−シクロペン
チルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(4−ニトロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンズアミド、
N−(3−メチル−5−ブロモイソチアゾル−4−イル)−3−シクロペンチルオ
キシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3,5−ジメチルイソチアゾル−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−シクロヘキシルオキシ−6−フルオロ
−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−ブトキシ−6−フルオロ−4−メトキ
シベンズアミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−プロポキシ−6−フルオロ−4−メト
キシベンズアミド、
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペント−2−エニルオキ
シ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペント−3−エニルオキ
シ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2−メチルスルホニルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオ
ロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2−クロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシ(チオベンズアミド)、
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フ
ルオロ−4−メトキシ(チオベンズアミド)、
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フ
ルオロ−4−メトキシ(チオベンズアミド)、
N−(2,6−ジクロロ−4−アセチルアミノフェニル)−3−シクロペンチルオ
キシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−3−シクロペンチル
オキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フ
ルオロ−4−メトキシベンズアミドのナトリウム塩、
(±)N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−エキソノルボルニルオキシ
−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−2−フルオロ−5−イソプロピルオ
キシ−4−メトキシベンズアミド、
(±)N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−2−フルオロ−4−メトキシ−
5−(トリシクロ[2.2.1.0]ヘプト−2−イルオキシ)ベンズアミド半水和物
、
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ
−4−ジフルオロメトキシ−6−フルオロベンズアミド、
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−4−ジフルオロメトキシ−2−フル
オロ−5−イソプロピルオキシベンズアミド、
2−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−1−(3−シクロペンチルオキシ−6
−フルオロ−4−メトキシフェニル)エタノン、
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−2−フルオロ−5−
イソプロピルオキシ−4−メトキシベンズアミド、
(±)N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−3−エキソ−(8
,9,10−トリノルボルニルオキシ)−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミ
ド、
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−3−シクロペンチル
オキシ−6−フルオロ−4−メトキシベンズアミド、
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−3−シクロペンチル
オキシ−4−ジフルオロメトキシ−6−フルオロベンズアミド、
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−ジフルオロメト
キシ−2−フルオロ−5−イソプロピルオキシベンズアミド、
2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−1−(3−シクロペン
チルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシフェニル)エタノン、
5−シクロペンチルオキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−6−メ
トキシニコチンアミド、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−5−シクロペンチルオキシ−6−メトキシニ
コチンアミド、
5−シクロペンチルオキシ−N−(3,5−ジメチルイソキサゾル−4−イル)−
6−メトキシニコチンアミド、
5−シクロペンチルオキシ−N−(3,5−ジフルオロピリド−4−イル)−6−
メトキシニコチンアミド、
6−シクロペンチルオキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−5−メ
トキシピリジン−2−カルボキサミド、
1−(5−シクロペンチルオキシ−6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(3,
5−ジクロロピリド−4−イル)エタノン、
5−シクロペンチルオキシ−N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−6−メチ
ルチオニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−1−(5−イソプロピルオキシ−6−メ
チルチオニコチンアミド、
2−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−5−(イソプロピルオキシ−6−メチル
チオ−3−ピリジル)エタノン、
1−(5−シクロペンチルオキシ−6−メトキシピリド−3−イル)−2−(3,5
−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)エタノン半水塩、
(±)−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−6−メトキシ−5−エキソ−(
8,9,10−トリノルボルン−5−エン−2−イルオキシ)ニコチンアミド、
(±)−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−6−メトキシ−5−(トリシク
ロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ニコチンアミド一水和物、
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メ
トキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メ
トキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−トリフルオロメチルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メト
キシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,4,6−トリクロロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキ
シピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジブロモフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピ
リジン−2−カルボキサミド、
N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メト
キシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピ
リジン−2−カルボキサミド、
N−(2−フルオロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジ
ン−2−カルボキサミド、
N−フェニル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボ
キサミド、
N−(2−メトキシフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジ
ン−2−カルボキサミド、
N−(2−クロロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン
−2−カルボキサミド、
N−(3−クロロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン
−2−カルボキサミド、
N−(4−メトキシフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジ
ン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピ
リジン−2−カルボキサミド、
N−(2−メチルチオフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリ
ジン−2−カルボキサミド、
