JP4521283B2 - Ｐｄｅｉｖおよびｔｎｆ抑制剤としての化合物 - Google Patents

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Description

本発明は[ジ(エーテルもしくはチオエーテル)ヘテロアリールまたはフルオロ置換されたアリール]化合物、それらの製造、これらの化合物を含有する薬剤組成物、並びに細胞活性に介在する蛋白質に関連する疾病状態の処置におけるそれらの薬剤としての使用に関する。
例えばＴＮＦの如きサイトカインの異常に高い生理学的水準に関連する疾病状態は本発明に従い処置可能である。ＴＮＦは腫瘍の出血性壊死を引き起こし且つ他の重要な生物学的活性を有する重要な前−炎症性(pro-inflammatory)サイトカインである。ＴＮＦは他の細胞の中でもとりわけ活性化されたマクロファージ、活性化されたＴ−リンパ球、ナチュラルキラー細胞、マスト細胞および好塩基球、繊維芽細胞、内皮細胞並びに脳星状膠細胞により放出される。
ＴＮＦの生体内活性における主要なものは炎症性および異化性として広く分類できる。それは内毒素ショック、関節および気道の炎症、免疫不全状態、同種移植片拒絶のメディエイタとして、そして悪性疾病およびある種の寄生体感染症に関連する悪液質に関係する。敗血症におけるＴＮＦの高い血清水準と劣悪な予後との関連性、移植片対宿主疾病および急性呼吸困難症候群、並びに多くの他の免疫学的過程におけるその役割の観点では、この因子は一般的炎症の重要なメディエイタと考えられる。
ＴＮＦは好中球、好酸球、繊維芽球および内皮細胞を準備すなわち活性化して組織損傷性メディエイタを放出させる。ＴＮＦはまた単球、マクロファージおよびＴ−リンパ球も活性化してコロニー刺激因子並びに他の前−炎症性サイトカイン、例えばＩＬ１、ＩＬ６、ＩＬ８およびＧＭ−ＣＳＦの生成を引き起こし、それらはある場合にはＴＮＦの最終効果に介在する。ＴＮＦがＴ−リンパ球、単球、マクロファージおよび関連細胞を活性化する能力はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の進行にも関連する。これらの細胞がＨＩＶで感染され始めるためおよびＨＩＶ複製が起きるためには、細胞は活性化された状態に保たれていなければならない。ＴＮＦの如きサイトカインが単細胞およびマクロファージ中でＨＩＶ複製を活性化させることは示されている。例えば発熱、代謝酸性症、低血圧症および脈管内凝固の如き内毒素ショックの特徴は視床下部に対するおよび脈管内皮細胞の抗−凝固活性におけるＴＮＦの作用により介在されていると思われる。ある種の疾病状態に関連する悪液質は蛋白質代謝に対する間接的影響により介在される。ＴＮＦはまた骨吸収および急性段階蛋白質合成も促進させる。
ＴＮＦに関連する疾病状態に関するここでの議論には、ＴＮＦ自身の生成に関する疾病状態、およびＴＮＦとの関連により介在される例としてＩＬ−１またはＩＬ−６が挙げられるがそれらに限定されない他のサイトカインと関連する疾病状態が包含される。例えば、ＩＬ−１の生成または活性がＴＮＦに応答して増加または分泌されるようなＩＬ−１関連疾病状態は従ってＴＮＦに関連する疾病と考えられる。ＴＮＦ−アルファ（カケクチン）とＴＮＦ−ベータ（リンホトキシン）との間には近似する構造的一致性がありそしてそれらの各々が同様な生物学的応答を誘発し且つ同じ細胞受容体を結合する能力を有するため、特に断らない限りＴＮＦ−アルファおよびＴＮＦ−ベータもここでは集合的に「ＴＮＦ」と称される。
例えば環式ＡＭＰホスホジエステラーゼの如き二次細胞メッセンジャーに関連する酵素を抑制することにより調節される病理学的状況に関連する疾病状態も本発明に従い処置可能である。環式ＡＭＰホスホジエステラーゼは環式ＡＭＰ水準を調節しそしてそれにより他の重要な生物学的反応も調節する重要な酵素である。型IV環式ＡＭＰホスホジエステラーゼを含む環式ＡＭＰホスホジエステラーゼを調節する能力は、従って、選別された生物学的状況を処置できることを意味する。
特に、型IV環式ＡＭＰホスホジエステラーゼの抑制剤は気管支拡張剤および喘息−予防剤でありそして好酸球の蓄積および好酸球の機能を抑制するため並びに病的な好酸球の蓄積を含む病因により特徴づけられているかまたはそれを有する他の疾病および状況を処置するための作用薬として考えられる。環式ＡＭＰホスホジエステラーゼの抑制剤は炎症性疾病、増殖性皮膚疾病および脳代謝抑制に関連する状況の処置においても含まれる。
報告された開発
Chemical Abstracts, 108(15), April 11, 1988, abstract no. 131583p は特許文献１の要約に関し、それは式
Figure 0004521283
の置換されたフェニル化合物が強心剤性であることを開示しているが該化合物が環式ＡＭＰホスホジエステラーゼまたはＴＮＦを抑制することは開示または示唆していない。特許文献１はまたＲ１に対してオルトである部分がベンジルオキシ以外のものであってもよいことを開示または示唆していない。特許文献１はさらにベンズアミド部分のフェニル部分のメチン（＝ＣＨ−）部分がハロメチン（＝ＣＸ−、ここでＸはハロ原子である）部分またはイミン（＝Ｎ−）部分により置換されている化合物も開示していない。
Chemical Abstracts, 99(6), August 8, 1983, abstract no. 43556z は特許文献２の要約に関し、それは式
Figure 0004521283
のフェニル化合物が低血糖症剤であることを開示しているが、該化合物が環式ＡＭＰホスホジエステラーゼまたはＴＮＦを抑制することは開示または示唆していない。特許文献２はまたベンズアミド部分がメトキシ以外のものにより置換されていてもよいことは開示または示唆していない。
非特許文献１は式
Figure 0004521283
のフェニル化合物を開示している。Grammaticakis は異なる置換基を有する化合物の紫外線および可視吸収を試験している。Grammaticakis は該化合物が薬剤活性を示すことは開示または示唆していない。特許文献２はまたベンズアミド部分がメトキシ以外のものにより置換されていてもよいことは開示または示唆していない。
非特許文献２は式
Figure 0004521283
のフェニル化合物が低血圧症剤であることを開示しているが、該化合物が環式ＡＭＰホスホジエステラーゼまたはＴＮＦを抑制することは開示または示唆していない。Mathison 他はまたベンズアミド部分がメトキシ以外のものにより置換されていてもよいことは開示または示唆していない。
特許文献３は式
Figure 0004521283
［式中、Ｒ２はアルキルまたは単−もしくは多環式シクロアルキルである］
のフェニル化合物が抗−炎症および／または抗−アレルギー活性を示すことを開示している。特許文献３はＲ２置換基が酸素または硫黄原子を介してフェニル部分と結合された化合物は開示または示唆していない。特許文献３はさらにベンズアミド部分のフェニル部分のメチン部分がハロメチン部分またはイミン部分により置換された化合物は開示していない。
特許文献４は式
Figure 0004521283
［式中、ＲはＣ３−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは
Figure 0004521283
であってよく、Ｚは結合であってよく、ｏは１−４であり、ａおよびｂは独立して１−３であり、そしてｃは０−２である］
のフェニル化合物を開示している。特許文献４はこれらの化合物がＰＤＥ IV抑制剤の製造用の有用な中間体であることを開示しているが、該化合物が薬剤活性を有することは開示または示唆していない。特許文献４はさらにフェニルアシル部分のフェニル部分のメチン部分がハロメチン部分またはイミン部分により置換された化合物は開示していない。
特許文献５は式
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一もしくは相異なっていてよくそしてハロまたは両者とも場合によりハロにより置換されていてもよい低級アルコキシもしくは低級アルキルであってよく、そしてＡは場合により置換されていてもよいアリールまたは５−６員のヘテロシクリル基であってよい］
の化合物を開示している。特許文献５は該化合物が抗バクテリア剤の製造用の有用な中間体であることを開示しているが、該化合物が薬剤活性を有することは開示または示唆していない。特許文献５はまたフェニルアシル部分がアシル部分に関する３,４位置で低級アルコキシ基により置換されており且つハロメチン部分またはイミン部分により置換されたフェニル部分のメチン部分を有する化合物は開示していない。
特許文献６は式
Figure 0004521283
の化合物が環式ＡＭＰホスホジエステラーゼを抑制することを開示している。特許文献６はこれらの化合物がＴＮＦを抑制することは開示または示唆していない。特許文献６はまたジエーテルフェニル部分のメチン部分がハロメチン部分またはイミン部分により置換されている化合物は開示していない。
特許文献７は下記の式
Figure 0004521283
の化合物がＰＤＥ IVを抑制することを開示している。特許文献７はこれらの化合物がＴＮＦを抑制することを開示または示唆していない。特許文献７はまたジエーテルフェニル部分のメチン部分がハロメチン部分またはイミン部分により置換されている化合物は開示していない。
特許文献８は下記の式
Figure 0004521283
の化合物がＰＤＥ IVを抑制しそしてそのままで炎症性疾病の処置において有用であることを開示している。特許文献８はこれらの化合物がＴＮＦを抑制することを開示または示唆していない。特許文献８はまたジエーテルフェニル部分のメチン部分がハロメチン部分またはイミン部分により置換されている化合物は開示していない。
特許文献９は下記の式
Figure 0004521283
［式中、ＸはＹＲ２であってよく、ＹはＯまたはＳ(Ｏ)ｍであり、Ｘ３はハロゲンまたは水素であり、そしてＡは式
Figure 0004521283
の基である］
の化合物がＰＤＥ IVを抑制することを開示している。特許文献９はＡ置換基が[(−ＣＸＮＨ−もしくは−ＣＸＣＨ２−)アリールまたはヘテロアリール]部分であり、ここでＸがＯまたはＳである化合物は開示または示唆していない。
特許文献１０は下記の式
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルコキシであってよい］
の化合物がＰＤＥ IVを抑制することを開示している。特許文献１０はラクタム部分が[(−ＣＸＮＨ−もしくは−ＣＸＣＨ２−)アリールまたはヘテロアリール]部分により置換されており、ここでＸがＯまたはＳである化合物は開示または示唆していない。
特許文献１１は下記の式
Figure 0004521283
［式中、ＸはＹＲ２であってよく、ＹはＯまたはＳ(Ｏ)ｍであり、そしてＸ３は水素またはハロゲンであってよい］
の化合物がＰＤＥ IVを抑制することを開示している。特許文献１１はラクタム部分が[(−ＣＸＮＨ−もしくは−ＣＸＣＨ２−)アリールまたはヘテロアリール]部分により置換されており、ここでＸがＯまたはＳである化合物は開示または示唆していない。
特開昭６２−１５８,２５３号公報 特開昭５８−６９,８１２号公報 ヨーロッパ特許第２３２,１９９ Ｂ１号明細書 ヨーロッパ特許出願公開第４７０,８０５号 Ａ１号明細書 特開平４−３６０８４７号公報 国際公開第９２／１２９６１号パンフレット 国際公開第９３／２５５１７号パンフレット 国際公開第９３／１０２２８号パンフレット 国際公開第９３／０７１１１号パンフレット 国際公開第９１／１６３０３号パンフレット 国際公開第９２／１９５９４号パンフレット Panos Grammaticalsis, Bull. Soc. Chim. Fr., 848−857(1965) Ian W. Mathison, et al., J. Med. Chem., 16(4), 332−336(1973)
発明の要旨
本発明は式Ｉの化合物に関し、それは生理学的に有害な過剰の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に関連する疾病状態に罹っている患者の処置においてＴＮＦの生成または生理学的影響を抑制するために有用であり、ここで式Ｉは下記の通りである：
Figure 0004521283
［式中、
Ｒ１は場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルにより置換されていてもよい低級アルキルであり、
Ｒ２は各々が場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シクロアルキルもしくはシクロアルケニルにより置換されていてもよいアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または各々が場合により１個もしくはそれ以上のハロ、メチリデンもしくはアルキルにより置換されていてもよいシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または環原子の少なくとも１個が硫黄でありそして他の環原子が炭素であり且つ環が場合により１個もしくはそれ以上のハロにより置換されていてもよく、そして環硫黄原子が場合により対応するＳ−オキシドもしくはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい３〜約１０個の環原子の非−芳香族性の単環式もしくは多環式環系からなるシクロチオアルキル、またはシクロチオアルキルに関して定義されている通りであるが環系が炭素−炭素二重結合を含有する３〜約１０個の環原子の非−芳香族性の単環式もしくは多環式環系からなるシクロチオアルケニルであり、
Ｒ３は場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリール基は場合により、同一もしくは相異なっていてよくそしてアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、カルボキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣＯ−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−から選択される１個もしくはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＹ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、アリール、およびアラルキルであり、
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は独立して窒素、ＣＸまたはＣＨであり、但しＱ１、Ｑ２およびＱ３の少なくとも１つはＣＨ以外であり、
Ｚ、Ｚ１およびＺ２は独立して酸素または硫黄であり、
Ｚ３は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺＣＨ２−、−ＣＺ−ＣＺ−、
−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＸ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、
−ＣＨ２−ＳＯ２−または−ＣＺＮＨ−であり、そして
Ｘはハロであり、
但しＲ１Ｚ１およびＲ２Ｚ２は両方がメトキシを表すことはできない］
またはそのＮ−オキシドもしくは薬剤として許容可能な塩。
本発明の範囲内の化合物はまた環式ＡＭＰホスホジエステラーゼも抑制し、そして環式ＡＭＰホスホジエステラーゼ、特に型IV環式ＡＭＰホスホジエステラーゼを抑制することにより調節される生理学的状況に関連する疾病状態の処置において有用であり、そのような疾病状態には炎症性および自己免疫性疾病が包含される。本発明は従ってそれらの薬剤としての使用、該化合物を含んでなる薬剤組成物およびそれらの製造方法に関する。
発明の詳細な記述
上記で使用されている通り、そして本発明の記述全体にわたり、下記の語句は断らない限り下記の意味を有すると理解されよう。
定義
「患者」は人間および他の哺乳動物の両者を含む。
「アルキル」は鎖中に約１〜約１５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキル基は鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を有する。分枝鎖は１個もしくはそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキル」は直鎖状もしくは分枝鎖状であってよい鎖中の約１〜４個の炭素原子を意味する。アルキル基は場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基により置換されていてもよい。例示アルキル基にはメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルが包含され、メチル、ジフルオロメチルおよびｉ−プロピルが好ましい。
「アルケニル」は炭素−炭素二重結合を含有しておりそして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルケニル基は鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、そしてより好適には鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖は１個もしくはそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルケニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルケニル」は直鎖状もしくは分枝鎖状であってよい鎖中の約２〜４個の炭素原子を意味する。アルケニル基は場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルにより置換されていてもよい。例示アルケニル基にはエテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニルおよびデセニルが包含される。
「アルキニル」は炭素−炭素三重結合を含有しておりそして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキニル基は鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、そしてより好適には鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖は１個もしくはそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキニル」は直鎖状もしくは分枝鎖状であってよい鎖中の約２〜４個の炭素原子を意味する。アルキニル基は場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルにより置換されていてもよい。例示アルキニル基にはエチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニルおよびデシニルが包含される。
「シクロアルキル」は約３〜約１０個の炭素原子の非−芳香族性の単−または多環式環系を意味する。シクロアルキル基は場合により１個もしくはそれ以上のハロ、メチリデン（Ｈ２Ｃ＝）またはアルキルにより置換されていてもよい。例示単環式シクロアルキル環にはシクロペンチル、フルオロシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが包含され、シクロペンチルがより好ましい。例示多環式シクロアルキル環には１−デカリン、アダマント−(１−もしくは２−)イル、トリノルボルニルおよびトリシクロ[２.２.１.０２．６．]ヘプチルが包含される。
「シクロアルケニル」は炭素−炭素二重結合を含有しておりそして約３〜約１０個の炭素原子を有する非−芳香族性の単−または多環式環系を意味する。シクロアルケニル基は場合により１個もしくはそれ以上のハロ、アルキルおよびメチリデン（ＣＨ２＝）により置換されていてもよい。好適な単環式シクロアルケニル環にはシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが包含され、シクロペンテニルがより好ましい。好適な多環式シクロアルケニル環はノルボルニレニルである。
「シクロチオアルキル」は環原子の少なくとも１個が硫黄でありそして他の環原子が炭素である約３〜約１０個の炭素原子の非−芳香族性の単環式または多環式環系を意味する。好適な環は約５〜約６個の環原子を含む。環原子の１個または２個が硫黄である環も好ましい。シクロチオアルキルは場合により１個もしくはそれ以上のハロにより置換されていてもよい。シクロチオアルキル環のチオ部分はまた場合により対応するＳ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。好適な単環式シクロチオアルキル環にはテトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルが包含され、テトラヒドロチオフェニルがより好ましい。
「シクロチオアルケニル」は環原子の少なくとも１個が硫黄でありそして他の環原子が炭素であり且つ環系が炭素−炭素二重結合を含有する約３〜約１０個の炭素原子を有する非−芳香族性の単環式または多環式環系を意味する。好適な環は約５〜約６個の環原子を含む。環原子の１個または２個が硫黄である環も好ましい。シクロチオアルケニルは場合により１個もしくはそれ以上のハロにより置換されていてもよい。シクロチオアルケニル環のチオ部分はまた場合により対応するＳ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。好適な単環式シクロチオアルキル環にはジヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオピラニルが包含され、ジヒドロチオフェニルがより好ましい。
「芳香族」は以下で定義されているようなアリールまたはヘテロアリールを意味する。好適な芳香族基にはフェニル、ハロ置換されたフェニルおよびアザヘテロアリールが包含される。
「アリール」は約６〜約１０個の炭素原子を含有する芳香族炭素環式基を意味する。例示アリールにはフェニルまたはナフチル、或いは１個または同一もしくは相異なっていてもよいそれ以上のアリール基置換基を有するフェニルまたはナフチルが包含され、ここで「アリール基置換基」には水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、カルボキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣＯ−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−が包含され、ここでＹ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、アリール、およびアラルキルである。好適なアリール基置換基には水素、アルキル、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、Ｙ３Ｙ４Ｎ−、Ｙ３Ｙ４ＮＣＯ−およびＹ３Ｙ４ＮＳＯ２−が包含され、ここでＹ３およびＹ４は独立して水素およびアルキルである。
「ヘテロアリール」は環系中の１個もしくはそれ以上の炭素原子が炭素以外の原子、例えば窒素、酸素または硫黄である約５−〜約１０−員の芳香族性の単環式または多環式炭化水素環系を意味する。ヘテロアリールはまた１個もしくはそれ以上のアリール基置換基により置換されていてもよい。「アザヘテロアリール」は環系中の１個もしくはそれ以上の原子が窒素により置換されているヘテロアリールの副群を意味する。アザヘテロアリール基のイミン窒素部分は例えば対応するＮ−オキシドのように酸化された状態であってもよい。例示ヘテロアリール基にはピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、１,２,４−トリアジニル、キノリニル、およびイソキノリニルが包含される。好適なヘテロアリール基にはピラジニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリルおよびイソチアゾリルが包含される。好適なアザヘテロアリール基にはピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたは１,２,４−トリアジニルが包含される。
「アラルキル」はアリールおよびアルキルが前記の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好適なアラルキルは低級アルキル部分を含有する。例示アラルキル基にはベンジル、２−フェネチルおよびナフタレンメチルが包含される。
「ヒドロキシアルキル」はアルキルが前記の通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。例示ヒドロキシアルキル基にはヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが包含される。
「アシル」はアルキル基が前記の通りであるＨ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ−基を意味する。好適なアシルは低級アルキルを含有する。例示アシル基にはホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびパルミトイルが包含される。
「アロイル」はアリール基が前記の通りであるアリール−ＣＯ−基を意味する。例示基にはベンゾイル並びに１−および２−ナフトイルが包含される。
「アルコキシ」はアルキル基が前記の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。例示アルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが包含される。
「アリールオキシ」はアリール基が前記の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。例示アリールオキシ基にはフェノキシおよびナフトキシが包含される。
「アラルキルオキシ」はアラルキル基が前記の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。例示アラルキルオキシ基にはベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが包含される。
「アルキルチオ」はアルキル基が前記の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。例示アルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが包含される。
「アリールチオ」はアリール基が前記の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。例示アリールチオ基にはフェニルチオおよびナフチルチオが包含される。
「アラルキルチオ」はアラルキル基が前記の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。例示アラルキルチオ基はベンジルチオである。
「Ｙ３Ｙ４Ｎ−」は置換されたまたは未置換のアミノ基を意味し、ここでＹ３およびＹ４は前記の通りである。例示基にはアミノ（Ｈ２Ｎ−）、メチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが包含される。
「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示アルコキシカルボニル基にはメトキシ−およびエトキシカルボニルが包含される。
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示アリールオキシカルボニル基にはフェノキシ−およびナフトキシカルボニルが包含される。
「アラルキルオキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示アラルキルオキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。
「Ｙ１Ｙ２ＮＣＯ−」は置換されたまたは未置換のカルバモイル基を意味し、ここでＹ１およびＹ２は前記の通りである。例示基はカルバモイル（Ｈ２ＮＣＯ−）およびジメチルカルバモイル（Ｍｅ２ＮＣＯ−）である。
「Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−」は置換されたまたは未置換のスルファモイル基を意味し、ここでＹ１およびＹ２は前記の通りである。例示基はスルファモイル（Ｈ２ＮＳＯ２−）およびジメチルスルファモイル（Ｍｅ２ＮＳＯ２−）である。
「アシルアミノ」はアシルがここで定義された通りであるアシル−ＮＨ−基である。
「アロイルアミノ」はアロイルがここで定義された通りであるアロイル−ＮＨ−基である。
「アルキルスルホニル」はアルキル−ＳＯ２−基を意味する。好適な基はアルキル基が低級アルキルであるものである。
「アルキルスルフィニル」はアルキル−ＳＯ−基を意味する。好適な基はアルキル基が低級アルキルであるものである。
「アリールスルホニル」はアリール−ＳＯ２−基を意味する。
「アリールスルフィニル」はアリール−ＳＯ−基を意味する。
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはアイオドを意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好適であり、フルオロまたはクロロがより好適であり、そしてフルオロがさらに好適である。
「Ｎ−オキシド」は下記の構造
Figure 0004521283
の部分を意味する。
好適な態様
式Ｉの化合物は生理学的に有害な過剰の腫瘍壊死因子に関連する疾病状態の処置における使用に好適である。腫瘍壊死因子を抑制することにより調節される病理学的状況に関連する疾病状態は式Ｉの化合物を用いて処置できる。
式Ｉの化合物は生理学的に有害な過剰の環式ＡＭＰホスホジエステラーゼに関連する疾病状態の処置における使用にも好適である。環式ＡＭＰホスホジエステラーゼを抑制することにより調節される病理学的状況に関連する疾病状態は式Ｉの化合物を用いて処置できる。
本発明の化合物の面によると、好適な化合物は
Ｒ２がアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロチオアルキルであり、
Ｒ３がフェニル、置換されたフェニルまたはアザヘテロアリールであり、Ｑ１およびＱ２が独立して窒素、ＣＸまたはＣＨであり、そしてＱ１およびＱ２の少なくとも１つがＣＨ以外であり、
Ｑ３がＣＨであり、そして
Ｚ３が−ＣＺＣＨ２−または−ＣＺＮＨ−である、
上記の式Ｉである。
本発明の化合物の他の面によると、好適な化合物は
Ｒ１がメチルまたはジフルオロメチルであり、
Ｒ２がイソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、トリノルボルニル、トリノルボルネニル、トリシクロ[２.２.１.０２．６．]ヘプタニルおよびテトラヒドロチオフェニルであり、
Ｚ１が酸素または硫黄であり、
Ｚ２が酸素であり、そして
Ｚ３が−ＣＯＣＨ２−または−ＣＯＮＨ−である、
上記の式Ｉである。
本発明の他の面によると、Ｑ１およびＱ２が独立して窒素、ＣＸまたはＣＨであり、そしてＱ１およびＱ２の少なくとも１つが窒素またはＣＸであり、そしてＱ３がＣＨである式Ｉのより好適な化合物が記載される。Ｑ１がＣＸであり且つＱ２およびＱ３がＣＨであり、Ｑ２がＣＸであり且つＱ１およびＱ３がＣＨであり、Ｑ１がＮであり且つＱ２およびＱ３がＣＨであり、Ｑ２がＮであり且つＱ１およびＱ３がＣＨであり、Ｑ１およびＱ２がＣＨであり且つＱ３がＮであり、並びにＱ１およびＱ２がＮであり且つＱ３がＣＨである本発明の化合物も好適である。ＣＸは好適にはＣＦである。Ｑ２が窒素またはＣＦである化合物がさらに好適である。
本発明の他の面によると、式ＩのＮ−オキシド化合物、すなわち独立してＱ１、Ｑ２またはＱ３がＮ−オキシドでありおよび／またはＲ３がそのイミン部分をＮ−オキシドとして有するアザヘテロシクリルである式Ｉの化合物が好適である。Ｑ１およびＱ３がＣＨであり、そしてＱ２がＮ−オキシドである式Ｉの化合物がさらに好適である。Ｒ３が３,５−ジハロ−１−オキシド−４−ピリジニウムである式Ｉの化合物もさらに好適である。
Ｒ１が場合により１個もしくはそれ以上のハロ、好適にはフルオロにより置換されていてもよい低級アルキルである本発明の化合物も好適である。Ｒ２が１個もしくはそれ以上のハロ、好適にはフルオロにより置換された本発明の化合物も好適である。ハロ置換がそれぞれＺ１およびＺ２と結合されたＲ１またはＲ２の位置上にあることがさらに好適である。
Ｒ２がハロにより置換されたシクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルである場合には、ハロ置換がシクロチオアルキルまたはシクロチオアルケニルのチオ部分に隣接する位置上にあることも好適である。
Ｒ３が置換されたフェニルである本発明の化合物の中では、フェニル基は好適には２−位置または２−および６−位置の両方で、より好適には２−および６−位置の両方で置換される。フェニル置換基がハロ、好適にはクロロまたはフルオロであることも好適である。
同様に、Ｒ３が置換されたヘテロアリールである本発明の化合物の中では、ヘテロアリール基は好適にはＺ３と結合されたＲ３の位置と隣接する位置の一方または両方で、より好適には両方で置換される。
本発明の化合物の特定態様には、Ｒ３がＺ３と結合されたＲ３の位置と隣接する位置の一方もしくは両方で、より好適には両方で、置換されたアザヘテロアリールである式Ｉのもの、またはそのＮ−オキシドが包含される。Ｒ３が３,５−ジハロ−ピリド−４−イルであり、好適にはここでハロがクロロもしくはフルオロである化合物、またはそのＮ−オキシドも好適である。
本発明の特定態様には、Ｚ３が−ＣＺＮＨ−または−ＣＺＣＨ２−であり、より好適にはここでＺが酸素である式Ｉのものも包含される。
本発明の化合物の特定態様には、Ｒ２がイソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、トリノルボルニル、トリノルボルネニル、トリシクロ[２.２.１.０２．６．]ヘプタニルおよびテトラヒドロチオフェニルであるものが包含される。
本発明の化合物の他の特定態様には、Ｒ１が場合によりハロ、好適にはフルオロにより置換されていてもよい低級アルキルであり、そしてＲ２がイソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、トリノルボルニル、トリノルボルネニル、トリシクロ[２.２.１.０２．６．]ヘプタニルおよびテトラヒドロチオフェニルである式Ｉのものが包含される。 本発明の他の面によると、Ｚ１およびＺ２が酸素である式Ｉの好適な化合物が記載されており、そしてＺ１が硫黄であり且つＺ２が酸素であるものが好適である。Ｚ１およびＺ２が酸素であるとより好適である。
本発明に従う使用に好適な化合物は下記のものから選択される：
Ａ Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｂ Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｃ Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｄ Ｎ−(２−トリフルオロメチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｅ Ｎ−(２,４,６−トリクロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｆ Ｎ−(２,６−ジブロモフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｇ Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｈ Ｎ−(２,６−ジクロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｉ Ｎ−(２−フルオロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｊ Ｎ−フェニル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｋ Ｎ−(２−メトキシフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｌ Ｎ−(２−クロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｍ Ｎ−(３−クロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ Ｎ−(４−メトキシフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｏ Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｐ Ｎ−(２−メチルチオフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｑ Ｎ−(２−ブロモフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｒ Ｎ−(２−メトキシカルボニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｓ Ｎ−(２−アミノスルホニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｔ Ｎ−(２−ベンゾイルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｕ Ｎ−(２−シアノフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｖ Ｎ−(２,５−ジクロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｗ Ｎ−(３−メチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｘ Ｎ−(２−ニトロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｙ Ｎ−(２−ジメチルアミノフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｚ Ｎ−(２−アセチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＡ Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＢ Ｎ−(４−クロロピリド−３−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＣ Ｎ−ピリド−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＤ Ｎ−ピラジン−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＥ Ｎ−ピリミジン−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＦ Ｎ−(３−メチルピリド−２−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＧ Ｎ−ピリド−３−イル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＨ Ｎ−(３−クロロピリド−２−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＩ Ｎ−(３−クロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＪ Ｎ−ピリド−４−イル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＫ Ｎ−(３,５−ジメチルイソキサゾル−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＬ Ｎ−(３,５−ジブロモピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＭ Ｎ−(３,５−ジメチルピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＮ Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−シアノフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＯ Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＰ Ｎ−(２,３,５−トリフルオロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＱ Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＲ Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＳ Ｎ−(３,５−ジフルオロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＴ Ｎ−(３−ブロモ−５−クロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＵ Ｎ−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＶ Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＷ Ｎ−(４,６−ジクロロピリミド−５−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＸ Ｎ−(２,３,５,６−テトラフルオロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＹ Ｎ−(３,５−ジクロロ−２,６−ジフルオロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＡＺ Ｎ−(５−シアノ−３−メチルイソチアゾル−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＢＡ Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−カルバモイルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＢＢ Ｎ−(３−クロロ−２,５,６−トリフルオロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＢＣ Ｎ−(４−ニトロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＢＤ Ｎ−(３−メチル−５−ブロモイソチアゾル−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＢＥ Ｎ−(３,５−ジメチルイソチアゾル−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＢＦ Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−シクロヘキシルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＢＧ Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−ブトキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＢＨ Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−プロポキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＢＪ Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペント−２−エニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＢＬ Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペント−３−エニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＢＮ Ｎ−(２−メチルスルホニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＢＰ Ｎ−(２−クロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ(チオベンズアミド)、
