FI83513B - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt aktiva 4-oxo-3-kinolinkarboxylsyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt aktiva 4-oxo-3-kinolinkarboxylsyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83513B FI83513B FI833151A FI833151A FI83513B FI 83513 B FI83513 B FI 83513B FI 833151 A FI833151 A FI 833151A FI 833151 A FI833151 A FI 833151A FI 83513 B FI83513 B FI 83513B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- ethyl
- dihydro
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
8351 3
Menetelmä antibakteerisesti aktiivisten 4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappojen valmistamiseksi US-patentissa 4 341 784 on esitetty tiettyjä yleisen kaavan 0
F /v JL CO9H
yJ c2m5
NHR
mukaisia substituoituja 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-l-etyy-li-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihappoja. Yhdisteiden on esitetty omaavan antibakteerista aktiviteettia.
Julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, 2_3, 1353 (1980) on esitetty tiettyjä kaavan 0 °2h C2h5 mukaisia substituoituja kinoliini-3-karboksyylihappoja, jossa kaavassa^N- voi olla pyrrolidinyyli. Kts. myös US-patent-ti 4 146 719. Yhdisteiden on esitetty omaavan antibakteerista aktiviteettia.
Viitejulkaisuissa esitetään, että näillä yhdisteillä on antibakteerista aktiviteettia.
Tämä hakemus on jatko US-patenttihakemukseen 416 405, joka on jätetty 9.9.1982.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I
2 83513 * 8
P>^sA/C02H
XX jf ζ^χΛν '
• I
R2 mukaisten 4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappojen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- ja emässuolo-jen valmistamiseksi, jossa kaavassa Z on
/Λ" (CH_) NR..H
* 2. n 3
XV^n-V ' (CH2)nNR3H
\r joissa n on O tai 1 ja R3 on vety metyyli tai etyyli; X on CH tai CP, R2 on etyyli, vinyyli tai 2-fluorietyyli,
Symboli ~ on tarkoitettu ainoastaan osoittamaan radikaalin kiinnityskohta molekyylin jäljellä olevan komponentin muihin atomeihin.
Edullisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Z on
_i^^py(CH2)nNR3H tai (CH2)nNR3H
N
Edullisimpia ovat ne yhdisteet, joissa X on CF ja Z on 3 83513 _ΓΥ \/^ch2-nhr3 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio- tai emässuolat.
Erityisesti sopivia keksinnön yhdisteitä ovat seuraavat yhdisteet: 7-[3-(aminometyyli)-1-pyrrolidinyyli]-1-etyyli-6,8-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 7-[3-(aminometyyli)-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-l-(2-fluo-rietyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 7-[3-(aminometyyli)-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-l-etenyy-li-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoli inikärboksyylihappo; 1-etyyli-7 -[3-[(etyy11amino)-etyyli]-1-pyrrolidinyyli] — 6,8 — difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino!Iinikarboksyylihappo; 7 -[3-[(etyyliamino)-metyyli]-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-1-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 7 —[3 —[(etyyliamino)-metyyli]-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-1-etenyyli-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-etyyli-6,8-difluori-l,4-di-hydro-4-okso-3-kinoli inikärboksyylihappo; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio- tai emässuolat.
Keksinnön välituotteita ovat kaavan
I-N-H
Q
CH2NR3H
II
mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat, missä kaavassa radikaalilla R3 on yllä esitetyt merkitykset, edellyt- 4 83513 taen, että R3 ei voi olla vety.
Erityisiä välituotteita ovat N-etyyli- ja N-metyyli-3-pyrrolidiini-metaaniamiini ja näiden happoadditiosuolat. Menetelmässä kaavan 'nV1' \ R2 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, missä ryhmillä R2 ja X on yllä kaavassa I määritelty merkitys ja Z merkitsee ryhmää
/ -~/(CH„) NR0H
' 2. n 3 saatetaan seuraavan kaavan 'rxV11 - R2 mukainen yhdiste, jossa L on lähtevä ryhmä, mieluimmin fluori tai kloori, ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan amiinin kanssa, joka vastaa ryhmää Z, ja haluttaessa muutetaan saatu tuote sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio- tai emässuolaksi.
Keksintö mahdollistaa farmaseuttisen koostumuksen valmistamisen, joka käsittää antibakteriaalisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.
5 83513
Keksinnön kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa helposti käsittelemällä vastaavan kaavan IV mukainen yhdiste halutulla ko ryhmää Z vastaavalla syklisellä amiinilla (seu-raavassa yhdiste) Via.
Tätä reaktiota varten yhdisteen Via alkyyliamiinisubs-tituentti voidaan haluttaessa suojata ryhmillä, joka pitää sen olennaisesti inerttinä reaktio-olosuhteissa. Siten voidaan käyttää esimerkiksi seuraavia suojaryhmiä: karboksyyli-asyyliryhmät, kuten formyyli, asetyyli, trifluoriasetyyli; alkoksikarbonyyliryhmät, kuten etoksikarbonyyli, t-butoksi-karbonyyli, β,β,β-trikloorietoksikarbonyyli, β-jodietoksi-karbonyyli; aryylioksikarbonyyliryhmät, kuten bentsyylioksi-karbonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, fenoksikarbo-nyyli; silyyliryhmät, kuten trimetyylisilyyli; ja sellaiset ryhmät, kuten trityyli, tetrahydropyranyyli, vinyylioksikar-bonyyli, o-nitrofenyylisulfenyyli, difenyylifosfinyyli, p-tolueenisulfonyyli ja bentsyyli. Suojaryhmä voidaan poistaa yhdisteen IV ja yhdisteen Via välisen reaktion jälkeen haluttaessa alalla tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi etok-sikarbonyyliryhmä voidaan poistaa happamella tai emäksisellä hydrolyysillä tai trityyliryhmä voidaan poistaa hydrogeno-lyysillä.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen ja sopivasti suojatun kaavan via mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä, mieluimmin korotetussa lämpötilassa riittävän kauan aikaa, niin että reaktio on olennaisesti täydellinen. Reaktio suoritetaan mieluimmin hap-poakseptorin, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikar-bonaatin tai -bikarbonaatin, tertiäärisen amiinin, kuten tri-etyyliamiinin, pyridiinin tai pikoliinin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää kaavan VI mukaisen yhdisteen ylimäärää happoakseptorina.
Tähän reaktioon sopivia liuottimia ovat ei-reaktiiviset liuottimet, kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloroformi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, pyri-diini, pikoliini ja vesi ja vastaavat. Voidaan käyttää myös 1 luot inseoks i a.
6 83513
Sopivia reaktiolämpötiloja ovat n. 20 - n. 150°C; korkeammat lämpötilat vaativat tavallisesti lyhyempiä reaktio-aikoj a.
Suojaryhmän poisto voidaan suorittaa joko ennen tuotteen I eristystä tai sen jälkeen.
Kaavan IV mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja. Siten seuraavia yhdisteitä on esitetty alla merkityissä julkaisuissa : yyy- <=2H5 J. Med. Chem., 23, 1358 (1980)
O
VvV°2H
A
EP-patenttihakemus 0078362 0
c° 2H
c2H5 EP-patentti 0 000 203 (1979) 7 83513 o
F>^AV'C°2H
F ' c2h5 GB-patentti 2,057,440
Kaavan Via mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuista lähtömateriaaleista vakio-menetelmillä tai niiden muunnelmilla. Esimerkiksi kaavan D
-N-H
ch2nhr3
D
mukaiset 3-pyrrolidiinimetaaniamiinit voidaan valmistaa helposti tunnetusta lähtömateriaalista, metyyli-5-oksi-l-(fe-nyylimetyyli)-3-pyrrolidiinikarboksylaatista, A (J. Org. Chem. 26, 1519 (1961)) seuraavalla reaktiosarjalla: β 83513 _/ c02ch3 ---U20NHR, oi? CH2C6H5 CH2C6Hs A § y _/CH2NHR3 f--y-cH2NHR3 0 “-- N i H ch2C6H5 D -
Yhdiste, jossa R3 on vety, nimittäin 3-pyrrolidiinime-taaniamiini on esitetty julkaisussa J. Org. Chem. 26^ 4955 (1961) .
Siten yhdiste A voidaan muuntaa vastaavaksi amidiksi B käsittelemällä se yhdisteellä R3NH2; esimerkiksi voidaan käyttää etyyliamiinin kyllästettyä liuosta alkanolissa, kuten metyylialkoholissa. Diamidi B voidaan seuraavaksi pelkistää vastaavan diamiinin C tuottamiseksi. Tämä pelkistys voidaan suorittaa käyttämällä 1itiumaluminiumhydridiä, esimerkiksi sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Yhdiste C voidaan seuraavaksi debentsyloida, esimerkiksi käyttämällä vetyä ja 20 %:ista palladium-hiili-katalyyttiä diamiinin D valmistamiseksi. Vaihtoehtoisesti, kun R = H yhdisteessä C, primäärinen amiinifunktio voidaan suojata, kuten on yllä esitetty. Esimerkiksi primäärinen amiinifunktio voidaan asy-loida asyylihalidilla, kuten asetyylikloridilla hyvin tunnetuilla menetelmillä. Yhdisteen C primäärinen amiinifunktio voidaan muuntaa myös karbamaattiesteriksi, kuten etyylieste-riksi, käsittelemällä etyy]ikioroformaatilla vahvan emäksen, kuten 1,8-di atsabi syklo|5.4.0]undek-7-eenin läsnäollessa so- 9 83513 pivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa. Bentsyyli-ryhmä voidaan seuraavaksi poistaa, esimerkiksi yllä yhdisteen C yhteydessä esitetyllä tavalla, jolloin saadaan yhdiste D, jossa R on -C02Et, joka, kun se on muunnettu kaavan Via tyyppiseksi yhdisteeksi, voidaan saattaa reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste. -C02Et-ryhmä voidaan poistaa va-kiomenetelmillä.
Lisäksi keksinnön kohteena on menetelmä kaavan 0
jr^V
HR3N-(CH2)n^N/ k2 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, missä menetelmässä a) kaavan ' rfr
H^N-C^X 1 II I
s r2 o
II
mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan Hal-CH2-C-(CH2)n-Hal mukaisen diahaloketonin kanssa, missä symboleilla on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, n on 1 ja Hai on mikä tahansa sopiva halogeeni, mieluimmin kloori, jolloin saadaan kaavan 10 8351 3 o
F v^\/^\/C02H
rsJiT
Kal"(CH2}n N »2 mukainen halometyylitiatsoli; b) korvataan kaavan X halogee-niatom.i kaavan R3H-N- mukaisella aminoryhmällä tai atsidi-ionilla; c) pelkistetään atsidiryhmä yhdisteen tuottamiseksi, missä R3 merkitsee vetyä; ja valinnaisesti alkyloidaan primäärinen aminofunktio yhdisteen tuottamiseksi, jossa R3 merkitsee 1-2 hiiliatomia sisältävää alkyyliä.
Tämän keksinnön viimeinen menetelmä on kaavan
O
2 H
N I k J
I x v s R2 mukaisten yhdisteiden valmistus, missä menetelmässä kaavan 0
"TTV02 H
BrCH2C^X S
*11 I
0 *2
mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XII
S
II
H2NC-(CH2)nNR3H XII
mukaisen tioamidin kanssa, missä symboleilla on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys.