N−(2−ブロモフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン
−2−カルボキサミド、
N−(2−メトキシカルボニルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メト
キシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−アミノスルホニルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキ
シピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−ベンゾイルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリ
ジン−2−カルボキサミド、
N−(2−シアノフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン
−2−カルボキサミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピ
リジン−2−カルボキサミド、
N−(3−メチルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン
−2−カルボキサミド、
N−(2−ニトロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン
−2−カルボキサミド、
N−(2−ジメチルアミノフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−アセチルフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジ
ン−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリ
ジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロピリド−3−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
N−ピリド−2−イル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2
−カルボキサミド、
N−ピラジン−2−イル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−
2−カルボキサミド、
N−ピリミジン−2−イル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン
−2−カルボキサミド、
N−(3−メチルピリド−2−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
N−ピリド−3−イル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2
−カルボキサミド、
N−(3−クロロピリド−2−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3−クロロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ
ピリジン−2−カルボキサミド、
N−ピリド−4−イル−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2
−カルボキサミド、
N−(3,5−ジメチルイソキサゾル−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−
5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジブロモピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メ
トキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジメチルピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メ
トキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−シアノフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5
−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−メトキシカルボニルフェニル)−4−シクロペンチ
ルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,3,5−トリフルオロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−
5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−エトキシカルボニルフェニル)−4−シクロペンチ
ルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5
−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジフルオロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−
メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3−ブロモ−5−クロロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−
5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メト
キシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−
5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(4,6−ジクロロピリミド−5−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−
メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,3,5,6−テトラフルオロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオ
キシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリド−4−イル)−4−シクロペン
チルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(5−シアノ−3−メチルイソキサゾル−4−イル)−4−シクロペンチルオ
キシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジクロロ−4−カルバモイルフェニル)−4−シクロペンチルオキ
シ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3−クロロ−2,5,6−トリフルオロピリド−4−イル)−4−シクロペン
チルオキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−ニトロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン
−2−カルボキサミド、
N−(3−メチル−5−ブロモイソチアゾル−4−イル)−4−シクロペンチルオ
キシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジメチルイソチアゾル−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−
5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−シクロペンチル
オキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
1−(4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリジン−2−イル)−2−(3,
5−ジクロロピリジン−4−イル)エタノン、
(±)−N−(3,5−ジフルオロピリド−4−イル)−6−メトキシ−5−エキソ
−(8,9,10−トリノルボルン−2−イルオキシ)ニコチンアミド、
(±)−N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−6−メトキシ−5−エキソ
−(8,9,10−トリノルボルン−2−イルオキシ)ニコチンアミド、
(±)−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−5−メトキシ−4−(トリシク
ロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
、
(±)−N−(3,5−ジフルオロピリド−4−イル)−5−メトキシ−4−(トリシ
クロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキサミ
ド水和物、
(±)−N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−5−メトキシ−4−(テトラ
ヒドロチオフェン−3−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−シクロプロピルメトキシ−5
−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−4−イソプロピルオキシ−5−メト
キシピリジン−2−カルボキサミド、
(±)−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−5−メトキシ
−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]−ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−2
−カルボキサミド、
(±)−N−(3,5−ジフルオロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−5−メトキ