ＢＲ Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ(チオベンズアミド)、
ＢＴ Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ(チオベンズアミド)、
ＢＶ Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−アセチルアミノフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＢＸ Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＢＺ Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ホルミルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＣＢ Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミドのナトリウム塩、
ＣＣ (±)Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−エキソノルボルニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＣＤ Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−２−フルオロ−５−イソプロピルオキシ−４−メトキシベンズアミド、
ＣＥ (±)Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−２−フルオロ−４−メトキシ−５−(トリシクロ[２.２.１.０]ヘプト−２−イルオキシ)ベンズアミド半水和物、
ＣＦ Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−６−フルオロベンズアミド、
ＣＧ Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−５−イソプロピルオキシベンズアミド、
ＣＨ ２−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−１−(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル)エタノン、
ＣＩ Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−２−フルオロ−５−イソプロピルオキシ−４−メトキシベンズアミド、
ＣＪ (±)Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−３−エキソ−(８,９,１０−トリノルボルニルオキシ)−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＣＫ Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
ＣＬ Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−６−フルオロベンズアミド、
ＣＭ Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−５−イソプロピルオキシベンズアミド、
ＣＮ ２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−１−(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル)エタノン、
ＣＯ ５−シクロペンチルオキシ−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−６−メトキシニコチンアミド、
ＣＰ Ｎ−(２,６−ジクロロフェニル)−５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシニコチンアミド、
ＣＱ ５−シクロペンチルオキシ−Ｎ−(３,５−ジメチルイソキサゾル−４−イル)−６−メトキシニコチンアミド、
ＣＲ ５−シクロペンチルオキシ−Ｎ−(３,５−ジフルオロピリド−４−イル)−６−メトキシニコチンアミド、
ＣＳ ６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＣＴ １−(５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシピリジン−３−イル)−２−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)エタノン、
ＣＵ ５−シクロペンチルオキシ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−６−メチルチオニコチンアミド、
ＣＶ Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−５−イソプロピルオキシ−６−メチルチオニコチンアミド、
ＣＷ ２−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−１−(５−イソプロピルオキシ−６−メチルチオ−３−ピリジル)エタノン、
ＣＸ １−(５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシピリド−３−イル)−２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)エタノン半水和物、
ＣＹ (±)−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−６−メトキシ−５−エキソ−(８,９,１０−トリノルボルン−５−エン−２−イルオキシ)ニコチンアミド、
ＣＺ (±)−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−６−メトキシ−５−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ニコチンアミド一水和物、
ＤＡ Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＢ Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＣ Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＤ Ｎ−(２−トリフルオロメチルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＥ Ｎ−(２,４,６−トリクロロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＦ Ｎ−(２,６−ジブロモフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＧ Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＨ Ｎ−(２,６−ジクロロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＩ Ｎ−(２−フルオロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＪ Ｎ−フェニル−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＫ Ｎ−(２−メトキシフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＬ Ｎ−(２−クロロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＭ Ｎ−(３−クロロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＮ Ｎ−(４−メトキシフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＯ Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＰ Ｎ−(２−メチルチオフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＱ Ｎ−(２−ブロモフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＲ Ｎ−(２−メトキシカルボニルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＳ Ｎ−(２−アミノスルホニルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＴ Ｎ−(２−ベンゾイルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＵ Ｎ−(２−シアノフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＶ Ｎ−(２,５−ジクロロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＷ Ｎ−(３−メチルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＸ Ｎ−(２−ニトロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＹ Ｎ−(２−ジメチルアミノフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＤＺ Ｎ−(２−アセチルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＡ Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＢ Ｎ−(４−クロロピリド−３−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＣ Ｎ−ピリド−２−イル−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＤ Ｎ−ピラジン−２−イル−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＥ Ｎ−ピリミジン−２−イル−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＦ Ｎ−(３−メチルピリド−２−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＧ Ｎ−ピリド−３−イル−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＨ Ｎ−(３−クロロピリド−２−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＩ Ｎ−(３−クロロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＪ Ｎ−ピリド−４−イル−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＫ Ｎ−(３,５−ジメチルイソキサゾル−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＬ Ｎ−(３,５−ジブロモピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＭ Ｎ−(３,５−ジメチルピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＮ Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−シアノフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＯ Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＰ Ｎ−(２,３,５−トリフルオロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＱ Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＲ Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＳ Ｎ−(３,５−ジフルオロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＴ Ｎ−(３−ブロモ−５−クロロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＵ Ｎ−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＶ Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＷ Ｎ−(４,６−ジクロロピリミド−５−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＸ Ｎ−(２,３,５,６−テトラフルオロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＹ Ｎ−(３,５−ジクロロ−２,６−ジフルオロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＥＺ Ｎ−(５−シアノ−３−メチルイソキサゾル−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＦＡ Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−カルバモイルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＦＢ Ｎ−(３−クロロ−２,５,６−トリフルオロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＦＣ Ｎ−(４−ニトロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＦＤ Ｎ−(３−メチル−５−ブロモイソチアゾル−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＦＥ Ｎ−(３,５−ジメチルイソチアゾル−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＦＦ Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＦＧ １−(４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル)−２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)エタノン、
ＦＨ (±)−Ｎ−(３,５−ジフルオロピリド−４−イル)−６−メトキシ−５−エキソ−(８,９,１０−トリノルボルン−２−イルオキシ)ニコチンアミド、
ＦＩ (±)−Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−６−メトキシ−５−エキソ−(８,９,１０−トリノルボルン−２−イルオキシ)ニコチンアミド、
ＦＪ (±)−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボキサミド、
ＦＫ (±)−Ｎ−(３,５−ジフルオロピリド−４−イル)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボキサミド水和物、
ＦＬ (±)−Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−５−メトキシ−４−(テトラヒドロチオフェン−３−イルオキシ)ピリジン−２−カルボキサミド、
ＦＭ Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＦＮ Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−４−イソプロピルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＦＯ (±)−Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]−ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボキサミド、
ＦＰ (±)−Ｎ−(３,５−ジフルオロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]−ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボキサミド、
ＦＱ Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−イソプロピルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＦＲ Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド半水和物、
ＦＳ (±)−Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−５−メトキシ−４−(テトラヒドロチオフェン−３−イルオキシ)ピリジン−２−カルボキサミド、
ＦＴ Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシ−１−オキシドピリジニウム−２−カルボキサミド、
ＦＵ Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−１−オキシドピリジニウム−２−カルボキサミド、
ＦＶ Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−イソプロピルオキシ−５−メトキシ−１−オキシドピリジニウム−２−カルボキサミド、
ＦＷ １−(５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−イル)−２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)エタノン、
ＦＸ (±)−１−(５−メトキシ−４−(テトラヒドロチオフェン−３−イルオキシ)ピリジン−２−イル)−２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)エタノン、
ＦＹ １−(４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)−５−メトキシピリジン−２−イル)−２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)エタノン、
ＦＺ Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−１−オキシドピリジニウム−２−カルボキサミド、
ＧＡ Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−４−イソプロピルオキシ−５−メトキシ−１−オキシドピリジニウム−２−カルボキサミド、
ＧＢ Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシ−１−オキシドピリジニウム−２−カルボキサミド半水和物、
ＧＤ Ｎ−(２−クロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンジルアミン、
ＧＥ Ｎ−(２−クロロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシ−２−アミノメチルピリジン、
ＧＧ トランス−２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル)エテン、
ＧＨ トランス−１−(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)エテン、
ＧＩ トランス−２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−(４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリド−２−イル)エテン、
ＧＪ トランス−１−(４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリド−２−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)エテン、
ＧＬ １−[(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ)フェニル]−２−(ピリド−４−イル)エタン−１,２−ジオン、
ＧＭ １−(４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリド−２−イル)−２−(ピリド−４−イル)エタン−１,２−ジオン、
ＧＮ Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシピリダジン−３−カルボキサミド、
ＧＯ Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＧＰ Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−シクロペンチルオキシ−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミド、
ＧＱ Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−ジフルオロメトキシ−１−オキシドピリジウム−２−カルボキサミド、
ＧＲ Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−シクロペンチルオキシ−５−ジフルオロメトキシ−１−オキシドピリジウム−２−カルボキサミド、
ＧＳ １−(５−ジフルオロメトキシ−４−(シクロペンチルオキシ)ピリジン−２−イル)−２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)エタノン、
ＧＴ １−(５−ジフルオロメトキシ−４−(シクロペンチルオキシ)−１−オキシド−２−ピリジウム)−２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)エタノン、
ＧＵ １−(５−ジフルオロメトキシ−４−(シクロペンチルオキシ)ピリジン−２−イル)−２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)エタノン、
ＧＶ １−(５−ジフルオロメトキシ−４−(シクロペンチルオキシ)−１−オキシド−２−ピリジウム)−２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)エタノン、
ＧＷ Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−５,６−ジメトキシピリダジン−３−カルボキサミド、および
ＧＸ １−(５,６−ジメトキシピリダジン−３−イル)−２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)エタノン。
好適な化合物には、Ａ、ＣＣ、ＣＤ、ＣＥ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＨ、ＣＩ、ＣＪ、ＣＫ、ＣＬ、ＣＭ、ＣＮ、ＣＯ、ＣＰ、ＣＱ、ＣＲ、ＣＳ、ＣＴ、ＣＵ、ＣＶ、ＣＷ、ＣＸ、ＣＹ、ＣＺ、ＤＡ、ＤＢ、ＦＦ、ＦＧ、ＦＨ、ＦＩ、ＦＪ、ＦＫ、ＦＬ、ＦＭ、ＦＮ、ＦＯ、ＦＰ、ＦＱ、ＦＲ、ＦＳ、ＦＴ、ＦＵ、ＦＶ、ＦＷ、ＦＸ、ＦＹ、ＦＺ、ＧＡ、ＧＢ、ＧＮ、ＧＯ、ＧＰが包含される。
アルファベットＡ−ＧＸはこの明細書において参照を容易にするために化合物に対して割り当てられている。
式Ｉの化合物は既知の方法の適用または応用により製造でき、それはこれまでに使用されたまたは文献に記載された方法を意味する。
すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１およびＺ２が前記で定義されている通りであり、Ｚ３が−ＣＺＮＨ−結合を表し、そしてＺが酸素である式Ｉ
Figure 0004521283
の化合物は、好適には塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、またはアミン、好適には第３級アミン、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下での、場合により不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランの中での、好適には約０℃から還流温度までの温度におけるまたは反応混合物の融点における、式II
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は前記で定義されている通りでありそしてＸはハロ、例えばブロモまたは好適にはクロロを表す］
の化合物と式III
Ｒ３ＮＨ２ III
［式中、Ｒ３は前記で定義されている通りである］
の化合物との反応により製造できる。
或いは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１およびＺ２が前記で定義されている通りであり、Ｚ３が−ＣＺＮＨ−結合を表し、そしてＺが酸素を表す式Ｉの化合物は、好適には塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、またはアミン、好適には第３級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下での、不活性溶媒、例えばトルエン、ジメチルホルムアミド、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルの中での、約０℃から還流温度までの温度において、次に第二の塩基、例えばアミン、例えばピペリジンの存在下での、上記の式IIの化合物と式IV
Ｒ４ＣＯＮＨＲ３ IV
［式中、Ｒ３は前記で定義されている通りであり、そしてＲ４は５個までの炭素原子を含有するアルキルまたはシクロアルキル基、好適にはメチル基を表す］
の化合物との反応により製造できる。
或いは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りであり、Ｚ、Ｚ１およびＺ２が酸素であり、そしてＺ３が−ＣＺＮＨ−結合を表す式Ｉの化合物は、式Ｖ
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義されている通りであり、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は独立してＣＨまたはＮでありそしてＱ１、Ｑ２およびＱ３の少なくとも１つはＮである］
の化合物と式VI
Ｒ３Ｘ VI
［式中、Ｒ３およびＸは前記で定義されている通りであり、好適にはＸはクロロである］
の化合物との反応により製造でき、そして好適にはこの製造は塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキシド、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化もしくは炭酸ナトリウム、またはアミン、好適には第３級アミン、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、場合により不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランの中で、好適には約０℃から還流温度までの温度において行われる。
或いは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ１、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りであり、Ｚ３が−ＣＺＮＨ−結合を表し、そしてＺおよびＺ２が酸素である式Ｉの化合物は、式VII
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ、Ｚ１、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は前記で定義されている通りでありそしてＺ３は−ＣＺＮＨ−結合を表し、そしてＺは酸素である］
の化合物と式VIII
Ｒ２Ｘ VIII
［式中、Ｒ２は前記で定義されている通りであり、好適には、Ｘは前記で定義されている通りであるかまたはｐ−トルエンスルホネートであり、好適にはＸはブロモである］
の化合物との反応により製造でき、そして好適にはこの製造は塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩、例えば水酸化もしくは炭酸ナトリウム、またはアミン、好適には第３級アミン、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、場合により不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランの中で、好適には約０℃から還流温度までの温度において行われ、或いは例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下での上記の式VIIの化合物と以上で定義されている通りの式XXIの化合物との反応により製造できる。
或いは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りであり、Ｚ３が−ＣＺＣＨ２−結合を表し、そしてＺが酸素を表す式Ｉの化合物は、式IX
Figure 0004521283
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は前記で定義されている通りである］
の化合物から既知の方法の適用または応用による酸化により製造される。酸化は、例えば、塩基、好適には第３級アミン、好適にはトリエチルアミンの存在下での、不活性溶媒、例えばジクロロメタンの中での、約−６０℃から約室温までの温度における、好適には下げられた温度における、塩化オキサリルとジメチルスルホキシドとの反応により、或いは第２級アルコールからのケトンの製造に関する既知の方法の応用により、例えば二クロム酸ピリジニウムの適用により、行われる。或いは、酸化は３,５−ジメチルピラゾールの存在下での三酸化クロムとの反応により行われる。
本発明の他の特徴によると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、
Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りであり、Ｚ３が−ＣＺＣＨ２−結合を表す式Ｉの化合物、そして好適にはＺが酸素を表すものは、式Ｘ
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は前記で定義されている通りでありそしてＲ５およびＲ６は低級アルキル、例えばメチル、基を表す］
の化合物から、強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（一般的にはその場でｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンから製造される）の存在下での、好適には低温における、式XI
Ｒ３ＣＨ３ XI
［式中、Ｒ３は前記で定義されている通りである］
の化合物とのカップリングにより、製造される。
或いは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りであり、Ｚ３が−ＣＺＣＨ２−結合を表し、そしてＺが酸素を表す式Ｉの化合物は、式XII
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は前記で定義されている通りであり、そしてＲ７は８個までの炭素原子を含有するアルキル、シクロアルキルまたはアラルキルである］
の化合物から、強塩基、例えばアルカリ金属アミドまたはアルキル、例えばｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド（一般的にはその場でブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンから製造される）の存在下での、不活性溶媒、例えばシクロヘキサンまたはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルの中での、約−７８℃から約室温までの温度における、Ｒ３が前記で定義されている通りである上記の式XIの化合物とのカップリングにより製造される。
本発明の他の特徴によると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りでありそしてＺ３が−ＣＨ２−ＮＨ−結合を表す式Ｉの化合物は、式XIII
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は前記で定義されている通りである］
の化合物とＲ３が前記で定義されている通りである上記の式IIIの化合物との反応、その後の例えばシアノホウ水素化ナトリウムの如き化合物を用いる還元により製造される。この方法はＲ３が場合により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基を表す化合物に特に適する。
本発明の他の特徴によると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りでありそしてＺ３が−ＣＨ２−ＮＨ−結合を表す式Ｉの化合物は、好適には塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下での、式XIV
Figure 0004521283
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は前記で定義されている通りであり、そしてＸは好適にはブロモである］
の化合物とＲ３が前記で定義されている通りである上記の式IIIの化合物との反応により製造される。この方法はＲ３が場合により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す化合物に特に適する。
本発明の他の特徴によると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りでありそしてＺ３がトランス−ＣＨ＝ＣＨ−結合を表す式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りである上記の式XIIIの化合物と、式XV
(Ｒ８ＰＣＨ２Ｒ３)＋ (Ｘ)− XV
［式中、Ｒ３は前記で定義されている通りであり、Ｒ８はアリール、例えばフェニル基を表し、そしてＸはハロ、好適にはブロモを表す］の化合物および塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキシドの反応生成物との反応により製造される。反応は好適には溶媒、例えばテトラヒドロフランの中で行われる。
本発明の他の特徴によると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りでありそしてＺ３が−ＣＦ２−Ｏ−結合を表す式Ｉの化合物は、好適には塩基、例えば水素化ナトリウムを用いる、好適には溶媒、例えばテトラヒドロフランの中での、式XVI
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は前記で定義されている通りである］
の化合物と式XVII
Ｒ３ＯＨ XVII
［式中、Ｒ３は前記で定義されている通りである］
の化合物との反応により製造される。
本発明の他の特徴によると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りでありそしてＺ３が−ＣＨ２−Ｏ−結合を表す式Ｉの化合物は、好適には塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキシドを用いる、式XVIII
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は前記で定義されている通りである］
の化合物とＲ３およびＸが前記で定義されている通りである上記の式VIの化合物との反応により製造される。反応は好適には溶媒、例えばテトラヒドロフランの中で行われる。
本発明の他の特徴によると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りでありそしてＺ３が−ＣＨ２−Ｏ−結合を表す式Ｉの化合物は、好適には塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキシドを用いる、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＸが前記で定義されている通りである上記の式XIVの化合物とＲ３が前記で定義されている通りである上記の式VIIの化合物との反応により製造される。
本発明の他の特徴によると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りでありそしてＺ３が−ＣＯ−ＣＯ−結合を表す式Ｉの化合物は、好適には溶媒、例えばジクロロメタン中での、例えば二クロム酸ピリジニウムとの反応による、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りである上記の式IXの化合物の酸化により製造される。この反応はＲ３がヘテロアリール、好適には場合により置換されていてもよいピリジル、基を表す化合物に特に適する。
本発明の他の特徴によると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りでありそしてＺ３が−ＣＨ２−Ｓ−結合を表す式Ｉの化合物は、好適には塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムを用いる、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りである上記の式XIVの化合物と式XX
Ｒ３−ＳＨ XX
［式中、Ｒ３は前記で定義されている通りである］
の化合物との反応により製造される。Ｚ３が−ＣＨ２−Ｓであり、好適にはここでＺ、Ｚ１およびＺ２が各々酸素を表し、そしてＲ２がアルキルまたはシクロアルキルを表す式Ｉの化合物を次に酸化して対応するスルフィニルまたはスルホニル基にすることもできる。例えば、
−ＣＨ２−ＳＯ−への酸化は媒体、例えば水性メタノール中でペルオキソ一硫酸水素カリウムによって実施できる。例えば、−ＣＨ２−ＳＯ２−への酸化は媒体、例えば水性メタノール中でヨウ素酸ナトリウムによって実施できる。
本発明の別の特徴によると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ３、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りであり、そしてＲ２がシクロスルホニルアルキル、シクロスルフィニルアルキル、シクロスルホニルアルケニルまたはシクロスルフィニルアルケニルを表す式Ｉの化合物は、Ｒ２がシクロスルホニルアルキルまたはシクロスルフィニルアルキルを表す対応する式Ｉの化合物を酸化することにより製造される。例えば、スルフィニルへの酸化は媒体、例えば水性メタノール中でペルオキソ一硫酸水素カリウムによって実施できる。例えば、スルホニルへの酸化は媒体、例えば水性メタノール中でヨウ素酸ナトリウムによって実施できる。
別の例として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りであり、そしてＺ３がシス−Ｃ＝Ｃ−異性体結合を表す式Ｉの化合物は、トランス−異性体に対する紫外線照射の作用により製造される。
別の例として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りであり、そしてＺ３が−ＣＳ−部分を含有する式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りであり、そしてＺ３が−ＣＯ−部分を含有する式Ｉの化合物から、好適には溶媒、例えばピリジンまたはトルエンの中での、そして好適には約０℃から還流までの温度における、五硫化燐または２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィドとの反応により製造される。
別の例として、Ｒ３が前記で定義されている通りであり且つアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニルまたはアリールスルフィニル基を含有しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りである式Ｉの化合物は、Ｒ３が前記で定義されている通りであり且つアルキルチオまたはアリールチオ基を含有しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りであり、好適にはＺ、Ｚ１およびＺ２が各々酸素を表し、そしてＲ２がアルキルまたはシクロアルキルを表す式Ｉの対応する化合物を、好適にはペルオキシ酸、例えば３−クロロ過安息香酸を用いて、好適には不活性溶媒、例えばジクロロメタンの中で、好適には約室温において、酸化することにより製造される。或いは、酸化は一般的には溶媒、例えばｐＨが約５に緩衝されているメタノールの中での、約０℃から約室温までの温度における、ペルオキソ一硫酸塩、例えばペルオキソ一硫酸カリウムとの反応により行われる。この後者の方法は酸−不安定性基、例えば部分Ｒ２が不飽和であるもの、例えばシクロペント−２−エニルオキシ基、を含有する化合物に好適である。