Keksinnön kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on 11 83513
^A<CH2)nMR3H
voidaan valmistaa vastaavasti substituoidusta metyyliketo-nista XIII
p><ii>vAv.co2H
^ I ί XIII
CH3-C^ X
11 ' 0 ^2
Siten yhdiste XIII bromataan ensin, jolloin saadaan a-bromiketoni XVI
FrxVC02H
BrCH2-C^X>vN^ H i 0 r2 Tämä reaktio voidaan suorittaa käsittelemällä yhdiste XIII kaliumbromaatilla ja bromivetyhapolla ei-reaktiivisessa liuottimessa, kuten etikkahapossa. Yhdiste XVI saatetaan sitten reagoimaan jonkin kaavan
S
n
H2NC-(CH2)nNR3H XVII
mukaisen tioamidin kanssa, missä symboleilla on yllä määritelty merkitys, jolloin saadaan vastaavasti substituoituja 2-(substituoitu)-tiatsol-4-yyli-yhdisteitä. Tämä reaktio voi-daan suorittaa sekoittamalla yhdisteet XVI ja XVII ei-reaktiivisessa liuottimessa, kuten etanolissa tai dimetyyliform- i2 8351 3 amidissa tavallisesti huoneen lämpötilassa. Näiden reaktioiden muunnelmat, esimerkiksi erityisen saannon maksimoimiseksi, ovat alalla tunnettuja.
Keksinnön kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on
(CH2)nNR3H
voidaan valmistaa vastaavasti substituoidusta tioamidista 0
F H
Η,Ν-<ΛχΧΝ1* XVI11
1 II I
s r2 o
II
saattamalla yhdiste XVIII ensin reagoimaan kaavan Hal-C^-C-CH2-Hal mukaisen dihaloketonin kanssa, jolloin saadaan halo-metyylitiatsoli
O
.C07h
s Y iTiT
nai v_n 2 N R2
Parhaimpana pidetyssä menetelmässä l,3-diklooriasetoni sekoitetaan yhdisteen xvm kanssa ei-reaktiivisessa liuot-timessa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa ja kuumennetaan n. 100°C:n lämpötilaan noin neljä tuntia. Tuote XIX, missä Hai merkitsee klooria, voidaan eristää ja puhdistaa vakiomenetel-millä. Tämä yhdiste käsitellään sitten atsidi-ionilla, mieluimmin natriumatsidilla sopivassa ei-reaktiivisessa liuotti-messa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa kuumentamalla n. 100° C:ssa n. neljä tuntia. Näin valmistettu atsidoyhdiste i3 835 1 3 o
F H
rs JT iC J
N3CH2^N R2
XX
voidaan sitten pelkistää vastaavan primäärisen amiinin tuottamiseksi, missä Rg merkitsee vetyä. Parhaimpana pidetyssä menetelmässä atsidi liuotetaan etikkahappoon ja käsitellään vetykaasulla atmosfäärin paineessa käyttämällä 10 %:sta palladium-hiili-katalyyttiä. Vastaavat sekundääriset ja ter-tiääriset amiinit voidaan valmistaa saattamalla yhdiste XIX reagoimaan sopivan amiinin kanssa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat antibakteriaa-lista aktiviteettia testattaessa niitä mikrotitrauslaimennus-menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa Heifetz et at, Antimicr. Agents & Chemoth., 6, 124 (1974), ja joka sisältyy tähän viitteenä.
Käyttämällä yllä esitettyä viitejulkaisun menetelmää saatiin seuraavat pienimmät mahdolliset ehkäisevät konsen-traatioarvot (MIC pg/ml:ssa) keksinnön mukaisille seuraavil-le yhdisteille ja tekniikan tason yhdisteelle 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, jota merkitään symbolilla ** taulukossa.
14 8351 3 rMcsaocooo-tj·—
.¾ . OOOOOOOOOO
a g
£ 0) V V V
[^J4|_____________________ 0) — 4J ^ —( —( ^ Γ\ί · ( —( r-H , 1 -(
(/) ··»·»«*».·.·.«»». •H· OOOOOOOOOO
Ό g •C"rnvv VVVV/vl *J.______________________ r-H f
^ 1) I
0-. -p ^ ^ I
^ 1(/5 M· CO Ο —I <· O (N CM —( I
T3E ooo—<0000008 r . 43 •H g u £ tfl μ ω •H 2 ! p — ----------------- P 0 £ Q) -H i ^ Q) 5 ™ ΓΛ -p ro id ^ •Hid O«V£>rM*X)mvDCOO\£5^T^Hfl •H+J ^‘[J] «ΟΟΉΟΟ -pc « M 0) ------------------------ (0 W5 co a> -* £ in in
C UJ. VO-^iD—(COcOO^fNO
Ή :/0 . H ·-%»*«> -( > Έ "S —lo—iooooooo too) t a (0 CO ---------------------
•H -H I
P :(0 I I
0) M m in •P -C m —( in in - in m .* <D * ΟΟΟΟΟΟΟΟιΟ'Ττί· <0 * - ·.«. V ^ ^ ^ ^ k •Q C ooooooo—(oo •h 0) P c C -H _____________________
OJ H I
~ 7. ^ 00 (N I m PP 'T (N -icooi>o f? y I i£> I ι <n γ- ο ω cm
-g-P CN 3 M fM I ϋ I
dp I O O U 2 a> U I
< 2-( X Ο (O ! c C 2—1 r~(C (/) -< (0 α> <l> r- to w w —ica/ - o/cnio'-'occ-ioc 0) -H(0O —( C0)0)(0g0/ •H E P > C 2 —< P P P 3 cr a, to to 0 c^cDo/tuo •H o -( E —( C (0 <0 (0 C >1 c —( —i 3 ρ p u-i a a
mPoo/o/aitoto I
OS PCcr«3DD(0(0l0| P P CX .U P P 3 3 3 oa>(o p w p p p p p |
p —'(opiooopppi P-C—(PcppoOO
I <0 P —< OOOPPP
-O —(ptOE—I—(000
I OP-POO^iiPPPP
I P 0' 10 0) Ό x: J3 Q. CL CL !
Qj-CQ-P 3 (X a, 0 0' <D
PPPOP(t5(OPPP C (0-( P 10PPPPP
ω jj c. a m y) to m to is 83513
S- - I
M “ ^ CM
·""IOr—ItMCO—1 O ni vD
£ -S O o o O o o o' cT r-Γ CO
I in ^ to
CU
-M o W e- I -H . ID 00 CD r* vO og —< r-» |τ) E *· ~ - -
X -H '-fOOroun—l O <-t m lO
<D in +J o, in cm in vDfM^rvoinoovrvj-oo -r4 · Ό E ΉΟΟ—ICNOOOOO I X -H —i \*§.__________________________ r—1
E
I 0)
ui00 •^•tN^vrm^r-icoaDvD
Lq* o o o O id o o o o —< u X -h m in ft H £ _ W_________ _ _
4J
jj o a) ^ $ Z wt- in in Z % <H ΉΟΟΓΝΙΟΧΟΓΜ^-Ι .j m Tie ^.^oooo^-toooorn •rl U >1 ,¾ 4-> C _ W_______ λ: a> m w o ra CO 4^inni^^rcovD«Tr-<cN--ι —i
C ^ ^c*0000—IOOOOO
--4 '·<ο ! x -¾ ^ > in ft v v v v
ίο ο ω H
(C Ui -----\ •Η -Η 1 >_I :rö di ro ro n ro m
111 ϋ -Uin ^ Ή O -—t —t —I
4JX O^irMCOOO O o o λ;ο I-h. **·*·**·*· **«·
Π3 Ir^jpOOOOOOOOOO
XI C I X -H
•HO) >4 (2.
4-1 C ------------— — — — —--
C -H
03 r-4 Ή rH ID CO (Nimi
00 ^ <N ^ 00 iD I > O
M n; I ό l imr-xcnni
-p X I ^4 SC M (N I U I
Mm ϋ Z3 u zc <v u > g < 5T —i SCO (0 sr ·—( r* <o tn <-< w cc a>o>r~wintn—iea>
M -H I (DCPITJ^-IOGC^HOC
c i -h (o o -· c <d φ <o ε o <u teo> csr -^uvioasai •h in m 0 σ> o o a» a» . o (x I -4 o ε -e< 3 ns <o <o c >.
C ·—I «—l 3 Vj V» n-tOiQj 'TJOOQiQiQiini/i en OccrO33ininin WUi CL tl 0 0 3 3 3 O<u(o 4J in υ υ υ υ υ 4-»-H(TJQJ(lJOOUOO OX-HUCOOOOO Ό O r-t o O O o o o x—idiine^-i^ooo O u —i 3 O >1 >v 4J AJ u o <l· in o τ' x x a-cl d.
I 0) X X 4J 3 o. Q. o o o
4JU(UOt>r3(CUVJlJ
... I cm—luinajjjxjjjij to to ie tie c- to m en ι/i 'Λ 16 8351 3 α>
Jj ro in tn '— rt) corsicocorooooooaa^T Η Ό e - ·· - - - - - - ^ ·.
Ij^.iqooooOooooo ai
P
tn cn lo
rlr- COfNoOtOtDiOOCOfMtN
_£η£ΟΟΟ^ΗΉ^ΗΟΟΟΟ ^jS3|_____________________
d) m ^ I
^j'i'rMrMcDCOrOrrO'S'^'-I | tn II *»···«·· - •••►•i -Η·ΟΟΟΟνΟΟΟΟ—<ro XS g £ tn v —i ^ w ! ε i
\ ό I
t3Ji ^^
5. P,_ LT, tM
_ tn rsto—trs,—irNorsi—.vD
•H·
O b^i O O O O ro o O O 1 t *—< I
m £ tn h 2 ___________ P o m
<D H ?{ ϋ I
(D4J ] P r— CO P *3· τί ro 00 >—1 ro P h p <0 ” >- - '••‘'---•-•l pm P · C> O O O Ό O O O Ό ro | > H ; 2 $ p p 5 tn v P C p fc __ '<d tn CO I P^ ^ ^
(U ϋ tn ^ POP^rrOpO^tOO
c l.^1- * .....
:03 I^COOOOtOOOOPP
—t > r -H
ra QJ v td
ra tn W I
-H H 1 -------- --------- ------ - - ^ :ιΰ | aj «ο
o x m *5? I
p sz tn _ p tn λ;φ I . cno—too—itNooo—( r-t * ^jp *·
Si C I r ,5 O O O o ro O O O ro ro -H Φ tn pc I ω c -h I------------—-----_ —--- -- ra »—t I p r-t I Ό oo cm | ro
OO 'f <N ·—I 00 VO t > O
P Ό tO I I (N ΓΠ (Λ tN
P s: tN a; l-ι CN | O I
p <9 o a usrtpu
> ε < 2 P 13 (O
1 2 *—i i <0 tn m tn cc S tutur'tntntn -r-tco m -h u ootnjpoaapoc c t -h to o ·<-* C ύ) 0) ia ε Q> ^ EU>C2 PPPO:3t7' p tnto O crootuojo e- ρ O ρ ε —i a m to as c >.