シ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]−ヘプト−2−イルオキシ)ピリジン−
2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−イソプロピルオ
キシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−シクロプロピル
メトキシ−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド半水和物、
(±)−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−5−メトキシ
−4−(テトラヒドロチオフェン−3−イルオキシ)ピリジン−2−カルボキサミ
ド、
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−シクロペンチル
オキシ−5−メトキシ−1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−シクロプロピル
メトキシ−5−メトキシ−1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−イソプロピルオ
キシ−5−メトキシ−1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミド、
1−(5−メトキシ−4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキ
シ)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エタノン
、
(±)−1−(5−メトキシ−4−(テトラヒドロチオフェン−3−イルオキシ)ピ
リジン−2−イル)−2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エタノン、
1−(4−(トリシクロ[2.2.1.0.2.6.]ヘプト−2−イルオキシ)−5−メト
キシピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジ
ニオ)エタノン、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−シクロプロピルメトキシ−5
−メトキシ−1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−イソプロピルオキシ
−5−メトキシ−1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−
メトキシ−1−オキシドピリジニウム−2−カルボキサミド半水和物、
N−(2−クロロフェニル)−3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メ
トキシベンジルアミン、
N−(2−クロロフェニル)−4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシ−2−ア
ミノメチルピリジン、
トランス−2−(2,6−ジクロロフェニル)−1−(3−シクロペンチルオキシ−
6−フルオロ−4−メトキシフェニル)エテン、
トランス−1−(3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシフェ
ニル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エテン、
トランス−2−(2,6−ジクロロフェニル)−1−(4−シクロペンチルオキシ−
5−メトキシピリド−2−イル)エテン、
トランス−1−(4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリド−2−イル)−
2−(2,6−ジフルオロフェニル)エテン、
1−[(3−シクロペンチルオキシ−6−フルオロ−4−メトキシ)フェニル]−2
−(ピリド−4−イル)エタン−1,2−ジオン、
1−(4−シクロペンチルオキシ−5−メトキシピリド−2−イル)−2−(ピリ
ド−4−イル)エタン−1,2−ジオン、
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−5−シクロペンチルオキシ−6−メ
トキシピリダジン−3−カルボキサミド、
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−
ジフルオロメトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−シクロペンチル
オキシ−5−ジフルオロメトキシピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−4−シクロペンチルオキシ−5−ジ
フルオロメトキシ−1−オキシドピリジウム−2−カルボキサミド、
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)−4−シクロペンチル
オキシ−5−ジフルオロメトキシ−1−オキシドピリジウム−2−カルボキサミ
ド、
1−(5−ジフルオロメトキシ−4−(シクロペンチルオキシ)ピリジン−2−イ
ル)−2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エタノン、
1−(5−ジフルオロメトキシ−4−(シクロペンチルオキシ)−1−オキシド−
2−ピリジウム)−2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エタノン、
1−(5−ジフルオロメトキシ−4−(シクロペンチルオキシ)ピリジン−2−イ
ル)−2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)エタノン、
1−(5−ジフルオロメトキシ−4−(シクロペンチルオキシ)−1−オキシド−
2−ピリジウム)−2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニオ)エタ
ノン、
N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−5,6−ジメトキシピリダジン−3−
カルボキサミド、および
1−(5,6−ジメトキシピリダジン−3−ピリジウム)−2−(3,5−ジクロロ
ピリジン−4−イル)エタノン
である、請求の範囲第1項記載の化合物。
30.薬学的に許容しうる量の請求の範囲第1項の化合物および薬学的に許容し
うる担体を含んでなる薬剤組成物。
31.TNFを抑制することにより調節できる疾病状態に罹っている患者に有効
な量の請求の範囲第1項の化合物を投与することを含んでなる該疾病状態の処置
方法。
32.疾病状態が炎症性疾病または自己免疫性疾病である、請求の範囲第31項
の方法。
33.疾病状態が関節の炎症、関節炎、リューマチ様関節炎、リューマチ様脊髄
炎および変形性関節症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、中毒シ
ョック症候群、急性呼吸困難症候群、喘息、骨吸収疾病、再灌流損傷、移植片対
宿主反応、同種移植片拒絶マラリア、筋肉痛、HIV、エイズ、悪液質、クロー
ン病、潰瘍性大腸炎、発熱(pyresis)、全身的紅斑性狼瘡、多発性硬化症、型1
真性糖尿病、乾癬、ベーチェット病、アナフィラキシー様紫斑病腎炎、慢性糸球
体腎炎、炎症性腸疾病および白血病よりなる群から選択される、請求の範囲第3
2項の方法。
34.疾病状態が関節の炎症である、請求の範囲第33項の方法。
35.環式AMPホスホジエステラーゼの生成を抑制することにより調節できる
疾病状態に罹っている患者に有効な量の請求の範囲第1項の化合物を投与するこ
とを含んでなる該疾病状態の処置方法。
36.疾病状態が環式AMPホスホジエステラーゼの機能、好酸球の蓄積または
好酸球の機能に関連する病理学的状況である、請求の範囲第35項の方法。
37.病理学的状況が喘息、アトピー皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻
炎、乾癬、リューマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、成人呼吸困難症候
群、尿崩症、角化症、皮膚炎、脳老化、多発性梗塞痴呆、老年性痴呆、パーキン
ソン病に関連する記憶障害、心停止、発作および間欠性践行である、請求の範囲
第36項の方法。
38.病理学的状況が喘息である請求の範囲第37項の方法。
39.実質的に前記の通りである請求の範囲第1項の化合物の製造方法。
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI
A61K 31/505 9454−4C A61K 31/505
31/53 9454−4C 31/53
C07C 217/58 7457−4H C07C 217/58
235/56 9547−4H 235/56
323/20 7419−4H 323/20
323/65 7419−4H 323/65
325/02 7106−4H 325/02
327/48 7106−4H 327/48
C07D 213/66 9164−4C C07D 213/66
213/75 9164−4C 213/75
237/14 8615−4C 237/14
239/46 8615−4C 239/46
241/18 8615−4C 241/18
253/06 7431−4C 253/06 E
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AP(KE,MW,SD),AM,AT,
AU,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C
Z,DE,DK,ES,FI,GB,GE,HU,JP
,KE,KG,KP,KR,KZ,LK,LU,LV,
MD,MG,MN,MW,NL,NO,NZ,PL,P
T,RO,RU,SD,SE,SI,SK,TJ,TT
,UA,US,UZ,VN
(72)発明者 マジド,タヒル・ナデイーム
イギリス国エセツクス アールエム10 7
エツクスエス・デイジエンハム(番地な
し)・ローン―プーランロレリミテツド内
(72)発明者 パルフレイマン,マルコム・ノーマン
イギリス国エセツクス アールエム10 7
エツクスエス・デイジエンハム(番地な
し)・ローン―プーランロレリミテツド内