別の例として、Ｒ３が前記で定義されている通りであり且つヒドロキシメチル基を含有しており、そしてＲ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りである式Ｉの化合物は、好適には不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランの中で、好適には約室温において、アルカリ金属ホウ水素化物と反応させることによる、Ｒ３が前記で定義されている通りであり且つアリールオキシカルボニルまたは好適にはアルコキシカルボニル基を含有しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りであり、そしてＺが好適には酸素である式Ｉの対応する化合物の還元により製造される。
別の例として、Ｒ３が前記で定義されている通りであり且つホルミル
基を含有しており、そしてＲ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りである式Ｉの化合物は、Ｒ３が前記で定義されている通りであり且つヒドロキシメチル基を含有しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りであり、そしてＺが好適には酸素である式Ｉの対応する化合物を、例えば塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドを用いて、溶媒、例えばジクロロメタンの中で、そして好適には約−６５℃より低い温度において、または例えばトリエチルアミンの存在下での、好適には約室温における、三酸化硫黄およびアミン、例えばピリジンの錯体との反応により、酸化させることにより製造される。
別の例として、Ｒ３が前記で定義されている通りであり且つアミノ基を含有しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りである式Ｉの化合物は、Ｒ３が前記で定義されている通りであり且つニトロ基を含有しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りであり、そしてＺが好適には酸素を表す式Ｉの対応する化合物を、好適には酸性条件下で、例えば酢酸中で、好適には室温または約室温において、より特に還流温度において、還元することにより製造される。或いは、還元は塩化第二鉄および活性炭の存在下での、一般的には溶媒、例えばメタノール中で、約２５℃〜約８０℃の温度における、ヒドラジン水和物との反応により行われる。この後者の方法は酸−不安定性基、例えば部分Ｒ２が不飽和であるもの、例えばシクロペント−２−エニルオキシ基、を含有する化合物に好適である。
別の例として、Ｒ３が前記で定義されている通りであり且つアルカノイルアミノまたはアロイルアミノ基を含有しており、そしてＲ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りである式Ｉの化合物は、Ｒ３が前記で定義されている通りであり且つアミノ基を含有しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りであり、そしてＺが好適には酸素である式Ｉの対応する化合物から、第３級塩基、例えばトリエチルアミンの存在下での、場合により不活性溶媒中での、そして好適には約０℃から還流までの温度における、適当な酸ハロゲン化物または酸無水物との反応により製造される。
Ｒ３が前記の通りであり、１個もしくはそれ以上の窒素環原子、好適にはイミン（＝Ｎ−）を含有するアザヘテロアリール基を含み、そしてＲ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りである式Ｉの化合物を、好適には過酸、例えば過酢酸を酢酸またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸中で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、約室温から還流までの温度において、好適には高められた温度において、反応させることにより、アザヘテロアリール部分の窒素原子がＮ−オキシドに酸化され、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りであり、そして好適にはＺ、Ｚ１およびＺ２が各々酸素を表し、そしてＲ２がアルキルまたはシクロアルキルを表す対応する化合物に転化させることができる。好適にはここでＺ、Ｚ１およびＺ２は各々酸素を表し、そしてＲ２は酸化されたシクロチオアルキル、例えばシクロスルフィニルまたはスルホニルを表すなら、反応は約室温から還流までの温度において、好適には下げられた温度において行われる。或いは、酸化はタングステン酸ナトリウムの存在下で約室温から約６０℃までの温度において過酸化水素との反応により行われる。この後者の方法は酸−不安定性基、例えば部分Ｒ２が炭素−炭素二重結合をそのベータ−およびガンマ−炭素原子の間に含有するもの、例えばシクロペント−２−エニルオキシ基、を含有する化合物に好適である。
Ｒ３が窒素環原子をＮ−オキシドとして含有しているアザヘテロアリール基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りである式Ｉの化合物を、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、約室温から還流までの温度において、好適には高められた温度において、過酸、例えばｍ−クロロペルオキシ−安息香酸と反応させることにより、Ｑ１、Ｑ２またはＱ３が窒素原子としてＮ−オキシド部分に酸化されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りであり、そして好適にはＺ、Ｚ１およびＺ２が各々酸素を表し、そしてＲ２がアルキルまたはシクロアルキルを表す対応する化合物に転化させることができる。
Ｒ３が１個もしくはそれ以上の窒素環原子、好適にはイミン（＝Ｎ−）を含有するアザヘテロアリール基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りである式Ｉの化合物を、好適には、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、約室温から還流までの温度において、好適には高められた温度において、過酸、例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることにより、アザヘテロアリール部分の窒素原子がＮ−オキシド部分に酸化されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りであり、そして好適にはＺ、Ｚ１およびＺ２が各々酸素を表し、そしてＲ２がアルキルまたはシクロアルキルを表す対応する化合物に転化させることができる。
Ｒ３が窒素環原子をＮ−オキシドとして含有しているアザヘテロアリール基を表し、Ｑ１、Ｑ２またはＱ３が窒素原子としてＮ−オキシド部分に酸化されており、そしてＲ１、Ｒ２、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りである式Ｉの化合物を、好適には、脱酸素反応系、例えば四ヨウ化二燐中で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、好適には室温において、またはアルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化カリウム、および亜鉛の存在下で、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、約０℃から約室温までの温度において、好適には下げられた温度において、クロロトリアルキルシラン、好適にはクロロトリメチルシランと、反応させることにより、Ｒ３が１個もしくはそれ以上の窒素環原子、好適にはイミン（＝Ｎ−）を含有するアザヘテロアリール基を表し、Ｑ１、Ｑ２またはＱ３が窒素原子としてＮ−オキシド部分に酸化されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りである対応する化合物に転化させることができる。
例えば、Ｒ１が前記で定義されている通りであり且つ硫黄であるＺ１に対するＲ１の結合に関してそのアルファ位置にある炭素原子上で弗素により置換されているか、またはＲ２が前記で定義されている通りであり且つ硫黄であるＺ１に対するＲ２の結合に関してそのアルファ位置にある炭素原子上で弗素により置換されており、そしてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ３およびＺ３が前記で定義されている通りである式Ｉの化合物は、二弗化キセノンを該アルファ−炭素原子が該弗素原子の代わりに水素原子を有する式Ｉの対応する化合物と反応させることにより製造される。反応は一般的には溶媒、例えばジクロロメタン中で、分子ふるいの存在下で、そして不活性雰囲気中で、低温、例えば約０℃において行われる。或いは、Ｒ１がジフルオロメチル基である式Ｉの化合物は、Ｚ１がヒドロキシまたはチオールである式Ｉの化合物または前駆物質を強塩基の存在下で不活性溶媒中でＨＣＢｒＦ２と反応させることにより製造される。
別の例として、Ｒ３が１個もしくはそれ以上の窒素環原子を含有しているがハロゲン置換基を有していないヘテロアリール基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が前記で定義されている通りである式Ｉの化合物は、例えばパラジウム触媒の存在下での蟻酸アンモニウムによる、１個もしくはそれ以上のハロ、例えばクロロ、置換基を有する式Ｉの対応する化合物の還元により製造される。
本発明の化合物は遊離塩基もしくは酸の形状でまたはその薬剤として許容可能な塩の形状で使用される。全ての形状が本発明の範囲内である。
本発明の化合物が塩基性部分で置換されると、酸付加塩が製造されそしてそれらは使用するために比較的便利な形状であり、そして実際に塩形での使用は遊離塩基形での使用と本質的に同等である。酸付加塩を製造するために使用できる酸には好適には、遊離塩基と組み合わされた時に薬剤として許容可能な塩、すなわちそのアニオンが塩の薬剤投与において患者に無毒である塩、を生成するため、遊離塩基に固有なＴＮＦおよびＰＤＥに対する有利な抑制効果がアニオンに起因する副作用により損なわれないものが包含される。該塩基性化合物の薬剤として許容可能な塩が好ましいが、例えば塩が精製および同定目的のためだけに製造される時またはそれがイオン交換工程により薬剤として許容可能な塩を製造する際に中間体として使用される時のようにたとえ特定の塩自体が中間体としてだけ望まれたとしても、全ての酸付加塩が遊離塩基形の原料として使用できる。本発明の範囲内の薬剤として許容可能な塩は下記の酸から誘導されるものである：鉱酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸およびスルファミン酸、並びに有機酸、例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、など。対応する酸付加塩は下記のものを含んでなる：それぞれ、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−Ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、メシル酸塩、イセチオン酸塩およびジ−ｐ−トルオイルタートラテスメタンスルホン酸塩(di-p-toluoyltartratesmethanesulufonate)、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩。
本発明の他の特徴によると、本発明の化合物の酸付加塩は既知の方法の適用または応用による遊離塩基と適当な酸との反応により製造される。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は遊離塩基を適当な酸を含有する水性もしくは水性−アルコール溶液中にまたは他の適当な溶媒中に溶解させそして溶液を蒸発させることにより塩を単離することにより、或いは遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させることにより製造され、この場合には塩は直接分離するかまたは溶液の濃縮により得られる。
本発明の化合物の酸付加塩は塩から既知の方法の適用または応用により再生することができる。例えば、本発明の親化合物はそれらの酸付加塩からアルカリ、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液を用いる処理により再生することができる。
本発明の化合物が酸性部分で置換されると、塩基付加塩を生成することができそしてそれらは使用するために比較的便利な形状であり、そして実際に塩形での使用は遊離塩基形での使用と本質的に同等である。酸付加塩を製造するために使用できる塩基には好適には、遊離酸と組み合わされた時に薬剤として許容可能な塩、すなわちそのカチオンが塩の薬剤投与において患者に無毒である塩、を生成するため、遊離酸に固有なＴＮＦおよびＰＤＥに対する有利な抑制効果がカチオンに起因する副作用により損なわれないものが包含される。本発明の範囲内の、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩を含む薬剤として許容可能な塩は下記の塩基から誘導されるものである：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、など。
本発明の化合物の金属塩は、選択された金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩または同様な反応性化合物を水性または有機溶媒中で化合物の遊離酸形と接触させることにより得られる。使用される水性溶媒は水であってもよくまたはそれは水と有機溶媒、好適にはアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、ケトン、例えばアセトン、脂肪族エーテル、例えばテトラヒドロフラン、またはエステル、例えば酢酸エチルとの混合物であってもよい。そのような反応は一般的には周囲温度で行われるが、それらを希望により加熱しながら行ってもよい。
本発明の化合物のアミン塩は、アミンを水性または有機溶媒中で化合物の遊離酸形と接触させることにより得られる。適する水性溶媒には水および水とアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ニトリル、例えばアセトニトリル、またはケトン、例えばアセトンとの混合物が包含される。アミノ酸塩も同様にして製造できる。
本発明の化合物の塩基付加塩は塩から既知の方法の適用または応用により再生することができる。例えば、本発明の親化合物はそれらの塩基付加塩から酸、例えば塩酸を用いる処理により再生することができる。
当技術の専門家に自明であるように、本発明の化合物の一部は安定な塩を形成しない。しかしながら、酸付加塩はＲ３が窒素−含有ヘテロアリール基を表しおよび／またはＲ３が置換基としてアミノ基を含有する本発明の化合物によりほとんど製造されるであろう。本発明の化合物の好適な酸付加塩はＲ２が酸不安定性基以外であるものである。
それ自体で活性化合物として有用である他に、本発明の化合物の塩は、例えば当技術の専門家に既知である技術による塩と親化合物、副生物および／または出発物質との間の溶解度差の利用による化合物の精製目的のためにも有用である。
式Ｉのある種の化合物が異性、例えば幾何学的異性および光学的異性を示しうることは当技術の専門家に自明である。光学的異性体には、独立してＲまたはＳ立体配置であってよい非対称的中心を有する本発明の化合物が包含される。幾何学的異性体には、アルケニル部分を有する本発明の化合物のシスおよびトランス形が包含される。個々の幾何学的異性体、立体異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内である。
そのような異性体はそれらの混合物から、既知の方法の適用または応用により、例えばクロマトグラフィー技術および再結晶化技術により分離することができ、或いはそれらはそれらの適当な中間体から例えばここに記載された方法の適用または応用により別個に製造される。
出発物質および中間体は既知の方法、例えば参考実施例に記載された方法またはそれらの明白な化学的に同等な方法の適用または応用により製造される。
例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１およびＺ２が前記で定義されている通りである式IIの化合物は、式XIX
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１およびＺ２は前記で定義されている通りである］
の化合物から、カルボン酸からの酸ハロゲン化物の製造用の既知の方法の適用または応用により製造される。例えば、式IIの化合物中の部分Ｘがクロロを表す時には、反応は塩化チオニルまたは好適には塩化オキサリルによってトリエチルアミンの存在下で行うことができ、またはここで引用することにより本発明の内容となる K.R.Reistad 他、Acta. Chemica. Scandanavica B, 28, 667-72 (1974) により記載された工程の応用により製造される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１およびＺ２が前記で定義されている通りである式XIXの化合物は、例えば過マンガン酸カリウムとのまたは酢酸中のスルファミン酸および亜塩素酸ナトリウムの混合物との、または燐酸二水素ナトリウムの存在下での塩素酸ナトリウムとの反応による、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１およびＺ２が前記で定義されている通りである上記の式XIIIの化合物の酸化により製造される。
本発明の他の特徴によると、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１および
Ｚ２が前記で定義されている通りである式XIXの化合物は、第１級アルコールからのカルボン酸の製造用の既知の方法の応用による、例えば水中または水と不活性有機溶媒との混合物中での過マンガン酸カリウムを用いる、相転移触媒、例えばアリコート(aliquat)３３６の存在下での、約室温から還流までにおける、式XVIII
Figure 0004521283
の化合物の酸化により製造される。或いは、式XVIIIの化合物はここで引用することにより本発明の内容となる H.C.Beyerman, Receueil, 77, 249-57, (1958) により記載されている通りにして酸化される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１およびＺ２が前記で定義されている通りである上記の式XIIIの化合物は、式XX
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＺ１は前記で定義されている通りである］
の化合物から、好適には塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩、例えば水酸化もしくは炭酸ナトリウム、またはアミン、好適には第３級アミン、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下での、場合により不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランの中での、好適には約０℃から還流までの温度における、Ｒ２およびＸが前記で定義されている通りであり、そしてＸが好適にはブロモである式VIIIの化合物との反応により、或いは好適には例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンの如き化合物の存在下での式XXI
Ｒ２ＯＨ XXI
［式中、Ｒ２は前記で定義されている通りである］
の化合物との反応により、製造される。
或いは、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１およびＺ２が前記で定義されている通りである上記の式XIXの化合物は、例えば不活性共−溶媒、例えばメタノール中での約室温から還流までの温度における、塩基、例えば水性アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩、例えば水酸化カリウムまたは炭酸カリウムとの、そして次に水性酸、例えば塩酸または酢酸との反応による、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１およびＺ２が前記で定義されている通りである上記の式XIIの加水分解により製造される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１およびＺ２が前記で定義されている通りである上記の式XIIは、式XXII
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１およびＺ２は前記で定義されている通りである］
の化合物から、好適にはアゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンの存在下での、Ｒ２が前記の通りである上記の式XXIの化合物との反応により製造される。
或いは、前記で定義されている通りの上記の式XIIの化合物は、前記で定義されて通りの上記の式XXIIの化合物から、塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、第３級アミン、例えばトリエチルアミン、または好適にはアルカリ金属炭酸塩もしくは水酸化物、例えば炭酸もしくは水酸化ナトリウムの存在下での、或いは遷移金属炭酸塩、例えば炭酸銀の存在下での、場合により不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの中での、好適には約０℃から約８０℃までの温度における、前記で定義されている通りの上記の式VIIの化合物との反応により、製造できる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が前記で定義されている通りである上記の式IXの化合物は、塩基、例えばアルカリ金属アミドまたはアルキル、例えばｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下での、不活性溶媒、例えばシクロヘキサンまたはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルの中での、約−７８℃から約室温までの温度における、好適には下げられた温度における、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１およびＺ２が前記で定義されている通りである上記の式XIIIの化合物とＲ３が前記で定義されている通りである上記の式XIの化合物との反応により製造される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１およびＺ２３が前記で定義されている通りである上記の式XVIの化合物は、ブロモジフルオロメチル部分が−ＣＨＦ２である対応する化合物に対する四塩化炭素および紫外線照射下での臭素の反応により製造され、この対応する化合物自身はピリジンの存在下での、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１およびＺ２が前記で定義されている通りである上記の式XIIIの化合物に対する四弗化硫黄および弗化水素酸の作用により製造される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１およびＺ２が前記で定義されている通りである上記の式XIIIの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１およびＺ２が前記で定義されている通りである上記の式XVIIIの化合物から、塩基、好適には第３級アミン、好適にはトリエチルアミンの存在下での、不活性溶媒、例えばジクロロメタンの中での、約−６０℃から約室温までの温度におけるジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリルの混合物を用いる、或いは好適には、不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはジエチルエーテルの中での、好適には約室温における活性化された二酸化マンガンを用いる、スワーン(Swern)酸化により製造される。
Ｒ１、Ｒ７、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＺ１が前記で定義されている通りであり、そしてＺ２が酸素原子を表す上記の式XXIIの化合物は、式XXIII
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＺ１は前記で定義されている通りである］
の式XVIIIの化合物から、水性酸条件下での、例えば水性塩酸下での、室温またはそれ以下における、好適には約０℃における、アルカリ金属亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウムを用いるアミノ基のジアゾ化により製造される。このジアゾ種は、室温またはそれ以下における、好適には約０℃における、ジアゾニウム塩を安定化させるアルカリ金属塩、例えばテトラフルオロホウ酸ナトリウムの添加により単離される。生じた安定化されたジアゾニウム塩を次に酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸下で、高められた温度、例えば酸の沸点において分解させる。
或いは、Ｒ１、Ｒ７、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＺ１が前記で定義されている通りであり、そしてＺ２が硫黄原子である上記の式XXIIの化合物は、Ｒ１、Ｒ７、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＺ１が前記で定義されている通りである上記の式XXIIIの化合物から、水性酸条件下での、例えば水性塩酸下での、室温またはそれ以下における、好適には約０℃における、アルカリ金属亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウムを用いるアミノ基のジアゾ化により製造される。このジアゾ種は、室温またはそれ以下における、好適には約０℃における、ジアゾニウム塩を安定化させるアルカリ金属塩、例えばテトラフルオロホウ酸ナトリウムの添加により単離される。生じた安定化されたジアゾニウム塩を次にスルフィドリルアニオン、例えば硫化水素ナトリウムと反応させる。
Ｒ１、Ｒ７、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＺ１が前記で定義されている通りである上記の式XXIIIの化合物は、式XXIV
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＺ１は前記で定義されている通りである］
の化合物から、不活性溶媒、例えば酢酸エチル中での、水素および金属触媒、例えば炭素上に担持された５％パラジウムを用いる、または水性酸、例えば塩酸または好適には酢酸の中での、場合により不活性共−溶媒、例えばエタノールを用いる、約室温から還流までの温度における、好適には高められた温度における、溶解金属還元、例えば錫もしくは亜鉛を用いる、ニトロ基の還元により製造される。
Ｒ１、Ｒ７、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＺ１が前記で定義されている通りである上記の式XXIVの化合物は、式XXV
Figure 0004521283
［式中、Ｒ７、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は前記で定義されている通りである］の化合物（ここで引用することにより本発明の内容となる Berrie 他、J. Chem. Soc. 2590-4 (1951), Ger. Offen. 2,130,311 および米国特許第３,９０３,１４６号の方法により製造される）から、Ｚ１が酸素であるならアルコール、例えばメタノール中での、または例えばＺ１が硫黄であるなら不活性溶媒中での、室温または８０℃までにおける、好適には室温における、式XXVI
Ｒ１Ｚ１Ｍ XXVI
［式中、Ｚ１およびＲ１は前記で定義されている通りであり、そしてＭはアルカリ金属、例えばナトリウムを表す］
の化合物との反応により製造される。
或いは、Ｚ１、Ｒ１、およびＲ７が前記で定義されている通りであり、そしてＱ１およびＱ２がＣＨであり、そしてＱ３が窒素である上記の式XIIの化合物は、好適には塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ金属水素化物、例えばナトリウムまたは水素化ナトリウムの存在下での、共−溶媒なしでのまたは不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下での、約室温から還流までの、好適には約室温における、式XXVII
Figure 0004521283
［式中、Ｘ、Ｚ１、Ｒ１およびＲ７は前記で定義されている通りである］
の化合物とＺ２、Ｒ２およびＭが前記で定義されている通りである上記の式XXVIの化合物との反応により製造される。
Ｚ１、Ｒ１およびＲ７が前記で定義されている通りである上記の式XXVIIの化合物は、式XXVIII
Figure 0004521283
［式中、Ｘ、Ｚ１およびＲ１は前記で定義されている通りである］
の化合物と式XXIX
Ｒ７ＯＨ XXIX
［式中、Ｒ７は前記で定義されている通りである］
の化合物との反応により、好適にはXXIXの化合物を溶媒として用いて、約室温から還流までにおいて、製造される。
Ｘ、Ｒ１およびＺ１が前記で定義されている通りである上記の式XXVIIIの化合物は、式XXX
Figure 0004521283
［式中、Ｘ、Ｒ１およびＺ１は前記で定義されている通りである］
の化合物から、ここで引用することにより本発明の内容となる K.R.Reistad 他、Acta. Chemica. Scandanavica B, 28, 667-72 (1974) により記載されている工程の応用により製造される。
Ｘ、Ｒ１およびＺ１が前記で定義されている通りである上記の式XXXの化合物は、ここで引用することにより本発明の内容となる K.R.Reistad 他、Acta. Chemica. Scandanavica B, 28, 667-72 (1974) により記載されている工程の応用により、式XXXI
Figure 0004521283
［式中、ＸおよびＺ１は前記で定義されている通りである］
の化合物と式XXXII
(Ｒ１)２ＳＯ４ XXXII
［式中、Ｒ１は前記で定義されている通りである］
の化合物との反応により製造される。
或いは、Ｚ１が酸素を表し、Ｚ２が酸素または硫黄原子を表し、Ｑ１およびＱ３がＣＨを表し、そしてＱ２が窒素原子を表し、そしてＲ１およびＲ２が前記で定義されている通りである上記の式XVIIIの化合物は、式
XXXIII
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺ２は前記で定義されている通りであり、そしてＰは保護基、例えばシリル基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル、またはトリチル基を表す］
の化合物から、生のままでのまたは共−溶媒、例えば酢酸エチルの存在下での、約室温から約１００℃までの温度における、過剰のまたは触媒量の水性酸、例えば蟻酸、トリフルオロ酢酸または酢酸との反応により製造される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ２およびＰが前記で定義されている通りである上記の式
XXXIIIの化合物は、式XXXIV
Figure 0004521283
［式中、ＹはＰ１またはＲ１を表し、Ｐ１は保護基、例えばベンジルを表し、そしてＲ１、Ｚ２およびＰは前記で定義されている通りである］
の化合物と、（１）XXXIVのＹおよびＺ２が各々Ｒ１および酸素原子を表す場合には、ジアゾジカルボン酸ジアルキル、例えばジアゾジカルボン酸ジイソプロピル、およびホスフィン、好適にはトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンの存在下での、不活性溶媒、例えばトルエンまたはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル中での、約−２０℃から還流までの温度における、Ｒ２が前記で定義されている通りである式XXIの化合物との反応により、或いは（２）XXXIVのＹおよびＺ２が各々Ｒ１および硫黄原子を表す場合には、塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩、例えば水酸化もしくは炭酸ナトリウム、またはアミン、好適には第３級アミン、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下での、場合により不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン中での、好適には約０℃から還流までの温度における、Ｒ２およびＸが前記で定義されている通りであり、そしてＸが好適にはブロモである上記の式VIIIの化合物との反応により製造され、或いは（３）XXXIVのＹがＰ１、すなわち前記で定義されている通りの保護基を表し、そしてXXXIVのＺ２が酸素または硫黄原子を表す場合には、XXXIVをここの工程（１）または（２）の通りに処置して、式XXXV
Figure 0004521283
［式中、ＹはＰ１であり、そしてＰ、Ｐ１、Ｚ２およびＲ２は前記で定義されている通りである］
の化合物を製造し、それを次に例えば、担持された金属触媒、例えば木炭上５％パラジウムの存在下での、不活性溶媒、例えば酢酸エチル、または好適にはエタノール中での水素化分解により、選択的に保護基を除去して、式XXXVI
Figure 0004521283
［式中、Ｐ、Ｚ２およびＲ２は前記で定義されている通りである］
の化合物を生成し、それを次に塩基、例えばアミン、例えば１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン、または好適にはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下で、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、約０℃から約１２０℃までの温度において、式XXXVII
Ｒ１Ｘ XXXVII
［式中、Ｒ１およびＸは前記で定義されている通りである］
の化合物を用いてルキル化する。
Ｙ、Ｚ２およびＰが前記で定義されている通りである上記の式XXXIVの化合物は、塩基、例えばアミン、好適には第３級アミン、例えばトリエチルアミンまたは好適には４−ジメチルアミノピリジンの存在下での、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中での、約室温から約１２０℃までにおける、好適には約６０℃から約１００℃までにおける、式XXXVIII
Figure 0004521283
［式中、Ｙは前記で定義されて通りであり、そしてＺ２は酸素原子を表す］
の化合物と式XXXIX
ＰＸ XXXIX
［式中、ＰおよびＸは前記で定義されている通りである］
の化合物との反応により製造され、そしてこの保護された生成物は場合により、好適には溶媒、例えばピリジンまたはトルエンの中で、そして好適には約０℃から還流までの温度において、五硫化燐または２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィドを用いて、Ｚ２が硫黄である対応する保護された生成物に転化させてもよい。
Ｚ２が酸素原子を表し、そしてＹが前記で定義されている通りである上記の式XXXVIIIの化合物は、式XXXX
Figure 0004521283
［式中、Ｙは前記で定義されている通りである］
の化合物から、ここで引用することにより本発明の内容となる H.C.Beyerman, Receueil, 77, 249-57, (1958) およびヨーロッパ特許２０４２０７（２０／０５／８６）により記載されている工程の応用により製造される。
Ｙが前記で定義されている通りである式XXXXの化合物は、ここで引用することにより本発明の内容となる H.C.Beyerman, Receueil, 77, 249-57, (1958) およびヨーロッパ特許２０４２０７（２０／０５／８６）により記載されている工程の応用により、式XXXXI
Figure 0004521283
の化合物とＲ１が前記で定義されている通りである上記の式XXXIIの化合物との反応により製造される。
Ｚ１およびＺ２が酸素原子を表し、Ｑ１およびＱ３がＣＨを表し、Ｑ２がＮを表し、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ７が前記で定義されている通りである上記の式XIIの化合物は、ジアゾジカルボン酸ジアルキル、例えばジアゾジカルボン酸ジイソプロピル、およびホスフィン、好適にはトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンの存在下での、不活性溶媒、例えばトルエンまたはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルの中での、約−２０℃から還流までの温度における、式XXXXII
Figure 0004521283
［式中、Ｚ２は酸素原子を表し、そしてＲ１およびＲ７は前記で定義されている通りである］
の化合物とＲ２が前記で定義されている通りである上記の式XXIの化合物との反応により製造される。
Ｚ２が酸素原子を表し、そしてＲ１およびＲ７が前記で定義されている通りである式XXXXIIの化合物は、酸、好適には鉱酸、例えば硫酸、または好適には塩化水素の存在下での、約０℃から還流までの温度における、好適には高められた温度における、式XXXXIII
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１およびＺ２は前記で定義されている通りである］
の化合物とＲ７が前記で定義されている通りである式XXIXの化合物との反応により製造される。
Ｒ１およびＺ２が前記で定義されている通りである上記の式XXXXIIIの化合物は、ＹがＲ１であり、Ｚ２が酸素原子を表し、そしてＲ１が前記で定義されている通りである上記の式XXXVIIIの化合物から、ここで引用することにより本発明の内容となる H.C.Beyerman, Receueil, 77, 249-57, (1958) により記載されている工程の応用により製造される。
或いは、Ｑ１およびＱ２がＮであり、Ｑ３がＣＨであり、Ｒ１およびＲ２が前記で定義されている通りであり、そしてＺ１およびＺ２が酸素原子を表す上記の式XVIIIの化合物は、式XXXXIV
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は前記で定義されている通りである］
の化合物から、不活性共−溶媒、例えばメタノール中での、約室温から還流までの温度における、水性アルカリ金属水酸化物または炭酸塩、例えば水酸化カリウムまたは好適には炭酸カリウムとの反応により製造される。
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が前記で定義されている通りである上記の式
XXXXIVの化合物は、式XXXXV
Figure 0004521283
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義されている通りである］
の化合物（ここで引用することにより本発明の内容となる M.Ogata および H.Kano, J.Heterocyclic Chem., 11, 29-35,(1963) の方法の応用により製造される）から、式XXXXVI
(Ｒ４ＣＯ)２Ｏ XXXXVI
［式中、Ｒ４は前記で定義されている通りであり、好適にはメチル基である］
の化合物との反応により、化合物XXXXVIを溶媒として使用して約室温から還流までにおいて、好適には高められた温度において、製造される。
本発明はさらに本発明に従う化合物の製造を説明する下記の実施例により例示されるが、それらに限定されない。参考実施例は中間体の製造を説明する。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）では、化学シフトはテトラメチルシランに関してｐｐｍで表示されている。略語は下記の意味を有する：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｂ＝広い。
実施例１ 化合物Ａ−ＢＨ
３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（０.８８ｇ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）中懸濁液を塩化チオニル（２ｍＬ）で処理しそして混合物を９０分間還流する。混合物を冷却しそして真空中で濃縮して、「黄色油Ａ」を与える。
水素化ナトリウム（０.４ｇの鉱油中６０％分散液）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中懸濁液を４−アミノ−３,５−ジクロロピリジン（０.８２ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液で処理しそして反応混合物を室温において３０分間撹拌する。それを次に「黄色油Ａ」のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液で処理しそして４５℃において１６時間撹拌する。それを次に冷却し、水（５０ｍＬ）の中に注ぎそしてクロロホルム（３×５００ｍＬ）で抽出する。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮する。残った黄色油をフラッシュクロマトグラフィー［石油エーテル（沸点６０−８０℃）および酢酸エチルの３：１混合物を溶離剤としてシリカゲルカラム中で使用する］にかけてＮ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド（０.７７ｇ）を、白色固体、融点１４３−１４４℃、の形状で与える。［元素分析：- Ｃ,５３.７５、Ｈ,４.２８、Ｎ,７.２９％；計算値：- Ｃ,５４.１５、Ｈ,４.２９、Ｎ,７.０２％。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.５６（ｓ,１Ｈ）、８.３７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１８Ｈｚ）、７.６２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.７１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１４Ｈｚ）、４.８７−４.８２（ｍ,１Ｈ）、３.９３（ｓ,３Ｈ）、２.０３−１.５７（ｍ,８Ｈ）］。