c —ι ρ a ρ ρ uj a a i ΐΟΟΟΟΦΦιηιη i tr> ucc^^aatntntni ρ p Op o u a a a j O a> os p tn o o u o o
P pttJtUoJOOUOO
I UJCPUCOOOOO
I toop o o o o o o -QpOUJEppOOOI O p p αο>ι>^ρρρ| p o m φ ό jc .c o o o ; <D C Q P 3 0,0.00) 0> j ptjo)00).TJ(t3PPp; I c tn—1 p tn p p p p o | i u ω 'c ex, a, -si m m ·λ tn il i7 835 1 3
Vertailu tekniikan tasoon
Kinoloniyhdisteen 7-amino-substituentin tyypistä riippuen voidaan yhdisteillä saada yllättäviä ja odottamattomia ominaisuuksia, joten olemme verranneet viittä tekniikan tason yhdistettä neljään, tämän keksinnön mukaiseen yhdisteeseen. Vertailut tehtiin siten, että kaikki muut vaihtuvat ryhmät kinolonirengassysteemissä olivat vakiot, paitsi 7-amino-subs-tuentti. Tekniikan tason ja keksintömme läheisempiä yhdisteitä, mitä 7-amino-substituenttiin tulee, verrattiin keskenään. Tekniikan tason yhdisteet on taulukossa ilmoitettu joko Irikura I:nä (US-patentti 4,398,029) tai Irikura III:na (US-patentti 4,448,962). Irikura-yhdisteet valmistettiin laboratorioissamme ko esimerkeissä selostettuja menetelmiä käyttäen ja identifioitiin ja karakterisoitiin, kuten on selitetty. Taulukossa on myös viitattu tämän hakemuksen mukaisiin yhdisteisiin sekä niihin esimerkkeihin joissa näiden yhdisteiden valmistus on suoritettu. Esimerkin 5 mukaisen yhdisteen MIC-arvo on hieman suurempi kuin se arvo, joka on mainittu taulukossa hakemuksen sivulla 20. Syy tähän on se, että yhdiste 5 on yksi tämän hakemuksen parhaimpia yhdisteitä ja sitä on testattu useampia kertoja kuin muita yhdisteitä. Tämän tutkimuksen ja selityksessä esitetyn taulukon tarkoituksia varten kaikki yhdisteet testattiin kaksi kertaa ja otettiin kahden kokeen keskiarvo. Tämä koskee myös tekniikan tason yhdisteitä. Esimerkin 5 mukaiselle yhdisteelle selityksessä on mainittu keskiarvo kahdesta ensimmäisestä kokeesta. Tässä ilmoitamme keskiarvon esimerkin 5 mukaisen yhdisteen kuudesta kokeesta. On hyvin tunnettua in vitro-mikrobiologisten arvojen kohdalla, että kun MIC on pienempi kuin 0,1 mikrogrammaa/ml, lukuihin sisältyy suuri virhemahdollisuus. Näin oheisessa taulukossa yhdisteelle 5 esitetyt arvot ovat täsmällisempiä.
Jokaisessa vertailussa amino-pyrrolidiini-substituentin sisältävälle yhdisteelle on ominaista huomattavasti suurempi aktiviteetti (> nelinkertainen) Streptococcus faecalis'ta.
ie 8351 3 S. pneumoniae'ta ja S pyogenes1 ta vastaan. Millään muulla susbtituenttiyhdistelmällä ei ole näin huomattavaa aktiviteettia tätä suurta mikro-organismiryhmää vastaan.
Tulosten perusteella on ilmeistä, että esimerkkien 1-5 mukaiset yhdisteet, jotka ovat kaikki substituoituja pyrro-lidiineja, ovat yleisesti ottaen aktiivisempia in vitro kuin tekniikan tason läheisin yhdiste, joka on US-patentin 4,398,029 esimerkin 11 yhdiste, jossa on substituoimaton pyrrolidiini. Esimerkkien 7, 11 ja 13 tiatsoliyhdisteet ovat sanottua tunnettua yhdistettä tehokkaampia 1 g 8351 3 (Τ' m o * O · * o >, « o, ^
m <V VI
υ------------------- o — 0 3 0 -< 10 'Ί
^ 0 β * J O
e £ c « o, -1 \ Q Q· vl ii tn · _< o o ^ .
U · * * o M « O ° ^ 2 ^ tn mo * °, S " o o c 1 c w _ 5 s 3 ' «o «* * ^ S »“ o - - - :<TJ ----------------------------------- tn Φ 3 3« * Λ **, tn · u . · * h m' ** " :<0 ----------------------------------- :<0 o ε _ _ * .* -h > · n · n .
Λί m g v . · · 0 p a £J ° 3 -H -----------------------------------
tO -P
^ φ ΰ 3 (N "* « ^ 2 £1 o o ^ °
-H
> -----------------------------------
- »H
lj «h .
® (N O ® -SI ° ix c O) -------------------- —--------- 'u *10 « " ^ S £[J θα) ________________
X h, *£« ^ ^ ft sT
S p" £ 8^_ B 8^ S 8, 5 h o. o >=\ s* y=\ * /=\ c °=^ g—B n o=/ 2-5 j:—u s ΑΛ. § fV <fy—1,4
ii%/p ioA
ä 5 ΰ / ΰ ί» ΐ a m \ u u \ 20 83 51 3 i ί *· -· • i s °ι 3 ________________ υ--------------- υ
O' ν © H
— υ 3 m h . .
Ή O * * O O
E P C H °l \ du H V| s S--------------------------------- W ' , m *—4
" υ *n H
U · * o o
M « " S O
Σ b- vl !n <β h H. ® S " - ?, S, c c u _
1 * H
S »* « o 5, — :<Ö ------------------- ---------------- 3 0) D (/) · · _* ^ Hl 3 3« * .
-M 10 · ^ * « H
«β -H £S H ° •n M "· * :σϊ -------------—----- ---------- ° I »· « ^ n S· O o h o 3 a m ° v|
rH
3 -H ------------------- --------
(0 -P
H φ Λ 3 « * Ί
« · C O o, - O
+> * i v|
•H
> ------------------- --- S -· « • “31 s. ° c ________________ φ ------------------- ΐ i oh - · Φ u υ o O ° ° O) v| ______________ 4J --------------g-----
S H .. K «S H
Ifl «S O H m p jq
Xl OhOK ohöö s \ ? >=\ ϊ u\ s τ=\ «" S "o<V0 V/” Ho=0-Ö V< β) I W \r~h I \J/* AJ W // \V_t* \—/ u' i' \\-(m Υ3Ξ/ 3 « V^L »r>^ m' H ^ /-ϊ s s^g; 9 r oi 9 S e s '«* ä 3 ί» 21 8351 3 n ·~<
O
> *> O
« & 3 υ------------ υ _ 0 3-.
d s s « e aa.
^ 4> _____ en u------------ ja *-> w J » <~> Jo o g -2 ΙΛ Ί! , o (jn , V tA « * 01 o o (0 v| e e w — ° 2
3 « J
03 WÄ -I °* 03 — :ifl ------------------- 3 03
3 W 3 3^ *H
·* <13 *U* -Po) e · o m -h S, i r~\ p —- :r0 ------------- :rö o ε > · ^ <« "p Q *J · ·
-V P L· · O
D tX £ PS
r~^ ___ ___ _ O -H ----------
Π3 -P
H ω Λ 3 M * QJ · · · *
03 H C O O
4-3 K £ Ή _ __ __ _________ _ _ _ > ----- H ^4 -M ^ C -i -< M · ^ * · m “$£ o( e ______________
<D
C , , H *> O Ή * P C -4 · a; m υ o o oi _ ___________ 4-1 ------
X B X
..n X* _ o ^ ^ \ δ 0=\ e · /—\ * /—' / < I Q=/ 2-0 O^/z-7 l « »- \ * , i ΦιΖ 22 8351 3
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat muodostaa sekä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio- ja/tai emässuoloja. Emässuolat muodostetaan metallien tai amiinien, kuten alkali-ja maa-alkalimetallien tai orgaanisten amiinien kanssa. Kationeina käytettyjen metallien esimerkkeinä mainittakoon natrium, kalium, magnesium, kalsium ja vastaavat. Esimerkkeinä sopivista amiineista mainittakoon N,N'-dibentsyylietyleenidi-amiini, klooriprokaiini, koliini, dietanoliamiini, etyleeni-diamiini, N-metyyliglukamiini ja prokaiini.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostetaan orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa.
Esimerkkeinä suolanmuodostukseen käytettävistä sopivista hapoista mainittakoon kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaali-, maloni-, salisyyli-, omena-, gluko-ni-, fumaari-, meripihka-, askorbiini-, maleiini-, metaani-sulfonihappo ja vastaavat. Suolat valmistetaan saattamalla vapaa emäsmuoto kosketuksiin halutun hapon riittävän määrän kanssa joko mono- tai di-, jne. suolan valmistamiseksi tavanomaisella tavalla. Vapaat emäsmuodot voidaan ottaa talteen käsittelemällä suolamuoto emäksellä. Esimerkiksi voidaan käyttää vesipitoisen emäksen laimeita liuoksia. Laimea vesipitoinen natriumhydroksidi-, kaliumkarbonaatti-, ammoniakki- ja natriumbikarbonaattiliuokset ovat sopivia tähän tarkoitukseen. Vapaat emäsmuodot eroavat niiden vastaavista suolamuodoista hieman fysikaalisten ominaisuuksien suhteen, kuten liukene-vuuden polaarisiin liuottimiin, mutta suolat ovat muutoin samanarvoisia vastaavien vapaiden emäsmuotojen kanssa keksinnön tarkoituksia varten. Emäksen ylimäärän käyttö, jossa R' on vety, tuottaa vastaavan emäksisen suolan.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä solvatoi-tumattomassa samoin kuin solvatoituneissa muodoissa, mukaanlukien hydratut muodot. Yleensä solvatoituneet muodot, mukaanlukien hydratut muodot ja vastaavat ovat samanarvoisia solva-toitumattoraien muotojen kanssa keksinnön tarkoituksia varten.
23 83 51 3
Tietyt keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä optisesti aktiivisissa muodoissa. Keksintö sisältää siis puhtaan D-isomeerin, puhtaan L-isomeerin sekä niiden seokset, mukaanlukien raseemiset seokset. Ylimääräisiä asymmetrisiä hiiliatomeja voi olla läsnä substituentissa, kuten al-kyyliryhmässä. Kaikki tällaiset isomeerit samoin kuin niiden seokset kuuluvat keksinnön piiriin.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja antaa erilaisissa oraalisissa ja parenteraalisissa annostus-muodoissa. Alan asiantuntijalle on selvää, että seuraavat annostusmuodot voivat sisältää aktiivisena aineosana joko kaavan I mukaisen yhdisteen tai kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavan farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan.
Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä inertit farmaseuttisesti hyväksyttävät kantoaineet voivat olla joko kiinteitä tai nestemäi-.. siä. Kiinteän muodon valmisteet sisältävät jauheita, tablet- ; teja, dispergoitavia rakeita, kapseleita, tärkkelyskapseleita 24 83 5 1 3 ja suppositorioita. Kiinteä kantoaine voi olla yksi tai useampi aine, jotka voivat toimia myös laimentimina, flavoriainei-na, liukoiseksi tekevinä aineina, voiteluaineina, suspendoin-tiaineina, sideaineina tai tabletteja hajottavina aineina.
Se voi olla myös kapselointiaine. Jauheissa kantoaine on hienoksi jakautuneena kiintoaineena, joka on sekoitettu hienoksi jakautuneen aktiivisen yhdisteen kanssa. Tabletissa aktiivinen aine on sekoitettu riittävät sitomisominaisuudet omaavan kantoaineen kanssa sopivissa suhteissa ja puristettuna haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät mieluimmin 5 tai 10 - n. 70 % aktiivista ainesosaan. Sopivia kiinteitä kantoaineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesium-stearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa, natrium-karboksimetyyliselluloosa, alhaisessa lämpötilassa sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat. Käsite "valmiste" sisältää aktiivisen aineosan ja kantoaineena käytetyn kapselointiaineen yhdistelmän kapselin muodostamiseksi, jossa aktiivinen aineosa {muiden kantoaineiden kanssa tai ilman) on ympäröity kanto-aineella, joka on siten yhteydessä siihen. Samoin tärkkelys-kapselit sisältyvät tähän. Tabletit, jauheet, tärkkelyskap-selit ja kapselit voidaan käyttää kiinteissä annostusmuodois-sa, jotka sopivat oraalisesti käytettäviksi.