同様な方法を行ったが、４−アミノ−３,５−ジクロロピリジンを適当な量の対応するアニリンまたはアミノピリジン誘導体および酸塩化物により置換することにより、下記のものが製造される：
Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２−トリフルオロメチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２,４,６−トリクロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２,６−ジブロモフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２,６−ジクロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２−フルオロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−フェニル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２−メトキシフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２−クロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(３−クロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(４−メトキシフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２−メチルチオフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２−ブロモフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２−メトキシカルボニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２−アミノスルホニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２−ベンゾイルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２−シアノフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２,５−ジクロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(３−メチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２−ニトロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２−ジメチルアミノフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２−アセチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(４−クロロピリド−３−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−ピリド−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−ピラジン−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−ピリミジン−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(３−メチルピリド−２−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−ピリド−３−イル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(３−クロロピリド−２−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(３−クロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−ピリド−４−イル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(３,５−ジメチルイソキサゾル−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(３,５−ジブロモピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(３,５−ジメチルピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−シアノフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２,３,５−トリフルオロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(３,５−ジフルオロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(３−ブロモ−５−クロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(４,６−ジクロロピリミド−５−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２,３,５,６−テトラフルオロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(３,５−ジクロロ−２,６−ジフルオロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(５−シアノ−３−メチルイソチアゾル−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−カルバモイルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(３−クロロ−２,５,６−トリフルオロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(４−ニトロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(３−メチル−５−ブロモイソチアゾル−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(３,５−ジメチルイソチアゾル−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−シクロヘキシルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−ブトキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、および
Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−プロポキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド。
実施例２ 化合物ＢＩ−ＢＪ
４−アミノ−３,５−ジクロロピリジン（３.７３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を窒素下で５−１０℃において水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１.８７ｇ）で一部分ずつ処理する。３０分後に、それを塩化３−シクロペント−２−エニルオキシ−４−メトキシベンゾイルの乾燥テトラヒドロフラン中溶液（５０ｍＬ、これは参考実施例６に記載されている通りにして５.８９ｇの３−シクロペント−２−エニルオキシ−４−メトキシ安息香酸から製造される）で滴々処理する。生じた混合物を自然に室温に暖めそして一夜放置する。溶媒の大部分を次に減圧下で除去しそして残渣を水（２５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）の間に分配させそして水層をさらにジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、そして生じた残渣をシリカゲル上で、酢酸エチルおよびペンタンの（３：７〜１：１容量／容量）混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、クリーム色固体（１.２５ｇ）を与え、それを酢酸エチルおよびペンタンの混合物から再結晶化させて、(±)−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペント−２−エニルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０.８０ｇ）を、白色固体、融点１７７−１７８℃、として与える。［元素分析：Ｃ,５６.９、Ｈ,４.２、Ｎ,７.４、Ｃｌ,１８.６％；計算値：Ｃ,５７.０、Ｈ,４.３、Ｎ,７.４、Ｃｌ,１８.７％］。
同様な方法を行ったが、塩化３−シクロペント−２−エニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンゾイル（それは参考実施例６に記載されている通りにして製造される）を使用することにより、Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペント−２−エニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミドが製造される。
実施例３ 化合物ＢＫ−ＢＬ
４−アミノ−３,５−ジクロロピリジン（０.９３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５６ｍＬ）中溶液を窒素下で５−１０℃において水素化ナトリウム（油中６０％分散液、０.５７ｇ）で一部分ずつ処理する。１時間後に、それを参考実施例７に記載されている通りにして１.３３ｇの３−シクロペント−３−エニルオキシ−４−メトキシ安息香酸から製造される塩化３−シクロペント−３−エニルオキシ−４−メトキシベンゾイルの乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液で滴々処理する。生じた混合物を自然に室温に暖め、さらに３時間撹拌しそして次に５％水性炭酸カリウム（４３０ｍＬ）の中に注ぐ。生じた乳濁液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）で、次に氷冷１Ｍ水性塩酸（２×２０ｍＬ）で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で除去しそして生じた残渣をシリカゲル上で、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびシクロヘキサンの（２：３〜７：３容量／容量）混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、クリーム色固体を与え、それをアセトニトリルから再結晶化させてＮ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペント−３−エニルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０.５４ｇ）を、白色固体、融点１９３−１９５℃、として与える。［元素分析：Ｃ,５６.７、Ｈ,４.２、Ｎ,７.３％；計算値：Ｃ,５７.０、Ｈ,４.３、Ｎ,７.４％］。
同様な方法を行ったが、塩化３−シクロペント−３−エニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンゾイル（それは参考実施例７に記載されている通りにして製造される）を使用することにより、Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペント−３−エニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミドが製造される。
実施例４ 化合物ＢＭ−ＢＮ
Ｎ−(２−メチルチオフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１.８０ｇ、それは前記の実施例５の通りにして製造される）の撹拌された溶液を３−クロロ過安息香酸（３.６０ｇ、８５％純度）のジクロロメタン（７２ｍＬ）中溶液で滴々処理し、そして次にそれを室温において５時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でそして次に水で洗浄し、そして次にそれを硫酸マグネシウム上で乾燥する。混合物を濃縮してＮ−(２−メチルスルホニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド、（１.１２ｇ）を、白色固体、融点１１９−１２１℃、として与える［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１.５２−２.１６（ｍ,８Ｈ）、３.１（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｓ,３Ｈ）、４.９（ｍ,１Ｈ）、６.９６（ｄ,１Ｈ）、７.４６（ｍ,１Ｈ）、７.６（ｍ,２Ｈ）、７.７（ｔ,１Ｈ）、７.９５（ｄ,１Ｈ）、８.６８（ｄ,１Ｈ）。元素分析：Ｃ,６１.６、Ｈ,６.０、Ｎ,３.５、Ｓ,８.５％；計算値：Ｃ,６１.７、Ｈ,５.９５、Ｎ,３.６、Ｓ,８.５％］。
同様な方法を行ったが、Ｎ−(２−メチルチオフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドをＮ−(２−メチルチオフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、それは参考実施例６に記載されている通りにして製造される）により置換することにより、Ｎ−(２−メチルスルホニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミドが製造される。
実施例５ 化合物ＢＯ−ＢＰ
塩化３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイル（１３.３ｇ）および２−クロロアニリン（６.６ｇ）をピリジン（５０ｍＬ）の中に溶解させそして溶液を室温で１時間放置する。五硫化燐（１３ｇ）を加えそして撹拌された混合物を１１０℃に１.５時間加熱する。室温に冷却した後に混合物を濃塩酸（１００ｍＬ）の水（４００ｍＬ）中氷冷溶液の中に注ぐ。混合物を１時間撹拌しそして黄色固体を集め、水で洗浄しそしてシリカゲル上で、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの（３：１容量／容量）混合物を用いて溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−(２−クロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ(チオベンズアミド)（５.４ｇ）、融点１２９−１３１℃、を与える［元素分析：Ｃ,６２.６、Ｈ,５.５、Ｎ,３.９、Ｓ,８.９％；計算値：Ｃ,６３.１、Ｈ,５.６、Ｎ,３.９、Ｓ,８.９％］。
同様な方法を行ったが、塩化３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゾイルの代わりに、塩化３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンゾイルを使用することにより、Ｎ−(２−クロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ(チオベンズアミド)が製造される。
実施例６ 化合物ＢＱ−ＢＲ
Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（２.０ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液を２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド（３.０ｇ）で滴々処理し、そして混合物を１００℃に２時間加熱する。室温への冷却および濾過後に、濾液を真空中で濃縮して、黄色油を与える。この油をシリカゲル上で、ペンタンおよび酢酸エチルの（８：２容量／容量）混合物を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ(チオベンズアミド)（０.６４ｇ）、融点１１８−１１９℃、を与える［元素分析：Ｃ,５４.１、Ｈ,４.６、Ｃｌ,１７.４、Ｎ,６.８％；計算値：Ｃ,５４.４、Ｈ,４.６、Ｃｌ,１７.８５、Ｎ,７.０５％］。
同様な方法を行ったが、Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドを適当な量の下記の実施例１の通りにして製造されるＮ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミドにより置換することにより、Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ(チオベンズアミド)が製造される。
実施例７ 化合物ＢＳ−ＢＴ
Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（１.５ｇ）の氷酢酸（２２ｍＬ）中溶液を鉄のピン粉末（１.３ｇ）で処理しそして混合物を撹拌しながら９０℃に１時間加熱する。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いる処理によりｐＨ８まで塩基性とし、そして酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空中で濃縮して、白色固体を与える。この固体を、酢酸エチルおよびペンタンの（１：１容量／容量）混合物を用いて溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−アミノフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０.８ｇ）、融点１７０−１７２℃、を与える［元素分析：Ｃ,５４.８、Ｈ,５.０４、Ｎ,６.５、Ｃｌ,１７.４％；計算値：Ｃ,５７.７、Ｈ,５.１、Ｎ,７.１、Ｃｌ,１７.９％］。
同様な方法を行ったが、Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドを適当な量の下記の実施例１の通りにして製造されるＮ−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミドにより置換することにより、Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−アミノフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミドが製造される。
実施例８ 化合物ＢＵ−ＢＶ
無水酢酸（１０ｍＬ）をＮ−(２,６−ジクロロ−４−アミノフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０.８ｇ）で処理し、そして反応混合物を２時間撹拌しそして一夜放置する。それを次に水（１００ｍＬ）の中に注ぎ、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）でそして次にジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させて、Ｎ−(４−アセチルアミノ−２,６−ジクロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０.５ｇ）、融点２５０−２５２℃、を与える［元素分析：Ｃ,５７.６、Ｈ,５.０５、Ｎ,６.３、Ｃｌ,１６.１％；計算値：Ｃ,５７.５、Ｈ,５.１、Ｎ,６.４、Ｃｌ,１６.２％］。
同様な方法を行ったが、Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−アミノフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドを適当な量の下記の実施例１の通りして製造されるＮ−(２,６−ジクロロ−４−アミノフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミドにより置換することにより、Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−アセチルアミノフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミドが製造される。
実施例９ 化合物ＢＷ−ＢＸ
Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（６.１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の撹拌された溶液を室温においてアルゴン下でホウ水素化リチウムのテトラヒドロフラン中溶液（１１５ｍＬ、２Ｍ）で滴々処理する。混合物を一夜撹拌しそして次にそれを飽和食塩水（２００ｍＬ）で一部分ずつ処理しそして３０分間撹拌する。有機層を次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発させる。生じた残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（４.４ｇ）、融点１７４−１７６℃、を与える［元素分析：Ｃ,５７.１、Ｈ,５.４、Ｎ,２.９％；計算値 Ｃ２０Ｈ２１Ｏ４ＮＣｌ２：０.５Ｈ２Ｏ：Ｃ,５７.３、Ｈ,５.３、Ｎ,３.３％］。
同様な方法を行ったが、Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドの代わりに適当な量のＮ−(２,６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド（それは実施例１に記載されている通りにして製造される）を使用することにより、Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミドが製造される。
実施例１０ 化合物ＢＹ−ＢＺ
Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（４.４ｇ、それは実施例９に記載されている通りにして製造される）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液を活性化された二酸化マンガン（６.２ｇ）で処理し、そして混合物を還流下で２４時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そして生じた残渣を、酢酸エチルを用いて溶離させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ホルミルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（２.４ｇ）、融点９６−９８℃、を与える［元素分析：Ｃ,５９.０、Ｈ,５.１、Ｎ,３.１％；計算値：Ｃ,５８.８、Ｈ,４.７、Ｎ,３.４％］。
同様な方法を行ったが、Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドの代わりに適当な量のＮ−(２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド（それは実施例９に記載されている通りにして製造される）を使用することにより、Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ホルミルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミドが製造される。
実施例１１ 化合物ＣＡ−ＣＢ
Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（３.８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウムの懸濁液（油中６０％分散液、０.４０ｇ）で処理し、そして発泡が停止し且つ溶液が生成するまで混合物を撹拌する。この溶液を真空中で蒸発させそして生じた残渣をｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）を用いて粉砕させる。生じた灰白色固体を濾別し、ｔ−ブチルメチルエーテル（２×２０ｍＬ）で急速洗浄しそして乾燥して、Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドのナトリウム塩（３.５ｇ）、融点２６５−２７０℃（分解を伴う）、を与える［ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１.５２−１.９３（ｍ,８Ｈ）、４.７７（ｓ,３Ｈ）、４.７５−４.８０（ｍ,１Ｈ）、６.９８（ｄ,１Ｈ）、７.５８（ｄｄ,１Ｈ）、７.６０（ｓ,１Ｈ）、８.２０（ｓ,２Ｈ）；ＩＲスペクトル：１５０８ｃｍ−１における強いピーク、１６６１ｃｍ−１もしくは３２４４ｃｍ−１またはその付近にピークなし、それは出発物質の特性である］。
同様な方法を行ったが、Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミドの代わりに適当な量のＮ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド（それは実施例１に記載されている通りにして製造される）を使用することにより、Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミドのナトリウム塩が製造される。
実施例１２ 化合物ＣＣ−ＣＧ
実施例１と同様な方法を行ったが、３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ安息香酸の代わりに適当な量の適当な安息香酸を使用することにより、下記のものが製造される：
(±)Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−エキソノルボルニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、融点１３９−１４０℃。［元素分析：- Ｃ,５６.６、Ｈ,４.５、Ｎ,６.６、Ｃｌ,１６.６％；計算値：- Ｃ,５６.５、Ｈ,４.５、Ｎ,６.６、Ｃｌ,１６.７％］。
Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−２−フルオロ−５−イソプロピルオキシ−４−メトキシベンズアミド、融点１５４.５−１５６℃。［元素分析：- Ｃ,５１.８、Ｈ,４.２、Ｎ,７.４、Ｃｌ,１８.７％；計算値：- Ｃ,５１.５、Ｈ,４.０５、Ｎ７.５、Ｃｌ,１９.０％］。
(±)Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−２−フルオロ−４−メトキシ−５−(トリシクロ[２.２.１.０]ヘプト−２−イルオキシ)ベンズアミド半水塩、融点１４９−１５１℃。［元素分析：- Ｃ,５５.７、Ｈ,４.０、Ｎ,６.２％；計算値：- Ｃ,５５.６、Ｈ,４.２、Ｎ,６.５％］。
Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−６−フルオロベンズアミド、融点９６−９９℃。［元素分析：- Ｃ,５０.１、Ｈ,３.８、Ｎ,６.６、Ｃｌ,１６.６％；計算値：- Ｃ,４９.７、Ｈ,３.５、Ｎ６.４、Ｃｌ,１６.３％］。
Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−５−イソプロピルオキシベンズアミド、融点１０５−１０８℃。［元素分析：- Ｃ,４７.０、Ｈ,３.２、Ｎ,６.８、Ｃｌ,１７.４％；計算値：- Ｃ,４７.０、Ｈ,３.２、Ｎ,６.８５、Ｃｌ,１７.３％］。
実施例１３ 化合物ＣＨ
塩化オキサリル（０.０５ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を−６０℃に冷却しそしてジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を加える。この温度で０.２５時間撹拌した後に、２−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−１−(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル)エタノール（０.２ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を滴々添加する。−６０℃で０.２５時間撹拌した後に、トリエチルアミン（０.３３ｍＬ）を滴々添加しそして溶液を−６０℃で０.２５時間そして次に室温で一夜撹拌する。溶液を次に水（３０ｍＬ）の中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出しそして一緒にした有機抽出物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮して黄褐色油を与える。油をシリカゲル上で石油エーテル：酢酸エチル（３：１容量／容量）を溶離剤として用いるｍｐｌｃにかけて２−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−１−(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル)エタノン（０.１４ｇ）、融点１１５−１１６.５℃、を与える。［元素分析：- Ｃ,５７.７、Ｈ,４.７、Ｎ,３.５％；計算値：- Ｃ,５７.３、Ｈ,４.６、Ｎ,３.５％］。
実施例１４ 化合物ＣＩ−ＣＮ
Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−２−フルオロ−５−イソプロピルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０.５ｇ）の氷酢酸（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液を過酸化水素の水溶液（２ｍｌ、２７.５％）で滴々処理する。混合物を７０−８０℃において３時間撹拌し、別の部分の水性過酸化水素（２ｍＬ）で処理し、そして溶液をさらに１２時間撹拌する。溶液を次に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を用いる処理により塩基性としそして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして濃縮して褐色油を与える。この油をシリカゲル上で溶離剤としてエーテルを使用するｍｐｌｃにかけてＮ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−２−フルオロ−５−イソプロピルオキシ−４−メトキシベンズアミド（０.２５ｇ）、融点１４２−１４４℃、を与える。［元素分析：- Ｃ,４８.６、Ｈ,３.９、Ｎ,７.０、Ｃｌ,１７.６％；計算値：- Ｃ,４８.３、Ｈ,４.０５、Ｎ,７.０、Ｃｌ,１７.８％］。
同様な方法を行ったが、適当な量の適当なベンズアミドまたはエタノンを使用することにより、下記のものが製造される：
(±)Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−３−エキソノルボルニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、融点１０１−１０６℃。［元素分析：- Ｃ,５３.９、Ｈ,４.５、Ｎ,６.３、Ｃｌ,１５.５％；計算値：- Ｃ,５３.９、Ｈ,４.４、Ｎ,６.３、Ｃｌ,１５.９％］。
Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、融点１４３−１４４℃。［元素分析：- Ｃ,５２.９、Ｈ,４.５、Ｎ,６.４、Ｃｌ,１６.２％；計算値：- Ｃ,５２.１、Ｈ,４.１、Ｎ,６.７５、Ｃｌ,１７.１％］。
Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−６−フルオロベンズアミド、融点１２９−１３０℃。［元素分析：- Ｃ,４７.６、Ｈ,３.４、Ｎ,６.０、Ｃｌ,１５.３％；計算値：- Ｃ,４７.９、Ｈ,３.３５、Ｎ,６.２、Ｃｌ,１５.７％］。
Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−５−イソプロピルオキシベンズアミド、融点１９６−１９８℃。［元素分析：- Ｃ,４５.２、Ｈ,３.０、Ｎ,６.５、Ｃｌ,１６.６％；計算値：- Ｃ,４５.２、Ｈ,３.１、Ｎ,６.６、Ｃｌ,１６.７％］。
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−１−(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル)エタノン、融点１５９−１６２℃。［元素分析：- Ｃ,５４.９、Ｈ,４.４、Ｎ,３.５、Ｃｌ,１６.９％；計算値：- Ｃ,５５.１、Ｈ,４.４、Ｎ,３.４、Ｃｌ,１７.１％］。
実施例１５ 化合物ＣＯ
塩化チオニル（０.７８ｍＬ）を５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシニコチン酸（８５０ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（１滴）のトルエン（６５ｍＬ）中溶液に加える。混合物を加熱しそして還流下で１時間撹拌する。混合物を冷却しそして濃縮して粗製の酸塩化物を与える。
同時に、水素化ナトリウム（３２０ｍｇの油中６０％分散液）を４−アミノ−３,５−ジクロロピリジン（６４９ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の撹拌された溶液に窒素雰囲気下で加える。混合物を室温で３０分間撹拌する。粗製の酸塩化物を乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の中に溶解させそして溶液を混合物に滴々添加する。３時間後に、混合物を水で希釈しそして混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を水で洗浄しそして乾燥する（ＭｇＳＯ４）。抽出物の濃縮で淡黄色固体を与え、それをメチルｔ.ブチルエーテルを用いて粉砕して５−シクロペンチルオキシ−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−６−メトキシニコチンアミド（５００ｍｇ）を白色固体、融点１８２−１８３℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,５３.４、Ｈ,４.４５、Ｃｌ,１８.６、Ｎ,１０.９％ 計算値：- Ｃ,５３.４、Ｈ,４.４８、Ｃｌ,１８.５５、Ｎ,１０.９９％］。
実施例１６ 化合物ＣＰ
塩化チオニル（０.４６ｍＬ）を５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシニコチン酸（５００ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（１滴）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に加える。混合物を加熱しそして還流下で１時間撹拌する。混合物を冷却しそして濃縮して粗製の酸塩化物を黄色油として与え、それはゆっくり結晶化する。
同時に、水素化ナトリウム（１２８ｍｇの油中６０％分散液）を２,６−ジクロロアニリン（２６３ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液に窒素雰囲気下で加える。混合物を室温で４５分間撹拌する。粗製の酸塩化物を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の中に溶解させそして生じた溶液を混合物に滴々添加する。３時間後に、混合物を濃縮し、水で処理し、そして酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して褐色油を与える。メチルｔ.ブチルエーテルを用いる油の粉砕でＮ−(２,６−ジクロロフェニル)−５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシニコチンアミド（２５０ｍｇ）を白色固体、融点１４５−６℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,５６.７、Ｈ,４.７９、Ｃｌ,１８.５、Ｎ,７.４％ 計算値：- Ｃ,５６.７、Ｈ,４.７６、Ｃｌ,１８.６、Ｎ,７.３５％］。
実施例１７ 化合物ＣＱ
塩化チオニル（０.４６ｍＬ）を５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシニコチン酸（５００ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（１滴）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に加える。混合物を加熱しそして還流下で１時間撹拌する。混合物を冷却し、濃縮し、そして残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）の中に溶解させる。この溶液を４−アミノ−３,５−ジメチルイソキサゾール（１６８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０.２１ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に滴々添加する。生じた混合物を室温で２時間、次に還流下で１時間撹拌する。冷却した混合物を水、２Ｍ水性塩酸、水で洗浄し、次に乾燥する（ＭｇＳＯ４）。濃縮後に、黄色油残渣をｎ−ペンタンおよびメチルｔ.ブチルエーテルの混合物を用いて粉砕して５−シクロペンチルオキシ−Ｎ−(３,５−ジメチルイソキサゾル−４−イル)−６−メトキシニコチンアミド（２４０ｍｇ）を淡黄色固体、融点１３９−４０℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,６１.３、Ｈ,６.４０、Ｎ,１２.４％ 計算値：- Ｃ,６１.６、Ｈ,６.３９、Ｎ,１２.６８％］。
実施例１８ 化合物ＣＲ
塩化チオニル（０.４６ｍＬ）を５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシニコチン酸（５００ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（１滴）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に加える。混合物を加熱しそして還流下で１時間撹拌する。混合物を冷却しそして濃縮して粗製の酸塩化物を与える。
同時に、水素化ナトリウム（１２８ｍｇの油中６０％分散液）を４−アミノ−３,５−ジフルオロピリジン（２０８ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液に窒素雰囲気下で加える。混合物を室温で６０分間撹拌する。粗製の酸塩化物を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の中に溶解させそして生じた溶液を混合物に滴々添加する。３時間後に、混合物を水で処理しそして濃縮する。残渣を水で希釈しそして混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して白色固体を与える。この固体をｎ−ペンタンおよびメチルｔ.ブチルエーテルを用いて粉砕して５−シクロペンチルオキシ−Ｎ−(３,５−ジフルオロピリド−４−イル)−６−メトキシニコチンアミド（２３０ｍｇ）を白色固体、融点２１０−１１℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,５８.４、Ｈ,４.９３、Ｎ,１１.８９％ 計算値：-Ｃ,５８.４５、Ｈ,４.９１、Ｎ,１２.０３％］。
実施例１９ 化合物ＣＳ
塩化チオニル（０.４５ｍＬ）を６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸（５１０ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（１滴）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に加える。混合物を加熱しそして還流下で２.５時間撹拌する。混合物を冷却しそして濃縮して粗製の酸塩化物を与える。
同時に、水素化ナトリウム（５１ｍｇの油中６０％分散液）を４−アミノ−３,５−ジクロロピリジン（３５０ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液に窒素雰囲気下で加える。混合物を室温で３０分間撹拌する。粗製の酸塩化物を乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）の中に溶解させそして生じた溶液を混合物に滴々添加する。混合物を４.５時間撹拌しそして次に室温で７２時間放置する。混合物を水で処理し、濃縮しそして酢酸エチルで抽出する。水で洗浄した後に、抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アルミナ、溶離剤としてペンタン／酢酸エチル ９：１ 容量／容量）により精製して６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド（７５０ｍｇ）を白色固体、融点１６４−６℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,５３.６、Ｈ,４.５６、Ｃｌ,１８.４、Ｎ,１１.２％ 計算値：- Ｃ,５３.４、Ｈ,４.４８、Ｃｌ,１８.５５、Ｎ,１０.９９％］。
実施例２０ 化合物ＣＴ
ｎ−ブチルリチウム（４.９ｍＬのヘキサン中２.５Ｍ溶液）をジイソプロピルアミン（１.７ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の撹拌された溶液に−７８℃において窒素雰囲気下で滴々添加する。３０分後に、３,５−ジクロロ−４−メチルピリジン（１.９５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を滴々添加しそして溶液を−７８℃においてさらに３０分撹拌する。５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシニコチン酸メチル（１.５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を加えそして赤色混合物を撹拌しそして４時間にわたり自然に室温に暖める。室温で一夜撹拌した後に混合物を飽和水性塩化アンモニウムで処理する。テトラヒドロフラン層を分離しそして水相を酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機層を食塩水で洗浄しそして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。濃縮で淡褐色油を与え、それをｎ−ペンタンおよびメチルｔ−ブチルエーテルの混合物を用いて粉砕して１−(５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシピリジン−３−イル)−２−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)エタノン（１ｇ）をベージュ色固体、融点１１８−９℃、の形状で与える。［元素分析：- Ｃ,５６.８、Ｈ,４.８２、Ｃｌ,１８.５、Ｎ,７.４０％ 計算値：- Ｃ,５６.７、Ｈ,４.７６、Ｃｌ,１８.６、Ｎ,７.３５％］。
実施例２１ 化合物ＣＵ
塩化チオニル（０.５５ｍＬ）をジメチルホルムアミド（１滴）を含有する５−シクロペンチルオキシ−６−メチルチオニコチン酸（５１０ｍｇ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）中溶液に加えそして混合物を還流下で１.５時間撹拌する。溶液を真空中で蒸発させ、トルエン中に再溶解させそして再び蒸発させて粗製の酸塩化物を与える。
同時に水素化ナトリウム（２２０ｍｇの鉱油中６０％分散液）を４−アミノ−３,５−ジクロロピリジン（４４５ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液に窒素雰囲気下で加え、そして混合物を室温で１時間撹拌する。粗製の酸塩化物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の中に溶解させそして混合物に加えそして混合物を３時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣を水で希釈しそして生成物を酢酸エチル中で抽出する。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、そしてｎ−ペンタンおよびｔ−ブチルメチルエーテルの混合物を用いて粉砕して５−シクロペンチルオキシ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−６−メチルチオニコチンアミド（５００ｍｇ）をクリーム色固体、融点１４４−５℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,５１.５０、Ｈ,４.４２、Ｃｌ,１７.７、Ｎ,１０.５、Ｓ,８.１％ 計算値：- Ｃ,５１.２６、Ｈ,４.３０、Ｃｌ,１７.８、Ｎ,１０.５５、Ｓ,８.０５％］。
実施例２２ 化合物ＣＶ
実施例２１と同様な方法で行ったが、５−シクロペンチルオキシ−６−メチルチオニコチン酸を適当な量の５−イソプロピルオキシ−６−メチルチオニコチン酸により置換することにより、
Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−５−イソプロピルオキシ−６−メチルチオニコチンアミドが白色固体、融点１６７−８℃、として得られる。［元素分析：-Ｃ,４８.２０、Ｈ,４.０２、Ｃｌ,１９.３０、Ｎ,１１.３０％ 計算値：-Ｃ,４８.４０、Ｈ,４.０６、Ｃｌ,１９.０５、Ｎ,１１.２９％］。
実施例２３ 化合物ＣＷ
ｎ−ブチルリチウム（３.７３ｍＬのヘキサン中２.５Ｍ溶液）をジイソプロピルアミン（１.２９ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の撹拌された溶液に−７５℃において窒素雰囲気下で滴々添加する。３０分間撹拌した後に、３,５−ジクロロ−４−メチルピリジン（１.４８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液を滴々添加しそして混合物をさらに３０分間拡販する。５−イソプロピルオキシ−６−メチルチオニコチン酸メチル（１.１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を−７５℃において滴々添加しそして混合物を４時間にわたり自然に室温に暖める。飽和水性塩化アンモニウムの添加により反応を停止させそして次に溶媒を真空中で除去する。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄しそして乾燥する（ＭｇＳＯ４）。脱色用木炭で処理しそして溶媒を除去した後に、濃黄色油が得られる。油を最少量のｎ−ペンタン／メチルｔ−ブチルエーテルの中に溶解させそして自然に結晶化させた。２−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−１−(５−イソプロピルオキシ−６−メチルチオ−３−ピリジル)エタノン（４５０ｍｇ）が白色固体、融点１２４−５℃、として得られる。［元素分析：- Ｃ,５１.８、Ｈ,４.３４、Ｃｌ,１９.１０、Ｎ,７.５０％ 計算値：- Ｃ,５１.７６、Ｈ,４.３４、Ｃｌ,１９.１０、Ｎ,７.５５％］。
実施例２４ 化合物ＣＸ
過酸化水素（３ｍＬの２７.５％強度）を１−(５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシピリド−３−イル)−２−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)エタノン（４７０ｍｇ）の氷酢酸（５ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に加えそして混合物を７５±５℃に３時間加熱する。さらに過酸化水素（１ｍＬの２７.５％強度）を加えそして混合物をさらに２時間加熱する。冷却後に、混合物を６Ｍ水性水酸化ナトリウムを用いて塩基性としそして酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕して１−(５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシピリド−３−イル)−２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)エタノン半水塩（１００ｍｇ）を白色固体、融点１７１−２℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,５３.５、Ｈ,４.５１、Ｎ,７.０％ 計算値：- Ｃ,５３.２０、Ｈ,４.７１、Ｎ,６.９０％］。
実施例２５ 化合物ＣＹ−ＣＺ
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１.６７ｍＬ）をトリフェニルホスフィン（２.２２ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の撹拌された溶液に０−５℃において窒素雰囲気下で加える。３０分後に、５−ヒドロキシ−６−メトキシニコチン酸メチル（１.５５ｇ）並びに(±)−エンド−および(±)−エキソ−(８,９,１０−トリノルボルン−５−エン−２−オール)（０.９４ｇ）の混合物の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を連続的に加えそして混合物を２４時間還流させる。室温に冷却した後に混合物を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ペンタン／酢酸エチル ９：１ 容量／容量 シリカ上）による精製で(±)−６−メトキシ−５−エキソ−(８,９,１０−トリノルボルン−５−エン−２−イルオキシ)ニコチン酸メチルおよび(±)−６−メトキシ−５−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ニコチン酸メチルの混合物、（９５０ｍｇ）、を与える［元素分析：- Ｃ,６５.５０、Ｈ,６.３５、Ｎ,５.１４％ 計算値：- Ｃ,６５.４４、Ｈ,６.２２、Ｎ,５.０９％］。
メタノール（２０ｍＬ）中に溶解された(±)−６−メトキシ−５−エキソ−(８,９,１０−トリノルボルン−５−エン−２−イルオキシ)ニコチン酸メチルおよび(±)−６−メトキシ−５−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ニコチン酸メチルの混合物、（９００ｍｇ）、を水酸化ナトリウム（３８０ｍｇ）の水（５ｍＬ）中溶液で処理しそして４５℃において３時間撹拌する。冷却後に溶媒の大部分を真空中で除去し、残渣を水中に溶解させそして溶液を濃水泳塩酸を用いてｐＨ２に酸性化した。生成物を酢酸エチル中で抽出し、抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて(±)−６−メトキシ−５−エキソ−(８,９,１０−トリノルボルン−５−エン−２−イルオキシ)ニコチン酸および(±)−６−メトキシ−５−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]−ヘプト−２−イルオキシ)ニコチン酸の混合物、（６７０ｍｇ）、を白色固体として与える［元素分析：- Ｃ,６４.５０、Ｈ,５.７６、Ｎ,５.５３％ 計算値：- Ｃ,６４.３６、Ｈ,５.７９、Ｎ,５.３６％］。
(±)−６−メトキシ−５−エキソ−(８,９,１０−トリノルボルン−５−エン−２−イルオキシ)ニコチン酸および(±)−６−メトキシ−５−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ニコチン酸の混合物、（６７０ｍｇ）、をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１滴）の混合物の中で撹拌しそして塩化オキサリル（４８７ｍｇ）を加えそして生じた混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物を真空中で濃縮して酸塩化物の混合物を与える。
同時に水素化ナトリウム（１６０ｍｇの鉱油中６０％分散液）を４−アミノ−３,５−ジクロロピリジン（４４５ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下で加える。混合物を室温で３０分間撹拌しそして次に前記の酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を加えそして撹拌をさらに３時間続ける。反応混合物を蒸発させ、残渣を水で希釈しそして酢酸エチル中で抽出する。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて薄黄色油を与える。油をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてｎ−ペンタン／酢酸エチル ４：１ 容量／容量、シリカ上）により部分的に精製して(±)−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−６−メトキシ−５−エキソ−(８,９,１０−トリノルボルン−５−エン−２−イルオキシ)ニコチンアミドおよび(±)−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−６−メトキシ−５−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ニコチンアミドの混合物、（３４０ｍｇ）、を白色固体として与える。この混合物を逆相高圧液体クロマトグラフィーにより個々の成分に精製して(±)−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−６−メトキシ−５−エキソ−(８,９,１０−トリノルボルン−５−エン−２−イルオキシ)ニコチンアミド（１９５ｍｇ）を白色固体、融点１９１−３℃、［１Ｈｎｍｒ、Ｄ６−ＤＭＳＯ中、Ｍｅ４Ｓｉに関するシフト：- １.４２,１Ｈ,ｍ、１.５６,１Ｈ,ｍ、１.７５,１Ｈ,ｍ、１.８１,１Ｈ,ｍ、２.９１,１Ｈ,ｍ、３.０３,１Ｈ,ｍ、３.９６,３Ｈ,ｓ、６.０７,１Ｈ,ｍ、６.３５,１Ｈ,ｍ、７.７０,１Ｈ,ｄ、８.４２,１Ｈ,ｄ、８.７７,２Ｈ,ｓ、１０.６１,１Ｈ,ｂｒ.ｓ.］［元素分析：- Ｃ,５５.９、Ｈ,４.２４、Ｎ,１０.２％ 計算値：- Ｃ,５６.１７、Ｈ,４.２２、Ｎ,１０.３４％］として、そして(±)−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−６−メトキシ−５−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ニコチンアミド一水塩（７４ｍｇ）を白色固体、融点２１３−４℃、［１Ｈｎｍｒ、Ｄ６−ＤＭＳＯ中、Ｍｅ４Ｓｉに関するシフト：- １.３０,２Ｈ,ｍ、１.３６,３Ｈ,ｍ、１.５５,１Ｈ,ｍ、１.８３,１Ｈ,ｍ、２.１６,１Ｈ,ｍ、３.９６,３Ｈ,ｓ、４.４９,１Ｈ,ｍ、７.７８,１Ｈ,ｄ、８.４２,１Ｈ,ｄ、８.７７,２Ｈ,ｓ、１０.６２,１Ｈ,ｂｒ.ｓ.］［元素分析：- Ｃ,５３.５、Ｈ,４.０１、Ｎ,９.７０％ 計算値：- Ｃ,５３.７９、Ｈ,４.５１、Ｎ,９.９０％］として与える。
実施例２６ 化合物ＤＡ−ＦＥ
塩化チオニル（０.５ｍＬ）をジメチルホルムアミド（１滴）を含有する４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液に加える。混合物を静かな還流下で１時間撹拌し、冷却しそして真空中で濃縮して酸塩化物を与え、それをジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の中に溶解させる。
同時に水素化ナトリウム（１６０ｍｇの鉱油中６０％分散液）を４−アミノ−３,５−ジクロロピリジン（６６５ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１時間撹拌しそして次に酸塩化物の溶液に加える。生じた混合物を６時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を水で希釈しそして生成物を酢酸エチル中で抽出する。乾燥
（ＭｇＳＯ４）した抽出物を濃縮して黄／褐色固体とし、それをフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ５０：１ 容量／容量、シリカ上）により精製してＮ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド（２２０ｍｇ）を白色固体、融点１２９−３０℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,５３.１、Ｈ,４.４４、Ｎ,１１.１％ 計算値：- Ｃ,５３.４２、Ｈ,４.４８、Ｎ,１０.９９％］。
同様な方法を行ったが、４−アミノ−３,５−ジクロロピリジンを適当な量の対応するアニリンまたはアミノピリジン誘導体により置換することにより、下記のものが製造される：
Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２−トリフルオロメチルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２,４,６−トリクロロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２,６−ジブロモフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２,６−ジクロロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２−フルオロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−フェニル−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２−メトキシフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２−クロロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(３−クロロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(４−メトキシフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２−メチルチオフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２−ブロモフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２−メトキシカルボニルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２−アミノスルホニルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２−ベンゾイルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２−シアノフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２,５−ジクロロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(３−メチルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２−ニトロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２−ジメチルアミノフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２−アセチルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(４−クロロピリド−３−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−ピリド−２−イル−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−ピラジン−２−イル−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−ピリミジン−２−イル−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(３−メチルピリド−２−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−ピリド−３−イル−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(３−クロロピリド−２−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(３−クロロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−ピリド−４−イル−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(３,５−ジメチルイソキサゾル−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(３,５−ジブロモピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(３,５−ジメチルピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−シアノフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２,３,５−トリフルオロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(３,５−ジフルオロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(３−ブロモ−５−クロロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(４,６−ジクロロピリミド−５−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２,３,５,６−テトラフルオロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(３,５−ジクロロ−２,６−ジフルオロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(５−シアノ−３−メチルイソキサゾル−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−カルバモイルフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(３−クロロ−２,５,６−トリフルオロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(４−ニトロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(３−メチル−５−ブロモイソチアゾル−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、および
Ｎ−(３,５−ジメチルイソチアゾル−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド。
実施例２７ 化合物ＦＦ
Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド（３６０ｍｇ）および水性過酸化水素（３ｍＬの２７.５％強度）の氷酢酸中混合物を７５±５℃に３時間加熱する。冷却後に、混合物を６Ｍ水性水酸化ナトリウムを用いて塩基性としそして酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて白色固体を与える。固体をフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル ７：３ 容量／容量からペンタン／酢酸エチル １：１ 容量／容量に変化する勾配溶離、シリカ上）により精製してＮ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドを白色固体、融点２０６−７℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,５１.６、Ｈ,４.３７、Ｎ,１０.４０％ 計算値：-Ｃ,５１.２７、Ｈ,４.３０、Ｎ,１０.５５％］。
実施例２８ 化合物ＦＧ
乾燥ジクロロメタン（１.５ｍＬ）中の塩化オキサリル（５０ｍＬ）を窒素雰囲気下で−３０℃に冷却する。ジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次に(±)−１−(４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル)−２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)エタノール（２１０ｍｇ）のジクロロメタン（２.５ｍＬ）中溶液を加えそして混合物を３時間撹拌する。トリエチルアミン（０.２ｍＬ）を加えそして混合物を自然に室温に暖める。水中に注いだ後に有機相をジクロロメタン中で抽出し、抽出物を連続的に１％水性硫酸、水、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄する。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて固体を与える。この固体をペンタンを用いて粉砕し、集めそして乾燥して１−(４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル)−２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)エタノン（６０ｍｇ）を、灰白色固体、融点１３２℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,５６.８０、Ｈ,４.９２、Ｎ,７.１０％ 計算値：- Ｃ,５６.７１、Ｈ,４.７８、Ｎ,７.３５％］。
実施例２９ 化合物ＦＨ−ＦＩ
塩化チオニル（０.４ｍＬ）をジメチルホルムアミド（１滴）を含有する(±)−６−メトキシ−５−エキソ−(８,９,１０−トリノルボルン−２−イル)ニコチン酸（０.４ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液に加える。混合物を１時間還流し、冷却しそして蒸発させて酸塩化物を与え、それをジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の中に溶解させる。
同時に水素化ナトリウム（８０ｍｇの鉱油中６０％分散液）を４−アミノ−３,５−ジクロロピリジン（０.２６ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に加えそして混合物を１時間撹拌する。混合物を次に酸塩化物の溶液に加えそして撹拌を６時間続ける。溶媒の蒸発後に残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配させる。酢酸エチル相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて油を与える。油をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてｎ−ペンタン／酢酸エチル ３：２ 容量／容量、シリカ上）により精製して油を与え、それはｎ−ペンタンを用いて粉砕すると(±)−Ｎ−(３,５−ジフルオロピリド−４−イル)−６−メトキシ−５−エキソ−(８,９,１０−トリノルボルン−２−イル)ニコチンアミド（０.１９ｇ）を固体、融点１２０−１℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,６１.３、Ｈ,５.３３、Ｎ,１１.３％ 計算値：- Ｃ,６０.８０、Ｈ,５.１０、Ｎ,１１.１９％］。
同様な方法を行ったが、４−アミノ−３,５−ジフルオロピリジンを適当な量の４−アミノ−３,５−ジクロロピリジンにより置換することにより、
(±)−Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−６−メトキシ−５−エキソ−(８,９,１０−トリノルボルン−２−イル)ニコチンアミド、融点１６９−１７０℃が製造される。［元素分析：- Ｃ,５５.９０、Ｈ,４.７３、Ｎ,１０.３０％ 計算値：- Ｃ,５５.９０、Ｈ,４.６９、Ｎ,１０.２９％］。
実施例３０ 化合物ＦＪ−ＦＮ
塩化チオニル（０.６５ｍＬ）をジメチルホルムアミド（１滴）を含有する(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸（０.４ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液に加える。混合物を２時間還流し、冷却しそして蒸発させて酸塩化物を与え、それをジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の中に溶解させる。
同時に水素化ナトリウム（１１６ｍｇの鉱油中６０％分散液）をＮ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)アセトアミド（４４９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に加えそして混合物を２時間撹拌する。混合物を次に酸塩化物の溶液に加えそして撹拌を３時間続ける。溶媒の蒸発後に残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配させる。酢酸エチル相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて褐色油を与える。この油をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）で希釈しそしてピペリジン（０.６１ｍＬ）で１８時間処理する。濃縮後に残渣を水および酢酸エチルの間に分配させる。酢酸エチル相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてｎ−ペンタン／酢酸エチル ７：３ 容量／容量、シリカ上）により精製して(±)−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボキサミド、（０.３５ｇ）を白色固体、融点１６１−２℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,５６.１４、Ｈ,４.２９、Ｃｌ,１７.６７、Ｎ,１０.１３％ 計算値：- Ｃ,５６.１７、Ｈ,４.２２、Ｃｌ,１７.４５、Ｎ,１０.３４％］。
同様な方法を行ったが、４−アミノ−３,５−ジクロロピリジンを適当な量の４−アミノ−３,５−ジフルオロリジンにより置換することにより、
(±)−Ｎ−(３,５−ジフルオロピリド−４−イル)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボキサミド水和物、融点６４−５℃が製造される。［元素分析：- Ｃ,６０.３４、Ｈ,４.６３、Ｎ,１１.１８％ 計算値：- Ｃ,６０.３９、Ｈ,４.６７、Ｎ,１１.１２％］。
同様な方法を行ったが、(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸を適当な量の(±)−５−メトキシ−４−(テトラヒドロチオフェン−３−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸により置換することにより、
(±)−Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−５−メトキシ−４−(テトラヒドロチオフェン−３−イルオキシ)ピリジン−２−カルボキサミド、融点１７１−２℃が製造される。［元素分析：- Ｃ,４８.４、Ｈ,３.８８、Ｎ,１０.６３％ 計算値：- Ｃ,４８.０１、Ｈ,３.７８、Ｎ,１０.５０％］。
同様な方法を行ったが、(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸を適当な量の４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸により置換することにより、
Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、融点１３２−１３２.５℃が製造される。［元素分析：- Ｃ,５２.１２、Ｈ,４.１２、Ｃｌ,１９.０３、Ｎ,１１.４０％ 計算値：- Ｃ,５２.１９、Ｈ,４.１１、Ｃｌ,１９.２６、Ｎ,１１.４１％］。
同様な方法を行ったが、(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸を適当な量の４−イソプロピルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸により置換することにより、
Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−４−イソプロピルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、融点１４２−３℃が製造される。［元素分析：- Ｃ,５０.３、Ｈ,４.２０、Ｃｌ,２０.１０、Ｎ,１１.８５％ 計算値：- Ｃ,５０.５８、Ｈ,４.２５、Ｃｌ,１９.９１、Ｎ,１１.８０％］。
実施例３１ 化合物ＦＯ−ＦＳ
塩化チオニル（０.８４ｍＬ）をジメチルホルムアミド（１滴）を含有する(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸（０.７ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液に加える。混合物を２時間還流し、冷却しそして蒸発させて酸塩化物を与え、それをジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の中に溶解させる。
同時に水素化ナトリウム（１５０ｍｇの鉱油中６０％分散液）をＮ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)アセトアミド（６６３ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に加えそして混合物を２時間撹拌する。混合物を次に酸塩化物の溶液に加えそして撹拌を３時間続ける。ピペリジン（０.２６ｍＬ）を加えそして撹拌をさらに４時間続ける。真空中で濃縮した後に残渣をジクロロメタン中に溶解させ、混合物を濾過し、濾液を脱色用木炭で処理しそして再濾過する。真空中での蒸発で褐色油を与え、それを逆相高圧液体クロマトグラフィー（メタノール／水 ４：１ 容量／容量）により精製して(±)−Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボキサミド、（６０ｍｇ）、を固体、融点２３５−６℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,５４.１６、Ｈ,４.２１、Ｎ,１０.５８％ 計算値：- Ｃ,５６.０４、Ｈ,４.０６、Ｎ,９.９５％］。
同様な方法を行ったが、Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)アセトアミドを適当な量のＮ−(３,５−ジフルオロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)アセトアミドにより置換することにより、
(±)−Ｎ−(３,５−ジフルオロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボキサミド、融点２９０℃、が製造される。［元素分析：- Ｃ,５８.２７、Ｈ,４.５７、Ｎ,１０.５８％ 計算値：- Ｃ,５８.６１、Ｈ,４.４０、Ｎ,１０.７９％］。
同様な方法を行ったが、(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸を適当な量の４−イソプロピルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸により置換することにより、
Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−イソプロピルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、融点２２０−１℃、が製造される。［元素分析：- Ｃ,４８.６５、Ｈ,４.１０、Ｃｌ,１９.２４、Ｎ,１１.４０％ 計算値：- Ｃ,４８.４０、Ｈ,４.０６、Ｃｌ,１９.０５、Ｎ,１１.２９％］。
同様な方法を行ったが、(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸を適当な量の４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸により置換することにより、
Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド半水塩、融点２０６−８℃、が製造される。［元素分析：- Ｃ,４９.１２、Ｈ,３.９４、Ｃｌ,１８.０４、Ｎ,１０.６１％ 計算値：- Ｃ,４８.８７、Ｈ,４.１１、Ｃｌ,１８.０３、Ｎ,１０.６９％］。
同様な方法を行ったが、(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸を適当な量の(±)−５−メトキシ−４−(テトラヒドロチオフェン−３−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸により置換することにより、
(±)−Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−５−メトキシ−４−(テトラヒドロチオフェン−３−イルオキシ)ピリジン−２−カルボキサミド、融点２２３−５℃、が製造される。［元素分析：- Ｃ,４５.９０、Ｈ,３.６１、Ｃｌ,１７.２３、Ｎ,１０.０７％ 計算値：- Ｃ,４６.１６、Ｈ,３.６３、Ｃｌ,１７.０３、Ｎ,１０.０９％］。
実施例３２ 化合物ＦＴ−ＦＶ
３−クロロペルオキシ安息香酸（２.１６ｇの５０−６０％等級過酸）をＮ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド（０.８ｇ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に加えそして混合物を８時間還流する。別の量の３−クロロペルオキシ安息香酸（０.５ｇの５０−６０％等級過酸）を加えそして還流を１時間続ける。冷却後に、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸エチル／メタノール １９：１ 容量／容量、シリカ上）により精製してＮ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシ−１−オキシドピリジニウム−２−カルボキサミド、（７４０ｍｇ）、を灰白色固体、融点１５４.５−１５５.５℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,４９.４４、Ｈ,４.１７、Ｃｌ,１７.０４、Ｎ,１０.０７％ 計算値：- Ｃ,４９.２９、Ｈ,４.１４、Ｃｌ,１７.１２、Ｎ,１０.１４％］。
同様な方法を行ったが、Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドを適当な量のＮ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドにより置換することにより、
Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−１−オキシドピリジニウム−２−カルボキサミド、融点２３９−４０℃、が製造される。［元素分析：- Ｃ,４８.２、Ｈ,３.９３、Ｎ,１０.１３％ 計算値：- Ｃ,４８.０１、Ｈ,３.７８、Ｎ,１０.５３％］。
同様な方法を行ったが、Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドを適当な量のＮ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−４−イソプロピルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドにより置換することにより、
Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−イソプロピルオキシ−５−メトキシ−１−オキシドピリジニウム−２−カルボキサミド、融点２３６−８℃、が製造される。［元素分析：- Ｃ,４６.３８、Ｈ,３.９１、Ｎ,１０.４８％ 計算値：- Ｃ,４６.４１、Ｈ,３.８９、Ｎ,１０.８２％］。
実施例３３ 化合物ＦＷ−ＦＸ
ｎ−ブチルリチウム（１０.６ｍＬのヘキサン中１.６Ｍ溶液）をジイソプロピルアミン（２.５５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の撹拌された溶液に−７８℃において窒素雰囲気下で滴々添加する。３０分間撹拌した後に３,３−ジクロロ−４−メチルピリジン（２.９３ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を加える。さらに３０分後に、生じた黄色懸濁液を(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸メチル（２.３２ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液で処理し、−７８℃において３０分間撹拌し、次に４時間にわたり自然に室温に暖める。一夜放置した後に混合物を水性塩化アンモニウムで処理しそしてテトラヒドロフランの大部分を真空中で除去する。残渣を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて油を与える。油をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ペンタン／酢酸エチル ４：１ 容量／容量、シリカ上）により精製して１−(５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−イル)−２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)エタノン（１.０ｇ）、を白色固体、融点１５６−７℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,５９.１０、Ｈ,４.３４、Ｃｌ,１７.３７、Ｎ,７.０４％ 計算値：- Ｃ,５９.２７、Ｈ,４.４８、Ｃｌ,１７.５０、Ｎ,６.９１％］。
同様な方法を行ったが、(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸メチルを適当な量の(±)−５−メトキシ−４−(テトラヒドロチオフェン−３−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸メチルにより置換することにより、
(±)−１−(５−メトキシ−４−(テトラヒドロチオフェン−３−イルオキシ)ピリジン−２−イル)−２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)エタノンが白色固体、融点１６８−７０℃、として製造される。［元素分析：- Ｃ,５１.１６、Ｈ,４.０６、Ｃｌ,１７.６８、Ｎ,７.０４％ 計算値：- Ｃ,５１.１４、Ｈ,４.０４、Ｃｌ,１７.７６、Ｎ,７.０２％］。
実施例３４ 化合物ＦＹ
(±)−１−(４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)−５−メトキシピリジン−２−イル)−２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)エタノン（３４０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を３.６３ｍＬのｍ−クロロ過安息香酸（２ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中５０％溶液で処理する。混合物を室温で２時間撹拌し、次に６時間還流する。室温に冷却した後に混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて黄色固体を与える。固体をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離 ペンタン／酢酸エチル ７：３ 容量／容量から生の酢酸エチルまで、シリカ上）により精製して１−(４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)−５−メトキシピリジン−２−イル)−２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)エタノン（１６０ｍｇ）、を白色固体、融点１９６−８℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,５７.１５、Ｈ,４.４７、Ｎ,６.５９％ 計算値：- Ｃ,５７.０２、Ｈ,４.３１、Ｎ,６.６５％］。