Nestemäiset valmisteet ovat liuoksia, suspensioita ja emulsioita. Esimerkkinä voidaan mainita vesi- tai vesi-propy-leeni-glykoliliuokset, jotka on tarkoitettu parenteraalista injektiota varten. Tällaiset liuokset voidaan valmistaa siten, että ne ovat sopivia biologisiin järjestelmiin (isoto-nisuus, pH jne.). Nestemäiset valmisteet voidaan valmistaa myös liuoksena vesipitoisessa polyeteeniglykoliliuoksessa. Oraaliseen käyttöön sopivat vesipitoiset liuokset voidaan valmistaa liuottamalla aktiivinen aineosa veteen ja lisäämällä sopivia väriaineita, flavoriaineita, stabilointiaineita ja sakeutusaineita haluttaessa. Oraaliseen käyttöön sopiva vesipitoinen suspensio voidaan valmistaa dispergoimalla hienosti jakautunut aktiivinen aineosa veteen viskoosin materiaalin, so. luonnollisten tai synteettisten kumien, hartsien, 25 8351 3 metyyliselluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja muiden hyvin tunnettujen suspendointiaineiden kanssa.
Mieluimmin farmaseuttinen valmiste on yksikköannostus-muodossa. Tällaisessa muodossa valmiste on jaettu yksikköan-noksiksi, jotka sisältävät sopivan määrän aktiivista aineosaa. Yksikköannostusmuoto voi olla pakattu valmiste, jolloin pakkaus sisältää erillisiä valmisteen määriä, esimerkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita tai jauheita pienpulloissa tai ampulleissa. Yksikköannostusmuoto voi olla myös itse kapseli, tärkkelyskapseli tai tabletti tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa näistä pakatuista muodoista.
Aktiivisen aineosan määrä valmisteen yksikköannoksessa voi vaihdella tai se voidaan säätää 1 mg:sta 100 mg:aan aktiivisen aineosan erityisen käytön ja tehon mukaisesti.
Terapeuttisessa käytössä bakteeri-infektioiden hoitamiseksi keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa menetelmässä käytetyt yhdisteet annetaan n. 3 mg:n - n. 40 mg:n alkuannoksi-na/kg/päivä. Sopivin päivittäinen annos on n. 6 mg - n. 14 mg/kg. Annostukset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaan tarpeista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetystä yhdisteestä.
Sopivan annostuksen määritys erityiseen tilanteeseen so-- pivaksi kuuluu alan asiantuntemukseen. Yleensä hoito aloite taan pienemmillä annostuksilla, jotka ovat pienempiä kuin yhdisteen optimiannos. Tämän jälkeen annostusta lisätään pienin lisäyksin, kunnes saavutetaan optimivaikutus vallitsevissa olosuhteissa. Päivittäinen kokonaisannostus voidaan haluttaessa jakaa sopivasti ja antaa annoksina päivän kuluessa.
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit havainnollistavat keksijän parhaimpina pitämiä menetelmiä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
26 83 51 3
Esimerkki 1: 7-(3-(aminometyyli)-1-pyrrolidinyyli)-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Seosta, jossa oli 1,00 g (3,95 mmoolia) 6,7-difluori-1-etyyli-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 40 ml asetonitriiliä ja 1,28 g (12,75 mmoolia) 3-pyrrolidiinimetaa-niamiinia, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos suodatettiin, sakka pestiin 10 ml:11a vettä, etanoli/ eetterillä (1:1) ja lopuksi etterillä kuivaksi, jolloin saatiin 1,13 g 7-(3-(aminometyyli)-2-pyrrolidinyyli)-1-etyy1i- 6- fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 234-236°C.
Analyysi laskettu yhdisteelle C1 · 3H20 C 60,27; H 6,13; N 12,40 Saatu C 60,63; H 5,85; N 12,01
Es imerkki 2: 1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(3-((metyyliamino)-metyyli)- 1-pyrrolidinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Seosta, jossa oli 1,00 g (3,95 mmoolia) 1-etyyli-6,7-di-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 10 ml N,N-dimetyyliformamidia, 75 ml asetonitriiliä ja 1,35 g (11,85 mmoolia) N-metyyli-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Sakka pestiin vedellä, etanoli/eetterillä (1:3) ja lopuksi etterillä kuivaksi, jolloin saatiin 1,17 g 1 -etyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 7- (3-((metyyliamino)-metyyli)-1-pyrrolidinyyli)-4-okso-3-ki-noliinikarboksyylihappoa, sp. 247-250°C.
Analyysi laskettu yhdisteelle 21122^303’ 1 /2W^O C 60,66; H 6,50; N 11,79 Saatu C 60,69; H 6,30; H 11,82 Esimerkki 3: 1-etyyli-7-(3-((etyyliamino)-metyyli)-1-pyrrolidinyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Seosta, jossa oli 2,70 g (10,0 mmoolia) 7-kloori-1-etyy-li-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 27 8 3 5 1 3 60 ml B-pikoliiniä ja 3,85 g (30,0 mmoolia) N-etyy1i-3-pyrro-lidiinimetaaniamiinia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, 100 ml konsentroitua ammoniumhydroksidia lisättiin ja liuottimet poistettiin alennetussa paineessa. Lisättiin liuos, jossa oli 200 ml dikloorimetaani/eetteriä (1:3). Tuloksena saatu sakka suodatettiin, iestiin etanoli/eetteri1la (1:3) ja lopuksi eetterillä kuivaksi, jolloin saatiin 1,87 g 1-etyyli-7- 3- (etyy- j.iamino)-metyyli -1 -pyrrolidinyyli -6-f luori-1 ,4-dihydro-4-okso-3-kino.liinikarboksyylihappoa, sp. 248-252°C.
Analyysi laskettu yhdisteelle C. .FN -.0* 1 , 48H_0 2 1924332 C 58,81; H 7,00; N 10,83 Saatu C 58,70; H 6,53; N 10,85 Esimerkki 4: 7-(3-(aminometyyli)-1-pyrrolidinyyli)-1-etyyli-6,8-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Seosta, jossa oli 0,50 g (1,84 mmoolia) 1-etyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 5 ml asetonitriiliä, 0,28 g (1,84 mmoolia) 1,8-disatsabisyklo-(5.4.0)undek-7-eeniä ja 0,19 g (1,94 mmoolia) 3-pyrrolidiini-: metaaniamiinia, keitettiin jäähdyttäen tunnin ajan; sitten sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos suodatettiin ja sakka pestiin etyylieetterillä, jolloin saatiin 0,56 g 7-(3-(aminometyyli)-1-pyrrolidinyyli)-1-etyyli- 6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 219-221°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin myös yllä olevalla menetelmällä : 7-(3-(ami nometyyli)-1-pyrrolidinyyli)-6,8-difluori-1-(2-fluo-rietyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy1ihappo, sp.
\ 224-226°C (4a) ja 7- (3-(aminometyyli)-1-pyrrolidinyyli)-6,8-difluori-1-etenyy-1i-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy1ihappo, sp. 204-208°C (4b) .
Esimerkki 5: 1-etyyli-7-(3-((etyyliamino)-metyyli)-1-pyrrolidinyyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 28 8 3 51 3
Seosta, jossa oli 22,50 g (83,03 mmoolia) l-etyyli-l,4-dihydro-4-okso-6,7,8-trifluori-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 225 ml asetonitriiliä, 11,25 g (87,08 mmoolia) N-etyyli-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia ja 12,6 g (83,03 mmoolia) 1,8-di-atsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, sitten sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Kiintoaine suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 26,33 g l-etyyli-7-[3-[(etyyliamino)-metyyli ]-l-pyrrolidinyyli ] -6 ,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 208-2l0°C.
Analyysi laskettu yhdisteelle: 3F2N3O3 C 60,15; H 6,11; N 11,08 saatu C 59,85; H 6,17; N 11,08
Seuraavat yhdisteet valmistettiin myös yllä esitetyllä menetelmällä: 7-[3-[(etyyliamino)-metyyli]-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori- 1-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappo, sp. 221-223°C (5a), 7-[3-[(etyyliamino)-metyyli]-1-pyrrolidinyyli)-6,8-difluori- 1-etenyyli-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 217-220°C (5b), ja 1-metyyli-7-[3-[(etyyliamino)-metyyli]-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 238-240 °C (5C) .
Esimerkki 6: 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-l-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Suspensiota, jossa oli 0,81 g (3,0 mmoolia) 1-etyyli- 1,4-dihydro-6,7,8-trifluori-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-poa, 1,28 g (10 mmoolia) 3-asetyyliaminopyrrolidiiniä (US-patentti 4 341 784) ja 1,5 g (15 mmoolia) trietyyliamiinia 50 mlrssa asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuo-tetiin 50 mitään 6,0 M kloorivetyhappo/etanolia (1:1). Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia ja etanoli poistettiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin 100 mltksi vedellä ja säädettiin pH-arvoon 7,3 1,0 N natriumhydroksidilla. Jäähdytettiin 5°C:n lämpötilaan, minkä jälkeen sakka poistet- 29 8351 3 tiin suodattamalla, pestiin peräkkäin vedellä, etanolilla, eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,6 g 7-(3 -amino-1-pyrrolidinyyli)-1-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 240-242°C.
Esimerkki 7: 7-[2-(aminometyyli)-4-tiatsolyyli]-l-etyyli-6-fluori-1,4-di-hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Suspensio, jossa oli 0,59 g (1,54 mmoolia) etyyli-7-bromiasetyyli-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoli i-nikarboksylaattia 4 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, käsiteltiin 0,22 g:lla (1,67 mmoolia) asetamidotioasetamidia [valmistettu julkaisun J.Am.Chem.Soc. , 5_1, 1817 (1929) mukaisesti]. Sekoitettiin kolme tuntia, minkä jälkeen seos käsiteltiin 0,22 ml:lla (1,58 mmoolia) trietyyliamiinia, sekoitettiin vielä tunnin ajan ja kaadettiin 40 ml:aan jäävettä. Saksa suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,45 g raakaa kiintoainetta. Pylväskromatografia 20 g: 11a silikageeliä kloroformi-metanolin (9:1) kanssa ja kiteytys etanolista tuotti 0,37 g 7-[2-(asetamidometyyli)-4-tiatsolyyli ]-1-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksylaattia, sp. 230-233°C (haj.).
Liuosta, jossa oli 0,32 g (0,75 mmoolia) etyyli-7-[2-(asetamidometyyli)-4-tiatsolyyli]-1-etyyli-6-fluori-l,4-di-hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia 3 ml:ssa 6N kloorive-tyhappoa, sekoitettiin palautusjäähdytyksessä kolme tuntia. Seos haihdutettiin kuivaksi ja tuloksena saatu kiintoaine suspendoitiin 5 ml:aan vettä ja liuotettiin lisäämällä IN natriumhydroksidia pH-arvoon 11. Suodatuksen jälkeen tuote saostettiin lisäämällä IN kloorivetyhappoa pH-arvoon 6,2, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,22 g 7-[2-(aminometyyli)-4-tiatsolyyli]-1-etyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 249-254"C (haj.).
30 83 51 3
Esimerkki 8 : 7-(2-(metyyliaminometyyli)-4-tiatsolyyli)-1-etyyli-6-fluori- 1.4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Esimerkin 7 mukaisesti saatettiin 7-bromiasetyyli-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoetyyliesteri reagoimaan 2-(N-asetyyli-N-metyyliamino)-tioasetamidin kanssa etanolissa, jolloin saatiin 1-etyyli-6-fluori-7-(2-(N-asetyyli-N-metyyliaminometyyli)-4-tiatsolyy-1i) — 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyli esteri , sp. 1 73-1 75°C, mikä sitten hydrolysoitiin palautus jäähdyttäen 6N kloorivetyhapolla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 230-234°C (haj-).