実施例３５ 化合物ＦＺ−ＧＡ
四ヨウ化二燐（５３ｍｇ）をＮ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−１−オキシドピリジニウム−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の撹拌された溶液に窒素雰囲気下で加える。褐色溶液を１０分間撹拌しそして無機物を水性亜硫酸ナトリウムの添加により分解させる。混合物を３０％水性水酸化ナトリウムの添加によりアルカリ性にする。ジクロロメタン層を分離しそして水相をジクロロメタンで抽出する。一緒にしたジクロロメタン相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて白色固体を与える。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸エチル、シリカ上）により精製してＮ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−１−オキシドピリジニウム−２−カルボキサミド（８０ｍｇ）を白色固体、融点１７８−８０℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,４９.９７、Ｈ,３.９４、Ｎ,１０.９４％ 計算値：- Ｃ,５０.０１、Ｈ,３.９４、Ｎ,１０.９４％］。
同様な方法を行ったが、Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−１−オキシドピリジニウム−２−カルボキサミドを適当な量のＮ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−イソプロピルオキシ−５−メトキシ−１−オキシドピリジニウム−２−カルボキサミドにより置換することにより、
Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−４−イソプロピルオキシ−５−メトキシ−１−オキシドピリジニウム−２−カルボキサミド、融点１７４−６℃、が製造される。［元素分析：- Ｃ,５３.１７、Ｈ,４.１４、Ｎ,７.２７％ 計算値：- Ｃ,５３.２８、Ｈ,４.２１、Ｎ,７.３１％］。
実施例３６ 化合物ＧＢ
クロロトリメチルシラン（０.１８ｍＬ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中溶液をヨウ化ナトリウム（６４８ｍｇ）、亜鉛粉末（１５７ｍｇ）およびＮ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシ−１−オキシドピリジニウム−２−カルボキサミド（６００ｍｇ）のアセトニトリル中の撹拌された混合物に０−５℃に冷却しながら滴々添加する。混合物を０−５℃で３時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、濾過しそして濃縮して黄色固体を与える。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ペンタン ７：３容量／容量、シリカ上）により精製してヨウ素付加物である白色固体（２００ｍｇ）、融点２５９−６０℃、を与える。固体を２、３滴のメタノールを含有する酢酸エチルの中に溶解させそして溶液を１０％水性チオ硫酸ナトリウム（１.５ｍＬ）と共に撹拌する。３時間後に有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させてＮ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシ−１−オキシドピリジニウム−２−カルボキサミド半水塩（１００ｍｇ）を白色固体、融点２０４−５℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,４９.９５、Ｈ,４.１９、Ｎ,１０.１０％ 計算値：- Ｃ,５０.１３、Ｈ,４.４６、Ｎ,１０.３％］。
実施例３７ 化合物ＧＣ−ＧＥ
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５ｇ）および２−クロロアニリン（２.５ｍＬ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液を還流下でディーン・アンド・スターク水トラップ下で３時間加熱する。濃縮後に、残渣をメタノール（６０ｍＬ）の中に溶解させそして撹拌された溶液を０℃においてシアノホウ水素化ナトリウム（２.１ｇ）で処理する。温度を自然に室温に上昇させ、そして撹拌を２時間続け、その後に酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈しそして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥しそして濃縮して、褐色油を与える。この油をシリカゲル上で、酢酸エチルおよびヘキサン（１：４容量／容量）の混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−(２−クロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミン（０.６４ｇ）を、油の形状で、与える。［元素分析：Ｃ,６９.５、Ｈ,６.８、Ｎ,４.１、Ｃｌ,１０.６％ 計算値：Ｃ,６８.８、Ｈ,６.７、Ｎ,３.２、Ｃｌ,１０.７％］。
同様な方法を行ったが、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを使用することにより、Ｎ−(２−クロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンジルアミンが製造される。
同様な方法を行ったが、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキシアルデヒドを使用することにより、Ｎ−(２−クロロフェニル)−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシ−２−アミノメチルピリジンが製造される。
実施例３８ 化合物ＧＦ−ＧＪ
臭化２,６−ジクロロベンジルトリフェニルホスホニウム（２.５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の撹拌された懸濁液をカリウムｔ−ブトキシド（０.５６ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中溶液で０℃において滴々処理する。この温度で１時間撹拌した後に、それを３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１.１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液で処理する。反応混合物を０℃〜５℃で１.５時間撹拌し、そして次に自然に室温に暖める。一夜撹拌した後に、混合物を濃縮しそして生じた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で処理する。生じた有機溶液を濾過する。濾液を濃縮しそして生じた残渣をジクロロメタンで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、トランス−１−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−２−(２,６−ジクロロフェニル)エテン（１.１６ｇ）、融点４７−４９℃、を与える。［元素分析：Ｃ,６６.４、Ｈ,５.６、Ｃｌ,１９.４％ 計算値：Ｃ,６６.１、Ｈ,５.５５、Ｃｌ,１９.５％］。
同様な方法を行ったが、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを使用することにより、トランス−２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ)フェニルエテンが製造される。
同様な方法を行ったが、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドおよび臭化２,６−ジフルオロベンジルトリフェニルホスホニウムを使用することにより、トランス−１−(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)エテンが製造される。
同様な方法を行ったが、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキシアルデヒドを使用することにより、トランス−２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−(４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリド−２−イル)エテンが製造される。
同様な方法を行ったが、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキシアルデヒドおよび臭化２,６−ジフルオロベンジルトリフェニルホスホニウムを使用することにより、トランス−１−(４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリド−２−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)エテンが製造される。
実施例３９ 化合物ＧＫ−ＧＭ
二クロム酸ピリジニウム（３.６ｇ）を乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）中で窒素下で(±)−１−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−２−(ピリド−４−イル)エタノール（２.０ｇ）で一部分ずつ処理する。生じた混合物を１.５時間撹拌し、そして次に珪藻土のパッドを通して濾過し、そしてパッドをジエチルエーテルで洗浄する。一緒にした濾液およびエーテル洗浄液を飽和水性硫酸第二銅溶液（２×３０ｍＬ）で、次に水（３０ｍＬ）で洗浄し、そして次に硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、そして生じた油状残渣をシリカゲル上で酢酸エチルで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、１−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−２−(ピリド−４−イル)エタン−１,２−ジオン（０.４ｇ）を、黄色固体、融点１１７−１１９℃、の形状で与える。［元素分析：Ｃ,７０.１、Ｈ,６.０、Ｎ,４.１％ 計算値：Ｃ,７０.１、Ｈ,５.９、Ｎ,４.３％］。
同様な方法を行ったが、(±)−１−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−２−(ピリド−４−イル)エタノールの代わりに(±)−１−(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ)フェニル)−２−(ピリド−４−イル)エタノールを使用することにより、１−[(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ)フェニル]−２−(ピリド−４−イル)エタン−１,２−ジオンが製造される。
同様な方法を行ったが、(±)−１−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−２−(ピリド−４−イル)エタノールの代わりに(±)−１−(４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリド−２−イル)−２−(ピリド−４−イル)エタノールを使用することにより、１−(４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリド−２−イル)−２−(ピリド−４−イル)エタン−１,２−ジオンが製造される。
実施例４０ 化合物ＧＮ
実施例２６と同様な方法を行ったが、４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸を適当な量の５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸により置換することにより、
Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシピリダジン−３−カルボキサミドが製造される。
実施例４１ 化合物ＧＯ
塩化チオニル（０.２５ｍＬ）をジメチルホルムアミド（１滴）を含有する４−シクロペンチルオキシ−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボン酸（０.２３ｇ）のトルエン（５ｍＬ）中の撹拌された溶液に加える。混合物を窒素雰囲気下で１時間還流し、冷却しそして蒸発させて酸塩化物を与え、それをジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の中に溶解させる。
同時に水素化ナトリウム（４４ｍｇの鉱油中６０％分散液）をＮ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)アセトアミド（１７２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液に加えそして混合物を１時間撹拌する。混合物を次に酸塩化物の溶液に加えそして撹拌を室温で窒素雰囲気下で１.５時間続ける。ピペリジン（０.２３ｍＬ）を加えそして撹拌をさらに１.５時間続ける。溶媒を蒸発させた後に、残渣である褐色油をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてｎ−ペンタン／酢酸エチル ７：３ 容量／容量、シリカ上）により精製してＮ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−４−シクロペンチルオキシ−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミド、（０.１４ｇ）、を白色固体、融点１３２−２℃、として与える。［元素分析：-Ｃ,４８.８５、Ｈ,３.５７、Ｎ,９.９１％ 計算値：- Ｃ,４８.８２、Ｈ,３.６２、Ｎ,１０.０５％］、［１Ｈｎｍｒ、ＣＤＣｌ３中、標準としてＭｅ４Ｓｉを用いる：- １.７１,２Ｈ,ｍ、１.８３,２Ｈ,ｍ、１.９３,２Ｈ,ｍ、２.０３,２Ｈ,ｍ、５.０３,１Ｈ,ｍ、６.６４,１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７４Ｈｚ、７.９０,１Ｈ,ｓ、８.３７,１Ｈ,ｓ、８.５８,２Ｈ,ｓ、９.８８,１Ｈ,ｂｒ ｓ］。
参考実施例１
３,４−ジメトキシ−６−フルオロベンズアルデヒド（３.７ｇ）および濃硫酸（３０ｍＬ）の混合物を水蒸気浴上で１９時間加熱する。混合物を冷却し、氷−水（１００ｇ）で処理しそして０℃において３０分間撹拌する。混合物をクロロホルム（５×１００ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を水酸化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ、２Ｎ）で抽出する。これらの水性抽出物を、濃塩酸を用いる処理により、冷却しながら酸性化し、そして生成した錆色固体をフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤として３：１〜２：１容量／容量 石油エーテル（沸点６０−８０℃）および酢酸エチルの溶媒勾配を使用、シリカゲルカラム上］にかけて、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１.６７ｇ）を白色固体、融点１５３−１５４℃、の形状で与える。［ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：- ９.５６（ｓ,１Ｈ）、７.１２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.０１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈｚ）、３.８８（ｓ,３Ｈ）］。
同様な方法を行ったが、３,４−ジメトキシ−６−フルオロベンズアルデヒドの代わりに５,６−ジメトキシピリダジン−３−カルボキシアルデヒドを使用することにより、５−ヒドロキシ−６−メトキシピリダジン−３−カルボキシアルデヒドが製造される。
参考実施例２
６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２ｇ）、炭酸カルシウム（１.６６ｇ）および無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を臭化シクロペンチル（１.６２ｍＬ）で処理しそして水蒸気浴上で４３時間加熱する。混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）の中に注ぎそしてジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出する。一緒にしたエーテル性抽出物を水酸化ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ、２Ｎ）、および食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮する。残存する褐色油をフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤として９：１〜４：１容量／容量 石油エーテル（沸点６０−８０℃）および酢酸エチルの溶媒勾配を使用する、シリカゲルカラム上］にかけて、３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１.４２ｇ）を黄色固体の形状で与える。
［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：- １０.２２（ｓ,１Ｈ）、７.２７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.６３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１６Ｈｚ）、４.８１−４.７６（ｍ,１Ｈ）、３.９１（ｓ,３Ｈ）、２.０１−１.５７（ｍ,８Ｈ）］。
同様な方法を行ったが、適当な量の適当なハロゲン化アルキルを使用することにより、下記のものが製造される。
２−フルオロ−５−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：- １０.２１（ｓ,１Ｈ）、７.３０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.６４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈｚ）、４.５５（ｍ,１Ｈ）、３.９２（ｓ,３Ｈ）、１.３６（ｄ,６Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）］。
３−シクロヘキシルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド、
３−ブトキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド、および３−プロポキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド。
同様な方法を行ったが、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに、適当な量の５−ヒドロキシ−６−メトキシピリダジン−３−カルボキシベンズアルデヒドを使用することにより、５−シクロペンチル−６−メトキシピリダジン−３−カルボキシアルデヒドが製造される。
参考実施例３
３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアル
デヒド（１.４ｇ）の氷酢酸（２０ｍＬ）中溶液を室温においてスルファミン酸（０.８２ｇ）で処理しそして１０分間撹拌する。生じた黄色溶液を０℃に冷却しそして亜塩素酸ナトリウム（０.６９ｇの８０％純度サンプル）の水（２０ｍＬ）中溶液で１０分間処理する。生じた黄色懸濁液を室温で３時間撹拌し、水（１００ｍＬ）の中に注ぎそして濾過して３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（０.８８ｇ）を、白色固体の形状で与える。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：- ７.４６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.６５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈｚ）、４.８０−.７６（ｍ,１Ｈ）、３.９０（ｓ,３Ｈ）、２.０１−１.５８（ｍ,８Ｈ）］。
同様な方法を行ったが、適当な量の適当なベンズアルデヒドを使用することにより、下記のものが製造される。
２−フルオロ−５−イソプロポキシ−４−メトキシ安息香酸、
３−シクロヘキシルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ安息香酸、
３−ブトキシ−６−フルオロ−４−メトキシ安息香酸、
３−プロポキシ−６−フルオロ−４−メトキシ安息香酸、および
５−シクロペンチル−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸。
参考実施例４
３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１４.２０ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中溶液を室温において窒素下で水素化ナトリウム（油中６０％分散液、３.７０ｇ）で一部分ずつ処理する。溶媒を次に減圧下で除去しそして残渣を水（５００ｍＬ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）の間に分配させそして水層をさらにジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥しそして減圧下で蒸発させそして残渣をシリカゲル上で酢酸エチルおよびペンタン（１：１ 容量／容量）の混合物を用いて溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、３−シクロペント−２−エニルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを、薄褐色油（１１.２ｇ）の形状で与える。
同様な方法を行ったが、適当な量の６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを使用することにより、３−シクロペント−２−エニルオキシ−６−フルオロ−メトキシベンズアルデヒドが製造される。
参考実施例５
３−シクロペント−２−エニルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７.７０ｇ）のｔ−ブタノール（１６０ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（４０ｍＬ）中溶液を亜塩素酸ナトリウム（８０％工業用等級、４.３９ｇ）および燐酸二水素ナトリウム（３８.４９ｇ）を含有する水溶液（１５０ｍＬ）で処理し、そして一夜放置する。生じた混合物をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、そして生じた残渣を酢酸エチルから再結晶化させて、３−シクロペント−２−エニルオキシ−４−メトキシ安息香酸（５.８９ｇ）を、無色固体、融点１６０−１６３℃、の形状で与える。［元素分析：Ｃ,６６.４、Ｈ,６.０％、計算値：Ｃ,６６.７、Ｈ,６.０％］。
同様な方法を行ったが、適当な量の３−シクロペント−２−エニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを使用することにより、３−シクロペント−２−エニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ安息香酸が製造される。
参考実施例６
３−シクロペント−２−エニルオキシ−４−メトキシ安息香酸（５.８９ｇ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を窒素下で室温においてトリエチルアミン（１０.５０ｍＬ）で、次に塩化オキサリル（２.４０ｍＬ）で処理する。生じた混合物を２.５時間撹拌し、次に溶媒の大部分を減圧下で除去し、そして生じた残渣を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に加えそして珪藻土のパッドを通して濾過する。塩化３−シクロペント−２−エニルオキシ−４−メトキシベンゾイルを含有する生じた溶液は精製せずに直ちに使用される。
同様な方法を行ったが、適当な量の３−シクロペント−２−エニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ安息香酸を使用することにより、塩化３−シクロペント−２−エニルオキシ−６−フルオロ−メトキシベンゾイルが製造される。
参考実施例７
水素化ナトリウム（油中６０％、０.８８ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（４４ｍＬ）中の撹拌された懸濁液を窒素下で５−１０℃の間において３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３.３５ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（６.３ｍＬ）中溶液で処理する。生じた混合物を自然に室温に暖めそして４０分間撹拌し、その後５−１０℃の間に再冷却する。温度を１０℃より下に保ちながら４−(ｐ−トルエンスルホンオキシ)シクロペンテン（５.２４ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１２.６ｍＬ）中溶液を滴々添加する。生じた混合物を自然に室温に暖め、４６時間放置し、そして次に５％水性炭酸カリウム（３０５ｍＬ）の中に注ぐ。ｔ−ブチルメチルエーテルを加え（１５０ｍＬ）、そして層を十分撹拌しそして分離する。水層をさらにｔ−ブチルメチルエーテル（２×７５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を水（３×３０ｍＬ）で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で除去しそして生じた残渣をシリカゲル上で酢酸エチルおよびペンタン（１：１０〜３：１０）の混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、３−シクロペント−３−エニルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを薄琥珀色の粘着性油として与え、それは放置するとゆっくり結晶化する（１.７５ｇ）。一部（０.５ｇ）のシクロヘキサンからの再結晶化で分析的に純粋なサンプル（０.４ｇ）、融点６０−６２℃、を与える［元素分析：Ｃ,７１.８、Ｈ,６.５％；計算値：Ｃ,７１.５、Ｈ,６.８％］。
同様な方法を行ったが、適当な量の６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを使用することにより、３−シクロペント−３−エニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドが製造される。
参考実施例８
３−シクロペント−３−エニルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１.７５ｇ）のｔ−ブタノール（３６.５ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（９.０ｍＬ）中の撹拌された溶液を亜塩素酸ナトリウム（８０％工業用等級、１.０ｇ）および燐酸二水素ナトリウム（８.７５ｇ）を含有する水溶液（３４ｍＬ）で滴々処理する。生じた混合物をさらに５時間撹拌し、層を分離しそして水層をｔ−ブチルメチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機層を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして溶媒を減圧下で除去する。生じた残渣を酢酸エチルから再結晶化させて３−シクロペント−３−エニルオキシ−４−メトキシ安息香酸（１.３１ｇ）を、無色固体、融点１７１−１７３℃の形状で与える［元素分析：Ｃ,６６.６、Ｈ,６.０％；計算値：Ｃ,６６.７、Ｈ,６.０％］。
同様な方法を行ったが、適当な量の３−シクロペント−３−エニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを使用することにより、３−シクロペント−３−エニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ安息香酸が製造される。
参考実施例９
３−シクロペント−３−エニルオキシ−４−メトキシ安息香酸（１.３３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を窒素下で室温においてトリエチルアミン（２.３６ｍＬ）で、次に塩化オキサリル（０.７０ｍＬ）で処理する。生じた混合物を１時間撹拌しそして次に珪藻土のパッドを通して濾過する。集められた固体を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗浄する。塩化３−シクロペント−３−エニルオキシ−４−メトキシベンゾイルを含有する生じた一緒にされた濾液はさらに精製せずに直ちに使用される。
同様な方法を行ったが、適当な量の３−シクロペント−３−エニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ安息香酸を使用することにより、塩化３−シクロペント−３−エニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンゾイルが製造される。
参考実施例１０
２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３ｇ）、エンドノルボルネオール（１.３３ｇ）およびチオフェンホスフィン（４.６２ｇ）の混合物を乾燥テトラヒドロフラン（３.５ｍＬ）中に溶解させそしてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３.６ｇ）で処理する。混合物を撹拌しながら還流下で２４時間加熱し、冷却しそして水（７５ｍＬ）で処理する。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出しそして一緒にされた有機抽出物を２Ｎ水酸化ナトリウム（２×７５ｍＬ）、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして濃縮して３−エキソノルボルニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを褐色油（２.１ｇ）として与える。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：- １０.２４（ｓ,１Ｈ）、７.２３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）、６.６４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈｚ）、４.２２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）、３.９２（ｓ,３Ｈ）、２.５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５Ｈｚ）、２.３３（ｂｓ,１Ｈ）、１.８６−１.１（ｍ,１０Ｈ）］。
参考実施例１１
ジイソプロピルアミン（０.１６ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に−７８℃においてｎ−ブチルリチウムのヘキサン（０.６２ｍＬ）中２.５Ｎ溶液を加える。溶液を自然に−１０℃に暖めそして冷却して−７８℃に戻す。３,５−ジクロロ−４−メチルピリジン（０.２５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を加え、−６０℃で０.５時間撹拌しそして乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（０.２５ｇ）で処理する。反応混合物を１時間にわたり自然に室温に暖めそして一夜撹拌する。混合物を２Ｎ塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で処理しそして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして蒸発させて２−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−１−(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル)エタノール（０.２２ｇ）を与える。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：- ８.４４（ｓ,２Ｈ）、６.９７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）、６.５６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈｚ）、５.３４（ｍ,１Ｈ）、４.７４（ｍ,１Ｈ）、３.８３（ｓ,３Ｈ）、３.５（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ,８Ｈｚ）、３.３２（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝５Ｈｚ,６Ｈｚ）、２.０７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ）、１.９３−１.５５（ｍ,８Ｈ）］。
参考実施例１２
２−フルオロ−５−イソプロポキシ−４−メトキシ安息香酸（７.２ｇ）およびヨウ化リチウム（２４ｇ）のコリジン（１２０ｍＬ）中混合物を一夜１５０℃に加熱し、冷却しそして２Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）の中に溶解させそして酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で洗浄する。水溶液を濃塩酸でｐＨ１に酸性化しそして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）そして濃縮して油を与える。この油をシリカゲル上で溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル（２：１ 容量／容量）を用いるｍｐｌｃにかけて２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル安息香酸（５.７ｇ）を与える。［ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：- ７.３２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.６７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈｚ）、４.４７（ｍ,１Ｈ）、１.２４（ｄ,６Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ］。
同様な方法を行ったが、適当な量の適当な酸を使用することにより、３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸が製造される。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：- ７.４４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.７３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈｚ）、４.８６（ｍ,１Ｈ）、２.０５−１.６３（ｍ,８Ｈ）］。
参考実施例１３
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルオキシ安息香酸（５.７ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）および濃硫酸（１ｍＬ）の中に溶解させそして５時間にわたり７０℃に加熱する。溶液を濃縮しそして生じた油をシリカゲル上で溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル（４：１ 容量／容量）を用いるｍｐｌｃにかけて２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルオキシ安息香酸メチル（５.７ｇ）を与える。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７.３８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）、６.６７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈｚ）、４.８５（ｍ,１Ｈ）、３.９（ｓ,３Ｈ）、１.３（ｄ,６Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ］。
同様な方法を行ったが、適当な量の適当な酸を使用することにより、３−シクロペンチルオキシ−４−ヒドロキシ−６−フルオロ安息香酸メチルが製造される。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：- ７.３８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ）、６.６８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈｚ）、４.８７（ｍ,１Ｈ）、３.９１（ｓ,３Ｈ）、２.０３−１.６２（ｍ,８Ｈ）］。
参考実施例１４
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルオキシ安息香酸メチル（５.７ｇ）をジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中に溶解させそして炭酸カリウム（５.１ｇ）およびヨウ化カリウム（２ｇ）で処理する。クロロジフルオロメタンを撹拌された溶液の中でゆっくり泡立たせ、それをゆっくり７０℃に加熱する。７時間後に、冷却しそして水（１００ｍＬ）で急冷することにより反応を停止させる。溶液を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出しそして一緒にした有機抽出物を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄しそして乾燥する（硫酸マグネシウム）。有機溶液を蒸発させて油を与え、それをシリカゲル上で溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル（９：１ 容量／容量）を用いるｍｐｌｃにかけて４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−５−イソプロピル安息香酸メチル（５.８ｇ）を与える。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：- ７.５２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.９７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈｚ）、６.６７（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７２Ｈｚ）、４.５６（ｍ,１Ｈ）、３.９３（ｓ,３Ｈ）、１.３６（ｄ,６Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ）］。
同様な方法を行ったが、適当な量の適当なエステルを使用することにより、
３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ安息香酸メチルが製造される。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：- ７.５０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）、６.９７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈｚ）、６.６５（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７２Ｈｚ）、４.８３（ｍ,１Ｈ）、３.９４（ｓ,３Ｈ）、１.９８−１.６２（ｍ,８Ｈ）］。
参考実施例１５
２−フルオロ−４−ジフルオロメトキシ−５−イソプロピルオキシ安息香酸メチル（５.８ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の中に炭酸カリウム（３.９ｇ）と共に溶解させそして７０℃で４時間撹拌する。濃縮後に残渣を水（１５０ｍＬ）の中に溶解させそしてエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄する。水溶液を２Ｍ塩酸で酸性化しそして沈澱が２−フルオロ−４−ジフルオロメトキシ−５−イソプロピルオキシ安息香酸（５.２ｇ）として集められる。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：- ７.６０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）、７.０２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈｚ）、６.７０（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７２Ｈｚ）、４.５７（ｍ,１Ｈ）、１.３８（ｄ,６Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ］。