Analyysi laskettu yhdisteelle C^H^N^FO^S C 56,50; H 4,46; N 11,63 Saatu C 56,26; H 4,56; N 11,40.
Esimerkki 9 ; 7-(2-(etyyliaminometyyli)-4-tiatsolyyli)-1-etyyli-6-fluori- 1.4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappohydrokloridi
Esimerkin 7 mukaisesti saatettiin 7-bromiasetyyli-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-poetyyliesteri reagoimaan 2-(N-asetyyli-N-etyyliamino)-tioasetamidin kanssa etanolissa, jolloin saatiin 1-etyyli-7- (2-((N-asetyyli-N-etyyliamino)-metyyli)-4-tiatsolyyli)-6-fluori- 1.4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy1ihappoetyyliesteri, sp. 160-161°C, mikä sitten hydrolysoitiin palautusjäähdyttäen 6N kloorivetyhapolla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp.
289-300°C (haj.).
Analyysi laskettu yhdisteelle gH^gNgClF0gS·3H20 C 51,81; H 4,73; N 10,07; Cl 8,50 Saatu C 51,81; H 4,79; N 10,09; Cl 8,49.
3i 8351 3
Esimerkki 10: 7-[2-(1-aminoetyyli)-4-tiatsolyyli]-l-etyyli-6-fluori-l, 4-di-hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Esimerkin 7 mukaisesti saatettiin 7-bromiasetyyli-l-etyyli-6-fluori-i,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-poetyyliesteri reagoimaan 2-(asetyyliamino)-tiopropioniami-din kanssa etanolissa, jolloin saatiin 7-[2-[1-(N-asetyyli-amino)-etyyli]-4-tiatsolyyli]-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteri, sp. 236-238° C, joka hydrolysoitiin palautusjäähdyttäen 6N kloorivetyha-polla, jolloin saatiin otsikkoyhdjste, sp. 246-250°C (haj.). Analyysi laskettu yhdisteelle 6N3F03S * 0,2H?0 C 55,94; H 4,53; N 11,51 Saatu C 55,92; H 4,51; N 11,68
Esimerkki 11: 7-[ 2 — ( aminometyyli ) -4-tiatsolyyli ] - l-etyyli-6,8-difluori-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 800 mg:aan (1,99 mmoolia) 7-bromiasetyyli-l-etyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa sekoitettuna N,N-dimetyyliformamidiin ja etanoliin, lisättiin 446 mg (1,0 akv.) 2-(N-bentsyylioksikarbonyyli)-aminotioaset-amidia. Seosta sekoitettiin 72 tuntis huoneen lämpötilassa. Seos lisättiin veteen ja jäähän ja kiintoaineet suodatettiin, jolloin saatiin 0,92 g l-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[2-f[(fenyylimetoksi)-karbonyyli]-aminometyyli]-4- 32 83 5 1 3 tiatsolyyli]-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 185-190°C. Ilman lisäpuhdistusta kiintoaineet käsiteltiin bromivetyhapol-la etikkahapossa yön yli ja kaadettiin eetteri:etyyliasetaattiin. Suodatus tuotti kiintoaineen, joka liuotettiin vesipitoiseen ammoniakkiin pH-arvossa 10,8. Tämän seoksen konsen-traatio 1/3-tilavuuteen ja suodatus tuotti 0,46 g 7-[2-(ami-nometyyli)-4-1 iatsolyyli]-l-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 199-203°C.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-[2-[(metyyliamino)-metyyli ]-4-tiatsolyyli ] - 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 172-174°C (11a ) ; 7-[2-[(etyyliamino)-metyyli]-4-tiatsolyyli]-l-etyyli-6,8-difluori-l ,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 155-157°C (11b); 7-[2-(aminometyyli)-4-tiatsolyyli)-6,8-difluori-l-(2-fluori-etyyli ) -1 ,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp.
216-218°C (lie); 6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-7-[2-[(metyyli-amino)-metyyli]-4-tiatsolyyli]-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappo, sp. 214-215°C (lld); 7-[2-[(etyyliamino)-metyyli]-4-tiatsolyyli]-6,8-difluori-1-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happo, sp. 197-201°C (lie).
Esimerkki 12: 7-[4-(aminometyyli)-2-tiatsolyyli]-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Liuosta, jossa oli 0,16 g (0,5 mmoolia) etyyli-l-etyy-li-6-fluori-7-tiokarbamoyyli-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini- 33 8351 3 karboksylaattia ja 0,32 g (2,5 mmoolia) 1 , 3-diklooriaset.onia 3 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, kuumennettiin 3,5 tuntia häyryhauteen päällä. Jäähtynyt reaytioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 0,12 g tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen kloroformi:etyyliasetaanista, jolloin saatiin 0,08 g etyyli-7-(4-(kloorimetyyli)-2-tiatsolyyli)-Ιοί}'}'1 i-6-f luo ri-1 ,4-dihydro-4-okso-3-kinoli inikarboksyl anttia, sp. 214-215°C (haj.).
Seosta, jossa oli 1 , 1 0 g (2,78 inmoo 1 ir.) etyyli-7- (4-• kloori tue tv v li)-2-tiatsolyyli)-1-etyyΊ1 --0 - fluori-1 1-d: hyd ro-Ί-okso-3-kinoliinikarboksylaattia ja o, S 0 g (7,6 mir.oo 1 ia) aatriumatsidia 50 ml:ssa N,N-dimetyy1iformamidia, kuumennettiin höyryhauteen päällä neljä tuntia. Haihdutettiin lähes kuivaksi, minkä jälkeen lisättiin 50 tul vettä, jolloin saatiin 1,01 g tuotetta, joka kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 0,91 g 7-(4-(atsidometyyli) - 2-tiatsolyyli)-1 -etyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia, sp. 192-194°C (haj.).
Liuokseen, jossa oli 0,87 g (2,17 mmoolia) 7-(4-(atsi-dometyyli)-2-tiatsolyyli)-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia 125 ml:ssa etikkahappoa, sekoitettiin 0,10 g 10 %:sta palladium-hii1i-katalyyttiä ja ve-tykaasua kuplitettiin läpi 1,5 tuntia. Suodatuksen, liuottimen haihduttamisen ja eetterillä suoritetun crituroimisen jälkeen saatiin 0,77 g etyyli-7-(4-(aminometyyli)-2-tiatso--1 yyli) -1 - etyy li-6-fluori - 1 , 4-di hydro-4-ok s o- 3-kinoliinikar-; eksy laa t tia.
Liuosta, jossa oli 0,70 g (1,87 mmoolia) etyy li-(4-(aminometyyli)-2-tiatsolyyli)-1-etyyli-b-flucn-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia 15 ml:ssa 6N kloorivetyhap-poa, kuumennettiin höyryhauteen päällä 2,25 tuntia. Lisättiin 15 ml vettä, minkä jälkeen seos jäähdytettiin O^C'.n lämpötilaan ja suodatettiin. Kerätty kiintoaine suspendoitiin 8 ml: aan vettä, liuotettiin pH-arvossa 11 2N natriumhydroksidiiia ja saostettiin uudelleen lisäämällä 2N kloorivetyhappoa pH-arvoon 6. Tuote (0,37 g) kiteytettiin kaksi kertaa N,N-dime-ty v l i f o rmam i d i s t.a , j o 1 '· o i n saatiin 0,19 g 7- f 4-(aminometyyli) - 34 8351 3 2-tiatsolyyli)-1-etyyli-6-fluori-1,4-dikloori-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappoa, sp. 224-226°C (haj.).
Esimerkki 1 3 ; 1- etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(4-((metyyliamino)-metyyli)- 2- tiatsolyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Liuosta, jossa oli 0,61 g (1,54 mmoolia) 7-(4-kloori-metyyli-2-tiatsolyyli)-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 3- kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteriä 20 ml:ssa 6N kloori-vetyhappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja haihdutettiin kuivaksi. Tuloksena saatu kiintoaine suspendoi-tiin kuumaan veteen, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,48 g raakaa tuotetta, 7-(4-kloorimetyyli-2-tiatsolyy-li)-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoli in ikarbok-syylihappoa.
Liuosta, jossa oli 0,40 g 7-(4-kloorimetyyli-2-tiatso-lyyli)-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappoa 100 ml:ssa 40 %:sta vesipitoista metyyliamii-nia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli ja haihdutettiin kuivaksi. Tuloksena saatu kiintoaine kiteytettiin vedestä, jolloin saatiin 0,33 g otsikkoyhdistettä, sp. 216-218°C (haj.).
Analyysi laskettu yhdisteelle ®' 2^0 C 55,94; H 4,53; N 11,51 Saatu C 55,92; H 4,41; N 11,18.
35 8351 3 Lähtömateriaalien valmistus
Etyyli-7-asetyyli-1-etyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-3-ki-noliinikarboksylaatti
Liuos, jossa oli 26,4 g (0,17 moolia) 3-asetyyli-4-fluoriani1iinia ja 34,6 ml (0,35 moolia) 1,3-propaaniditio-lia 2,5 l:ssa kloroformia jäähdytettiin 5°C:n lämpötilaan. Kloorivetykaasua kuplitettiin sekoitettuun liuokseen 15 minuutin ajan 5-10°C:ssa, ja reaktio lämmitettiin huoneen lämpötilaan sekoittaen yön yli. Liuotin poistettiin tyhjössä 60°C:ssa, ja kiinteä jäännös otettiin kahdesti 800 ml:aan tolueenia ja tislattiin tyhjössä 60°C:ssa. Kiinteä materiaali liuotettiin 1,5 l:aan kloroformia, pestiin kaksi kertaa 200 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta, kaksi kertaa 200 ml:11a vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poisto tyhjössä tuotti ruskean öljyn, joka sisälsi 4-fluori-3-(2-metyyli-1,3-ditian-2-yyli)-bentseeniamiinia. Tämä öljy liuotettiin 1,2 1:aan tolueenia ja siihen lisättiin 34,4 ml (0,17 moolia) dietyylietoksimetyleenimalonaat-tia. Tolueeni tislattiin pois kahden tunnin kuluessa, kunnes - : päälämpötila oli 1 20-125°C. Tuloksena saatu ruskea öljy, jo ka sisälsi dietyyli-(((4-fluori-2-(2-metyyli-1,3-ditian-2-yyli)-fenyy1 il-amino)-metyleeni)-propaanidioaattia, kaadettiin suoraan 500 ml:aan Dowtherm A:ta, joka oli esilämmitet-ty 250°C:n lämpötilaan. Seoksen lämpötila nousi takaisin 250°C:seen, ja sitä kuumennettiin 15 minuuttia. Jäähtymisen jälkeen seos kaadettiin hitaasti 2 l:aan pentaania ja sitä sekoitettiin voimakkaasti yön yli. Kiintoaine kerättiin, pestiin pentaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 40 g vaaleanruskeaa kiintoainetta, etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-/-(2*me- 36 8351 3 tyyli-1,3-ditian-2-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia. Ilman lisäpuhdistusta tämä materiaali käsiteltiin 75,3 g: 11a (0,55 moolia) kaliumkarbonaattia ja 43,5 ml:lla (0,55 moolia) etyylijodidia 2,7 l:ssa N,N-dimetyyliformamidia 85°C:ssa yön yli. Liuotin poistettiin tyhjössä 65°C:ssa ja jäännös liuotettiin 2 Isaan kloroformia, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poisto tyhjössä tuotti 48,2 g vaalenaruskeaa kiintoainetta, etyyli-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(2-metyyli-1,3-ditian-2-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia. Ilman lisäpuhdistusta tämä materiaali liuotettiin 1 Iraan 80 %:sta asetonitriili/vettä, ja lisättiin 30 minuutin kuluessa huoneen lämpötilassa typpiat-mosfäärissä hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 28,9 g (0,13 moolia) elohopea (II)-oksidia ja 72,9 g (0,27 moolia) elohopea(II)-kloridia 2 l:ssa 80 %:sta asetonitriili/vettä. Reaktiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen kuuden tunnin ajan typpiatmosfäärissä, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin Celite-tyynyn läpi. Suoda!intyyny pestiin 3 1:11a dikloorimetaanin ja heksaanin 1:1-seosta. Suodoksen orgaaninen faasi erotettiin, pestiin kaksi kertaa 500 ml:11a 5M ammoniumasetaattiliuosta, keksi kertaa 500 ml:11a vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, ja kiinteää jäännöstä sekoitettiin yön yli 1,5 l:ssa di-etyylieetteriä. Kiintoaine kerättiin, pestiin hyvin dietyyli-eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 23,4 g otsikkoyh-distettä, etyyli-7-asetyyli-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4~ okso-3-kinoliinikarboksylaattia, sp, 106-108°C. Etyyli-7-bromiasetyyli-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappo
Liuos, jossa oli 2,45 g (8,0 mmoolia) etyyli-7-asetyy-li-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia 50 ml:ssa etikkahappoa, käsiteltiin 0,46 g:11a kalium-bromaattia ja sitten lisättiin 3,8 ml 48 %:sta bromivetyhap-poa tipoittain puolen tunnin kuluessa. Seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadettiin 200 ml:aan jää-vettä. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,87 g etyyli-7-bromiasetyyli-1-etyyli-6- 37 8 3 5 1 3 7-syano-l,4-dihydro-l-etyyli-6-fluori-3-kinoliinikarboksyyli- happoetyyljesteri
Suspensioon, jossa oli 2,78 g (10 mmoolia) 7-amino-l,4~ dihydro-1-etyyli-6-fluori-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyli-esteriä 40 ml:ssa IN HCl:a 8°C:ssa, lisättiin liuos, jossa oli 0,72 g (10,5 mmoolia) natriumnitriittiä ja 5 ml vettä, annoksittain pitäen lämpötila 8°C:ssa. Oranssia liuosta sekoitettiin 5-8°C:ssa 0,5 tuntia. Liuokseen, jossa on 1,07 g (12 mmoolia) kupari (I)-syanidia, 2,28 g (35 mmoolia) kalium-syanidia ja 25 ml vettä, 45-50°C:ssa lisättiin diatsonium-liuosta 10 minuutin ajan. Vaahtoavaa seosta kuumennettiin sekoittaen 50-60°C:ssa 1,25 tuntia, sitten se käsiteltiin 10 mlrlla 29 %:sta ammoniumhydroksidia ja sekoitettiin 50°C:ssa 20 minuuttia. Liuos jäähdytettiin jäällä ja kiintoaine kerättiin suodattamalla. Kiintoaine kiteytettiin uudelleen aseto-ni.triilistä, jolloin saatiin 0,28 g otsikkoyhdistettä, sp. 205-207°C. Asetonitriilisuodos haihdutettiin kuivaksi ja jäännös trituroitiin eettereillä, jolloin saatiin vielä 0,63 : g tuotetta.
38 8351 3 1-etyyli-6-fluori-7-tiokarbamoyyli-1, A-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappoetyyliesteri.
Vetysulfidia johdettiin neljän tunnin ajan liuoksen läpi, jossa oli 1,50 g (5,2 mmoolia) 7-syano-1-etyyli-6-fluo-ri-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteriä 25 ml:ssa pyridiiniä ja 1 ml.:ssa trietyyliamiinia. Sekoitettiin yön yli suljetussa pullossa, minkä jälkeen saostunut kiintoaine suodatettiin, pestiin pyridiinillä ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin kellertävää otsikkoyhdisteen kiintoainetta, sp. 198-199°C (haj.).
Analyysi laskettu yhdisteelle C15H15N2°3FS C 55,88; H 4,69; N 8,69; S 9,95 Saatu C 55,77; H 4,78; N 8,43; S 10,15.
7-asetyyli-1-etyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolii-nikarboksyylihappo 2.6- difluoriasetofenoni 64,19 g:aan (455 mmoolia) 2,6-dif luoribentsonitriiliä 300 mlrssa dietyy1iesteriä lisättiin tunnin aikana -78°C:ssa 650 ml 1,6M metyylilitiumia (2,0 ekv.). Seosta sekoitettiin -78°C:ssa 2,5 tuntia, ja sitten se käsiteltiin 250 ml:lla 6N kloorivetyhappoa. Reaktio saatettiin 5°C:n lämpötilaan ja annettiin sen olla huoneen lämpötilassa yön yli. Kerrokset erotettiin, sitten vesikerros pestiin dikloorimetaanilla. Eetteri- ja dikloorimetaanikerrokset yhdistettiin, kuivattiin ja konsentroitiin öljyksi, joka puhdistettiin pylväskromatogra-fialla silikageelillä, jolloin saatiin 61 g 2,6-difluoriase-tofenonia vaaleankeltaisena nesteenä: IR (nestekalvo) 1709, 1622 cm ^.
2.6- difluori-3-nitroasetofenoni 100 ml:aan konsentroitua rikkihappoa 0°C:ssa lisättiin 17,0 g (109 mmoolia) 2,6-difluoriasetofenonia hitaasti 20 minuutin kuluessa pitämällä lämpötila 0-10°C:ssa. Tähän liuok- 39 8351 3
seen lisättiin -5°C:ssa seos, jossa oli 20 ml konsentroitua rikkihappoa ja 6,5 ml 70 %:sta typpihappoa ja joka oli esi-sekoitettu 0°C:ssa ennen lisäystä. Nitrausaine lisättiin riittävällä nopeudella reaktiolämpötilan pitämiseksi 5°C:ssa. Reaktiota sekoitettiin 20 minuuttia ja kaadettiin jään päälle. Seos uutettiin dikloorimetaanilla kaksi kertaa. Dikloo-rimetaani kuivattiin ja konsentroitiin öljyksi, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä, jolloin saatiin 14,8 g 2,6-difluori-3-nitroasetofenonia vaalean kaltaisena öljynä: TR (nestekalvo) 1 71 5, 1 620, 1 590, 1 540, 1 150 cm"1, hj_c tyy 11- 3-asetyy li - 2 , 4-dif luorianl 1 i i n imety 1 aenima 1 onaat M
18,1 g:aan (90,0 mmoolia) 2,6-difluori-3-nitroasetofe-nonia lisättiin metanolia, Raney-nikkeliä ja vetykaasua. Kun seos oli vastaanottanut teoreettisen määrän vetyä, se suodatettiin dietyyli-metyleenimalonaatin ylimäärään. Metanoli poistettiin ja seos käsiteltiin tolueenilla, joka sitten tislattiin pois puoleen tilavuuteen. Seos konsentroitiin sitten ryhjössä ja jäännökseen sekoitettiin eetteri:pentaania, jolloin saatiin 24,4 g 3-asetyyli-2,4-difluorianiliinimetyleeni-malonaattia, sp. 82-84°C.
•. Et-yy li~7-asetyy li-6,8-di f luori -1 , 4-dihydro-4-okso-3-kinol ii- nikarboksylaatti 380 ml:aan palautusjäähdytyksessä olevaa Dowtherm A:ta lisättiin 14,4 g (42,2 mmoolia) 3-asetyyli-2,4-dif luorianilii-nimetyleenimalonaattia kolmessa annoksessa. Reaktiota sekoitettiin 30 minuuttia. Jäähtymisen jälkeen se käsiteltiin 500 ml:11a pentaania. Kiintoaineet suodatettiin ja pestiin eetteri. :pentaanilla, jolloin saatiin 7,9 g etyyli-7-asetyy1i-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattiä, sp. 267-270°C. Tämä materiaali käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
22,3 g:aan (76,6 mmoolia) etyyii-7-asetyyli-6,8--di fluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia, joka oli 300 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 25,6 g (2,5 ekv.) kaliumkarbonaattia ja 22 ml (3,6 ekv.) etyylijodidia. Seosta sekoitettiin 45°C:ssa yön yli. Seos konsentroitiin. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin dikloorimetaaniin. Dikloori-metaani konsentroitiin ja jäljelle jäävä öljy puhdistettiin 40 8351 3 pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin 10,5 g etyyli-7-asetyyli-1-etyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksylaattia, sp. 129-130°C.
400 mg:aan (1,23 mmoolia) tätä materiaalia lisättiin 5 ml 6N kloorivetyhappoa ja suspensiota sekoitettiin 85°C:ssa yön yli. Suodatus tuotti 310 ml 7-asctyyli-1-etyyli-6,8-di-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 250-251°C.
1-etyyli-6,7,8-trifluori-1,8-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo
Samalla tavalla kun 6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteri käsitellään dibromi-etaanilla, saadaan 1-etenyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoesteri, sp. 134-135°C. Tämän jälkeen suoritettu hydrolyysi kloorivetyhapolla tuotti 1-ete-nyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappoa, sp. 186-187°C.
7-(bromiasetyyli)-1-etyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliin.ikarboksyylihappo 1,12 g:aan (3,80 mmoolia) 7-asetyy1i-1-etyyli-6,8-di-fluori-1 ,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, joka oli 30 ml:ssa etikkahappoa, lisättiin 0,18 g kaliumbromaat-tia ja 1,48 ml 48 %:sta bromivetyhappoa. Seosta sekoitettiin 50°C:ssa 24 tuntia. Seos konsentroitiin 1/2-tilavuuteen ja siihen lisättiin 20 ml vettä. Kiintoaineet suodatettiin, jolloin saatiin 1,3 g 7-bromiasetyyli-1-etyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 213-215°C.
Samalla tavalla valmistettiin 7-(bromiasetyyli)-6,8-difluori-1-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappo, sp. 173-175°C.
7-asetyyli-6,8-dif luori-1-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-ok-so-3-kinoliinikarboksyylihappo 1,62 g:aan (34,0 mmoolia) natriumhydridiä (50 %:nen dispersio öljyssä, pentaanilla pesty), joka oli 250 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin huoneen lämpötilassa 10,0 g 4, 8351 3 (34 mmoolia) etyyli-7-asetyy1i-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia, joka oli liuotettu 100 ml: aan dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia, ja siihen lisättiin 13,0 g (2,4 ekv.) 1-bromi-2-fluorietaa-nia. Seosta sekoitettiin yön yli 50°C:ssa. Se konsentroitiin ja jaettiin veden ja dikloorimetaanin välillä. Dikloorimetääni konsentroitiin sitten ja jäännös puhdistettiin pylväskro-matografiällä, jolloin saatiin 3,75 g etyvli-7-asetyyli-6,8-difluori-1-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-k i noliini-karboksylaattia, sp. 155-156°C. Tämä materiaali hydrolysoitiin 2N kloorivetyhapolla ja käyttämällä lisäliuottimena 2-propanolia, jolloin saatiin 2,95 g 7-asetyyli-6,8-difluori-1-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoa, sp. 215-216°C.
6,7,8-trifluori-1-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinc-1iinikarboksyylihappo
Vastaavalla tavalla 6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteri muunnettiin 6,7,8-t rifluori-1-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-ckso-3-kinoliini-karboksyylihapoksi , sp. 207-21 1°C.