同様な方法を行ったが、適当な量の適当なエステルを使用することにより、３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ安息香酸が製造される。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：- ７.５７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.０２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈｚ）、６.６８（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７２Ｈｚ）、４.８４（ｍ,１Ｈ）、２.０−１.６（ｍ,８Ｈ）］。
参考実施例１６
温度を−７０℃より下に保ちながら、ジイソプロピルアミン（１４ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の撹拌された溶液を窒素下でブチルリチウムのヘキサン中溶液（４０ｍＬ、２.５Ｍ）で滴々処理する。生じた混合物を次に−７０℃より下でさらに３０分間の期間にわたり撹拌する。依然として−７０℃より下に保ちながら、この撹拌された混合物を次に４−ピコリン（９.３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液で滴々処理する。撹拌された混合物を−７０℃より下にさらに４５分間保つ。依然として−７０℃より下に保ちながら、この撹拌された混合物を３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２２.０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液で処理し、そしてそれを−７０℃より下でさらに３０分間撹拌する。生じた混合物を次に一夜にわたり自然に室温に暖め、そして次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で処理する。層を分離しそして水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）でさらに抽出する。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発乾固する。生じた残渣を酢酸エチルから再結晶化させて、(±)−１−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−２−(ピリド−４−イル)エタノール（２８.５ｇ）を、クリーム色固体、融点１０２−１０３℃、の形状で与える。
同様な方法を行ったが、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（参考実施例２の通りにして製造される）を使用することにより、(±)−１−(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ)フェニル)−２−(ピリド−４−イル)エタノールが製造される。
参考実施例１７
メタノール中のナトリウムメトキシド（８２.６５ｍＬの１Ｍ溶液）を６−クロロ−５−ニトロニコチン酸メチル（１７ｇ）の無水メタノール（２５０ｍＬ）中の撹拌された溶液にゆっくり加えそして混合物を８時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を水で処理しそして次に酢酸エチル中で抽出する。抽出物を水で洗浄し、脱色用木炭で処理しそして乾燥する（ＭｇＳＯ４）。濃縮で６−メトキシ−５−ニトロニコチン酸メタノール（９.８ｇ）を橙色固体として与える。シクロヘキサンからの再結晶化で白色針状結晶、融点１１８−９℃、を与える。
参考実施例１８
触媒として炭素上５％パラジウム（１ｇ）を使用して６−メトキシ−５−ニトロニコチン酸メチル（５.４ｇ）の酢酸エチル中溶液を水素化する。水素の吸収が停止した時に、混合物を珪藻土のパッドを通し濾過しそして濾液を蒸発させる。残渣をｎ−ペンタンおよびメチルｔ−ブチルエーテルを用いて粉砕して５−アミノ−６−メトキシニコチン酸メチル（４.３ｇ）を淡褐色固体、融点１０８−９℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,５２.９９、Ｈ,５.４９、Ｎ,１５.２５％；計算値：- Ｃ,５２.７４、Ｈ,５.５３、Ｎ,１５.３８％］。
参考実施例１９
濃塩酸（９.０６ｍＬの３６％強度）を５−アミノ−６−メトキシニコチン酸メチル（３.３ｇ）の水（２０ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に加える。混合物を０℃に冷却しそして亜硝酸ナトリウム（１.３７ｇ）の水（５ｍＬ）中溶液で滴々処理する。０℃における３０分後にテトラフルオロホウ酸ナトリウム（２.８４ｇ）の水（１０ｍＬ）中溶液を加える。さらに３０分後に沈澱したジアゾニウム塩を集め、少量の冷水で、次にジエチルエーテルで洗浄しそして吸引乾燥する。炭酸カリウム（１.０ｇ）をトリフルオロ酢酸（３２ｍＬ）に０℃において加え、その後ジアゾニウム塩を一部分ずつ添加する。混合物を還流下で１８時間撹拌し、冷却し、次に氷水の中に注ぎそして１時間撹拌する。水性混合物を固体炭酸水素ナトリウムで中和しそして酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗浄しそして乾燥する（ＭｇＳＯ４）。濃縮で５−ヒドロキシ−６−メトキシニコチン酸メチル（２.８６ｇ）をベージュ色固体として与える。この物質はさらに精製せずに使用される。
参考実施例２０
５−ヒドロキシ−６−メトキシニコチン酸メチル（２５０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（６００ｍｇ）および臭化シクロペンチル（０.２６
ｍＬ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌しそして６０±５℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、水で希釈しそして酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗浄しそして乾燥する（ＭｇＳＯ４）。濃縮で５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシニコチン酸メチル（２９０ｍｇ）を油として与える。
参考実施例２１
水酸化カリウム（１６８ｍｇ）の水（１ｍＬ）中溶液を５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシニコチン酸メチル（２５０ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に加え、そして混合物を４時間撹拌し次に室温に一夜放置する。混合物を濃縮し、残渣を水中に溶解させそして濃塩酸の添加により混合物をｐＨ６に調節する。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮してクリーム色固体を与える。固体を１００℃で乾燥して５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシニコチン酸（１４０ｍｇ）、融点１９１−２℃、を与える。［元素分析：- Ｃ,６０.７、Ｈ,６.４３、Ｎ,５.７８％；計算値：- Ｃ,６０.７５、Ｈ,６.３７、Ｎ,５.９０％］。
参考実施例２２
塩化６−クロロ−５−メトキシピリジン−２−カルボニル（５.８ｇ）を乾燥シクロペンタノール（５０ｍＬ）に加えそして混合物を４時間還流させる。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解させそして酢酸エチル溶液を水（３×２５０ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）後に溶液を蒸発乾固して６−クロロ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸シクロペンチル（６.３ｇ）を淡黄色固体、融点９０−９２℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,５５.９、Ｈ,５.４７、Ｃｌ,１３.９、Ｎ,５.４８％；計算値：- Ｃ,５６.３６、Ｈ,５.５２、Ｃｌ,１３.８、Ｎ,５.４８％］。
参考実施例２３
水素化ナトリウム（８８７ｍｇの油中６０％分散液）をシクロペンタノール（３.３５ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン（１２７ｍＬ）中溶液に加えそして混合物を１.５時間撹拌する。６−クロロ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸シクロペンチル（６.３ｇ）を加えそして混合物を室温で２１時間撹拌する。混合物を飽和水性塩化アンモニウム（５００ｍＬ）の中に注ぎそして生じた混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出する。一緒にした抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）後に溶液を蒸発乾固して黄色油を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤としてペンタン／酢酸エチル ９：１ 容量／容量）により精製して、６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸シクロペンチル（３.６ｇ）を油として与える。
参考実施例２４
水（１２ｍＬ）中の水酸化カリウム（１.９８ｇ）を６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸シクロペンチル（３.６ｇ）のメタノール（３５ｍＬ）中溶液に加えそして混合物を室温で２.５時間撹拌する。溶液を元の量の半分に濃縮しそして水で希釈する。溶液を濃塩酸を用いてｐＨ４に酸性化しそして生成物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して６−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸（１.３８ｇ）を黄色固体、融点９６−９９℃、として与える。
参考実施例２５
乾燥メタノール（５０ｍＬ）中のナトリウムチオメトキシド（９.１ｇ）を６−クロロ−５−ニトロニコチン酸メチル（２５.１ｇ）の乾燥メタノール（４００ｍＬ）中の撹拌された溶液に滴々添加しそして混合物を４時間撹拌する。ペースト状混合物を蒸発させて少量とし、水で洗浄しそして生成物を酢酸エチル中で抽出する。抽出物を水および食塩水で洗浄し、そして最終的に乾燥する（ＭｇＳＯ４）。蒸発させて６−メチルチオ−５−ニトロニコチン酸メチル（１６.８ｇ）を黄色固体として与える。固体をシクロヘキサンから再結晶化させて黄色固体、融点１１５−６℃、を与える。
参考実施例２６
９５±５℃に加熱しながら、鉄粉末（２２.４ｇ）を６−メチルチオ−５−ニトロニコチン酸メチル（１６.８ｇ）の氷酢酸（１７５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物中溶液に一部分ずつ加える。添加が完了した後に、混合物をさらに１.５時間加熱する。冷却された混合物を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、脱色用木炭で処理しそして蒸発させて５−アミノ−６−メチルチオ−５−ニトロニコチン酸メチルを濃黄色固体（１２.５ｇ）として与える。
参考実施例２７
濃塩酸（３１.２ｍＬ）を５−アミノ−６−メチルチオニコチン酸メチル（１２.５ｇ）の水（７０ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に加える。撹拌された混合物を０−５℃に冷却しそして亜硝酸ナトリウム（４.７５ｇ）の水（３５ｍＬ）中溶液で滴々処理し、次に０−５℃でさらに３０分間撹拌する。テトラフルオロホウ酸ナトリウム（９.８４ｇ）の水（３５ｍＬ）中溶液を加えそして混合物を１時間撹拌する。水を真空中で除去し、固体残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し、集めそしてポンプ乾燥する。固体を無水炭酸カリウム（３.５ｇ）およびトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）の混合物に一部分ずつ加えそして生じた混合物を室温で７２時間撹拌する。混合物を蒸発させて少量とし、水で希釈しそして生成物を酢酸エチル中で抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて濃色油を与える。この油をｎ−ペンタンを用いて、次にメチルｔ.ブチルエーテルを用いて粉砕して、５−ヒドロキシ−６−メチルチオニコチン酸メチル（８.９ｇ）を淡褐色固体、融点１５２−３℃、として与える。
参考実施例２８
臭化シクロペンチル（０.７８ｍＬ）を５−ヒドロキシ−６−メチルチオニコチン酸メチル（８１０ｍｇ）および無水炭酸カリウム（１.８ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の撹拌された混合物に加える。混合物を８時間にわたり６０±５℃に加熱する。冷却後に混合物を真空中で濃縮しそして残渣を水および酢酸エチルの間に分配させる。酢酸エチル相を単離し、水で洗浄しそして乾燥する（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して５−シクロペンチルオキシ−６−メチルチオニコチン酸メチル（９２０ｍｇ）を淡褐色油として与える。［元素分析：- Ｃ,５８.４１、Ｈ,６.４１、Ｎ,５.２４％。計算値：- Ｃ,５８.２、Ｈ,６.４４、Ｎ,５.３３％］。
参考実施例２９
水酸化カリウム（５８２ｍｇ）の水（６ｍＬ）中溶液を５−シクロペンチルオキシ−６−メチルチオニコチン酸メチル（９２０ｍｇ）のメタノール中の撹拌された溶液に室温において加えそして混合物を６時間撹拌する。真空中で濃縮した後に混合物を水で希釈しそして水性２Ｍ塩酸を用いてｐＨ１に酸性化する。生成物を酢酸エチル中で抽出し、抽出物を脱色用木炭で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させる。残渣をｎ−ペンタンを用いて粉砕して５−シクロペンチルオキシ−６−メチルチオニコチン酸（６４０ｍｇ）を白色固体、融点１７７−８℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,５６.９０、Ｈ,６.０２、Ｎ,５.５２％。計算値：- Ｃ,５６.９０、Ｈ,５.９７、Ｎ,５.５３％］。
参考実施例３０
５−ヒドロキシ−６−メチルチオニコチン酸メチル（３ｇ）、臭化イソプロピル（２.１ｍＬ）および無水炭酸カリウム（３ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中混合物を撹拌しそして６０±５℃に１８時間加熱する。冷却後に溶媒を真空中で除去しそして残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配させる。有機相を食塩水で洗浄しそして乾燥する（ＭｇＳＯ４）。蒸発させて褐色油を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてのペンタン／酢酸エチル ４：１ 容量／容量、シリカ上）により精製して５−イソプロピルオキシ−６−メチルチオニコチン酸メチル（２.３６ｇ）を薄黄色油として与える。［元素分析：- Ｃ,５４.４０、Ｈ,６.２４、Ｎ,５.８８％。計算値：- Ｃ,５４.７５、Ｈ,６.２７、Ｎ,５.８１％］。
参考実施例３１
水（８ｍＬ）中の炭酸カリウム（７７０ｍｇ）を５−イソプロピルオキシ−６−メチルチオニコチン酸メチル（１.１ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に加えそして混合物を室温で６時間撹拌する。真空中で濃縮した後に残渣を水中に溶解させそして濃水性塩酸を用いてｐＨ１に酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄しそして乾燥する（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して、５−イソプロピルオキシ−６−メチルチオニコチン酸を白色固体、融点１５４−５℃、として与える。
参考実施例３２
塩化トリチル（９.４３ｇ）を一部分ずつ２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−４−ピリドン（５ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（４.２ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中溶液に加えそして溶液を室温で１２時間撹拌する。混合物を次に水蒸気浴上で３時間加熱しそして氷水（３００ｍＬ）で希釈して淡褐色固体を与える。固体を集め、水で洗浄しそして吸引乾燥する。固体を熱い酢酸エチル中に溶解させて透明な溶液を与え、それが直ちに顆粒状の灰白色固体を沈澱させる。固体はさらに加熱しても再溶解しない。冷却後に固体を集め、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄しそして乾燥して５−メトキシ−２−トリチルオキシメチル−４−ピリドン（７.５ｇ）を灰白色固体、融点１８５−７℃、として与える。
参考実施例３３
窒素雰囲気下で０−５℃に冷却しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１.４７ｍＬ）をトリフェニルホスフィン（１.９６ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に加える。ペースト状混合物をさらに３０分間撹拌しそして次に５−メトキシ−２−トリチルオキシメチル−４−ピリドン（２.０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液を加え、その後にシクロペンタノール（０.６８ｍＬ）を添加する。混合物を還流下で８時間撹拌し、冷却しそして溶媒を真空中で除去する。残渣を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて褐色油を与える。この油をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてｎ−ペンタン／酢酸エチル ９：１ 容量／容量、中性アルミナ上）により精製して４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシ−２−トリチルオキシピリジン（１.２４ｇ）を白色固体、融点１３２−３℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,８０.００、Ｈ,６.７０、Ｎ,２.７０％。計算値：- Ｃ,７９.９７、Ｈ,６.７１、Ｎ,３.００％］。
参考実施例３４
９０％蟻酸（５.５ｍＬ）を４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシ−２−トリチルオキシピリジン（１.２ｇ）の酢酸エチル（８.５ｍＬ）中懸濁液に加えそして混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈しそして洗浄液が中性になるまで食塩水で、次に水性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）後に、抽出物を蒸発させて４−シクロペンチルオキシ−２−ヒドロキシメチル−５−メトキシピリジン（３６０ｍｇ）を白色固体、融点９３−９４.５℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,６４.７、Ｈ,７.８０、Ｎ,６.１１％。計算値：- Ｃ,６４.５５、Ｈ,７.６８、Ｎ,６.２７％］。
参考実施例３５
固体過マンガン酸カリウム（５.８７ｇ）を一部分ずつ３０分間にわたり４−シクロペンチルオキシ−２−ヒドロキシメチル−５−メトキシピリジン（４.０ｇ）の水（１００ｍＬ）中懸濁液に５０±５℃において加える。添加が完了した時に、混合物を７０±５℃に４５分間加熱しそして次に室温に冷却する。水酸化カリウム（１.９５ｇ）の水（５０ｍＬ）中溶液を加え、その後に過剰の過マンガン酸カリウムと反応するのに十分なイソプロパノールを加える。１０分間撹拌した後に混合物を珪藻土を通して濾過しそして濾液を〜７０ｍＬに濃縮する。溶液を濃水性塩酸を用いてｐＨ２に酸性化しそしてクロロホルムで抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ４）後に、抽出物を蒸発させて４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸（２.５ｇ）を白色固体、融点１８４−５℃、として与える。［１Ｈｎｍｒ、Ｄ６−ＤＭＳＯ中、Ｍｅ４Ｓｉに関するシフト：- １.５５−１.７９,６Ｈ,ｍ、１.９５,２Ｈ,ｍ、３.９２,３Ｈ,ｓ、５.００,１Ｈ,ｍ、７.５９,１Ｈ,ｓ、８.２４,１Ｈ,ｓ］。
参考実施例３６
０−５℃に氷浴冷却しながら、塩化水素気体を５−メトキシ−４−ピリドン−２−カルボン酸（６０.８９ｇ）のメタノール（８００ｍＬ）中懸濁液の中に通す。２時間後に塩化水素の通過を停止しそして次に混合物を静かに５時間還流させる。冷却後に溶液を一夜放置する。沈澱を集め、そして濾液を蒸発乾固する。集められた固体および残渣を一緒にし、最少量の水の中に溶解させそして次に炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に塩基性にする。溶液をｎ−ブタノールで抽出しそして抽出物を真空中で蒸発させて５−メトキシ−４−ピリドン−２−カルボン酸メチル（３８.３ｇ）を薄黄色固体、融点１８５−６℃、として与える。
参考実施例３７
窒素雰囲気下で１０−１５℃に冷却しながら、ジアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６.１３ｍＬ）をトリフェニルホスフィン（８.１６ｇ）、５−メトキシ−４−ピリドン−２−カルボン酸メチル（３.８ｇ）およびシクロペンタノール（２.８２ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に加える。混合物を室温で３０分間、次に還流下で４８時間撹拌する。濃縮後に、残渣を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出しそして抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて黄色油を与える。この油をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてペンタン／酢酸エチル ３：２ 容量／容量、シリカ上）により精製して４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル（４.１ｇ）を金色油としてを与える。
同様な方法を行ったが、シクロペンタノールを適当な量の(±)−テトラヒドロチオフェン−３−オールで置換することにより、
(±)−５−メトキシ−４−(テトラヒドロチオフェン−３−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸メチルが固体として製造される。［１Ｈｎｍｒ、Ｄ６−ＤＭＳＯ中、Ｍｅ４Ｓｉに関するシフト：- ２.０４,１Ｈ,ｍ、２.３２,１Ｈ,ｍ、２.９１,３Ｈ,ｍ、３.２０,１Ｈ,ｄｄ、３.８５,３Ｈ,ｓ、３.９４,３Ｈ,ｓ、５.４４,１Ｈ,ｍ、７.６８,１Ｈ,ｓ、８.３１,１Ｈ,ｓ］。
同様な方法を行ったが、シクロペンタノールを適当な量のシクロプロピルメタノールで置換することにより、
４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルが白色固体、融点９３−４℃、として製造される。
同様な方法を行ったが、シクロペンタノールを適当な量のイソプロパノールで置換することにより、
４−イソプロピルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸エチルおよび４−イソプロピルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルの２：１混合物が油として製造される。
同様な方法を行ったが、シクロペンタノールを適当な量の(±)−トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプタン−２−オールで置換することにより、(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸エチルおよび(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸メチルの１：１混合物が油として製造される。
参考実施例３８
水酸化カリウム（４.７１ｇ）の水（３２ｍＬ）中溶液を４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル（７.０３ｇ）のメタノール（１８８ｍＬ）中溶液に加えそして混合物を４５時間放置する。真空中で濃縮した後に、残渣を水中に溶解させ、酢酸エチルで洗浄しそして濃水性塩酸を用いてｐＨ５に塩基性とする。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸（２.４ｇ）を白色固体として与える。
同様な方法を行ったが、４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルを適当な量の(±)−５−メトキシ−４−(テトラヒドロチオフェン−３−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸メチルで置換することにより、
(±)−５−メトキシ−４−(テトラヒドロチオフェン−３−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸が白色固体、融点１９０−１℃、として製造される。［元素分析：- Ｃ,５１.３、Ｈ,５.１７、Ｎ,５.５３％。計算値：- Ｃ,５７.７、Ｈ,５.１３、Ｎ,５.４９％］。
同様な方法を行ったが、４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルを適当な量の４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルで置換することにより、
４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸が白色固体、融点１４６−７℃、として製造される。［１Ｈｎｍｒ、Ｄ６−ＤＭＳＯ中、Ｍｅ４Ｓｉに関するシフト：- ０.３７,２Ｈ,ｍ、０.６０,２Ｈ,ｍ、１.２４,１Ｈ,ｍ、３.９４,３Ｈ,ｓ、３.９８,２Ｈ,ｄ、７.５８,１Ｈ,ｓ、８.２５,１Ｈ,ｓ］。
同様な方法を行ったが、４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルを適当な量の４−イソプロピルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸エチルおよび４−イソプロピルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルの２：１混合物で置換することにより、
４−イソプロピルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸、融点１７２−３℃、が製造される。［元素分析：- Ｃ,５６.７７、Ｈ,６.２１、Ｎ,６.７４％。計算値：- Ｃ,５６.８７、Ｈ,６.２０、Ｎ,６.６３％］。
同様な方法を行ったが、４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルを適当な量の(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸エチルおよび(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸メチルの１：１混合物で置換することにより、
(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸が白色固体、融点１８８−９℃として製造される。［１Ｈｎｍｒ、Ｄ６−ＤＭＳＯ中、Ｍｅ４Ｓｉに関するシフト：- １.２８,２Ｈ,ｂｒ.ｄ、１.３６,３Ｈ,ｂｒ.ｓ、１.５９,１Ｈ,ｄ、１.７８,１Ｈ,ｄ、１.１３,１Ｈ,ｂｒ.ｓ，２.９４,３Ｈ,ｓ、４.５８,１Ｈ,ｂｒ.ｓ、７.６６,１Ｈ,ｓ、８.２４,１Ｈ,ｓ］。
参考実施例３９
二酸化マンガン（６.０ｇ）を４−シクロペンチルオキシ−２−ヒドロキシメチル−５−メトキシピリジン（２.０ｇ）のジエチルエーテル（８０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に加えそして混合物を室温で９０時間撹拌する。濾過後に、フィルターパッドをジクロロメタンで洗浄しそして一緒にした濾液および洗浄液を蒸発させて白色固体を与える。固体を高真空下で乾燥して４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキシアルデヒド（１.６５ｇ）を与える。［１Ｈｎｍｒ、Ｄ６−ＤＭＳＯ中、Ｍｅ４Ｓｉに関する：-１.５５−１.７９,６Ｈ,ｍ、１.９７,２Ｈ,ｍ、３.９６,３Ｈ,ｓ、５.０３,１Ｈ,ｍ、７.４５,１Ｈ,ｓ、８.４１,１Ｈ,ｓ、９.８３,１Ｈ,ｓ］。
参考実施例４０
温度を−６０℃より下に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム（３.２１ｍＬの２.５Ｍ溶液）をジイソプロピルアミン（１.１５ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液に加える。３０分後に、３,５−ジクロロ−４−メチルピリジン（１.２１ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中溶液を滴々添加しそして混合物をさらに３０分間撹拌する。４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボキシアルデヒド（１.６５ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中溶液を加えそして自然に室温に暖めながら混合物を４時間撹拌する。室温におけるさらに１８時間後に混合物を飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で希釈しそして酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて黄色油を与える。この油をｎ−ペンタンを用いて粉砕して(±)−１−(４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシピリジン−２−イル)−２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)エタノール（１.４ｇ）を灰白色固体、融点１１０−１１２℃、として与える。［１Ｈｎｍｒ、Ｄ６−ＤＭＳＯ中、Ｍｅ４Ｓｉに関するシフト：- １.５５−１.７８,６Ｈ,ｍ、１.９５,２Ｈ,ｍ、３.２７,２Ｈ,ｍ、３.７９,３Ｈ,ｓ、４.８９,２Ｈ,ｍ、５.６４,１Ｈ,ｄ、７.０７,１Ｈ,ｓ、７.９８,１Ｈ,ｓ、８.５４,２Ｈ,ｓ］。
参考実施例４１
０−５℃に冷却しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.９７ｍＬ）をトリフェニルホスフィン（１.２９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に加える。４５分間撹拌した後に、５−ヒドロキシ−６−メトキシニコチン酸メチル（０.９ｇ）および次に(±)−エンド−(８,９,１０−トリノルボルナン−２−オール)（０.５５２ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を加えそして混合物を１８時間還流させる。水を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて黄色油を与える。この油をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ペンタン／酢酸エチル ９：１ 容量／容量、シリカ上）により精製して(±)−６−メトキシ−５−エンド−(８,９,１０−トリノルボルナン−２−イルオキシ)ニコチン酸メチル、（１.１ｇ）を白色固体、融点６５−７℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,６４.９０、Ｈ,７.００、Ｎ,４.９５％。計算値：- Ｃ,６４.９７、Ｈ,６.９１、Ｎ,５.０５％］。
参考実施例４２
水（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（３８０ｍｇ）を(±)−６−メトキシ−５−エンド−(８,９,１０−トリノルボルナン−２−イルオキシ)ニコチン酸メチル（１.１ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に加えそして混合物を４時間撹拌する。濃縮した後に、残渣を水中に溶解させそして溶液を濃水性塩酸を用いて酸性化する。生成物を酢酸エチル中で抽出し、抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて(±)−６−メトキシ−５−エンド−(８,９,１０−トリノルボルナン−２−イルオキシ)ニコチン酸（０.９５ｇ）を白色固体、融点１９２−３℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,６３.５、Ｈ,６.３６、Ｎ,５.３４％。計算値：- Ｃ,６３.８６、Ｈ,６.５１、Ｎ,５.３２％］。
参考実施例４３
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３.１４ｍＬ）をトリフェニルホスフィン（４.１９ｇ）、５−メトキシ−２−トリチルオキシメチル−４−ピリドン（５ｇ）および(±)−トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプタン−２−オール)（１.４３ｇ）の乾燥トルエン（６０ｍＬ）中混合物に１０−１５℃において窒素雰囲気下で加える。混合物を３０分間撹拌し、次に６０±５℃に２４時間加熱する。冷却後に溶媒を蒸発させそして残渣を水および酢酸エチルの間に分配させる。酢酸エチル相を水で、次に食塩水で洗浄しそして乾燥する（ＭｇＳＯ４）。蒸発で褐色油を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてｎ−ペンタン／酢酸エチル ９：１ 容量／容量、中性アルミナ上）により精製して(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)−２−トリチルオキシメチルピリジン、（２.７４ｇ）を白色固体、融点１４０−２℃、として与える。［元素分析：- Ｃ,８０.７０、Ｈ,６.４１、Ｎ,２.５４％。計算値：- Ｃ,８０.９５、Ｈ,６.３８、Ｎ,２.８６％］。
参考実施例４４
(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)−２−トリチルオキシメチルピリジン（１７ｇ）の氷酢酸中溶液を６５±５℃において２４時間撹拌する。冷却後に溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で処理しそして生じた生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を１Ｍ水性塩酸で洗浄し、水性洗浄液を６Ｍ水性水酸化ナトリウムでｐＨ８に塩基性としそして酢酸エチルで抽出する。これらの抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて(±)−２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジンを無色固体として与える。
参考実施例４５
水酸化ナトリウム（１.１ｇ）を(±)−２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン（４.５４ｇ）の水（７０ｍＬ）中懸濁液に加える。活性化された二酸化マンガン（９ｇ）を一部分ずつ４５分間にわたり添加しそして生じた混合物を６５±５℃に６時間加熱する。混合物を珪藻土を通して熱時に濾過しそして濾液を真空中で濃縮して少量にする。混合物を氷酢酸で酸性化しそしてジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸エチル／メタノール１９：１ 容量／容量、シリカ上）により精製して(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸を固体、融点１８２−３℃、として与える。
参考実施例４６
(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸（４.３ｇ）および濃塩酸（５ｍＬ）のメタノール（５０ｍＬ）中混合物を８時間還流させる。冷却後に、混合物を濃縮して少量とし、水で希釈しそして固体炭酸水素ナトリウムを用いて中和する。混合物を濾過しそしてジクロロメタンで抽出する。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて、(±)−５−メトキシ−４−(トリシクロ[２.２.１.０.２．６．]ヘプト−２−イルオキシ)ピリジン−２−カルボン酸メチル（２.３ｇ）を与える。［１Ｈｎｍｒ、Ｄ６−ＤＭＳＯ中、Ｍｅ４Ｓｉに関するシフト：- １.２９,２Ｈ,ｍ、１.４７,３Ｈ,ｍ、１.６０,１Ｈ,ｄ、１.７８,１Ｈ,ｄ、２.１４,１Ｈ,ｂｒ.ｓ、３.８４,３Ｈ,ｓ、３.９４,３Ｈ,ｓ、４.５９,１Ｈ,ｂｒ.ｓ、７.６７,１Ｈ,ｓ、８.２８,１Ｈ,ｓ］。
参考実施例４７
４−ジメチルアミノピリジン（１７.５５ｇ）および塩化トリチル（４０.５ｇ）を５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−ピリドン（３０.２ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド中溶液に加えそして混合物を撹拌しそして２時間にわたり９５℃に加熱する。冷却後に、混合物を氷水（８００ｍＬ）の中に注ぎそして沈澱を集め、水（２×５００ｍＬ）で洗浄しそして吸引乾燥する。固体をメタノール（５００ｍＬ）と共に沸騰させそして冷却後に固体を集め、メタノール（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄しそして８０℃で乾燥して５−ベンジルオキシ−２−トリチルメチル−４−ピリドン（２６.５ｇ）を白色固体、融点２３３−５℃、として与える。
参考実施例４８
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３.５ｍＬ）をトリフェニルホスフィン（１８.１５ｇ）、５−ベンジルオキシ−２−トリチルオキシメチル−４−ピリドン（２１.１ｇ）およびシクロペンタノール（６.２５ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中混合物に１０−１５℃において窒素雰囲気下で加える。混合物を３０分間撹拌し、次に還流下で２４時間加熱する。冷却後に溶媒を蒸発させて褐色油を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてｎ−ペンタン／酢酸エチル ４：１ 容量／容量、シリカ上）により精製して５−ベンジルオキシ−４−シクロペンチルオキシ−２−トリチルオキシメチルピリジンを無色油として与える。
参考実施例４９
木炭上５％パラジウム触媒（２ｇ）を５−ベンジルオキシ−４−シクロペンチルオキシ−２−トリチルオキシメチルピリジン（２４.２ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）中溶液に加えそして混合物を室温で水素雰囲気下で３時間撹拌する。濾過後に濾液を真空中で濃縮して無色油を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてｎ−ペンタン／酢酸エチル ７：３ 容量／容量、シリカ上）により精製して４−シクロペンチルオキシ−５−ヒドロキシ−２−トリチルオキシメチルピリジン（１８.８ｇ）を無色フォームとして与える。［１Ｈｎｍｒ、ジューテロクロロホルム中、標準としてＭｅ４Ｓｉを用いる：- １.７０,２Ｈ,ｍ、１.８２,２Ｈ,ｍ、１.９０−２.０８,４Ｈ,ｍ、４.２５,２Ｈ,ｓ、４.９３,１Ｈ,ｍ、７.１９,１Ｈ,ｓ、７.２４,７.３０,７.４９,１５Ｈ,Ａｒ、８.０４,１Ｈ,ｓ］。
参考実施例５０
７０±５℃に加熱しながらそしてカーディス／アセトンコンデンサーを使用して縮合物を再循環させながら、クロロジフルオロメタンを４−シクロペンチルオキシ−５−ヒドロキシ−２−トリチルオキシメチルピリジン（５ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中溶液の中の炭酸カリウム（２.１３ｇ）およびヨウ化カリウム（５８４ｍｇ）の懸濁液を通して発泡させる。４時間後にクロロジフルオロメタンの添加を停止しそして混合物をさらに１６時間加熱する。冷却した後に混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、氷酢酸でｐＨ４に酸性化しそしてジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ペンタン／酢酸エチル ９／１容量／容量から７：３ 容量／容量への勾配溶離、シリカ上）により精製して４−シクロペンチルオキシ−５−ジフルオロメトキシ−２−トリチルオキシメチルピリジン（２４０ｇ）を油として与える。
［１Ｈｎｍｒ、ジューテロクロロホルム中、標準としてＭｅ４Ｓｉを用いる：- １.７２,２Ｈ,ｍ、１.８５,２Ｈ,ｍ、２.００,４Ｈ,ｍ、４.３１,２Ｈ,ｓ、４.９５,１Ｈ,ｍ、６.５１,１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７４Ｈｚ、７.２２−７.５５,１６Ｈ,ｍ、８.１９,１Ｈ,ｓ］。
参考実施例５１