42 83 5 1 3 N-metyyli-3-pyrrolidiinimetaanjämiini N-metyyli-5-okso-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidi ini-karboksi-amidi
Seosta, jossa oli 100 g (0,43 moolia) metyyli-5-okso-1 -{fenyylimetyyli)-pyrrolidiinikarboksylaattia (j.Org.Chem. 26, 1519 (1961)), 500 ml metanolia ja 100 g (3,2 moolia) metyyli-amiinia, kuumennettiin 100°C:ssa painereaktorissa 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja ammoniakki ja metanoli poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös seostettiin dikloorime-taaniin ja pestiin 3 x 100 ml:11a 1N natriumhydroksidia. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 88,3 g N-metyyli-5-okso-1 -(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinikarboksami-dia valkoisena kiintoaineena. Sp. 82,5-83,0°c.
Analyysi laskettu yhdisteelle ci3Hi5N2°2 C 67,22; H 6,94; N 12,06 Saatu C 66,98; H 6,69; N 12,02, Tämä materiaali käytettiin seuraavassa vaiheessa. N-metyyli-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinimetäänjämiini
Suspensioon, jossa oli 37,40 g (1,00 moolia) liitumalu-miniumhydridiä 1000 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittaan typpiatmosfäärissä liuos, jossa oli 88,3 g (0,380 moolia) N-metyyli-5-okso-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiini-karboksamidia tetrahydrofuraanissa. Reaktiota kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktiopullo jäähdytettiin jääkylvyssä ja sitten siihen lisättiin 37,4 ml vettä, 43 8 3 51 3 37,4 ml 15 %:sta natriumhydrosidia ja 112,2 ml vettä. Saostuneet kiintoaineet suodatettiin ja pestiin kuumalla etanolilla. Yhdistetyt suodokset konsentroitiin, sitten ne liuotettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 68,68 g N-metyyli-1-(fenyylimetyyli)—3-pyrro-lidiinimetaaniamiinia öljynä. Tämä materiaali käytettiin ilman lisäpuhdistusta seuraavassa vaiheessa.
N-metyyli-3-pyrrolidiinimetaanjämiini
Seosta, jossa oli 67,28 g (0,32 moolia) N-metyyli-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia, 3 g 20 %:sta palladium-hii1i-katalysaattoria ja 600 ml metanolia, ravistettiin vetyatmosfäärissä n. 4,5 x 10“* Päissä ja huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Vielä 3 g 20 %:sta palladium-hiiltä lisättiin ja hydrausta jatkettiin 6,5 tuntia. Vielä 3,0 g 20 Vesta palladium-hiiltä lisättiin ja hydrausta jatkettiin vielä 4,5 tuntia. Katalyytti suodatettiin ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös tislattiin tyhjössä (72-76°C, 10,5 mm Hg), jolloin saatiin 8,32 g N-metyyli-3-pyrro-lidiinimetaaniamiinia.
N-etyyli-3-pyrrolidiinimetaanjämiini N-etyyli-5-okso-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinikarbok3amidi Seosta, jossa oli 200 g (0,86 moolia) metyyli-5-okso-1-vfenyylimetyyli)-pyrrolidiinikarboksylaattia (j.Org.Chem. 26, 1519 (1961)), 1000 ml metanolia ja 200 g (4,4 moolia) etyyli-ainimia, kuumennettiin 100°C:ssa painereaktorissa 17,2 tuntia. Peakt.ioseos jäähdy tettu in ja etyyliamuni.. ia me ta;.aim ylimäärä poisteltiin alennetussa paineessa. Jäännös seostettiin di k] oor imelääni ssa ja pestiin 3 x 15U mi:ila !N nacruir hydroksidia. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatin pää Siä ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, joiio..n saatiin 104,6 g N-etyyli-5-okso-l-(tenyyiimetyylii♦ j-pyrro -di ini karboksamidia valkoisena kiintoaineena.. sp. '7 V1°C.
j'cjuit materiaali käytettiin seuraavassa vaihtosi...
N-etyyli- . - (renyylimety yli; -3-py t ro, iarmirLaar.ia.ni.ij
Suspensioon, jossa oli 108,6b g *2,bvU moolia) iitium-aluminiumhydridiä 800 ml :ssa t.etrahydrof uraania , lisättiin 44 8351 3 tipoittain typpiatmosfäärissä liuos, jossa oli 194,5 g (0,790 moolia) N-etyyli-5-okso-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiini-karboksamidia 600 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktiota kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen neljä tuntia. Reaktio-pullo jäähdytettiin jääkylvyssä ja siihen lisättiin 108 ml vettä, 108 ml 15 %:sta natriumhydroksidia ja 324 ml vettä. Saostuneet kiintoaineet suodatettiin ja pestiin kuumalla etanolilla. Yhdistetyt suodokset konsentroitiin, sitten ne liuotettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin, kuivattiin magnesium-sulfaatin päällä ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 151,9 g N-etyyli-1 -(fenyylimetyyli)-3-pyrro1idiinimetaaniamiinia öljynä.
Tämä materiaali käytettiin ilman lisäpuhdistusta seu-raavassa vaiheessa.
N-etyyli-3-pyrrolidiinimetäänjämiini
Seosta, jossa oli 151,65 g (0,695 moolia) N-etyyli-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia, 5 g 20 %:sta palladium-hiiltä ja 1100 ml etanolia, ravistettiin vetyatmos-fäärissä n. 4,5 x 10^ Pa:ssa ja huoneen lämpötilassa 21,6 tuntia. Vielä 5 g 20 %:sta palladium-hiiltä lisättiin ja hyd-rausta jatkettiin 24 tuntia. Katalyytti suodatettiin ja suo-dos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös tislattiin tyhjössä (88-91°C, 11,5 mm Hg), jolloin saatiin 66,0 g N-etyyli-3-pyrrolidiinimetaaniamiinia.
Claims (7)
1. Menetelmä antibakteerisesti aktiivisten 4-okso-3-ki-noliini-karboksyylihappojen, joiden kaava on * 8 f^VV°2H z4^x^n^2 1 • I R2 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- tai emässuolojen valmistamiseksi, missä kaavassa Z on a(CH2)nNR3H (CH2)nNP3H ' (CH2,nNR3H joissa n on 0 tai l ja R3 on vety, metyyli tai etyyli; X on CH tai CF, R2 on etyyli, vinyyli, tai 2-fluorietyyli, tunnettu siitä, että a) yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on edellä määri-;· telty kaavan mukainen pyrrolidiiniryhmä, saatetaan kaavan 46 8351 3 'rfr laxah ^ R2 mukainen yhdiste, jossa L on lähtevä ryhmä, ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yllä määriteltyä ryhmää Z vastaavan amiinin kanssa ja haluttaessa muunnetaan saatu tuote sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoaddi-tio- tai emässuolaksi tunnetuilla menetelmillä, tai b) kaavan 0 rs,I tt hr3n-(ch2)„^-n/ r2 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi bj_) saatetaan kaavan 0 F y^yAyc°2V h2N-C^x^nJ^ H I S i, mukainen yhdiste reagoimaan kaavan 0 II Hal-CH2C(CH2)n-Hal mukaisen yhdisteen kanssa, missä n on 1 ja Hai on halogeeni; b2) korvataan tuloksena saatavan kaavan 47 8 3 51 3 o fvVvc°2H irs\JixjC jf Kal-(CH ) l 2. n λ 2 mukaisen yhdisteen halogeeniatomi kaavan R-,ΗΝ- mukaisella aminoryhmällä tai atsidi-ionilla; b3) pelkistetään tuloksena saatava atsidiryhmä yhdisteeksi, missä R3 merkitsee vetyä, ja haluttaessa alkyloidaan aminoryhmä alkyylihalogeenilla, jossa alkyylillä on 1-2 hiiliatomia, ja haluttaessa muunnetaan tuloksena saatava tuote sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio- tai emäs-suolaksi tunnetuilla menetelmillä, tai c) kaavan 0 FN^VsJlsC°2H k i jc J HR3N(CH2) TT ·χ ? r2 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi saatetaan kaavan 0 BrCHoC^X ' H 1 O ft2 mukainen yhdiste reagoimaan kaavan 48 83 51 3 S II H2NC-(CH2)nNR3H mukaisen tioamidin kanssa ja haluttaessa muunnetaan tuloksena saatava tuote sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additio- tai emässuolaksi tunnetuilla menetelmillä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-[3-(aminometyyli)-1-pyrrolidinyyli]-1-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-[3-(aminometyyli)-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-[3-aminometyyli)-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-l-etenyyli-l,4-dihydro-4-okso- 3- kinoliinikarboksyylihappo.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-etyyli-7-[3-[(etyyli-amino)-metyyli]-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-l,4-dihydro- 4- okso-3-kinoli inikärboksyylihappo.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-[3-[(etyyliamino)-metyyli]-l-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli)- 1,4-dihydr0-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-[3-[(etyyliamino)-metyyli]-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-l-etenyyli-l,4-di-hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo. “9 8351 3
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41640682A | 1982-09-09 | 1982-09-09 | |
| US41640682 | 1982-09-09 | ||
| US52227583A | 1983-08-12 | 1983-08-12 | |
| US52227583 | 1983-08-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833151A0 FI833151A0 (fi) | 1983-09-05 |
| FI833151A FI833151A (fi) | 1984-03-10 |
| FI83513B true FI83513B (fi) | 1991-04-15 |
| FI83513C FI83513C (fi) | 1991-07-25 |
Family
ID=27023343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833151A FI83513C (fi) | 1982-09-09 | 1983-09-05 | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt aktiva 4-oxo-3-kinolinkarboxylsyror. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0106489B1 (fi) |
| JP (5) | JPH0742284B2 (fi) |
| KR (1) | KR890001424B1 (fi) |
| AU (1) | AU562286B2 (fi) |
| CA (1) | CA1340721C (fi) |
| CS (1) | CS246065B2 (fi) |
| DD (1) | DD216010A5 (fi) |
| DE (1) | DE3377493D1 (fi) |
| DK (2) | DK171098B1 (fi) |
| ES (6) | ES525493A0 (fi) |
| FI (1) | FI83513C (fi) |
| GR (1) | GR79059B (fi) |
| HU (1) | HU196986B (fi) |
| IE (1) | IE55898B1 (fi) |
| IL (1) | IL69601A (fi) |
| NO (1) | NO164418C (fi) |
| NZ (1) | NZ205529A (fi) |
| OA (1) | OA07527A (fi) |
| PH (1) | PH21530A (fi) |
| PT (1) | PT77308B (fi) |
| ZA (1) | ZA836357B (fi) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5281612A (en) * | 1982-09-09 | 1994-01-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS60260577A (ja) * | 1984-06-06 | 1985-12-23 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| CS274601B2 (en) * | 1983-07-27 | 1991-09-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Method of 1,8-naphthyridine derivative production |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
| EP0160578B1 (en) * | 1984-02-17 | 1989-11-23 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | 1,8-naphthyridine derivatives |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPS60228479A (ja) * | 1984-04-26 | 1985-11-13 | Toyama Chem Co Ltd | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
| DE3420798A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren |
| IE58742B1 (en) * | 1984-07-20 | 1993-11-05 | Warner Lambert Co | Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds |
| US4604401A (en) * | 1984-07-20 | 1986-08-05 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents III |
| AU576272B2 (en) * | 1984-11-13 | 1988-08-18 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Quinolone carboxylic acid derivates |
| IN162769B (fi) * | 1984-11-13 | 1988-07-09 | Kyorin Seiyaku Kk | |
| DE3508816A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
| US4851535A (en) * | 1985-01-23 | 1989-07-25 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Nicotinic acid derivatives |
| EP0193283A1 (en) * | 1985-02-02 | 1986-09-03 | Beecham Group Plc | Thiazoloquinoline derivatives, process for their preparation and compositions containing them |
| JPS61243081A (ja) * | 1985-04-19 | 1986-10-29 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| JPH0635458B2 (ja) * | 1985-02-15 | 1994-05-11 | 大日本製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| AU578793B2 (en) * | 1985-02-15 | 1988-11-03 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel 1,8-naphthyridine derivatives and processes for preparation thereof |
| AU5427286A (en) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinolinecarboxylic acid derivatives |
| DE3509546A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| IL77846A (en) * | 1985-03-25 | 1989-08-15 | Warner Lambert Co | Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives |
| US4578473A (en) * | 1985-04-15 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| US4657913A (en) * | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