５,６−ジメトキシ−３−メチルピリダジン−２−オキシド（０.５ｇ）の無水酢酸（２ｍＬ）中混合物を２時間還流させる。冷却した後に混合物を水で希釈しそして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出する。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて褐色油を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸エチル、シリカ上）により精製して６−アセトキシメチル−３,４−ジメトキシピリダジン（０.２７ｇ）を無色油として与える。
参考実施例５２
炭酸カリウム（０.２ｇ）の水（２ｍＬ）中溶液を６−アセトキシメチル−３,４−ジメトキシピリダジン（０.２７ｇ）のメタノール（６ｍＬ）中溶液に加えそして混合物を６０−７０℃において２時間撹拌する。蒸発乾固した後に残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）の間に分配させる。酢酸エチル相を蒸発乾固しそして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸エチル、シリカ上）により精製して３,４−ジメトキシ−６−ヒドロキシメチルピリダジンを白色固体、融点１５１−３℃、として与える。
参考実施例５３
塩化オキサリル（０.６１ｍＬ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）中溶液を−６０℃に冷却しそして反応混合物を−６０℃に保ちながらジメチルスルホキシド（０.９８ｇ）を滴々添加する。１５分後に、反応混合物を−６０℃に保ちながら３,４−ジメトキシ−６−ヒドロキシメチルピリダジン（１.０ｇ）のジクロロメタン（４２ｍＬ）中溶液を滴々添加する。さらに１５分後に、トリエチルアミン（３.９６ｍＬ）を加え、混合物を−６０℃で１５分間撹拌し、次に冷却を停止する。反応混合物が室温に達した時に撹拌を１時間続ける。反応混合物を水（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈しそして有機相を分離する。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で再抽出しそして一緒にした抽出物を乾燥する（ＭｇＳＯ４）。蒸発で５,６−ジメトキシピリダジン−３−カルボキシアルデヒド（０.９５ｇ）を白色固体、融点１７９−８１℃、として与える。
参考実施例５４
ｎ−ブチルリチウム（１.５１ｍＬのヘキサン中１.６Ｍ溶液）をジイソプロピルアミン（０.３４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２９ｍＬ）中溶液に−１０℃において窒素雰囲気下で加える。３０分後に、混合物を−７０℃に冷却しそして３,５−ジクロロ−４−メチルピリジン（０.３９ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を滴々添加する。３０分後に５,６−ジメトキシ−ピリダジン−３−カルボキシアルデヒド（０.３５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を−７０〜−６０℃において加えそして撹拌をこの温度で１時間続け、次に冷却を停止する。２４時間後に、黄色溶液を水性塩化アンモニウムの添加により急冷しそして混合物を酢酸エチルで抽出する。乾燥された抽出物（ＭｇＳＯ４）を蒸発させそして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸エチル、シリカ上）により精製して(±)−２−(３,５−ジメチルピリド−４−イル)−１−(５,６−ジメトキシピリダジン−３−イル)エタノール（０.１７ｇ）を白色固体、融点２１７−８℃、として与える。
参考実施例５５
水（４滴）を４−シクロペンチルオキシ−５−ジフルオロメトキシ−２−トリチルオキシピリジン（９００ｍｇ）の氷酢酸（２０ｍＬ）中溶液に加えそして混合物を１８時間にわたり６０℃に加熱する。冷却した後に、混合物を蒸発乾固しそして残渣を水および酢酸エチルの間に分配させる。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそしてを蒸発させて薄黄色固体を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ペンタン／酢酸エチル ７：３ 容量／容量からｎ−ペンタン／酢酸エチル ２：３ 容量／容量までを使用する勾配溶離、シリカ上）により精製して４−シクロペンチルオキシ−５−ジフルオロメトキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン（２５０ｍｇ）を白色固体、融点８５−６℃、として与える。
参考実施例５６
５０±５℃に加熱しながら、固体過マンガン酸カリウム（３０６ｍｇ）を一部分ずつ４−シクロペンチルオキシ−５−ジフルオロメトキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン（２５０ｍｇ）の水（１０ｍＬ）中溶液に加える。生じた混合物をこの温度において１.５時間、次に７０℃で数分間加熱する。水酸化カリウム（１５０ｍｇ）の水（１ｍＬ）中溶液を加え、その後に過剰の過マンガン酸カリウムが消費されるまでイソプロパノールを添加する。１５分後に、混合物を冷却しそして珪藻土のパッドを通して濾過する。白色沈澱を集め、水で洗浄しそして真空中で乾燥して４−シクロペンチルオキシ−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボン酸（２４０ｍｇ）を白色固体、融点２１５−６℃分解、として与える。［元素分析：- Ｃ,５２.５７、Ｈ,４.６７、Ｎ,５.１８％、計算値- ５２.７５、Ｈ,４.８０、Ｎ,５.１３％］。
式Ｉの化合物は有用な薬剤活性を示し、従って薬剤組成物中に加えられそしてある種の医学的疾患に罹っている患者の処置において使用される。より特に、それらは環式ＡＭＰホスホジエステラーゼ抑制剤、特に型IV環式ＡＭＰホスホジエステラーゼ抑制剤である。本発明は環式ＡＭＰホスホジエステラーゼの抑制剤の投与により緩和しうる状況に罹っているまたはそれらを受ける患者の処置方法で使用される式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物を含有する組成物を提供する。例えば、本発明内の化合物は気管支拡張剤および喘息−予防剤として並びに好酸球の蓄積および好酸球の機能を抑制するため、例えば炎症性気道疾病、特に可逆的気道閉塞すなわち喘息の処置用に、並びに病的な好酸球の蓄積を含む病因により特徴づけられているかまたはそれを有する他の疾病および状況の処置用に有用である。例えば式Ｉの化合物の如き環式ＡＭＰホスホジエステラーゼの抑制剤の投与により緩和しうる状況の他の例として、炎症性疾病、例えばアトピー皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、乾癬、リューマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、成人呼吸困難症候群および尿崩症、他の増殖性皮膚疾病、例えば角化症および種々のタイプの皮膚炎、脳代謝抑制に関連する状況、例えば脳老化、多発性梗塞痴呆、老年性痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソン病に関連する記憶障害、並びに神経保護剤活性により緩和される状況、例えば心停止、発作および間欠性跛行が挙げられる。本発明の治療方法の特別な態様は喘息の処置である。
該化合物は腫瘍壊死因子、特にａ−ＴＮＦの抑制剤でもある。従って、本発明はａ−ＴＮＦの抑制剤の投与により緩和しうる状態に罹っているまたは受ける患者の処置方法で使用される式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物を含有する組成物を提供する。例えば、本発明の化合物は関節の炎症、関節炎、リューマチ様関節炎、並びに他の関節炎状況、例えばリューマチ様脊髄炎および変形性関節症において有用である。さらに、該化合物は敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、中毒ショック症候群、急性呼吸困難症候群、喘息、および他の慢性肺疾病、骨吸収疾病、再灌流損傷、移植片対宿主反応、並びに同種移植片拒絶の処置においても有用である。さらに、該化合物は感染症、例えばウイルス感染症および寄生体感染症、例えばマラリア、例えば脳マラリア、感染症による発熱および筋肉痛、ＨＩＶ、エイズ、悪液質、例えばエイズまたは癌に対する二次的悪液質においても有用である。本発明の化合物で処置できる他の疾病状態には、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱(pyresis)、全身的紅斑性狼瘡、多発性硬化症、型１真性糖尿病、乾癬、ベーチェット病、アナフィラキシー様紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾病および白血病が包含される。本発明の治療方法の特別な態様は関節の炎症の処置である。
本発明の他の特徴によると、環式ＡＭＰホスホジエステラーゼまたはＴＮＦ、特にａ−ＴＮＦの抑制剤の投与により緩和しうる状況、例えば上記の状況、に罹っているかまたは受ける人間または動物患者に対する有効な量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含有する組成物の投与を含んでなる該患者の処置方法も提供する。「有効な量」は環式ＡＭＰホスホジエステラーゼおよび／またはＴＮＦを抑制しそしてその結果として所望する治療効果を生ずるのに有効な本発明の化合物の量を記載することを意味する。
本発明はその範囲内に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる担体またはコーテイングと共に含んでなる薬剤調合物も含む。 実際には本発明の化合物は一般的には非経口的に、直腸内にまたは経口的に投与できるが、それらは好適には吸入により投与される。
本発明に従う生成物は最も適する方式による投与可能な形状で存在することができ、そして本発明は人間または動物用の薬における使用に適する少なくとも１種の本発明に従う生成物を含有する薬剤組成物にも関する。これらの組成物は一般的方法により、１種もしくはそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤または賦形剤を用いて、製造できる。添加剤は、とりわけ、希釈剤、殺菌性水性媒体および種々の非−毒性有機溶媒を含んでなる。組成物は錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水溶液または懸濁液、注射溶液、エリキシル剤またはシロップ剤の形状で存在することができ、そして薬剤として許容可能な調合物を得るために甘味剤、矯味剤、着色剤、または安定剤を含んでなる群から選択される１種もしくはそれ以上の剤を含有することができる。
賦形剤の選択および賦形剤中の活性物質の含有量は一般的に生成物の溶解度および化学的性質、特定の投与方式並びに薬剤使用において見られる条件に従い決められる。例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石の如き潤滑剤と組み合わされた、例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウムの如き賦形剤、例えば澱粉、アルギン酸およびある種の複合珪酸塩の如き崩壊剤を錠剤の製造用に使用することができる。カプセルを製造するには、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールを使用することが有利である。水性懸濁液を使用する時には、それらは乳化剤または懸濁促進剤を含有することができる。希釈剤、例えばスクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはそれらの混合物も使用できる。
非経口的投与のためには、本発明に従う生成物の植物油、例えば胡麻油、南京豆もしくはオリーブ油中の乳濁液、懸濁液もしくは溶液、または水性−有機溶液、例えば水およびプロピレングリセロール、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、並びに薬剤として許容可能な塩の殺菌性水溶液が使用される。本発明に従う生成物の塩の溶液は筋肉内または皮下注射による投与に特に有用である。純粋な蒸留水中の塩の溶液も含んでなる水溶液は、それらのｐＨが適切に調節されている限り、すなわちそれらが適切に緩衝されておりそして十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張化されており且つそれらが加熱、照射または微細濾過により殺菌されている限り、静脈内投与に使用できる。
本発明の化合物を含有する適当な組成物は一般的な手段により製造できる。例えば、本発明の化合物をネブライザーもしくは懸濁液もしくは溶液アエロゾル中での使用に適する担体の中に溶解もしくは懸濁させることができ、または乾燥散剤吸入器中での使用に適する固体担体の上に吸収もしくは吸着させることもできる。
直腸内投与のための固体組成物には、既知の方法に従い調合されそして少なくとも１種の式Ｉの化合物を含有する坐薬が包含される。
本発明の組成物中の活性成分の百分率は変えることができ、それが適当な薬用量が得られるような割合を構成しなければならないことが必要である。もちろん、数個の単位薬用量形をほぼ同時に投与することもできる。使用される服用量は医師により決められ、そしてそれが所望する治療効果、投与方式および処置期間、並びに患者の状態に依存する。成人では、服用量は一般的に吸入によると１日当たり約０.００１〜約５０、好適には約０.００１〜約５ｍｇ／ｋｇの体重、経口的投与によると１日当たり約０.０１〜約１００、好適には０.１〜７０、より特に０.５〜１０ｍｇ／ｋｇの体重、そして静脈内投与によると１日当たり約０.００１〜約１０、好適には０.０１〜１、ｍｇ／ｋｇの体重である。各々の特定の場合では、服用量は処置しようとする患者に独特な因子、例えば年令、体重、全体的な健康状態および医学用生成物の効果に影響を与えうる他の特徴に従い決められる。
本発明に従う生成物は所望する治療効果を得るためには必要に応じて頻繁に投与することができる。ある患者はそれより多いまたは少ない服用量に迅速に応答しそしてそれよりはるかに弱い維持服用量が適切であると見いだされるかもしれない、他の患者に関しては、各々の特定患者の生理学的条件に従い、１日当たり１〜４回の服用割合で長期間処置を行う必要があるかもしれない。一般的には、活性生成物は１日当たり１〜４回経口的に投与される。他の患者に関しては１日当たり１回もしくは２回以下を処方する必要があることは言うまでもない。
本発明の範囲内の化合物は文献中に記載された試験に従うと顕著な薬剤活性を示し、その試験結果は人間および他の哺乳動物における薬剤活性と関連すると信じられる。下記の薬剤試験結果は本発明の化合物の典型的な特徴である。
１. ＰＤＥ活性に対する化合物の抑制効果
１.１ 豚の大動脈からのＰＤＥアイソザイムの製造
この方法は Souness および Scott (Biochem.J., 291, 389-395, 1993)により完全に記載されている。簡単に述べると、屠殺したての豚の大動脈を Hepes 緩衝されたクレブス溶液の中に入れ、大動脈の外側上の余分の組織を削除しそして内膜表面上の内皮層を綿棒でこすることにより除く。円滑筋片を大動脈から取り出しそして２５ｇをワーニングブレンダーを用いてホモジネーション緩衝液（２０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのジチオスレイトール、５ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍｇ／ｍｌのアプロチニン）の中で均質化する。ホモジネートをさらにウルトラ−ツラックスと共に均質化しそして次に遠心する（３０００ｇ、５分間）。上澄み液を除去し、そしてペレットを少量（２５−５０ｍＬ）のホモジネーション緩衝液の中で音波処理する。音波処理物を遠心し（３０００ｇ、５分間）、ペレットを廃棄しそして上澄み液を最初の遠心段階からのものと共にプールする。プールされた上澄み液を遠心し（１００,０００ｇ、１時間）、生じた高速上澄み液を濾過し（０.４５μｍ）そして次にカラム緩衝液（２０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのジチオスレイトール、２０μＭのＴＬＣＫ）の中で予備均衡されたＤＥＡＥ−トリスアクリル（ＩＢＦ）カラム（５０×２.４４ｃｍ）に適用する。カラムを５００−７００ｍＬのカラム緩衝液で洗浄しそしてＰＤＥ活性をカラム緩衝液中で２回の連続的線状勾配のＮａＣｌ（０−２００ｍＭ、４００ｍＬおよび２００−３００ｍＭ、２００ｍＬ）を用いて溶離させる。種々のＰＤＥアイソザイムに対応する活性の分離されたピーク中の留分をプールしそして３０％（容量／容量）エチレングリコール中で−２０℃において貯蔵する。
１.２ ＰＤＥ活性の測定
ＰＤＥ活性は Thompson 他、Adv. Cyclic Nucl. Res., 10, 69-92 (1979) の二段階放射性同位体方法により測定される。反応混合物は２０ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ８.０）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＬの２−メルカプトエタノール、０.２ｍＭのＥＧＴＡおよび０.０５ｍｇのＢＳＡ／ｍＬを含有する。基質の濃度は１μＭである。
試験された化合物に関するＩＣ５０値を濃度−応答曲線から測定し、ここで濃度は０.１ｎＭ〜４０μＭの範囲である。
１.３ 結果
本発明の範囲内の化合物は約１０−９Ｍから約１０−５までの、好適には約１０−９から約１０−８Ｍまでの濃度において豚の大動脈の環式ＡＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ IV）の約５０％までの抑制を生ずる。本発明の化合物は環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ型Ｉ、IIIまたはＶより環式ＡＭＰホスホジエステラーゼに関して約１０,０００倍〜約５０倍ほど選択的である。
２. 好酸球超酸化物生成に対する化合物の抑制効果
２.１ モルモット好酸球の製造
この方法は Souness 他(Biochem. Pharmacol., 42, 937-945, 1991)により完全に記載されている。
２.２ 超酸化物生成の測定
超酸化物アニオン生成はｐ−アイオドニトロテトラゾリウムバイオレット（ＩＮＴＶ）の超酸化物ジスムターゼ抑制性還元として測定される（Souness 他、Biochem. Pharmacol., 42, 937-945, 1991）。簡単に述べると、細胞を９６ウェルマイクロタイター板の中でＩＮＴＶ（０.５ｍｇ／ｍＬ）および他の添加剤を含有する０.２５ｍＬの Hanks 緩衝された塩溶液の中で３７℃において４５分間培養する。細胞を次に５００ｇにおいて５分間遠心しそして上澄み液を吸引する。ペレットを室温における０.６ＭのＨＣｌを含有するＤＭＳＯ中での一夜の培養により溶解させそして還元された色素の吸収を４９２ｎｍにおいて測定する。結果は吸収単位で表示される。
２.３ 結果
本発明の範囲内の化合物は約１０−８Ｍから約１０−５Ｍの、好適には約１０−８Ｍから約１０−７Ｍまでの濃度においてモルモットの腹腔から採取された好酸球からの超酸化物生成の約５０％の抑制を生ずる。
３. 気管円滑筋収縮に対する化合物の効果
３.１ モルモット気管片の製造および収縮研究
器官浴研究は本質的に To mkinson他（Br. J. Pharmacol. 108 57-61, 1993)に従い行われる。簡単に述べると、雄のダンキン−ハートレーモルモット（４００−５００ｇ）から気管を取り出し、クレブスリンガー炭酸水素塩（ＫＲＢ）溶液の中に入れ、そして脂肪および関連組織を切除する。上皮を機械的摩擦により除去し、そして気管片を適用負荷下で懸濁させて、それらを予備実験から得られたそれらの最適長さとし、そして１５分間隔で洗浄しながら９０分間にわたり平衡化させる。
スパスモーゲンに対する累加濃度−応答曲線を構成しそして最高収縮の３０％を生ずる濃度（ＥＣ３０）をコンピューターで計算される線状回帰分析により測定する。弛緩薬研究のために、組織をスパスモーゲン（例えばメタコリン、ヒスタミン、ロイコトリエンＤ４）（ＥＣ３０）で収縮させそして応答が平らになった時に、ＰＤＥ抑制剤（１０ｎＭ−１００μＭ）または賦形剤コントロール（ＤＭＳＯ）を連続的に加える。作用薬応答の５０％の抑制を生ずる弛緩剤の濃度（ＩＣ５０）を線状回帰により計算する。或いは、上記のＰＤＥ抑制剤を基礎緊張下で組織に加えそして５０％の弛緩を生ずる濃度（ＥＣ５０）を上記の通り計算する。
３.２. 結果
本発明の範囲内の化合物は約５×１０−９Ｍ〜約１０−５Ｍの、好適には約５×１０−９Ｍ〜約１０−７Ｍの濃度においてモルモットの気管片の約５０％の弛緩（基礎緊張下で、すなわちそれはスパスモーゲンを用いる処理により収縮される）を生ずる。
４. 化合物の生体内気管支拡張作用
４.１ 気管支拡張の測定
気管支弛緩薬活性は生体内試験で麻酔がかけられたモルモットまたはラットにおいて Underwood 他、Pulm. Pharmacol. 5, 203-212,(1992)に記載された方法に従い測定され、そこではヒスタミン（または例えばメタコリンもしくはロイコトリエンＤ４の如き他のスパスモーゲン）で誘発される気管支痙攣に対する効果が測定される。本発明の化合物の水溶液から発生させた吸入アエロゾルを麻酔がかけられた動物に１分間にわたり各々投与する。或いは、本発明の化合物およびラクトースから製造された乾燥散剤調合物を麻酔がかけられたモルモットまたはラットの気道に Underwood 他、J. Pharm. Methods, 26, 203-212,(1992)に記載された方法により吹き込む。
４.２ 結果
本発明の範囲内の化合物は約４〜約１０００μｇ／ｋｇの、好適には約４〜約５０μｇ／ｋｇの有効服用量で投与される時には、気管支拡張における約３０％から約９０％までの減少を、血圧に対する意義ある影響なしに、生ずる。
５. モルモットにおける抗原（オバルバミン）−誘発性好酸球に対する化合物の生体内活性
５.１ 動物の処置および好酸球の測定
体重が２００−２５０ｇの雄のダンキン−ハートレーモルモットを１ｍＬの水酸化アルミニウムの１００ｍｇ／ｍＬ懸濁液の中で１０μｇのオバルバミンを用いて腹腔内感作させる。
感作されたモルモットに麻酔をかけそしてＰＤＥ抑制剤またはラクトースの乾燥散剤調合物を気道中に投与する（ｉ.ｔ.）。ある場合にはＰＤＥ抑制剤は経口的に投与される。２３時間後にこの工程を繰り返しそして６０分後にモルモットに食塩水またはオヴァルバミン（食塩水中１％）を吸入により１５秒間にわたり作用させる。作用から２４時間後にモルモットを殺害しそして肺を暖かい食塩水で洗浄する。合計のおよび特異的な細胞計測を行う。
５.２ 結果
作用の１時間前に投与された本発明の範囲内の化合物は、作用から２４時間後に約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの、好適には約１〜１０ｍｇ／ｋｇの経口的服用量でそして約４〜１０００μｇ／ｋｇの、好適には４〜５０μｇ／ｋｇの吸入服用量で測定されると、モルモットにおいては少なくとも５０％のオバルバミン−誘発性好酸球を抑制する。
６ 人間単細胞によるＴＮＦ−アルファ放出に対する試験管内抑制効果
人間の周囲血液単細胞（ＰＢＭ）によるＴＮＦ−アルファ生成に対する化合物の効果は下記の通り試験される。
６.１. 血液白血球の製造
血液を正常なドナーから採取し、デキストランと混合し、そして赤血球を３５分間にわたり３７℃で自然に沈澱させる。白血球を不連続的な（１８、２０および２２％）メトリザミド勾配による遠心により分別する。３０−４０％のＰＢＭを含んでなる単核細胞留分をＨＢＳＳ中に懸濁させそして使用するまで４℃において貯蔵する。
６.２. ＴＮＦ−アルファの測定
ＰＢＭに富んだメトリザミド留分からの細胞を回転させ（２００ｇ、１０分間、２０℃）、１０６ＰＢＭ／ｍＬの培地、すなわち１％容量／容量のＦＣＳ、５０Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Gibco,U.K.）を含有するＲＰＭＩ １６４０に再懸濁させ、次に９６ウェル板の中で２×１０５細胞／ウェルで板培養する。培地（２００μＬ）を変えて非−付着細胞を除去しそして残りの付着ＰＢＭを一夜（１８時間）培養器の中に残す。作用の１時間前に、培養器を試験用の化合物または薬品賦形剤を含有するものに変える。化合物は３×１０−１０Ｍ〜３×１０−６Ｍの濃度範囲内で試験される。１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（Sigma,U.K.からの大腸菌０５５ Ｂ５）を含むまたは含まない培地（５０μＬ）を次に加える。培養を次にさらに４時間続ける。細胞上澄み液を−２０℃における貯蔵のために除去する。
細胞上澄み液中のＴＮＦ水準を標準的サンドイッチＥＬＩＳＡ技術を用いて定量化する。ＥＬＩＳＡ板（Costar,U.K.）に４℃においてｐＨ９.９の炭酸水素塩緩衝液中で３ｍｇ／ｍＬのポリクローン性の山羊抗−人間ＴＮＦ−アルファ抗体（British Biotechnology,U.K.）を一夜コーテイングする。兎のポリクローン性の抗−人間ＴＮＦ−アルファ抗血清（Janssen Biochimicha, Belgium）を１／５００の希釈度で第二抗体として使用しそしてポリクローン性の山羊抗−兎ＩｇＧホースラディッシュペルオキシダーゼ（Calbiochem,U.S.A.）を１／８０００の希釈度で検出抗体として使用する。展色を Titek 板読み取り器を用いて４５０ｎｍにおける吸収により測定する。
ＴＮＦ−アルファ水準は組み換え体人間ＴＮＦ−アルファ（British Biotechnology,U.K.）（０.１２５−８ｎｇ／ｍＬ）を用いて標準曲線からの挿入により計算される。データ（log-conc.対log-resp）はMulticalc（Wallac Pharmacia,U.K.）ソフトウエアプログラムを用いる線状回帰（ｐ＞０.９９）により適合される。基準ＴＮＦ−アルファ水準は１００ｐｇ／ｍＬより小さいが、ＰＢＭのＬＰＳ刺激はＴＮＦ−アルファ水準を３−１０ｎｇ／ｍＬに増加させる。
６.３ 結果
本発明の範囲内の化合物は約１０−９Ｍ〜約１０−６Ｍの、好適には約
１０−９Ｍ〜約１０−８Ｍの範囲内の濃度において人間ＰＢＭからのＬＰＳ−誘発性ＴＮＦ−アルファ放出の５０％の抑制を生ずる。
７. 意識のあるモルモットにおける抗原−誘発性の気管支収縮に対する化合物の抑制効果
７.１. モルモットの感作および抗原−誘発性の気管支収縮の測定
雄のダンキン−ハートレーモルモット（５５０−７００ｇ）を上記の通り感作させる。比気道抵抗（ＳＲａｗ）を意識のある動物において Pennock他、(J. Appl. Physiol., 46, 399, 1979) の方法の変法を用いて全身的プレチスモグラフィにより測定する。化合物または賦形剤（ラクトース担体）を気道に金属胃管栄養針を通して乾燥散剤として滴下する。３０分後に、動物にメピラミン（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）を注射して過敏症性の破壊を防止しそしてプレチスモグラフィ室に入れ、そこでＳＲａｗを１分間隔で測定する。静止ＳＲａｗを次に測定する。動物にオバルブミンを作用させそしてＳＲａｗを１５分間にわたり１分間隔で測定する。
７.２. 結果
本発明の範囲内の化合物は抗原−誘発性の気管支収縮を約１〜約１０００μｇ／ｋｇ（ｉ.ｔ.）の、好適には約１〜約２０μｇ／ｋｇ（ｉ.ｔ.）の間の服用量で８０％まで抑制する。
８. ＬＰＳ−作用を受けたマウスにおける血清ＴＮＦ−アルファ水準に対する化合物の抑制効果
８.１. 動物の処置およびネズミＴＮＦ−アルファの測定
５匹もしくはそれ以上の動物のグループで、雌のＢａｌｂ／ｃマウス（生後６−８週間、体重２０−２２ｇ、Charles River,U.K.から）に１.５％（重量／容量）のカルボキシメチルセルロース中に懸濁された化合物をｐ.ｏ.投与し、次に最低３０分の期間後に３０ｍｇのＬＰＳをｉ.ｐ.投与する。９０分後に、動物をＣＯ２窒息により殺害しそして心臓穿刺により出血させる。血液を４℃で自然に凝固させ、遠心し（１２,０００ｇ、５分間）そして血清をＴＮＦ−アルファ分析のために採取する。 ＴＮＦ−アルファ水準を Genzyme から購入された商業的に入手できるネズミＴＮＦ−アルファＥＬＩＳＡキット（Cat. no. 1509.00）を用いて製造業者により推奨されている通りに測定する。ＴＮＦ−アルファに関する値は組み換え型ネズミＴＮＦ−アルファ標準曲線から計算される。
８.２ 結果
本発明の範囲内の化合物はＬＰＳ−誘発性の血清ＴＮＦ−アルファを約１０〜約１０,０００ｍｇ／ｋｇの、好適には約１０〜約２５０μｇ／ｋｇの間の服用量で抑制する。
本発明の化合物の値はそれらの非常に低い哺乳動物毒性水準により高められる。
下記の組成物実施例は本発明に従う薬剤組成物を説明する。
組成物実施例１
Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４メトキシ−ベンズアミド（１.０ｇ）（平均粒子寸法３.５ミクロン）およびラクトース（９９ｇ）（平均粒子寸法７２ミクロン）を機械的振動機／混合機の中で３０分間にわたり一緒に配合する。生じた配合物をＮｏ.３硬質ゼラチンカプセル中に２５ｍｇの充填重量で充填して例えば乾燥散剤吸入器と共に使用するのに適する生成物を与える。
組成物実施例２
各々が
Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)
−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ
−４メトキシ−ベンズアミド ２０ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
澱粉 ６０ｍｇ
デキストリン ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
を含有するＮｏ.２寸法ゼラチンカプセルが一般的工程に従い製造される。
組成物実施例３
５−シクロペンチルオキシ−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−６−メトキシニコチンアミド（１.０ｇ）（平均粒子寸法３.５ミクロン）およびラクトース（９９ｇ）（平均粒子寸法７２ミクロン）を機械的振動機／混合機の中で３０分間にわたり一緒に配合する。生じた配合物をＮｏ.３硬質ゼラチンカプセル中に２５ｍｇの充填重量で充填して例えば乾燥散剤吸入器と共に使用するのに適する生成物を与える。
組成物実施例４
各々が
５−シクロペンチルオキシ−Ｎ−(３,５−
ジクロロピリド−４−イル)−６−メトキシ
ニコチンアミド ２０ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
澱粉 ６０ｍｇ
デキストリン ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
を含有するＮｏ.２寸法ゼラチンカプセルが一般的工程に従い製造される。
上記のものと同様な組成物が他の式Ｉの化合物から製造される。

Claims (4)

  1. Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−トリフルオロメチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,４,６−トリクロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,６−ジブロモフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,６−ジクロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−フルオロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−フェニル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−メトキシフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−クロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３−クロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(４−メトキシフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−メチルチオフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−ブロモフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−メトキシカルボニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−アミノスルホニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−ベンゾイルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−シアノフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,５−ジクロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３−メチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−ニトロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−ジメチルアミノフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−アセチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(４−クロロピリド−３−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−ピリド−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−ピラジン−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−ピリミジン−２−イル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３−メチルピリド−２−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−ピリド−３−イル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３−クロロピリド−２−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３−クロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−ピリド−４−イル−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３,５−ジメチルイソキサゾル−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３,５−ジブロモピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３,５−ジメチルピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−シアノフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,３,５−トリフルオロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ニトロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３,５−ジフルオロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３−ブロモ−５−クロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,４,６−トリフルオロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(４,６−ジクロロピリミド−５−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,３,５,６−テトラフルオロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３,５−ジクロロ−２,６−ジフルオロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(５−シアノ−３−メチルイソチアゾル−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−カルバモイルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３−クロロ−２,５,６−トリフルオロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(４−ニトロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３−メチル−５−ブロモイソチアゾル−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３,５−ジメチルイソチアゾル−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−シクロヘキシルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−ブトキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−プロポキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペント−２−エニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペント−３−エニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−メチルスルホニルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２−クロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ(チオベンズアミド)、
    Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ(チオベンズアミド)、
    Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ(チオベンズアミド)、
    Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−アセチルアミノフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ホルミルフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミドのナトリウム塩、
    (±)Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−エキソノルボルニルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−２−フルオロ−５−イソプロピルオキシ−４−メトキシベンズアミド、
    (±)Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−２−フルオロ−４−メトキシ−５−(トリシクロ[２.２.１.０]ヘプト−２−イルオキシ)ベンズアミド半水和物、
    Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−６−フルオロベンズアミド、
    Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−５−イソプロピルオキシベンズアミド、
    ２−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−１−(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル)エタノン、
    Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−２−フルオロ−５−イソプロピルオキシ−４−メトキシベンズアミド、
    (±)Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−３−エキソ−(８,９,１０−トリノルボルニルオキシ)−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−６−フルオロベンズアミド、
    Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−５−イソプロピルオキシベンズアミド、
    ２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニオ)−１−(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル)エタノン、
    Ｎ−(２−クロロフェニル)−３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシベンジルアミン、
    トランス−２−(２,６−ジクロロフェニル)−１−(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル)エテン、
    トランス−１−（３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（２,６−ジフルオロフェニル）エテン、および
    １−[(３−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−４−メトキシ)フェニル]−２−(ピリド−４−イル)エタン−１,２−ジオン
    から選ばれる化合物またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容しうる塩。
  2. 薬学的に許容しうる量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含んでなる薬剤組成物。
  3. ＴＮＦを抑制することにより調節することができる疾病状態を処置するための請求項２に記載の薬剤組成物。
  4. 環式ＡＭＰホスホジエステラーゼの生成を抑制することにより調節することができる疾病状態を処置するための請求項２に記載の薬剤組成物。
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