| EP0207420B1 (en) * | 1985-06-26 | 1992-05-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivatives |
| JPH0635457B2 (ja) * | 1985-06-28 | 1994-05-11 | 杏林製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
| IN166416B (fi) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| JPH0637489B2 (ja) * | 1985-09-21 | 1994-05-18 | 杏林製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
| JPS62108878A (ja) * | 1985-11-05 | 1987-05-20 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
| US4767762A (en) * | 1985-12-23 | 1988-08-30 | Abbott Laboratories | Tricyclic quinoline and naphthyride antibacterials |
| JPS62228063A (ja) * | 1985-12-27 | 1987-10-06 | Sankyo Co Ltd | キノリンカルボン酸誘導体 |
| US4772706A (en) * | 1986-01-13 | 1988-09-20 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| JP2598737B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1997-04-09 | 杏林製薬 株式会社 | 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| JPH089597B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| US4692454A (en) * | 1986-02-03 | 1987-09-08 | Warner-Lambert Company | Opthalmic use of quinolone antibiotics |
| JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ８位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
| NO871333L (no) * | 1986-03-31 | 1987-10-01 | Sankyo Co | Kinolin-3-karboksylsyrederivater, fremgangsmaate til fremstilling og anvendelse derav. |
| JPS63198664A (ja) * | 1986-03-31 | 1988-08-17 | Sankyo Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| US4689423A (en) * | 1986-04-01 | 1987-08-25 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates |
| US4771055A (en) * | 1986-07-28 | 1988-09-13 | Warner-Lambert Company | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids |
| JPS6416767A (en) * | 1987-07-09 | 1989-01-20 | Dainippon Pharmaceutical Co | 8-halogenoquinoline derivative, its ester and salt |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| IT1222833B (it) * | 1987-10-06 | 1990-09-12 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Derivati pirido benzotiazinici dotati di elevata attivita' antibatterica e di elevata biodisponibilita' tissutale |
| WO1989003828A1 (en) * | 1987-10-26 | 1989-05-05 | Pfizer Inc. | Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters |
| WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| FR2634483B2 (fr) * | 1987-12-29 | 1994-03-04 | Esteve Labor Dr | Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2625200A1 (en) * | 1987-12-29 | 1989-06-30 | Esteve Labor Dr | 7-(1-Azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their application as medicaments |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| KR910003630B1 (ko) * | 1988-06-17 | 1991-06-07 | 한국과학기술원 | 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법 |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| WO1990002123A1 (en) * | 1988-08-23 | 1990-03-08 | Pfizer Inc. | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters |
| FR2654728B2 (fr) * | 1989-03-16 | 1994-09-23 | Esteve Labor Dr | Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament. |
| FR2644455B1 (fr) * | 1989-03-16 | 1994-09-23 | Esteve Labor Dr | Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2649106A2 (fr) * | 1989-06-29 | 1991-01-04 | Esteve Labor Dr | Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament |
| NO177302C (no) * | 1989-03-16 | 1995-08-23 | Esteve Labor Dr | Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater |
| DE3930266A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-14 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3930262A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| KR910009331B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 디아자비시클로아민 화합물과 그의 제조방법 |
| KR910009333B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
| KR910009330B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
| JP2644610B2 (ja) * | 1990-06-12 | 1997-08-25 | 三共株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
| DE4032560A1 (de) * | 1990-10-13 | 1992-04-16 | Bayer Ag | 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate |
| WO1992009579A1 (en) * | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compound and its use |
| FR2676445B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-02-03 | Esteve Labor Dr | Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| WO1993013101A1 (en) * | 1991-12-27 | 1993-07-08 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound |
| JPH072783A (ja) * | 1993-11-26 | 1995-01-06 | Sankyo Co Ltd | キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体 |
| JP2716952B2 (ja) * | 1995-09-08 | 1998-02-18 | 三共株式会社 | ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体 |
| JPH08208617A (ja) * | 1995-11-02 | 1996-08-13 | Sankyo Co Ltd | キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体 |
| TW425394B (en) * | 1996-04-24 | 2001-03-11 | Daiichi Seiyaku Co | Antimicrobial quinolone derivatives having 3-(N-cycloalkyl) aminomethylpyrrolidine group |
| WO1998002431A1 (en) | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | cis-SUBSTITUTED AMINOCYCLOPROPANE DERIVATIVES |
| SK286420B6 (sk) | 1997-09-15 | 2008-09-05 | The Procter & Gamble Company | Zlúčenina so štruktúrou chinolónu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie |
| DE19751948A1 (de) | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren |
| CN100410249C (zh) * | 2003-09-10 | 2008-08-13 | 杏林制药株式会社 | 7-(4-取代-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物 |
| US7456279B2 (en) | 2006-03-28 | 2008-11-25 | The Procter & Gamble Company | Coupling process for preparing quinolone intermediates |
| AU2007230630B2 (en) | 2006-03-28 | 2012-12-20 | Taigen Biotechnology Co., Ltd | Malate salts, and polymorphs of (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid |
| CA2688008A1 (en) | 2007-05-24 | 2008-11-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position |
| CN104803975A (zh) * | 2015-04-24 | 2015-07-29 | 河南大学 | 一种氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN104817537A (zh) * | 2015-04-24 | 2015-08-05 | 河南大学 | 一种1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3133082A (en) * | 1960-06-09 | 1964-05-12 | Mead Johnson & Co | 1-substituted-3-pyrrolidylmethylamines |
| US3590036A (en) * | 1968-11-18 | 1971-06-29 | George Y Lesher | Naphthyridine-3-carboxylic acids,their derivatives and preparation thereof |
| US3753993A (en) * | 1971-05-17 | 1973-08-21 | Sterling Drug Inc | 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives |
| AR204813A1 (es) * | 1972-05-08 | 1976-03-05 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Proceso para la preparacion de derivados de ampilicina |
| US3876650A (en) * | 1973-03-08 | 1975-04-08 | Sterling Drug Inc | 3-dialkylaminomethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridines |
| JPS5466686A (en) * | 1977-09-20 | 1979-05-29 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same |
| JPS5649382A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt |
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| JPS5770889A (en) * | 1980-10-21 | 1982-05-01 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-ethyl-1,8-naphthyridine derivative and salt thereof |
| JPS5772981A (en) * | 1980-10-22 | 1982-05-07 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| JPS57142983A (en) * | 1981-02-27 | 1982-09-03 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-vinyl-1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| US4382937A (en) * | 1981-02-27 | 1983-05-10 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials |
| JPS57146775A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-10 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS61225181A (ja) * | 1986-02-04 | 1986-10-06 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
| JP2816798B2 (ja) * | 1993-08-02 | 1998-10-27 | ワイケイケイアーキテクチュラルプロダクツ株式会社 | 外装パネル |
-
1983
- 1983-08-22 IE IE1961/83A patent/IE55898B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-26 ZA ZA836357A patent/ZA836357B/xx unknown
- 1983-08-30 IL IL69601A patent/IL69601A/xx unknown
- 1983-09-05 FI FI833151A patent/FI83513C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-05 AU AU18698/83A patent/AU562286B2/en not_active Expired
- 1983-09-06 DE DE8383305148T patent/DE3377493D1/de not_active Expired
- 1983-09-06 EP EP83305148A patent/EP0106489B1/en not_active Expired
- 1983-09-07 CS CS836498A patent/CS246065B2/cs unknown
- 1983-09-07 GR GR72396A patent/GR79059B/el unknown
- 1983-09-08 OA OA58095A patent/OA07527A/xx unknown
- 1983-09-08 PT PT77308A patent/PT77308B/pt unknown
- 1983-09-08 NZ NZ205529A patent/NZ205529A/en unknown
- 1983-09-08 CA CA000436241A patent/CA1340721C/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-09-08 DK DK407483A patent/DK171098B1/da not_active IP Right Cessation
- 1983-09-08 JP JP58164271A patent/JPH0742284B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-08 HU HU833140A patent/HU196986B/hu unknown
- 1983-09-08 ES ES525493A patent/ES525493A0/es active Granted
- 1983-09-08 PH PH29512A patent/PH21530A/en unknown
- 1983-09-08 NO NO833206A patent/NO164418C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-09-08 DD DD83254624A patent/DD216010A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-09 KR KR1019830004239A patent/KR890001424B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-22 ES ES529936A patent/ES529936A0/es active Granted
- 1984-02-22 ES ES529937A patent/ES529937A0/es active Granted
- 1984-02-22 ES ES529933A patent/ES8600934A1/es not_active Expired
- 1984-02-22 ES ES529934A patent/ES8505673A1/es not_active Expired
- 1984-02-22 ES ES529935A patent/ES529935A0/es active Granted
-
1988
- 1988-11-10 JP JP63282640A patent/JPH01146880A/ja active Pending
-
1991
- 1991-02-27 JP JP3053587A patent/JPH0662561B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-02 JP JP6032109A patent/JPH0780770B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-16 DK DK070094A patent/DK170471B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-29 JP JP8134697A patent/JP2704984B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83513B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt aktiva 4-oxo-3-kinolinkarboxylsyror. | |
| KR900004995B1 (ko) | 항균성 카복실산류 | |
| EP0172651B1 (en) | Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds | |
| US4638067A (en) | Antibacterial agents | |
| US4777175A (en) | Antibacterial agents | |
| WO2015048567A1 (en) | Spirocyclic ebi2 modulators | |
| US4771054A (en) | Antibacterial agents | |
| WO2017158619A1 (en) | A modified process for the preparation of ceritinib and amorphous form of ceritinib | |
| US8378119B2 (en) | Method for producing asymmetric tetrasubstituted carbon atom-containing compound | |
| JP5199087B2 (ja) | ペプチドデホルミラーゼ阻害剤 | |
| EP0812838B1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor | |
| KR970001159B1 (ko) | 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPS6163677A (ja) | 抗菌剤−５ | |
| US7462718B2 (en) | Process for the production of high-purity rac-1-{4-[2-hydroxy-3-(5-quinolyloxy)propyl]-piperazin-1-yl}-2,2-diphenylethan-1-one fumarate and high-purity rac-1-{4-[2-hydroxy-3-(5-quinolyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,2-diphenylethan-1-one fumarate | |
| US20100069435A1 (en) | Method of selectively introducing amino substituent | |
| KR100232540B1 (ko) | 4-아미노옥시기가 치환된 피롤리딘 유도체 | |
| NO312763B1 (no) | 6-Metoksy-1H-benzotriazol-5-karboksamidderivater, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiskesammensetninger inneholdende dem | |
| KR0167486B1 (ko) | 6-메틸-5-아미노 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH09208578A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤 | |
| JPH03148276A (ja) | 光学活性なピリドンカルボン酸化合物 | |
| JPH02115182A (ja) | 光学活性ピリドンカルボン酸化合物 | |
| JPH0780847B2 (ja) | ビシクロアミン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |