PT77308B - Antibacterial agents - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO DE FORMAS DB REALIZAÇÃO PREFERIDAS
Os compostos dd acordo com a presente invençSo tendo a fórmula estrutural III podem prontamente ser preparados tratando um correspondente composto tendo a fórmula estnutural IV ou V com a desejada amina cíclica Via, VIb, ou VIc. Para fins desta reacção, o substituinte de alqui lamina do composto Via, VIb ou VIc pode, se desejado, ser protegido por um grupo que o torne substancialmente inerte às condições reaccionais. Assim, por exemplo, grupos de protecção tais como os que se seguem podem ser utilizados: grupos carboxi li.co-aci lo tais como formilo, acetilo, trifluoroacetilo;
grupos alcoxicarbonilo, tais como etoxicarbonilo, t-butoxicar bonilo, β,β, β-tricloroetoxicarbonilo, β-iodoetoxicarbonilo; grupos ariloxicarbonilo tais como benziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo, fenoxicarbonilo;
grupos sililo tais como trimetilsililo; e grupos tais como tritilo, tetrahidropropiranilo, viniloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, difenilfosfinilo, p-tolusnosulfonilo, e benzilo, podem também ser todos utilizados.
0 grupo de protecção pode ser removido, após a reação entre oscompostos IV ou V e compostos Via, VIb ou VIc, se desejado, por procedimentos conhecidos dos técnicos da especialidade. Por exemplo, σ grupo etoxicarbonilo pode ser removido por hidrólise ácida ou básica e o grupo tritilo pode ser removido por hidrogenólise.
A reacção entre o composto com a fórmula estrutural IV ou V, e um grupo adequadamente protegido com a fórmula Via, VIb e VIc, pode ser realizado com ou sem um solvente, preferivelmente a temperatura elevada durante um tempo suficiente de forma que a reacção seja substancialmente completa. A reacção e preferivelmente realizada na presença de um aceitador de ácido tal como um carbonato ou
10 I 5O$0Òj
lilllilta·
-Táfifl ' "sai
bicarbonato de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, uma amina terciária tal como trietilamina, piridina ou picolina. Alternativamente um excesso do composto com a fórmula VI pode ser utilizada como aceitador de ácido.
Solvente convenientes para esta reaeçao são solventes nSo reactivos tais como acetonitrilo, tetrahidrofurano, etanol, clorofórmio, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, piridina, picolina, água, e análogos. Misturas solventes podemtambém ser utilizadas.
Temperaturas reaccionais esta© na gama de desde cerca de 20° até cerca de 150oC; temperaturas superiores exigem usualmente tempos de reacção mais curtos.
A remoção do grupo de protecção R4 pode ser realizada quer antes quer após o isolamento do produto III. Alternativamente, o grupo de protecção não necessita de ser removido.
Os compostos de partida tendo fórmulas estruturais IV e V são conhecidas da técnica. Assim os seguin tes compostos estão descritos nas referências atrás mencionadas :
ae Patente Europeu ao 40 uoy
P^ido
- 11 A d.
Pedido de Patente Europeia 0078362
Pedido de Patente Europeia 81 10 6747
- 12
Os compostos de acordo com a presente invençSo tendo as fórmulas estruturais Via, VIb ou VIc sSo ou compostos conhecidos ou podem ser preparados a partir de materiais de partida conhecidos ou por procedimentos normais ou por variantes. P©r exemplo, 3~pirrolidinometanaminas tendo a fórmula estrutural D
N-H
CH2NHR3
podem prontamente ser preparadas a partir do material de partida conhecido 5-oxo-l-(fenilmetil)-3-pirrolidinocarboxila to de metilo, A, /J. Org. Chem., 26, 1519 (1961)/ pela seguin te sequência reaccional!
C09CH_
/\n/
’ i
CWs
nh2r3
->
B
ch2nhr3
D
~ C
- 13 gWÍKJ
O composto em que Rg e hidrogénio, nomeadamente 3-pirrolidinometanamina, já foi descrito em J.
Org. Chem., 26, 4955 (1961).
Assim o composto A pode ser convertido aa correspondente amida B por tratamento com R^NH^; Por exemplo, uma solução saturada de etilamina num alcanol tal como álcool metílico podé ser utilizada. A diamida B pode a seguir ser reduzida para produzir a correspondente diamina.C. Esta redução pode ser realizada utilizando hidreto de iítio-alumínio, por exemplo, num solvente'conveniente tal como tetrahidrofurano. 0 composto C pode em seguida ser desbenzilizado, utilizando por exemplo hidrogénio e catalizador de paládio sob carvão 20% para produzir a diamina D. Alternativamente, quando R = H em C, a função amina primária pode ser protegida com um grupo como definido atrás. Por exemplo, a função amina primária pode ser acilada com um halogeneto de acilo tal como cloreto de acetilo por procedimentos bem conhecidos. A função amina primária de C pode também ser convertida em um éster carbamato tal como éster de etilo por tratamento com cloroformato de etilo na presença de uma base forte tal como 1,8-diazabiciclo-/ 5,4,o/-undec-7-eno, num solvente conveniente tal como cloreto de metileno. O grupo benzilo pode em seguida ser removido, por exemplo como descrito atrás para o Composto C, produzindo ' assim o composto D, em que R é -CO2Et, o qual apés conversão até um composto do tipo Via ou VTb pode ser feito reagir com um composto tendo a férmula estrutural IV ou V produzindo assim um correspondente composto tendo as fórmulas estruturais I ou Ia. 0 grupo -CO2Et pode ser removido por procedimentos normais.
Identicamente compostos de spiroamino representados pela fórmula estrutural VIb podem ser prontamente preparados a partir de material de partida conhecido ester etílico do ácido 3-etoxicarbonil-5-oxo-3-pirrolidinoacético / J. Οχ-g. Chem., 46, 2757 (1981)/ pela seguinte sequência reaccional:
- .14
J
0 composto 2, 7-diazospiro-/"4,47-nonano em que Rg é H está .descrito na referência atrás indicada. Assim o composto E pode ser convertido na correspondente amida F por tratamento com RgNH.^, por exemplo, metilamina em água seguido de benzilaç^o que pode ser realizada com hidreto de sódio e cloreto de benzilo para se obter G. A redução .até à diamina H pode ser realizada com hidreto de lítio-alumínio. A subsequente desbenzilação, por exemplo, com hidrogénio e catalisador de paládio sobre carvSo 20% produz a diamina J,
- 15
A presente invenção re£ere-se também a um processo para preparar compostos de acordo com a presente invenção com a fórmula
r4r3n(cr5r6)
CO2R1
que compreende fazer reagir um composto tendo a fórmula estrutural
VII
NH
II
com uma amidina tendo a fórmula estrutural
H2H-C-(OR5R6 >n..NR3R,
VIII
na qual X, Y, R^-Rg, e n" são como definidos para a fórmula I,
Adicionalmente, a presente invenção re£ere-se também a um processo para preparar um composto tendo a fórmula estrutural
- 16 -
"Fz.’.//-.ι- . .. ./ γ ..
··. .· .
·.. "·<·.. . Λ;"
que compreende: a) fazer reagir um composto tendo a fórmula estrutural
0
II
com uma dihalo-cetona com a fórmula Hal-CH ~C-(CRRj ,,-Hal 2 5 6 n"
em que X, Y, R, R^, R5' e Rg sSo como definidos para a fórmu la I; η" ê 1 ou 2, e hal é qualquer halogêneo conveniente, preferivelmente cloro, para produzir o halometiltiazol;
Hal(CR_R,) „ 5 6 n"
X
b)
deslocando o átomo de halogêneo de X com um grupo amino com a fórmula R3R4N- ou com ião azidas;
17
c) reduzindo o grupo azida para se obter o composto lb em que Rg e são hidrogénio; e
d) alquilar opcionalmente a função amina primária para se obter os compostos lc em que Rg e/on R^ são alquilo com desde 1 a 3 átomos de carbono.
0 processo final de acordo com a presente invenção é para preparar compostos cora a fórmula estrutural
0
Id
que compreende fazer reagir um composto tendo a fórmula estrutural
0
XI
com uma tioamida tendo a fórmula estrutural XII
S
II
H2»C-(CR5R6)n.NR3R4
XII
em que X, Y, R^-R^ e n" são como definsdos na fórmula I.
·// .' ·’·Ί·: j. 7/·
,V’~.
- 18
Os compostos de acordo com a presente invençSo tendo a fórmula estrutural I na qual z é
podem èer preparados a partir de metil-cetona correspondentemente substituída
XIII
na qual X, Y, Ri"R6' e n" s^° αθΓη° atr^s definidos.
Os compostos da fórmula XIII podem ser tratados com t-butoxi-bis-dimetilaminometano para se obter um composto tendo a fórmula estrutural XIV
XIV
Esta reacçSo pode ser realizada misturando dois reagentes num solvente ηϊο reactivo tal como dime
tilformamida a uma temperatura elevada.
- 19 -
0 composto XIV pode depois ser feito rea gir com qualquer de uma variedade de amidinas substituídas tendo a fórmula estrutural
NH
II
H2N-C-(CR5R6)n„NR3R4 XV
na qual R^-Rg e n" são como definidos na formula I para se obter as pirimidinas correspondentes substituídas. Esta reacção pode ser realizada misturando os dois reagentes no solvente inerte tal como t-butanol na presença de uma base tal como t-butoxido de potássio a temperatura elevada. Variantes nestas reacções, por exemplo para maximizar um rendimento particular estão dentro do âmbito do técnico da especialidade.
Os compostos de acordo com a presente invenção tendo a fórmula estrutural I na qual Z é
(OR5Rs)n„HS3R4
podem também ser preparados a partir de metil-cetona correspondentemente substituida XIII. Assim, o composto com a fórmula XIII é primeiro bromado para se obter a a-bromocetona, com a fórmula XVI
^2¾
XVI
20 -
Esta reacçSo pode ser realizada tratando o composto com a fórmula XIII com bromato de potássio e ácido bromídrico num solvente nSo reactivo tal como ácido acético. 0 composto com a fórmula XVI e depois feito reagir com qualquer uma de uma variedade de tiomidas tendo a fórmula estrutural
S
II
H2NC-(CR5R6)n„NR3R4
XVII
na qual R^-Rg e n" sa° como atras definidos para se obter o correspondente compostos 2-(substituido)-tiazol-4-ilo subs· tituidos. Esta reacçSo pode ser realizada misturando os compostos XVI e XVII num solvente nSo reactivo tal como etanol ou dimetilformamida em geral à temperatura ambiente. Variantes destas reacções, por exemplo, para maximizar um rendimento particular estão dentro do âmb ito do técnico da especialidade.
Os compostos de acordo com a presente invenção fcendo a fórmula estrutural I na qual Z é
(CR5R6)n„NR3R4
podem ser preparados a partir de tiomida correspondentemente substituída
í.
CO2R1
21
i-?sc>GQáo:;
fazendo reagir primeiro o composto com a fórmula XVIII com uma dihalocetona 0
n
Hal-CH -C-CH -Hal para produzir o halometiltiazol.
XIX
Num procedimento preferido a 1,3-dicloroacetona é misturada com o composto com a fórmula XVIII num solvente não reactivo tal como Ν,Ν-dimetilformamida e aquecendo-se a cerca de 100°C durante aproximadamente 4 hora,
O produto com a fórmula XIX em que Hal representa cloro, pode ser isolado e purificado por procedimentos normais. Este composto é depois feito reagir com ião azida, preferivelmen· te azida de sódio, num solvente não reactivo conveniente tal como Ν,Ν-dimetilformamida por aquecimento a cerca de 100°C durante cerca de 4 horas. O composto azido assim produzido '
pode depois ser reduzido para se obter a correspondente amina primária Ic em que Rg, R^, R^ e Rg são hidrogénio. No pro• cedimento preferido, a azida é dissolvida em ácido acético e
• tratada com gás hidrogénio à pressão atmosférica utilizando
22
um catalisador de paládio sobre carvão 10 %. As correspondentes aminas secundárias e terciária podem ser produzidas fazendo reagir XIX com a amina adequada. Quando Z é Via, VIb, ou VIc na fórmula I, os compostos em que R^ é cicloalquilo podem ser preparados pelos métodos descritos na Paten te Norte-Americana N2 4.359.578 ou pelo método descrito na publicação de Patente Europeia M2 00078362.
Os compostos da fórmula Ia em que Z é
podem ser preparados pelos métodos descritos atrás para os compostos da fórmula Ib e Id partindo de uma metil-cetona com a fórmula
na qual R^, Rg e Rg e Y tem as definições anteriores.
23
50$0ΌI
Os compostos de acordo com a presente invenção exibem actividade antibacteriana quando ensaiados pelo método de microtitulação-diluição como descrito por Heifetz, e outros, Antimicr. Agents & Cbemoth., 6, 124 (1974), que se considera aqui incorporado por referência.
Pela utilização do método atrás referenciado, os valores de concentração inibitória mínimo que se se seguem (MICs em ^ig/ml) foram obtidos para compostos representativos de acordo com a presente invenção e o composto da técnica anterior ácido 7-(3-amino-l-pirrolid.inil)-l-etil-6-fluoro-l, 4-dibidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico designado como no quadro.
24
ACTIVIDADE ANTIBACTERIANA IN VIVO Concentração Inibitória Minima
MIC (uq/ml)
25
«5GSÕ®\|
Concentração Inibitória Mínima MIC ( jag/ml)
26
ACTIVIDADE ANTIBACTERIANA IN VIVO
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Os compostos de acordo com a presente invenção são susceptiveis de formarem simultaneamente sais de adição de base ou de ácido farmaceuticanente aceitáveis. Os sais de base são formados com metais ou aminas, taLs como metais alcalinos e metais alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Exemplos de metais utilizados como catiões são sódio, potássio, magnésio, cál:cio e análogos. Exemplos de aminas adequadadas são N, N^dibenziletilenodiamina, cloroprocaína colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, e procaína.
Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são formados com ácidos inorgânicos e orgânicos.
Exemplos de ácidos adequados para formação de sal são os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, glucónico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanossulfónico e análogos, Os sais são preparados fazendo contactar a forma de base livre comi uma quantidade suficiente do ácido desejado para se obter o mono- ou di- etc. sal de maneira convencional. As formas de base livre podem ser regeneradas tratando a forma de sal com uma base. Por exemplo, solu ções diluídas de base aquosa podem ser utilizadas. Hidróxido de sódio aquoso diluído, carbonato de potássio, amoníaco, e bicarbonato de sódio em soluções são adequadas para este fim. As formas de base livre diferem das suas formas respectivas de sal um pouco em certas propriedades fisicas tais como solubilidade em solventes polares, mas os sais no restante equivalentes às formas de base livre respectivas para fins da presente invenção. A utilização de base e» excesso quando R* é hidrogénio proporciona o correspondente sal básico.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem existir nas forma.:; nãò solvatada ou-solvatada, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas e análogas, são equivalentes às formas não solvatadas para fins da presente invenção.
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Os grupos alquilo abrangidos pela presente invenção compreendem cadeias de carbono lineares e ramificadas de desde 1 a 3 átomos de carbono exeepto quando especificamente indicados como sendo superior a 3 átomos de carbono. Representativos de tais grupos são metilo, etilo, propilo, isopropilo e análogos.
Bs grupos ciloalquilo abrangidos pela presente invenção compreendem aqueles que tem 3 a 6 átomos de carbono tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclobexilo.
Os grupos alcoxi abrangidos pela presen· te invenção compreendem cadeias de carbono lineares e ramificadas de desde 1 até 6 átomos de carbono salvo se de outra forma for especificado. Representativos de tais grupos são metoxi, etóxi, propóxi, i-propoxi, t-butóxi, hexoxi e análogos.
0 termo baloalquilo, destina-se a abranger cadeias de carbono lineares e ramificadas, balogénio-substituidas de desde 2 até 4 átomos de carbono. Os técnicos da especialidade reconhecerão que o substituinte halogéneo pode não estar presente no átomo α-carbono da cadeia. Representativos de tais grupos são β-fluoroetilo, β-cloroetilo, β, β-dicloroetilo, β-cloropropilo, β-α1οΓο-2-ρΓορϊ1ο,
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0 termo halogéneo destina-se a incluir fluor, cloro, bromo, e iodo salvo se de outra forma for especificado».'
Certos compostos de acordo com a presen· te invenção podem existir nas formas opticamente activas. 0 isómero puro D, isómero puro L bem como suas misturas, incluindo as misturas racémicas, estão abrangidas pela presente invenção.
Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes num subátituinte tal como um grupo alquilo. Todos estes isómeros bem como as suas misturas
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destinam-se a ser abrangidos pela presente invençSo.
Og compostos de acordo com a presente invençSo podem ser preparados e administrados numa larga variedade de formas de administração oral Q parenteral. É evidente para os técnicos da especialidade que as formas de admninistração que se seguem podem compreender como activo componente activo, quer um composto da férmula I quer um sal correspondente farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I.
Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos na presente invençSo, os veículos farmaceuticamente aceitáveis inertes podem ser sólidos ou líquidos. As formas de preparação sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, pílulas e supositórios. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também actuar como diluentes, agentes aromáticos, solubilizantes lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou agentes de desintegração de comprimidos; podem também ser um material de encapsulaçâo. Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em mistura com o composto activo finamente dividido. No comprimido o composto activo é misturado com o veiculo tendo as necessárias propriedades de ligação numa proporção adequada e compactado com a forma e dimensões desejadas. Os pós e comprimidos contém preferivelmente desde 5 ou 10 até cerca de 70% de ingrediente activo. Veiculos sólidos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, peptina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetil-celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e análogos. 0 termo "preparação" destina-se a abranger a formação do composto activo com material de encapsulaçâo como veículos proporcionando uma cápsula em que o componente activo (com ou sem outros veículos) está envolvido pelo suporte, que está assim em associação com ele. Identicamente estão incluídas as pílulas. Os comprimidos, pós, pílulas e cápsulas podem ser utilizados como fórmulas de administração sólida adequadas para administ ção oràl.
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As formas de preparação líquidas, incluem soluções, suspensões e emulsões. Como exemplos podem ser mencionadas as soluções em água e ou água-propileno-glicol para injecções parenteral. Tais soluções são preparadas de forma que seqjam aceitáveis para os sistemas biológicos (isotonicidade, pH, etc,). As preparações liquidas podem também ser formuladas era soluções de polietileno-glicol aquoso. As soluções adequadas aquosas para administração oral podem ser preparadas dissolvendo o componente activo em agua e adicionando corante, aromatizantes, agentes de estabilização e espessantes aquados como desejado. As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser produzidas dispersando o componente activo finamente dividido em água com um material viscoso, isto é gomas naturais ou sintéticas, resinas, metil-celulose, carboximetil-celulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Preferivelmente, a preparação farmacêutica está sob a forma de unidade de administração. Nessa forma, a preparação é sub-dividida em doses unitárias contendo quantidades apropr iadas .do componente activo. A forma de unidade de administração pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, por exemplo, comprimidos embalados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. A forma de unidade de dosagem, pode também ser Uma cápsula, pílula, ou comprimido em si próprio pode ser o número adequado de qualquer destas formas embaladas.
A quantidade de composto activo numa unidade de dosagem de preparação pode ser variado ou ajustado a partir de 1 m;gAaté 100 mg de acordo com a aplicação particular e a potência do ingrediente activo.
Na utilização terapêutica como agentes para o tratamento de infecções bacterianas os compostos utilizados no processo farmacêutico de acordo com a presente invenção são administrados à dosagem inicial de cerca de 3 mg até cerca de 40 mg por quilo diariamente. Uma gama de dose diária desde cerca de 6 mg até cerca de 14 mg por quilo é preferida. As dosagens, contudo, podem ser variadas em função das exigências do doente, da severidade do estado que está
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sendo tratado, e o composto que é empregado.
A determinação da dosagem própria para a situação particular estão dentro do âmbito do técnico da especialidade. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores, que são menores do que a dosagem óptima do composto. Depois disso, a dosagem é aumentada de pequenos incrementos até ao efeito óptimo sob as cirauristinei: ;r alcançado. Por comodidade, a dose diária total 2>ode dividida e administr d-i -tn durante o dia se desejado.
Os seguintes exemplos não limitativos ilustram os métodos preferidos para preparar os compostos de acordo com a presente invenção.
EXEMPLO 1
Ácido 7-/~3-(aminometil)-l-plrrolidinil7-l-etil-6-fluoro-l,4-dibidro-4-oxo-l, 8-naftlridina-3-carboxíllco
Uma mistura de 2,00 g (7,39 mmole) de ácido 7-cloro-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-cxo-l, 8-naftiridina-3-carboxílico, 250 ml de acetonitrilo e 2,22 g (22,17 mmole) de 3-pirrolidinometanamina /J. Org. Chem., 26 . 4955 (1961)/, foi agitada à temperatura ambiente durante 4' dias. A reacção foi filtrada e o precipitado foi dissolvido em 500 ml de hidroxido de amónio ao pH 10,5. Esta solução foi filtrada e o solvente removido a pressão reduzida. 0 produto foi lavado com duas vezes 10 ml de água, depois com etanol/éter (lil) até estar seco para se obter 1,65 g de ácido Ί-β3-(aminometil)-l-pirrolidinil7-l-etil~6-£luoro“1,4-dihidro-4-cxo-l, 6-naftiridina-3-carboxílico, p.f.
207 - 218,5°C.
Análise calculada para C^gH^gPN^Og: 1/2H2O
C, 55.97,- H 5.87%; N 16.32 Encontrado C, 55.89% H 5.66; N, 16.33
EXEMPLO 2
• Ácido l-etil-6-fluoro-l, 4-dihidro-7-/~3/ (metilamino)-metil/-l-pirrolidinil/-4-oxo-l, 8-naftlridina-3-carbox£llco
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1,00 g (3,69 mmole) de ácido 7-cloro-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico, 40 ml de acetonitrilo, e 1, 27 g (11,08 mmole) de N-metil-3-pirrolidinometanamina são agitados à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reaccional foi filtrada e o precipitado dissolvido em hidróxido de amónio aquoso ao pH 11. A solução foi filtrada e o solvente foi removido a pressão reduzida. O produto foi lavado com 5 ml de água, 10 ml de etanol/éter (1:1), e finalmente com éter até estar seco para se obterem 0,571 g de ácido l-etil-6-fluoro-l,4-dibidro-7-/-3_7- (metilamino)-metil/-l-pirrolidinil7-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico, p.f. 251-253°C.
Analise calculada para ^H2^PN4O2·1/2H2O
C, 57.13; H 6.20; N, 15.68 .
Encontrado C, 57.19; H 6.03; N, 15.85
EXEMPLO 3
Ácido-etil-7-/~3 7 (etllamino)-metil7"l-pirrolid:i.nll/-6-fluoro-1,4-díbidro-4-oxo-l, 8-naftiridlna-3-carboxílico
1,00 g (3,69 mmole) de ácido 7-cloro-l-etil-6-fluoro-l, 4~dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridina-3-carboxílico, 100 ml de acetonitrilo e 1,42 g (11,08 mmole) de N-etil-3-pirrolidinometanina foram agitados durante 3 dias ' à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi depois filtrada, e o precipitado foi lavado com água, etanol/éter (1:3), e finámente com eter até à secagem para se obter 0, 715 g do ácido l-etil-7-/~3-7 (etilamino)-metil7-I-pirrolidinil/-6-fluoro-l,4-dibidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico, p.f. 229,5-231, 5°C.
A análise foi calculada para
C18H23™4°3-O-24H2°
G, 58.94; H, 6.45; N, 15.27; H^O, 1.20 Encontrado C, 58.28; H, 6.85; N, 14.90; í^O, 0.80
EXEMPLO 4
Ácido l-etil-6-fIuoro-l, 4-dibidro-4-oxo-7-/r~3-/ (propilamino)·
-metil7-l-plrrolidlnil7;-lz 8-propil-naftlridina-3-carboxílico
40
Uma quase solução âe 0,82 g (3,0 mmole) âe áciôo 7-cloro-l-etil-6-fluoro-l, 4-âihidro-4-oxo-l,8-na£tiriâina-3-carboxílico e 1,4 g (10 mmole) de N-propil-3-pirrolidinometanámina em 50 ml de acetonitrilo foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. 0 solvente foi removido in vacuo, o resíduo foi dissolvido em água, filtrado através de um masso dê fibra de vidro para clarificar e o filtrado foi ajustado ao pH 1,8 com ácido clorídrico 6M. A solução límpida resultante foi liofilizada e o resíduo cristalizado em etanol para se obterem 400 mg de ácido l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro— -4-oxo-7-/3-/(propilamino)-metil/-l-pirrolidinil/-l,8-propil-naftiridina-3-carboxílico, p.f. 281-283°C sob a forma de cloridrato.
EXEMPLO 5
Ácido l-etil-6-fluoro-l,4-âibidro-7-/~3-7 / (1-metiletil)-amino7-metil7-l-pirrplidinil/-4-oxo-l, 8-naftiridina-3-carboxílico
Uma solução de 0,82 g (3,0 mmole) de ácido 7-cloro-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico e 1,4 g (10 mmole) de N-(2-propil)· -3-pirrolidinometanamina em 50 ml de acetonitrilo foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido in' vácuo, o resíduo foi dissolvido em água, filtrado através do masso de fibra de vidro para clarificar e o filtrado foi ajustado ao pH 2,0 com ácido clorídrico õM. A solução limpida resultante foi liofilizada e o resíduo foi cristalizado em etanol para se obterem 200 mg de ácido l-etil-6-fluoro-1,4-dlhidro-7-</_3-7_/ (1-metiletil) -amino/-metil/-1-pirrolidinil7*-4-oxo-l, 8-naftiridina-3-carboxilico, p. f. 302-304°c (sob a forma de cloridrato.
EXEMPLO 6
Ácido 7-/~3-/ (cloropropilamino)-metil/-l-plrrolic!inll/-l-etil-6-fluoro-l,4-dlhidro-4-oxo-ly 8-naftiridina~3-carboxílico
Uma quase solução de 0,82 g ( . 3,0 mmole) de ácido 7-cloro-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8- 41 -
iSl
-naftiridina-3-carboxílico e 1,4 g (10 mmole) de ciclopropil-3-pirrolidinometanamina em 50 ml de acetonitrilo foi aquecida ao refluxo durante 2 boras. 0 solvente foi removido in vacuo, o resíduo foi dissolvido em água, filtrado através do chumaço defibra de vidro para clarificar e o filtrado foi ajustado ao pH 2,0 com ácido clorídrico 6M. A solução límpida resultante foi liofilizada e o resíduo foi recristalizado em etanol para se obterem 600 mg de ácido 7-/"3-7(ciclopropilamino)-metil?-1-pirrolidinil/-1-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carbomílico, p.f. 271-274°C são sob a forma de cloridrato.
EXEMPLO 7
Ácido 7-/~3-(aminometil)-l-pirrolidinil/-l-etil-6-fluoro-l,4-ídihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
Uma mistura de 1,00 g (3,95 mmole) de ácido 6,7-difluoro-l-etil-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, 40 mlwde acetonitrilo, e 1, 28 g (2,75 mmole) de 3-pirrolidinometanamina foram agitados à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi filtrada, o precipitado foi lavado com 10 ml de água, etanol/éter (1:1) e finalmente com éter até à secagem para se obterem 1,13 g de ácido 7-/"3- (aminometil)-l-pirrolidinil7-l-etil-6-fluoro'-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 234-236°C.
A análise foi calculada para
C17H2OFN3°3·* 3H2°
C,
Encontrado: C,
60.27; H 6.13; N, 12.40 60.63; H, 5.85; N, 12.01
EXEMPLO 8
Ácido l-etil-6-fluoro-l, 4-dlbldro-7-/~3-7 (metilamino)-metil7-l-pirrolidinil7-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
mistura de 1,00 g (03,95 mmole)
. de ácido l-etil-6,7-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolino• carboxílico, 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, 75 ml de acetoni“ trilo, e 1,35 g (11,85 mmole) de N-metil-3-pirrolidinometana- 42 '· L ·'-·..· /. ·· ' .........·,'.·'<· ........ . . ‘ : ,, 7-, -
mina foram mantidos sob refluxo durante a noite. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. 0 precipitado foi lavado com agua, etanol/éter (1:3), e finalmente com éter até à secagem para se obterem 1,17 g de ácido l-etil-6-fluoro-l,4-dibidro-7-/f 3-7 (metilamino)-metil7-l-pirrolidinil/-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f.
247 - 25O°C.
Análise para cl8H22FN3°3’ 1/<H20
C, 60,66; H, 6.50; N, 11.79;
Encontrado: C, 60.69; H 6.30; N, 11.82
EXEMPLO 9
Ácido l-etil-7-/~3-7 (etilamlno)-metil7-l-pirrolidinil7-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
U^a mistura de 2,70 g (10,0 mmole) de ácido 7-cloro-l-etil-6-£luoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, 60 ml de β-picolina e 3,85 g (30,0 mmole) de N-etil-3-pirrolidinometanamina foi mantida sob refluxo durante a noite* A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, foram adicionados 100 ml de hidróxidd de amónio concentrado, e os solventes foram removidos à pressão reduzida. Foi adicionada uma solução de 200 ml de dicloro- , metano/êter (1:3). 0 precipitado resultante foi filtrado, lavado com etanol/éter (1:3). e finalmente com éter até à secagem para se obterem 1,87 g de ácido l-etil-7-/~3-7 (etilamino)-metil/-l-pirrolidinil)-6-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 248-252°C.
Análise calculada para C^gH^FNgOg. 1.48HgO
C, 58.81; H, 7.00; N, 10.83;
Encontrado: C, 58.70; H, 6.53; N, 10.85
EXEMPLO 10
Ácido 7-A3- (aminometil)-l-pirrolidinil)-l-etll-6,8-difluoro
-1,4-dihidro-4-oxo-3-cfuinolinocarboxílico
t^a mistura de O, 50 g (1,84 mmole) de l-etil-6, 7, 8-trifluoro-l,4-dibidro-4-oxo-3-quinolina43 -
-carboxílico, 5 ml de acetonitrilo, 0,28 g (1,84 mmole) de 1,8-diazabiciclo-/~5.4.07-undec-7-eno, e 0,19 g (1,94 mmole) de 3-pirrolidinometanamina foi mantido sob refluxo durante 1 hora. Depois foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi filtrada e o precipitado foi lavado com éter etílico para se obterem O,56 g de ácido 7-/~ 3-(aminometil)-l-pirrolidinil7-l-etil-6,8-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico, p.f. 219-221°C.
Os compostos que se seguem foram também preparados pelo processo atrás:
Ácido Ί-£3-(aminometil)-l-pirrolidinil7-6, 8-difluoro-l- (2-fluoroetil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 224-226°C (10a) e ácido 7-/~3-(aminometil)-l-pirrolidinil7-6,8-difluoro-l-etenil-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 2O4-2O8°C (10 b).
EXEMPLO 11
Ácido l-etil-7-/~3-7 (etilamino)-metll7-l-pirrolidinil/-6, 8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-QUinolinocarboxílico
Uma mistura de 22,50 g (83,03 mmole) de ácido 1-etil-l, 4-dihidro-4-oxo-6, 7, 8-trifluoro-3-quinolinocarboxílico, 225 ml de acetonitrilo, 11,25 g (87,08 mmole) de N-etil-3-pirrolidinometanamina e 12,6 g (83,03 mmole) de 1,8-diazabiciclo-/"5.4.07-undec-7-eno foi mantida sob refluxo durante 1 hora e depois foi agitada à temperatura atri&ien te durante a noite. 0 sólido foi filtrado e'· lavado com éter para se obterem 26,33 g de ácido l-etil-7-/~3-7 (etilamino)-metil7-l-pirrolidinil/-6, 8-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 208-210°C.
Análise calculado para Gi9H23F2N3°3
C, 60.15; H, 6.11; N, 11.08
Encontradoí C, 59.85; H 6.17; N, 11.08
Os seguintes compostos foram também preparados pelo procedimento atras:
Ácido 7-2^3-7 (etilamino)-metil7-l-pirrolidinll7-6,8-diflioro-1-(2-fluoroetil)-l, 4-dibidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,
44
I 50S00I
p.f. 221-223°C (11a), ácido 7-/3-7 (etilamino)-metilT-l-pirrolidinil-6, 8-difluoro-l-etenil-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 217-22O°C (11b) e ácido l-metil-7-£3-(etilamino)-metil7-l-pirrolidinil7-6f 8-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílleo,p.f. 238 - 24O°C (lie).
EXEMPLO 12
Ácido l-etil-6.8-difluoro-l,4-dihidro-7-/~3-7 7 (2-hidroxietil) -3Γηϊηο7-πιο·Ιίΐ7-1-ρΐΓΓθ1ΐά1ηίΐ7-4-οχο-3-Εηι1ηο1ίηά
Uma mistura de 0,50 g (1,84 mmole/ de ácido l-etil-6,7,8-trifluoro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico,
5 ml de acetonitrilo, 0, 28 g (1,84 mmole) de 1,8-diazabiciclo· -/"5.4.o7-undec-7-eno e 0, 28 g (1,94 mmole) de 2-/ (pirrolidinilmetil)-amino/-etanol foi mantida sob refluxo durante 1 hora e depois agitada à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reaccional'foi filtrada e o precipitado foi lavado com éter até à secagem para se obterem 0, 58 g de ácido 1-etil· -6, 8-difluoro-l,4-dihidro-7-/“3-7_7 (2-hidroxietil)-amino/-metil7-l-pirrolidinil7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, p.f. 215-216°C.
Utilizando N-(2, 2, 2-trifluoroetil)-3-pirrolidinometanamina no procedimento atrás obteve-se o ácido l-etil-6, 8-difluoro-l, 4—dihidro-4-oxo-7-/ 3-7_7 (2,2,2 -trifluoroetil)-amino/-metil/-l-pirrolidinil/-3-quinolina-car boxílico, p.f. 182-183°C (12a).
Utilizando três equivalentes de N-(2-propil)-3-pirrolidinometanamina e nenhum 1,8-diazabiciclo-/5.4.o7-undec-7-eno no procedimento atrás obteve-se o ácido l-etil-7-/~3-/_7 (l-metiletil)-amino7-n,.etil7-l-pirrolidinil7-6,8-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxíllco, p.f. 198-2OO°C (12b).
EXEMPLO 13
Ácido Ί-/~ 4-(aminometil)-l-piperldinll7-l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico
45
Uma mistura de 0,52 g (0,19 mmole) de ácido 7-cloro-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridida-3-caeboxílico, 150 ml de acetonitrilo, e O,65 g (5,76 mmole) de 4-aminometilpiperidina /J. Med. Chem., _9 441 (1966)/ foi agitado à temperatura embiente durante 4 dias. A mistura reaccional foi filtrada e o precipitado foi dissolvido em 500 ml de hidróxido de amónio aquoso no pH 10.5. A solução foi filtrada e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 precipitado foi lavado com 5 ml de água, depois éteraté à secagem para se obterem 0,42 g de ácido 7-fe4-(aminoraetil)-l-piperidinil/~l~etil-6-fluoro-l,4-dibidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxíl±co, p.f. 2O3-216°C. Análise para α^Η^ΕΝ^.ί^Ο
C, 55.73; H, 6.33; N, 15.29;
Encontrado C, 55.30; H, 6.03; N, 15.30;
EXEMPLO 14
Ácido 7-/~3-(aminometil)-l-piperidinil7-l-stil-6-fluoro„1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico
L^a mistura de 1,04 g (3,84 mmole) de ácido 7-cloro~l-etil-6-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo~l, 8-naftiridina-3-carboxílico, 100 ml de acetonitrilo, e 1,32 g (11,5 mmole) de 3-aminometilpiperidina /J. Org. Chem., 44, 4536 (1979)7 foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura reaccional foi filtrada e o precipitado foi dissoolvido em amoníaco aquoso, pH 10,5. A solução foi filtrada e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 produto foi lavado com água, depois com éter até à secagem para se obterem 1,23 g de ácido 7-/”3- (aminometil)-l-piperidinil/-l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridina-3-carboxílico, p.f. 12O-122°C.
Análise para C17H21FN4°3·.3H2°
C 57.72; H, 6.15; N, 16.08
Encontrado C, 57.72; H, 6.00; N, 15.80;
EXEMPLO 15
Ácido 7-/~3-amino-l-pirrolidinil)-l-etil-6,8-dlfluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-guinolinocarboxílico
46
Uma suspensão de 0,81 g (3,0 mmole) de ácido l-etil-l,4-dihidro-6,7,8-trifluoro-4-oxo~3-quinolina· -carboxílico, 1,28 g (10 mmole) de 3-acetilaraino-pirrolidina (Patente Norte-Americana N2 4.341.784) e 1, 5 g de (15 mmole) de trietilamina em 50 ml de acetonitrilo foi mantido sob refOiuxo durante 4 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em 50 ml de ácido clorídrico 6,0 M/etanol (ml : 1). A mistura foi mantida sob refluxo durante 4 horas e o etanol foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído a 100 ml com água e ajustado ao pH 7.3 com hidróxido de sódio 1,0 N. Após arrefecimento a 5°C, o precipitado foi removido por filtração, lavado sucessivamente com água, etanol, éter, e seco in vacuo para se obterem 0,6 g de ácido 7— -(3-amino-l-pirrolidinil)-l-etil-6, 8-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 24O-242°C.
EXEMPLO 16
Ácido 7-(3-amino-l-azetidinil)-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-na£tiridina-3-carboxílico
Uma suspensão de 0,81 g (3,0 mmole) de ácido 7-cloro-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridÍ'na-3-carboxílico, 1,0 g (6,0 mmole) de 1,1-dimetil-etil-(3-azetidinil)-carbamato, 1,0 g (10 mmole) de trietilamina e 50 ml de acetonitrilo foi aquecida ao refluxo durante 35 horas.
0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em 10 ml de ácido trifluoroacático. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, o solventé foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em agua. A solução turva foi clarificada por filtração e o filtrado foi ajustado ao pH 7,3 com hidróxido de sódio 1,0 N. O precipitado resultante foi removido por filtração, lavado sucessivamente com água, etanol e éter. A secagem in vacuo proporcionou 0,2 g de ácido 7-(3-amino-l-azetidinil)-1-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilico, p.f. 26O-262°C.
47
Utilizando 1,1-dimetil-(3-azetidinilmetil)-carbamato no processo atrás obteve-se o ácido Ί-£~ (3-aminometil)-l-azetidinil7-l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-3-carboxílico, p.f. 239-24O°C (16a).
EXEMPLO 17
Ácido l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-/ 3-/ (metilamino)-metil/·
-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico
U^a suspens3o de 0,81 g (3,0 mmole) de ácido 7-cloro-l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico, 0,9 g (9,0 mmole) de N-mctil-3-azetinometanamína e 30 ml de acetonitrilo foi mantida sob refluxo durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a 5°C. Os sólidos filtrados foram lavados com acetonitrilo, éter, e secos in vacuo, 0 sólido seco foi suspienso em 70 ml de água e tornado básico ao pH 11,0 após filtragem através
de um iaço de fibra de vidro para clarificar, o filtrado foi acidificado ao pH 7,4 com ácido clorídrico 1,0 N. O precipitado resultante foi removido por filtragem, lavado sucessivamente com água 2-propanol, éter e seco in vacuo para se obterem 270 mg de ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-/3-/ (metilamino)-metil/-4-oxo-l, 8-naftiridina-3-carboxí-, lico, p.f. 180-182°C.
Utilizando N-etil-3-azetidinometanamina no procedimento atrás obteve-se o ácido l-etil-7-/~3-etilaminometil)-l-azetiâinil/-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico, p.f. 2O8-21O°G (17a).
De modo idêntico a reacção de N-etil-3-azetidinometanamina com ácido 1-etil-l, 4-dihldro-4-oxo-6,7,8-trifluoro-3-quinolina utilizando o procedimento atrás proporcionou o ácido l-etil-7-/~3-etilaminometil) -l-asetidia. . nil/-6,8-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxllico, p.f. 2O8-21O°C (17b).
48 -
,Ί*Γ.
EXEMPLO 18
Ácido 10-/**3- (amlnometll) -l-pirrolldinil7-9-fluoro-2,3-dibidro-3-metil-7-oxo-7H-plrido-/~l,2,3-de7-l,4-benzoxazina-6-carboxílico
0,75 g (0,27 mmole) de ácido 9,10-di£luoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido-/ 1, 2, 3/-de7-1,4-benzoxazina-6-carboxílico, 40 ml de acetonitrilo, e 0,80 g (8,0 mmole) de 3-pirrolidindimetan amina foram mantidos sob refluxo durante a noite. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi triturado com 40 ml de etanol/
/éter (1:1), para se obterem 0,90 g de ácido 10-/~3-(aminometil)-l-pirrolidinil/-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-711-pirido-/- 1, 2, 3-de/-l, 4-benzoxazina-6-carboxílico, p.f. 213-216°C.
EXEMPLO 19
Ácido 9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-10-/~3-7 (metilamlno)-metil7-l-plrrolidinll7-7-oxo-7H-pirldo-/~~l, 2, 3-de7-l, 4-benzoxazina-6-carboxílico
0,75 g (2,7 mmole) de ácido 9,10-di·
fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-7-oxo-pirido-/_ 1,2,3-de7-l/4- -benzoxazina-6-carboxilico, 40 ml de acetonitrilo, e 0,91 g (0, 80 mmole) de N-metil-3-pirrolidinometanamina foram mantidos sob refluxo durante a noite. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi titulado com 4o ml de metanol. 0 precipitado foi filtrado, lavado repetidamente com etanol 95% e finalmente com éter até à secagem para se obterem 0,68 g de ácido 9-fluoro-2,3-di'hidro-3-metil-lO-£3-7 (metilamino)-metil/-l-pirrolidinil/-7-oxo-7H-pirido-£ 1, 2,3-de7-l, 4-benzoxazina-6-carboxílico, p. £. 235-237, 5°C Análise para 1/2H2O
C, 59.37; H, 6.03; N, 10.93%
Encontrado C, 59.34; H, 5.78; N, 10.95
- 49 -
SXEMPLO 20
Ácido 10-/~2-7 (etilamino)-metil7-l-pirrolldinil7~9-fluoro~
-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirldo-/~l,2,3-de7-l,4-benzoxazina-6-carboxílico
0,75 g ,(2,7 mmole) de ácido 9,10-difluo·
ro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo~7H-piridino-i/- 1,2,3-de7-l,4-bsnzoxazina-6-carboxií±co, 40 ml de acetonitrilo e 1,03 g (8,00 mmole) de N-etil-3-pirrolidindjmetanamina foram mantidos sob refluxo durante a noite. A mistura reaecional foi arrefecida num banho de gelo e depois filtrada. 0 precipitado foi lavado com etanol/éter (4:1), e depois com éter atá à secagem para se obterem 0,86 g de ácido 10-^3^9 (etilamino)-metil7-l-pirrolidinil7-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-etil-7-oxo-7H-pirido-/~1,2, 3-de7-l/ 4-bsnzoxazina-6-carboxílico, p.f. 221-224°C.
Análise para Czc/^ENgO^. 1/21^0
C, 60.29; H, 6.33; N, 10.55
Encontrado: C, 60.45; H, 6.21; N, 10.80
EXEMPLO 21
Ujn procedimento geral para os compos·
tos a seguir é o que se segue: Uma mistura de 1 g de quinoíina halogeneda ou ácido niftiridino-carboxilico adequados,
10 ml de um solvente adequado (acetonitrilo ou β-picolina), um equivalente de l,8-diazabiciclo-/~5.4.07-undec-7-eno e 1.05 equivalentes da amina são refluxados durante um dado espaço de tempo, depois agitados à temperatura ambiente duran te a noite. 0 produto é retirado por filtração e lavado com éter etílico até à secagem.
As aminas necessárias podem também
ser preparadas de acordo com os métodos descritos em J.
Heterocyclic Chem., 20, 321, 439 (1983).
Ácido l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-7-(5-metiloctahidropirrolo-/~3,4-c/-pirrol-2-il)-4-ox o-l, 8-naftiridina-3-carboxílico (21).
50 -
Ácido l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-7-(octahidropirrolo-/"3,4-c?-pirrol-2-il)-4-oxo-l, 8-naftiridina-3-carboxílico, (21a).
Ácido l-etil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(octahidro-lH-pirrolo3,4-c7-piridin-2-il)-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxllico
(21b).
Ácido l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-7-(5-matiloctahidropirrolo-/“3,4-c7-pirrol-2-il)-4-oxo-3-quinolina-carboxílico (21c).
Ácido l-etil-6-fluoro-l, 4-dihidro-7-(octahidropirrolo~F3,4-c7-pirxOl-2-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, (21d).
Ácido l-etil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(octahidro-lH-pirrolo~F3,4-c/-piridin-2-il)~4-oxo-3-quinolinocarboxílico, (21e)
Ácido l-etil-6,8-dlfluoro-l,4-dihidro-7-(5-matiloctahidropirrolo-/" 3,4-c?-pirrol-2-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 213-214°C (21f).
Ácido l-etil-6,8-difluoro-l, 4-dihidro-7-(octahidropirrolo-/“3,4-c7-pirrolo-2-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (21 g).
Ácido l-etil-6, 8-difluoro-l, 4-dihidro-7-(octahidro-lH-pirrolo-/”3,4-c7-piridin-2-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxilico (21h).
í
EXEMPLO 22
Cioridrato do ácido l-etll-6-fluoro-l,4-dfhidro-7-(2, 7-dlazaspiro-/" 4.47-non-2-il)-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico
Uma suspensão de 1,10 g (4,00 mmole) de ácido l-etil-6-fluoro-7-cloro-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridina-3-carboxílico em 40 ml de acetonitrilo foi tratada com 1,10 g (8,7 mmole) dá 2, 7-diazaspiro-z/"4.47-nonano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4, 5 horas. Foi filtrado um sólido bruto, agitado cora 10 ml de água, filtrado, dissolvido em 100 ml de hidróxido de amónio 6 M e liofilizado para se obterem 0,53 g de sólido. Este foidissolvido em ácido clorídrico diluído, filtrado, liofilizado e cristalizado em etanol-água para se obterem 0,26 g do composto em título, p.£.} 300°C.
- 51 -
Análise calculada para C^gHggN^ClFOgj
C, 54.47; H, 5.59; N, 14.12; Cl, 8.94 Encontrado: C, 54.14; H, 5.60; N, 13.85; Cl,8.68
EXEMPLO 23
Ácido l-etll-6, 8-dlfluoro-l, 4-dlbldro-7-(2,7-dlazaspiro~/~4.47-non-2-il)-4-oxo-3~quinolinocarboxíllco
Uma suspensão de 0. 81 g (3,0 mmole) de ácido l-etil-6,7,8-trifluoro-4-oxo-l, 4-dibidroquinolina-3-carboxílico em 40 ml de acetonitrilo foi tratada com 0,80 g (6,3 mmole) de 2,7-diazaspiro-/""4.47-nonano (J. Org.Chem. 46, 2757 (1981) e a mistura foi agitada durante dois dias à temperatura ambiente, mantida sob refluxo durante 1,5 horas, arrefecida, e filtrada para se obterem 1,17 g do composto em título, p.f. 234-24O°C (dec.).
Análise calculada para C^9H21N3F2O3S
C, 60.47; H, 5.61; N, 11.13;
Encontrado: C, 60.17; H, 5.46; N, 11.11.
EXEMPLO 24
Ácido-l-etll-6-fluoro-l, 4-dihidro-7-(7-metil-2, 7-diazaspiro--A4,47-non-2-ll) -4-oxo-l, 8-naftíridina-3-carboxíllco
Uma suspensão sob agitação de 4,40 g (20,7 mmole) de dicloridrato de 2-metil-2,7-diazaspiro.47-nonano em 200 ml de acetonitrilo foi tratada com 9,42 g (62 mmole) de 1,8-diazabiciclo-/-5.4.o7-undec-7-eno e foram adicionados 5.42 g (20 mmole) de ácido l-etil-6-fluo· ro-7-cloro-4-oxo-l,4-dihidro-l, 8-naftiridina-3-carboxílico. Após agitação durante 23 horas à temperatura ambiente o produto precipitado foi filtrado, lavado com acetonitrilo e éter e recristalizado em etanol para se obterem 3,99 g do composto em título, p.f. 252-254°Cf(dec.).
Utilizando o procedimento atrás com dicloridrato de 2,8-diazaspiro-/”5,57-undecano /Helv. Chim. Acta, 36, 1815 (1953) obteve-se o ácido l-etil-6-fluoro-l,452 -
-dihidro-7-(2,8-diazaspiro-/_ 5.5/undeG-2-il)-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilico, p.f. 188-192°C (dec.). (24a).
EXEMPLO 25
Ácido l-Etil-6-fluoro-l,4-dihldro-7-(7-metll-2,7-diazaspiro-)
7%.47-non- 2-11) -4-oxo-3-cruinolinocarboxíllco
Uma suspensão de 0,65 g (3.05 mmole) de dicloridrato de 2-metil-2, 7-dlazaspiro-/"4.4/-nonara-j era 40 iul lj ac·'; ttra-j -.‘-J 1·.· f »1 ", '_'>h 1.3? < 0 Ί. >
1,1' - '.-f.u-JS. -.h7-’--’ ··>’’ - xt i > 0,76 g (3,0 mmole)
de ácido l-etil-6,7-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico foram adicionados. A mistura foi mantida sob refluxo durante a noite e a solução quente foi filtrada. Após cristalização à temperatura ambiente o produto foi filtrado e lavado com acetonitrilo para se obterem 0,72 g do composto em título, p.f. 239-241°C (dec.).
Análise calculada para G2OH24N3FO3'
C, 64.33; H, 6.48; N, 11.25
Encontrado: C, 64.25; H, 6.50; N, 11.27;
EXEMPLO 26
Ácido l-etll-6,8-dlfluoro-l,4-dihidro-7- (7-metil-2,7-diazaspiro-A4.47-non- 2-il) -4-oxo-3-cruinollnocarboxíllco
Uma suspensão de 0,64 g (3,0 mmole) de dicloridrato de 2-metil-2,7-diazaspiro-/~4.47-nonano em 40 ml de acetonitrilo foi tratada com 1,33 g (9,0 mmole) de 1,8-diazabiciclo-/-5.4.07-undec-7-eno foram adicionados 0,81 g (3,0 mmole) de ácido l-etil-6,7,8-trifluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico. A mistura foi agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente, mantida sob refluxo durante 1, 5 boras, e agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 precipitado foi filtrado e lavado com acetonitrilo e éter para se obterem O, 87 g do composto em título, p.f. 229 - 231°C (dec.).
Análise calculada para G2oIi23N3F2°3í
C, 61.37; H, 5.92; N, 10.74;
Encontrado: C, 61.20; H, 5.88; N, 10.75.
53
•·&ο$όο;
Utilizando ο procedimento atrás com dicloriclrato de 2,8-diazaspiro-/~5.57-undecano obteve-se o ácido l-etil-6,8-difluoro-l, 4-dihidro-7-(2,8-diazaspiro-£5.5/-undec-2-il) -4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p. f.
267 - 268°C.
EXEMPLO 27
Ácido 9-fluoro-2, 3-dihidro-3.-metil-lO- (7-metll-2, 7-diazaspiro-/ 4.4/-non-_2-il)-7-oxo-7n-pirido-/~lf 2, 3-de/-l, 4-benzoxazina-6- carbox ί 11 co
Uma suspensão de 0,42 g (1,97 mmole) de dicloridrato de 2-metil-2, 7-diazaspiro-/*4.47-nonano em 25 ml de acetonitrilo foi tratada com 0,85 g (5,80 mmole) de 1,8-diazabiciclo-/~5.4.o7-undec-7-eno e foram adicionados 0.52 g de (1,85 mmole) de ácido 9.lO-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-piriâo-/-1, 2, 3-de7-l, 4-benzoxazina-6-carboxílico. A mistura foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente e depois foi mantida sob refluxo durante a noite. 0 produto que cristalizou por arrefecimento foi filtrado, lavado com acetonitrilo e recristalizado em acetonitrilo para se obterem 0, 45 g do composto em título, p.f.
227 - 230°C (dec.).
Análise calculada para C2iH22W3FO4:
C, 63.15; H, 5.55; N, 10.52
Encontrado: C, 63.13; H, 5.73; N, 10.51,
EXEMPLO 28
Ácido l-etil-6-fluoro-l, 4-dihidro-7- (,7-etil-2, 7-diazaspiro~/~4.47non-2-ll)-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxíllco
O composto em título foi preparado de acordo com o exemplo 24 fazendo reagir o ácido l-etil-6-fluoro-7-cloro-4-oxo-l, 4-dihidro-l, 8-naftiridina-3-carboxílico com dicloridrato de 2-etil-2,7-diazaspiro-/~4.4/-nonano; p.f. 215-217°C (dec.).
Análise calculada para C2oH25N4F°3*
C, 61.84; H, 6.49; N, 14.42;
C, 61.68; H, 6.17; N, 14.20.
Encontrado:
54
li
EXEMPLO 29
Ácido l-etil-6, 7-dlfluoro-1,4-dlhidro-7- (7-etil-2, 7-diazaspiro-/^4.47-non-2-ll) -4-oxo-3-cruinollna-carboxílico
O composto em título foi preparado de acordo com o exemplo 26 fazendo reagir o ácido l-etil-6,7,8 -trifluoro-4-oxo-l,4-âihidroquinolino-3-carboxílico com dicloridrato de 2-etil-2,7-diazaspiro-/~4,47-nonano, p.f. 199 - 2O2°C (dec.).
Análise calculado para ^1^25^^2^5
C, 62.217 H, 6.22; N, 10.36.
Encontrado: G, 62.24; H, 6.15; N, 10.36.
EXEMPLO 30
Ácido 7-/ 2-(amlnometll)-4-tiazolil7-l-etil-6~fluoro-1.4-dfbidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
Uma suspensão de 0,59 g (1,54 mmole) de 7-bromoacetil-l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo em 4 ml de N, N-dimetilformamida foi tratada com 0, 22 g (1,67 mmole) de acetemidotioacetamida preparada de acordo com J. Am. Chem. Soc. 51, 1817 (1929).
Após agitação durante 3 horas a mistura foi tratada com O, 22 ml (1,58 mmole) trietilamina, agitada durante uma hora mais e vazada em , 40 ml de g elo água. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para se obterem 0,45 g de sólido bruto. A cromatografia numa coluna de 20 g de sílica gel com clorofórmio-metanol (9:1) e cristalização em etanol proporcionou 0,37 g de 7-/ 2-(cetamidometil)-4-tiazolil/-· 1— -etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo, p.f. 23o-233°C (dec).
Uma solução de 0,32 g (0,76 mmole) de 7-/~ 2-(acetamidometil)-4-tiazolil7- l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo em 3 ml de ácido clor ídrico 6N foi agitado ao refluxo durante três horas. A mistura foi evaporada até à secagem e o sólido resultante foi suspenso em 5 ml de água e dissolvido pela adição de hidró- 55 -
-α,:
xido de sódio IN até ao pH 11. Após filtração o produto foi precipitado por adição de ácido clorídrico IN até ao pH 6,2, filtrado, lavado com água e seco para se obterem 0, 22 g de ácido 7-/“2-aminometil)-4-tiazolil7-l-etil-6-fluoro-l,4-dibidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 249-254°C (dec).
EXEMPLO 31
Ácido 7-/~2-(metilaminometil)-4-tiazolll/-l.-etil-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-3-cfuinollnocarboxilico
De acordo com o exemplo 30, a reacção do éster etílico do ácido 7-bromoacetil-l~etil-6-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico com 2-(N-ace til-N-metilamino)-tioacetamida em etanol proporcionou o éter etílico do ácido l-etil-6-fluoro-7-/ 2-(N-acetil-N-metilaminometil)-4-tiazolil7~l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 173-175°C que foi depois hidrolizado por refluxo de ácido clorídrico 6N para se obter o composto em título, p.f. 23O-234°C (dec).
Análise calculado para C17H16N3FO3S:
C, 56.50; H, 4.46; N, 11.63
Encontrados G, 56,26; H, 4.56; N, 11.40. /
EXEMPLO 32
Cloridrato de ácido 7-/~2-(etilamlnometil)-4-tlazolil7-l-etil-6-fluoro-l,4-dlhidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
De acordo com o exemplo 30, a reacção do éster etílico do ácido 7-bromoacetil-l-etil-6-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, com 2-(N-acetil-N-etilamino)-tioacetamida era etanol proporcionou o éster etílico do ácido 1-eti1-7-/"2-7 (N-acetil-N-etilamino)-metil7-4-tiazolil7-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 160-161°C que foi depois hidrolizado ao refluxo de ácido clorídrico 6N para se obter o composto em título, p.f. 289-300°C (dec).
- 56 -
Análise calculado para Cj_gH^gN3CàiFO3S.0,3H2O:
G, 51.81; H, 4.73; N, 10.07; Cl, 8.50. Encontrado: C, 51.81; H, 4.79; N, 10.09; Cl, 8.49.
EXEMPLO 33
Cloridrato de ácido l-etil-6-fluoro-l, 4-dlhidro-7-/~2~7 7(2-hidroxletil)-amino7-metil7-4—tiazolll7-4-oxo-3-quinolinocarboxíllco
De acordo com o exetnplo 30, fazendo reagir o éster etílico do ácido 7-bromoacetil-l-etil-6-fluoro -1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com 2-(N-(2-acetoxietil) -N~acetilamino7“tioacetamida em etanol proporcionou o éster etílico do ácido l-etil-6-fluoro-l,4-dibidro-7-/”2-7_7N-(2-acetoxietil)-N-acetilamino7-metil7-4-tiazolil7-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 148-152°C, ressolidificado e fundido a 164-165°C, que foi hidrolisado ao refluxo de ácido clorídrico 6N para se obter o composto em título, p.f. 290°C (dec).
Análise calculado para C^gH^^NgFClO^S:
C, 50.76; H, 4.02; N, 9.87;
Encontrado: C, 50.36; H, 4.50; N, 9.66;
EXEMPLO 34
Ácido 7-/~2-(1-aminoetil)-4-tiazolil7-l-etil-6-fluoro-1,4-dibidro-4-oxo-3-guinollnocarboxllico
Dfe acordo com o exemplo 30, a reacção do éster etílico do ácido 7-bromoacetil-l-etil-6-£luoro-l, 4-dibidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com 2-(acetilamino)-tiopropionamida em etanol, proporcionou o éster etílico do ácido 7-/2-/1-(N-acetilamino)-etil/-4-tiazolil/-l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 236-238°C, que foi hidrolisado com refluxo de ácido clorídrico 6N para se obter o composto em título, p.f. 246 - 25O°C (dec) Análise calculado paraCj7H^gN3FO3S,O.2H2O:
C, 55.94; H, 4.53; N, 11.51.
Encontradoí C, 55.92; H, 4.51; N, 11.68.
- 57 BXEMPLO 35
Ácido 7-/~2-(aminometil)-4-tiazolil/-l-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxO"3-quinolinocarboxílico
A 800 mg (1,99 mmole) de ácido 7-bromoacetil-l-etil-6, 8-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinoli· nocarboxílico numa mistura de N, N-dimetilformamida e etanol foram adicionados 446 mg (1,0 equivalentes) de 2-(N-benziloxicarbonil)-aminotiacetamida. A mistura foi agitada durante 72 horas à temperatura ambiente. A mistura foi adicionada a água e gelo e os sólidos foram filtrados para se obterem 0,92 g do ácido l-etil-6,8-difluoro-l, 4-dibidro-4-oxo-72- // (fenilmetoxi)-carbonil/-aminometil/'-4-tiazolil7~ -3-quinolinocarboxilico, p.f. 185 - 190°C. Sem purificação adicional, os sólidos foram tratados com ácido bromídrico em ácido acético durante a noite e vazados em éter:acetato de etilo. A filtração proporcionou um sólido que foi dissolvido em amoníaco aquoso ao pH 10,8, A concentração desta mistura até a um terco do volume e filtração proporcionou O, g do ácido 7-/ 2-(aminometil)-4-tiazolil7-l-etil-6,8-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 199-2O3°C.
De maneira idêntica foram preparados os seguintes compostos:
Ácido l-etil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-7-/ 2-7 (metilamino)-metil7-4-tiazolil7-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.£.
172 - 174°C (35a);
ácido 7-/~2-7 (etilamino)-metil7-4-tiazolili7-l-etil-6, 8-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p. f.
155 - 157°C (35b)
ácido 7-/“2-(aminometil)-4-tiazolil7-6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 216 - 218°C (35c);
ácido 6, 8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-7-/"2-7 (metilamino)-raetil7-4-tiazolil7-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 214-215°C (35d);
ácido 7-/ 2/? (etilamino)-metil7-4-tiazolil/-6,8-difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico,
; Λ. ,’v.
T.
58 ' «'·*
‘•'A
p.f. 197 - 201°C (35e), e
ácido lO-/~2-(aminometil)-4-tiazolil/-9-fluoro-2,3-dihidro-metil-7-oxo-7H-pirido-/” 1,2,3-ãe7-l,4-benzoxazina-6-carboxilico, p.f. 229-231°C (35f).
EXEMPLO 36
Ácido 7-/~2-(aminometll)-4-tiazolil7-l-etil-6-£luoro-l,4-dihidro-8-metllamino-4-oxo-3-gulnolicarboxílico
A 500 mg (1,37 mmole) de ácido 7-/~2-(aminometil)-4-tiazolil/-l-etil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico foram adicionados 15 ml de metilamina aquosa 40%. A mistura foi aquecida a 50°G durante 72 horas. A solução foi retomada até ao pH 6,5 e foi filtrada para se obterem 350 mg de ácido 7-/~2-(aminometil)-4-tiazolil7-l-etil-6-fluoro-l,4-dibidro-8-metilamino~4-oxo-3-quinolinacarboxílico, p.f. 194-195°C.
EXEMPLO 37
Ácido l-etil-6-fluoro-l, 4-dihidro-8-tnetgigi-7-/'2-7 (metalamino)-metil7-4-tiazol.il7-4--oxo-3-cíulnolinocarboxílico
A 500 mg (1,32 mmole) de ácido 1-etil-6,8-difluoro-l, 4-dihidro-7-/”2-7 (metilamino)-metil7-4-tiazolil7-4-oxo-3-quinolinocarboxílico em 30 ml de metanol seco foram adicionados 300 mg (2 equivalentes) de t-butoxido de potássio. Após 24 horas ao refluxo, a mistura foi arrefecida, diluída com água, te.vada com ao pH 6,0, e filtrada .para se obterem 310 mg do ácido l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-8-metóxi-7-/”2-7 (metilamino)-metil7~4-tiazolil7-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 164 - 166 C.
De maneira idêntica, foi preparado o ácido 7-/~2-(aminometil)-4-tiazolil7-l-etil-6~fluoro-l,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f.
172 - 175°C, foi também preparado; (37a).
59 EXEMPLO 38
Ácido l-etil-6-fluoro-l, 4-dlhidro-8-hidróxl-7-/-2- (metilamino) -metil7-4-tlazolil7-4-oxo-3-quinolino.carbox_ílico
A 700 mg (1,79 mmole) de ácido 1-etil-6-fluoro-l, 4-dihidro-8-metóxi-7-/2-/ (metilamino)metil/-4-tiazolil/-4-oxo-3-quinollnocarboxílico foram adicionados 8 ml de ácido bromidrico em ácido acético e a mistura foi aquecida a 70°C. Após quatro boras foram adicionados mais 8 ml de ácido bromidrico e a mistura foi agitada durante a noite. Os sólidos foram recolhidos, dissolvidos em amoníaco, aquoso e concentrados até um quarto do volume. A filtração proporcionou 580 mg do ácido l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-8-hidróxi-7-/ 2^.7(metilamino)-metil7-4-tiazolil7-4-oxo-3-quino· linocarboxílico, p.f. 242-246°C.
De maneira idêntica, foi preparado o ácido Ί-tf2-(aminometil)-4-tiazolil7-l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-hldróxi-4-oxo~3-quinolina-carboxílico, p.f.
275 - 277°C (38a).
EXEMPLO 39
Ácido. 7~/~4- (aminometil)-2-tíazolll7-l-Qtll-6-fluoro-1, 4- -dihidro-4-oxo-3-guinollnocarboxílico
Uma solução de 0,16 g (0,5 mmole) de l-etil-6-fluoro-7-tiocarbamoll-l, 4-dibidro-4-oxo-3-quinolino-carboxilato de etilo e 0,32 g (2,5 mmole) de 1,3-dicloroacetona em 3 ml de N, N-dimetilformamida foi aquecida durante 3,5 horas num banho de vapor. A diluição da mistura reaccional arrefecida com acetato de etilo proporcionou 0,12 g do produto que foi recristalizado em clorofórmio:acetato de etilo para se obterem 0,08 g de 7-A4-(clorometil)-2-tiazoliIT-1-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo, p.f. 214 - 215°C (dec).
Uma mistura de 1,10 g (2,78 mmole) de 7-tf4-(clorometil)-2-tiazolil7-l-etll-5-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo e O,50 g (7,6 mmole)
60 ISàggontill
de azidade sódio em 50 ml de N, N-dimetilformamida foi aquecida num banho de vapor durante quatro horas. Após evaporação até perto da secagem foram adicionados 50 ml de água para se obter 1,01 g do produto que foi cristalizado em etanol para se obterem 0,91 g de 7-/~4-(azidometil)-2-tiazoliJ.7-1-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxilato de etilo, p.f. 192-194°C (dec).
Uma solução de 0,87 g (2,17 mmole) de Ί-£ 4-(azidometil)-2-tiazolil7-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo em 125 ml de ácido acético foi agitada com 0,10 g de catalisador de paládio sob carvão 10% que foi feito borbulhar hidrogénio durante 1,5 horas. Após filtração, e. evaporação do solvente e trituração com éter proporcionou 0,77 g de Ί-£&- (aminometil)-2-tiazolil/ -l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato
de etilo.
Uma solução de 0, 70 g (1, 87 mmole) de 7-/"4-(aminometil)-2-tiazolil/-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo em 15 ml de ácido clorídrico 6N foi aquecida num banho de vapor durante 2,25 horas. Após a adiçao de 15 ml de água a mistura foi arrefecida a 0°C e filtrada. 0 sólido recolhido foi suspenso em 8 ml de agua, dissolvidos ao pH 11 com hidróxido de sódio 2N' e precipitado por adição de ácido clorídrico 2N ate ao pH 6. o produto (0,37 g) foi duas vezes cristalizado em N, Ndimetilformamida para se obterem 0,19 g de ácido 7-/“4-(aminometil) -2-tiasolil/-l-etil-6-fluoro-1,4-dicloro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 224 - 226°C (dec).
EXEMPLO 40
Ácido l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro~7-/~4-7 (metilamino)-metil/- 2-tiazolil7-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
Uma solução de 0,61 g (1,54 mmole) de áster etílico do ácido 7-(4-clorometil-2~tiazolil)-1-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico em 20 ml de ácido clorídrico 6N foi mantida sob refluxo durante duas horas e evaporada até à secagem. 0 sólido resultante foi
61 -
suspenso em água quente, filtrado e seco para se obterem 0,48 g de produto bruto, o ácido 7-(4-cloro-metil-2-tiazolil)-l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.
Uma solução de 0,40 g de ácido 7-(4-clorometil-2-tiazolil)-l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico em 100 ml de metilamina aquosa 40% foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e evaporada até à secagem. O sólido resultante foi cristalizado em água para se obterem 0,33 g do composto em 'título, p.f.
| 216 - 218°C | (dec). Análise calculada | para | |
| C17H16N3FO3S | .0.2H2O: | ||
| C, 55.94; H, 4.53; | N, | 11.51. | |
| Encontrado: | G, 55.92; H, 4.41; | N, | 11.18. |
| EXEMPLO 41 |
Ácido 7-(2-amino-4-pirimidinil)-l-etíl-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-guinolinocarboxílico
A 900 mg (2,5 mmole) do ester etílico do ácido 7-(2'-dimetilaminoetil)-carbonil-l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico em 15 ml de t-butanol a 50° C foram adicionados 580 mg (2,5 equivalentes) de cioridrato de guanidina que tinha sido previamente tratada com 1,35 g (5 equivalentes) de t-butoxido de potássio a 50°C em t-butanol durante 30 minutos. A mistura final foi agitada durante 24 horas a 60°C. Foi vazada em ácido acético aquoso 8% e extraída em clorofórmio. 0 clorofórmio foi extraído três vezes com água.
0 clorofórmio foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e proporcionou 295 mg de ácido 7—(2— -amino-4-pirimidinil)-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 245-247°G.
EXEMPLO 42
Ácido 7-/~2-(aminometil)-4-pirimldinil7-l-atil-6,8-difloro-1,4-âihidro-4-oxo-3-qulnolinocarboxílico
62 -
Α 1,5 g (4,1 mmole) de 7-(2’-dimetilaminoetenil) -carbonil-l-etil-6, 8-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo em 35 ml de t-butanol foi adicionada a 6O°C uma mistura de 2,49 g (2,5 equivalentes) de cloridrato de 2-N-(benziloxicarbonil-amino-acetamidina e 1,15 g (2,5 equivalentes) de t-butoxido de potássio em 50 ml de t-butanol. Após quatro horas, foram adicionados mais 452 mg de t-butoxido de potássio. A mistura foi agitada durante a noite a 60°C. Foi vazada em ácido clorídrico diluído e extraída com diclorometano. 0 diclorometano foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para se obterem 530 mg de ácido l-atil-6,8-di.fuoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-/2-/~/~ (fenilmetoxi)-carbonil7-arainometil7-4-pirimdinil7-3-quinolina-carboxílico sob a forma de um sólido amarelo, p.fx 195-196°C. Este material foi depois tratado com ácido bromídrico em ácido acético, durante três horas. A mistura foi vazada em acetato de etilo: :éter dietilico. Os sólidos foram filtrados e depois dissolvidos em amoníaco aquoso pH 10,8°c. Esta mistura foi concentrada até um quarto do volume e os sólidos filtrados para se obterem 173 mg de ácido 7-/“2-(amlnometil)-4-plrirni..dinil7· -l-etil-6, 8-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 285-289°C.
De maneira idêntica foi preparado o ácido 7-(2-amino-4-pirimidinil)-l-etil-6,8-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 285-286°C (42a) utilizando cloridrato de guanidina e 7-(2'-dimetilaminoetenil) -carbonil-l-etil-6, 8-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílafco de etilo.
Também o ácido 7-/2-(aminometil)-4-pirimidinil)-l-etil-6-£luoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, p.f. 206-208°G (42b) foi preparado a partir do cloridrato de 2-N-(benziloxicarbonil)aminoacetamidina e 7-(2'-dimetilaminoetenil)-carbonil-l-etil-6-£luoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo.
Identicamente foi preparado o ácido 7-/2-/ (metilamino)-metil/-4-pirimidinil/-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 238~239°C
63
(42c) a partirdo cioridrato de 2-N-(benziloxicarbonil)-metilarainoacetamidina e do 7-(2'-dimetilaminoetenil)-carbonil-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-qninol±nocarboxilato de etilo.
PREPARAÇÃO DOS MATERIAIS DE PARTIDA
7-Acetil-l-etil-6-fluoro-l,4-dlhldro-4-oxo-3-quínolinocarboxllato de etilo
Uma solução de 26,4 g (0,17 mole) de
3-acetil-4-fluoroanilina e 34,6 g (0,35 mmole) de 1, 3-propanoditiol em 2,5 1 de clorofórmio foi arrefecida a 5°C. Ácido clorídrico foi feito borbulhar na solução sob agitação durante 15 minutos a 5 - 10°C, e a reacção foi aquecida à temperatura ambiente com agitação durante a noite. 0 solvente foi removido in vacuo a 60°C, e o resíduo sólido duas vezes retomado em 800 ml de tolueno e "stripped" in vacuo a 60°G.
0 material sólido foi dissolvido em 1, 5 1 de clorofórmio, lavado duas vezes com 200 ml de solução de bicarbonato de sódio saturada, duas vezes com 200 ml de água, e seco com sulfato de magnésio. A remoção do solvente in vacuo proporcionou um óleo castanho, contendo 4-fluoro-3-(2-metil-l, 3-ditian-2-il)-benzenamina. Este óleo foi dissolvido em 1, 2 1 de tolueno e foram adicionados 34,4 ml (0,17 mole) de etoximetilenomaiLofiato de dietilo. O tolueno foi expulso por destilação durantd duas horas, até a temperatura da cabeça ter alcançado 120 - 125°C. 0 óleo castanho resultante, contendo β β β- fluoro-3- (2-metil-l, 3-ditian-2-il)-fenil/-amino7-metileno7-propanodioato de dietilo foi vazado directamente em 500 ml de Dowtherm A pré-aquecido a 250°C. A temperatura da mistura foi subida novamente a 250°C, e aquecida durante quinze minutos. Após arrefecimento, a mistura foi lentamente vazada em 2 1 de pentano e agitada vigorosamente durante a noite, 0 sólido foi recolhido, bem lavado com penteno, e seco, proporcionando 40 g de um sólido castanho claro, 6-fluoro-l,4-dihidro-7-(2-metil-l,3-ditian-2-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo. Sem purificação adicional, este material foi tratado com 75,3 g (0,55 mole) de carbonato de potássio e 43,6 ml (0,55 mole) de iodeto de etilo em 2,7 litros de N, N-dimetilformamida a 85°C durante
64
a noite. 0 solvente foi removido in vacuo a 65°C, e o resíduo foi dissolvido em 2 litros de clorofórmio, lavado bem com agua, e seco com sulfato de magnésio. A remoção do solvente In vacuo proporcionu 48, 2 g de um sólido castanho claro, 1-etil-6-fluoro-l, 4-dihidro-7-(2-metil-l, 3-ditian-2~il)-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo. Sem purificação adicional, este material foi dissolvido num litro de acetonitrilo 80%/água, e adicionando durante 30 minutos, à temperatura ambiente, sob azoto, a uma suspensão bem agitada de 28,9 g (0,13 mole de óxido mercúrico e 72,9 g (0,27 mole de cloreto mercúrico em 2 litros de acetonitrilo 80%/água. A reacçSo foi aquecida ao refluxo durante 6 horas sob azoto, arrefecida à temperatura ambiente, e filtrada através de um maço de celite. 0 maço de filtro foi lavado com 3 litros de diclorometano : hexano 1 : 1. A fase orgânica do filtrado foi separada, lavadas duas vezes com 500 ml 5 M de solução de acetato de amónio, 2 vezes com 500 ml de agua, e seca com sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo sólido foi agitado durante a noite em 1,5 litros de éter dietílico. 0 sólido foi recolhido, bem lavado com éter dietílico, e seco para se obterem 23,4 g do composto em título, 7-acetil-l-etil-6-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-qulnolinocarboxilato de etilo, p.f. 1O6-1O8°C.
7-Bromoacetil-l-etil-6-£luoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinócarboxilato de etilo
I^a solução de 2,45 g (8,0 mmole) de 7-acetil-etil-l-6-£luoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxilato de etilo em 50 ml de ácido acético foi tratada com 0,46 g de bromato de potássio, e depois foram adicionados gota a gota 3,8 ml de ácido bromídrico 48% durante meia hora. A mistura foi agitada 24 horas à temperatura ambiente e vazada em 200 ml de gelo água. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para se obterem 2,87 g de 7-bromoacetil-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo. Éster etílico do ácido 7-(2'-dimetilaminoeti.nil)-carbonil-l-etil-6-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.
65
,50§obí
A 2, 0 g (6,5 mmole) de 7-acetil-l-etil-6-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo em 50 ml de dimetilforrnamida foram adicionados 1, 71 ml (1, 25 equivalentes de bis-t-butoxidiraetilaminometano. A mistura foi aquecida a 70°C durante 18 boras. A mistura foi depois concentrada e o resíduo foi tratado com éter e filtrada para se obterem 1,95 g de éster etílico do ácido 7-(2'-dimetilaminoetenil)-carbonil-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 176-179°C.
7- (2l-Dimetilaminoetenil)-carbonil-l-etil-6> 8-difluoro-l,4-dihldro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo
A 5,00 g (15,5 mmole) de 7-acetil-l-etil-6,8-difluoro-l, 4-dibidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo em 65 ml de dimetilforrnamida foram adicionados 4.27 ml (1,3 equivalentes de bis-t-butoxidimetilaminometano.
A mistura foi retomada a 55°C durante a noite. A mistura foi concentrada e os sólidos suspensos em éter etílico. A mistura foi concentrada e os sólidos suspensos em éter etílico.
A filtração proporcionou 4,88 g de 7-(2'-dimetilaminoetenil)-carbonil-l-etil-6, 8-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo, p.f. 175-177°C.
égter etílico do ácido 7-clano-l,4-dihidro-I-Gtil-6-fluoro-3-cruinolina-carboxíllco
A uma suspensão de 2,78 g (10 mmole) de éster etílico do ácido 7-amino-l,4-dihidro-l-Gtil-6-fluoro-3-quinolinocarboxilico em 4o ml de HCl IN a 8°C foi adicionada uma solução de 0,72 g (10,5 mmole) de nitrito de sódio e 5 ml de água por partes mantendo a temperatura a 8°C. A solução cor de laranja foi agitada a 5 até 8°C durante 0,5 boras. A uma solução de 1,07 g (12 mmole) de cianeto coprosu, 2,23 g (35 mniolc) dt. kiu> e 25 ml de água a
45-5O°C foi adicionada uma solução de diazonio durante 10 minutos. A mistura ,'espumificada foi aquecida com agitação a 5O-6O°C durante 1, 25 horas, depois tratada com 10 ml de hidróxido de amónio 29% e agitada a 50°C durante 20 minutos.
A solução foi arrefecida com gelo e o sólido recolhido por filtração. 0 sólido foi recristalizado em acetonitrilo para
66
5
/ί
se obterem 0,28 g do composto em título, p.f. 205 - 2O7°C. 0 filtrado de acetonitrilo foi evaporado até à secagem e o resíduo foi triturado com éteres para se obter 0,63 g adicionais de produto.
ãster etílico do ácido l-etil-6-fluoro-7-tiocarbamoil-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxíllco
Ácido sulfídrico foi feito passar através de uma solução de 1,50 g (5,2 mmole) do éster etílico do ácido 7-cianO“l-etil-6-fluoro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico em 25 ml de piridina e 1 ml de trietilamina durante 5 horas. Após agitação durante a noite num balão fechado, o sólido precipitado foi filtrado, lavado com piridina e éter, e seco para se obterem 1, 28 g de um sólido amarelado do compostm em ' título, p.f. 198-199°C (dec.).
Análise calculado para ci5Hi5W2°3FSí
C, 55.88; H, 4.69; N, 8.69; S, 9.95 Encontrados C, 55,77; H,4,78; N.8,43? 8,10,15.
Ácido 7-acetil-l-etil-6, 8-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico-2,6-difluoroacetofenona
A 64,19 g (455 mmole) de 2,6-difluoroT·benzonitrilo em 300 ml de éter dietílico foi adicionado durante 1 hora a -78°C 650 ml de metil-lítio 1,5 M (2,0 equivalentés). A mistura foi agitada a -78°C durante 2,5 horas, e depois tratada com 250 ml de ácido clorídrico 6 Μ. A reacção foi levada a 5°C e deixada atingir a temperatura ambiente durante a noite. As camadas foram separadas, depois a camada de água foi lavada com diclorometano. As camadas de éter e diclorometano foram combinadas, secas, e concentradas ate um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para se obterem 61 g de 2,6-difluoroacetofenona sob a forma de um líquido amarelo claro: IV (filme líquido) 1709, 1622 cm-1.
2,6-Difluoro-3-nitroacetofenona
A 100 ml de ácido sulfurico concentrado a 0° foram adicionadas 17,0 g (109 mmole) de 2,6-difluoroace67 -
tofenona lentamente durante 20 minutos mantendo a temperatura a 0-10°C. A esta solução, a -5°C, foi adicionada uma mistura de 20 ml de ácido sulfórico concentrado e 6,5 ml de ácido nitrico 70% pré-misturado a 0°C antes da adição. 0 agente de nitração foi adicionado a uma taxa suficiente para manter a temperatura reaccional a 5°C. A mistura reaccional foi depois agitada durante 20 minutos e vazada sobre gelo. A mistura foi extraída com diclorometano 2 vezes. 0 diclorometano foi seco e concentrado atê um óleo que foi purificado por crmmatografia em coluna para se obterem 14,8 g de 2,6-difluoro-3-nitroacetofenona sob a forma de um óleo amarelo pálido?
IV (filme líquido) 1715, 1620, 1590, 1540, 1350 cm~\
3-Acetil-2,4-difluoroanllinometllenomalonato de. dietilo
A 18,1 g (90,0 mmole) da 2,6-difluoro-3-nitroacetofenona foi adicionado metanol, Nickel Raney, e gás de hidrogénio. Quando a mistura tinha retomado a quantidade teórica de hidrogénio, foi filtrada num excesso de metilmalonato de dietilo. 0 metanol foi removido, e a mistura foi tratada com tolueno que foi depois destilado até metade do volume. A mistura foi depois concentrada sob vácuo e o resíduo foi agitado com éter : pentano para se obterem 24,4 g do 3-acetil-2,4-difluoroanllinometileno-malonato de dietilo; . p.f. 82-84°C.
7-Acetil-6, 8-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinollno-carboxilato de etilo
A 380 ml de Dowtherm A sob refluxo foram adicionados 14,4 g (42,2 mmole) de 3-acetil-2,4-difluoroanilinometilenomalonato em três porções. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos. Após arrefecimento, foi tratada com 500 ml de pentano. Os sólidos foram filtrados e lavados com éter : penteno para se obterem 7, 9 g de 7-acetil-6,8-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo. p.f. 267-27O°C. Este material foi utilizado sem purifi cação adicional.
68
A 22,3 g (76,6 mmole) de 7-acetil-6,8-difluoro-1,4-dLhid.ro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo em 900 ml de dimetilformamida foram adicionados 25,6 g (2,5 equivalentes) de carbonato de potássio e 22 ml (3,6 equivalen· tôs) de iodeto de etilo. A mistura foi agitada a 45°C durante a noite. A mistura foi concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em água e extraído em diclorometano. 0 diclorometano foi concentrado e o óleo residual foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para se obterem 10,5 g de 7-acetil -l-etil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo, p.f. 129-13O°C.
A 4oo mg (1,23 mmole) deste material foram adicionados 5 ml de ácido clorídrico 6 M e a suspensão foi agitada a 85°C durante a noite. A filtração proporcionou 310 mg de ácido 7-acetil-L.-etil-6,8-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f. 25O-251°C.
Ácido l-Etenil-6, 7,8-trifluoro-ip-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
De maneira idêntica, quando o éster etílico do ácido 6,7, 8-tri£luoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico foi tratado com dibromo-etano, o éster do ácido l-etenil-6,7, 8-trifluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico foi obtido, p.f. 134-135°C. A subsequente hidrólise com ácido clorídrico proporcionou o ácido l-ctenil-6,7,8 -trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, p.f.
186 - 187°C.
Ácido 7-(bromoacetil)-l-etil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
A 1,12 g (3,80 mmole) do ácido 7-acetil-l-ctil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico em 30 ml de ácido acético foram adicionados 0,18 g de bromato.de potássio e 1,48 ml de ácido bromídrico 48 %. A mistura foi agitada a 50°C durante 24 horas. A mistura foi concentrada a metade do volume e foram adicionados 20 ml de água. Os sólidos foram filtrados para se obterem 1,3 g de ácido 7-bromoacetil-l-etil-6,8-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-qu.inolinocarboxílico, p.f. 213-215°C.
69 -
De maneira idêntica foram preparados o ácido 7-(bromoacetil)-6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxo-3~quinolinocarboxílico, p.f. 173-175°C, e o ácido 10-bromoacetil)-9-fluoro-2, 3~dihidro-3-metil-7-oxo-7K-pirido-/~ 1,2,3-de7-l, 4-benzoxazina-6-carboxílico, p.f. 224-225°C.
Ácido 7-acetil-6,8-difluoro-l-(2-fluoroet±l)-l,4-dibidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
A 1,62 g (34,0 mmole) de hidreto de sódio (dispersão em óleo 50 %, lavado com pentano) em 250 ml de dimetilformamida foram adicionados 10,0 g (34 mmole) do 7-acetil-6,8-difluoro-l, 4-dibidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo dissolvido em 100 ml da dimetilformamida à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 boras, e foram adicionados 13,0 g (2,4 equivalentes de l-bromo-2-fluoroetano. A mistura foi agitada durante a noite a 50°C.
Foi concentrada, e dividida entre água e diclorometano. O diclorometano foi depois concentrado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna para se obterem 3,75 g de 7-acetil-6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-1, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato de etilo, p.f. 155-156°C. Este material foi hidrolizado com ácido clorídrico 2N e 2-propanol como co-solvente para se obterem 2,95 g do ácido 7-acetil-6,8-difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxo-3- quinolina-carboxílico p.f. 215-216°C.
Ácido 6,7,8-trifluoro-l-(2-fluoroetil)-l, 4rdihidro-4-oxo-3-quinollnocarboxílico
De forma idêntica, foi convertido o éster etílico do ácido 6, 7, 8-trifluoro-l, 4-dibidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico em ácido 6, 7, 8-trifluoro-l-(2-fluoroetil) -1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico,A p. f.
207 - 211°C.
Ácido 10-acetil-9-fluoro-2, 3-dibidro-3-metll-7-oxo-7H-pirido-/~l,2, 3-de7~l, 4-benzoxazina-6-carboxíllco
l-/~6-fluoro-2-/2-(2-metil-l, 3-dloxolan-2-ll)-propoxi7-3-nitro
fen il 7-stanona
- 70 -
Α 35,45 g (0,230 mmole) de 2-hidroximetil-2-metil-l, 3-dioxolano 0,78 H20 em 300 ml de tetrah idrof tirano a -78°C, foram adicionados 100 ml de n-butil-lítio 2, 3 Μ. A solução foi aquecida a -40°C e adicionada a 46,35 g (0,230 mmole) de 2,6-di£luoro-3-nitroacetofenona em 200 ml de tetrahidrofurano a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos depois vazada em 1000 ml de uma solução de acetato de etilo e cloreto de amónio saturada (1:1). A solução foi filtrada através de celite. As camadas separadas, e a camada aquosa foi extraída com 3 x 500 ml de acetato de etilo. Os extractos orgânfcos combinados foram lavados com sal moura, secos sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido a pressão reduzida. O produto foi cromatografado sobre sílica, utilizando hexanoséter (4:1) para se obterem 41 22 g de 1-/”6-fluoro-2-/”2-meti1-1,3-dioxolan-2-il)-propoxi7-3-nitro£enil7-etanona.
1-(2-acetil-3-etancn a-1-(2-acetil-3-fluoro-6-nitrofenoxi)-2-propanona
2,2 g (7,35 mmole) de l-/-6-fluoro-2-£2-metil-l, 3-dioxolan-2-il7-propoxi)-3-nitro£enil7-etanona 360 ml de égua : ácido clorídrico : ácido acético (100 : t 10 í 250) foram agitados durante a noite. Os solventes foram removidos a pressão reduzida, o resíduo foi retomado emidiclorometano e lavado repetidamente com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi titulado em pentano: St20 (3:1) para se obterem 1,78 g de 1-(2-acetil-3-fluoro-6-nitrofenoxi)-2-propanona, p.f. 64-65°C.
1-(7-fluoro-2,3-âihidro-3-tnetil-2H-l, 4-benzoxazin-8-il)-etanona
Uma mistura de 4, 98 g (19,5 mmole) de l-(2-acetil-3-fluoro-6-nitrofenoxi)-2-propanona, 100 ml de etanol 95 % e 1 g de Nickel Raney foi agitada numa atmosfera de hidrogénio a 4,5 x 10 Pa à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica, com hexanoxéter (1 : 1) para se obterem 2,76
71 aos ο ο,Ι
g de l-(7-fluoro-3,4-dihidro-3-metil-2H-l,4-benzoxazin-8-il)-etanona.
4-/^(8-acetil-7-£luoro-2, 3-dlhidro-2-metil-4lI-l, 4-benzoxagin-4-ll)-metileno7-2, 2-dimetil-l, 3-dioxano-4,6-diona
Uma mistura de 3,66 g (17,49 mmole) de 1-(7-fluoro-3,4-dibidro_3-metil-2H-l, 4-benzoxazina-8-il)-etanona, 100 ml de metanol e 3,91 g (21,0 mmole) de
4- (metoximetileno)-2, 2-dimetil-l, 3-dioxano-4,6-diona foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi filtrada e o solvente foi removido a pressão reduzida. Os cristais foram triturados com pentano para se obterem 4,30 g de 4-/(8-acetil-7-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-4H-1,4-benzoxapina-4-il)-metileno)-2, 2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona, p.f. 184-185°C.
Ácido 10-acetil-9-fluoro-2, 3-difíidro-3-metil-7-oxo-7H-piridp-/~1, 2, 3-de7-l, 4-benzoxazina-6-carbox_ílico
Uma mistura de 7.22 g (19,87 mmole) de 4-/~ (8-acetil-7-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-2H-l,4-benzoxazin-4-il)-metileno-2, 2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona e 72.2 g de ácido polifosfórico foi aquecida a 65°C durante 2 boras. A mistura reaecional foi arrefecida e vazada sobre' gelo os cristais foram filtrados e triturados com éter etílico para se obterem 3,45 g de ácido lO-acetil-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido-(1, 2,3-de)-1,4-benzoxazina-6-carboxílico, p.f. 258-259°C.
N-metil-3-pirrolidlnometanamina
N-metil-5-oxo-l-(fenilmetil)-3-plrrolldino-carboxaroida
Uma mistura de 100 g (0,43 mmole) de
5- oxo-l-(fenilmetil)-pirrolidinocarboxilato de metilo
/J. Org. Chem. 26, 1519 (1961)/, 500 ml de metanol e 100 g (3,2 mmole) de metilamina foi aquecida a 100°C num reactor de pressão durante 16 horas. A mistura reaecional foi arrefe cida e o amoníaco e metanol foram removidos sob pressão re72 -
'ί ί.....
11 saôOrol
duzida. 0 resíduo foi retomado em diclorometano e lavado com 3 x 100 ml de hidróxido de sódio 1 N. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido a pressão reduzida para se obterem 88,3 g de N-metil-5-οχο-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinocarboxamida sob a forma de um sólido branco
p.f. 82,5 - 83,0°C.
Análise calculada para ci3Hi6N2°2!
C,*67.22; H, 6.94; N, 12.06;
Encontrado: C, 66.98; H, 6.69; N, 12.02.
Egte material foi usado na fase seguinte.
N-metil-l-(fenilmetil)-3-pirrolidlnometanamina
A uma suspensão de 37,40 g (1,00 mmole) de hidreto de lítio-alumínio em 1000 ml de tetrahidrofurano, foi adicionada uma solução de 88,3 g (0,380 mole) de N-metil-5-oxo-l-(fenilmetil)-3-pirrolidinocarboxamida em tetrahidrofurano gota a gota sob azoto. A mistura reaccional foi depois mantida sob refluxo durante a noite. 0 balão da reacção foi arrefecido num banho de gelo e foram adicionados 37,4 ml de água 37,4 ml de hidróxido de sódio 15 % e 112, 2 ml de água. Os sólidos precipitados foram filtrados e lavados com etanol quente. Os filtrados combinados foram concentrados, depois dissolvidos em diclorometano, filtrados, secos sobre sulfato de magnésio, e so solvente evaporado sob pressão reduzida para se obterem 63,68 g de N-metil-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinometanamina sob a forma de um óleo. Este material foi utilizado sem purificação adicional na fase.
N-metil-3-pirrolidinometanamina
Uma mistura de 67, 28 g (o, 32 mmole) de N-metil-l-(fenilmetil)-3-pirrolidinometanamina, 3 g de paládio sobre carvão 20 %, e 600 ml de metanol foi agitado numa atmosfera de hidrogénio a cerca de 4, 5 x 10 Pa e à temperatura ambiente durante 18 horas. Foram adicionados mai 3 g de paládio sobre carvão 20 % e a hidrogenaçâo prosseguiu durante 6,5 horas. Mais 3,0 g de paládio sobre carvão 20 %
73
foram adicionados e a hidrogenação foi prosseguida durante mais 4,5 horas. O catalizador foi filtrado e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi destilado sob vacuo (72-76°C, 10,5 mm Hg,) para se obterem 8,32 g de N-metil-3-pirrolidinometanamina.
N-Etil-3-pirrolidínometanamlna
N-etil-5-oxo-l-(fenilmetil)-3-pirrolidinocarboxamida
Uma solução de 200 g (0,86 mmole) de 5-oxo-1-(fenilmetil)-pirrolidinocarboxilato de metilo /j. Org, Chem. 26, 1519 (1961)7- 1000 ml de metanol e 200 g (4,4 mmole) de etilamino foram aquecidos a 100°C num reactor de pressão durante 17, 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e a etilamina em excesso e o metanol foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em diclorometano e lavado com 3 x 150 ml de hidróxido de sódio 1 N. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido a pressão reduzida para se obterem 104,6 g de N-etil-5-oxo-l-(fenilmetil)-3-pirrolidinocarboxamida sob a forma de um sólido branco, p.f. 97-99°C.
Este material foi utilizado na fase
seguinte.
N-etil-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinometanamlna
A uma suspensão de 108,68 g (2,860 mmole) de bidreto de lítio-alumínio em 800 ml de tetrahidrofurano, foi adicionada uma solução de 194, 5 g (O, 790 mmole) de N-etíl-5-oxo-l-(fenilmetil)-3-pirrolidinocarboxamida em 600 ml de tetrahidrofurano gota a gota sob azoto. A mistura reaccional foi depois mantida sob refluxo durante 4 horas.
0 balão reaccional foi arrefecido num banho de gelo e foram adicionados 108 ml de água, 108 ml de hidrómido de sódio 15 %, e 324 ml de água. Os sólidos precipitados foram filtrados e lavados com etanol quente. Os filtrados combinados foram concentrados, depois dissolvidos em diclorometano, filtrados, secos sobre sulfato de magnésio, e o solvente evaporado sob pressão reduzida para se obterem 151,9 g de N74 Rtõiõíãl
-etil-l-(fenilmetil)-3-pirrolidinametanamina sob a forma de um óleo.
Este material foi utilizado sem purificação na fase segginte:
N-etil-3-pirrolidinometanamina
Uma mistura de 151,65 g (o,695 mmole) de N-etil-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinometanamina, 5 g de paládio sobre carvão 20 %, e 1100 ml de metanol foi agitada numa atmosfera de hidrogénio a cerca de 4,5 x 10 Pa e à temperatura ambiente durante 21,6 horas. Foram adicionados mais 5 g de paládio sobre carvão 20 % e a hidrogenação foi prosseguida durante 24 horas. 0 catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo foi destilado sob vácuo (88-91°C, 11,5 mm Hg) para se obterem 66,0 g de N-etil-3-pirrolidinometanamina.
N-(2, 2, 2-Trifluoroetil)-3-pirrolidinometanamina
5-oxo-l-(fenilmetil)-N- (2, 2, 2-trlfluoroetll).-3-pirrolidino-carboxamida
Uma mistura de 21,9 g (0,100 mmole) de metil-5-oxo-l-(fenilmetil)-3-pirrolidinocarboxilato êm 150 ml de tetrahidrofurano, foi arrefecida a 0°C num banho de gelo sob azoto e foram adicionados 24,32 g (o, 150 mmole) de carbonil-diimidazol. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de 13,55 g (0,100 mmole) de cloridrato de 2,2,2-trifluoroetilamino, 15,22 g (0,100 mmole) de 1,8-diazabiciclo-</~5.4.o7-undec-7-eno e 100 ml de tetrahidrofurano foram adicionados. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi retomado em diclorometano e lavado com 3 x 150 ml de bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida, 0 produto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica com acetado de etilo para se obterem 8,50 g de 5-oxo-l-(fenilmetil__ -N-(2,2, 2-trifluoroetil)-3-pirrolidinocarboxamida, p.f.
75 -
110-112°C.
Este material foi utilizado na fase
seguinte.
1-(Fenilmetil)-N-(2, 2, 2-trifluoroetil)-3--pirrolidinometanamina
oxo·
Uma mistura de 8,50 g (28,3 mmole) de 5-1-(fenilmetil)-N-(2, 2, 2-trifluoroetil)-3-pirrolidinometanamina em 100 ml de tetrahidrofurano foi adicionada gota a gota a 3,22 g (84,9 mmole) de hidreto de lítio-alumínio em 50 ml de tetrahidrofurano. A mistura reaccional foi mantida sob refluxo durante 2 horas, depois agitada à temperatqra ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi arrefeeida num banho de gelo e foram adicionados 3, 2 ml de água, _3,2 m^ de hidróxido de sódio 15 % e 9, 6 ml de água. Os sais precipitados foram filtrados e lavados com etanol quente.
Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em diclorometano, filtrado, e seco sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido a pressão reduzida para se obterem 7.15 g de l-(fenilmetil)-N-2,2,2-trifluoroetil)-3-pirrolidinometanamina.
Este material foi utilizado sera purificação adicional na fase seguinte.
N- (2,_2, 2-trifluoroetil) -3-plrrolidinometanamina
Uma mistura de 7,15 g (26,3 mmole) de 1-(fenilmetil)-N-(2, 2, 2-trifluorometil)-3-pirrolidinometanamina, 100 ml de metanol e 0, 7 g de paládio sobre carvão 20 % foi agitada numa atmosfera de hidrogénio a cerca
5
de 4,5 x 10 Pa e à temperatura ambiente durante 24 horas.
O catalisador foi filtrado e offiltrado foi evaporado sob
pressão Peduzida. 0 resíduo foi destilado sob vácuo (63-65°C,
2,8 mmHg) para se obterem 2,55 g de N-(2, 2, 2-trifluoroetil)-3-pirrolidinometanamina.
76 -
[íãa$WG>;i
N-propil-3-pirrolidinometanamina
5-Oxo-l- (fenilmetil)-N-propil-3-plrrolldinocarboxamida
A uma solução de 10,96 g (50 mmole) de ácido -5-oxo-l-(fenilmetil)-pirrolidinocarboxílico em 150 ml jâe acetonitrilo foram adicionados 9, 73 g (60 mmole) de 1,1'-carbonildiimidazol. A mistura reaccional foi aquecida a 60°C durante 1 hora, arrefecida à temperatura ambiente e tratada com 4,13 g (7o mmole) de η-propilamina. Após agitação durante duas horas, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo dividido entre éter e água. A camada orgânica foi lavada com água, ácido clorídrico IN, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada in vacuo para se obterem 12,0 g de 5-oxo-l-(fenilmetil)-N-propil-3-pirrolidinocarboxamida, p. f. 86-87°C.
1-(Fenilmetil)-N-propil-3-pirrolidinometanamina
A uma suspensão de 8,2 g (0, 2 mmole) de hidreto de lítio-alumínio em 150 ml de tetrahidrofurano seco foi adicionada por porções, 12,0 g (45,6 mmole) de 5-oxo-1-(fenilmetil)-N-propil-3-pirrolidinocarboxamida sólida. Quando a adição estava completa, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e depois ao refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi tratada gota a gota sucessivamente, com 8 ml de água, 8 ml de hidróxido de sódio aquoso 15 % e 24 ml de água,titulando a adição final para produzir um precipitado granular. 0 sólido foi removido por filtração, lavado com tetrahidrofurano e o filtrado foi evaporado in vacuo para se obterem 9, 6 g de 1-(fenilmetil)-N-propi1-3-pirrolidino-metanamina, sob a forma de um xarope groso.
Este material foi utilizado na fase seguinte sem purificação adicional.
N-propil-3-plrrolldinometanamina
Uma mistura de 14,0 g (60,0 mmole) de 1-(fenilmetil)-N-propil-3-pirrolidinometanamina, 1,0 g
77
1¾¾¾
de paládio sobro carvão 20 % e 140 ml de metanol foi agitada numa atmosfera de hidrogénio e a cerca de 4,5 x 10$ pa e à temperatura ambiente durante 24 horas. O catalisador foi removido por filtração através de celite, o filtrado foi concentrado e destilado in vacuo para se obterem 7,1 g de N-propil-3-pirrolidinometanamina, p.f. 49-5O°C / 0,25 mm.
N-C-j clopropil-3-pirrolidinometanamlna
5-Oxo-l- (fenilmetil) -ftf-ciclopropil-3-pirrol idinocarboxamida
A uma solução de 16,4 g (75 mmole) de ácido 5-oxo-l-(fenilmetil)-3-pirrolidinocarboxílico em 150 ml de acetonitrilo foram adicionados 13,8 g (85 mmole) de 1,1'-carbonildlimidazol. A mistura reaccional foi aquecida a 60°C durante 1 hora, arrefecida à temperatura ambiente e tratada com 4,85 g (85 mmole) de ciclopropilamina. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. A camada orgânica foi lavada com água, ácido clorídrico 1 N, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada in vacuo para se obterem 18,3 g de 5-oxo-l-(fenilmetil)-N-ciclopropil-3-pirrolidinocarboxamida, p. f.
94 - 96°G.
1-(Fenilmetil)-N-ciclopropil-3-pirrolidinometanamlna
A uma suspensão de 8,2 g (O,20 mmole) de hidreto de lítio-alumínio em 150 ml de tetrahidrofurano seco foram adicionados por partes 18,0 g (70,0 mmole) de 5-oxo-1-(fenilmetil)-N-ciclopropil-3-pirrolidinocarboxamida sólida. Quando a adição estava completa, a mistura reaccional foi magitada à temperatura ambiente durante 18 horas e depois ao refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi tratada gota a gota, sucessivamente, com 8 ml de água, 8 ml de hidróxido de sódio aquoso 15 % e 24 ml de água, titulada a adição final para produzir um precipitado granular. O sólido foi removido por filtração, lavado com tetrabiarofurano e o filtrado foi evaporado in vacuo para se obterem 16,0 g de 1-(fenilmetil)-N~c±clopropil-3-pirrolidinimetanamina, sob a forma de um óleo pesado. Este
78 -
foi utilizado na fase seguinte sem purificação adicional.
N-C-iclopropil-3-pirrolidinometanamina
Uma mistura de 13,6 g (59,0 mmole)
de 1-(fenilmetil)-N-ciclopropil-3-pirrolidinometanamina,
0,5 g de paládio sobre carvão 20 % e 140 ml de metanol foi t 5
agitada numa atmosfera de hidrogénio a cerca de 4, 5 x 10 Pa e à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 catalisador foi removido por filtração através de celite, o filtrado foi concentrado e destilado in vacuo para se obterem 6,3 g de N-ciclopropil-3-pirrolidinometanamina, p.e. 88-90°/13 mm.
N-(2-Propil)-3-pirrolldinometanamina
5-Oxo-l- (fenllmetil) -N- (2-propil) -3-pirrolidinocarIÍ)oxamlda
A uma solução de 16,4 g (75,0 mmole) de ácido 5-oxo-l-(fenilmetil)-3-pirrolidinocarboxilico em 150 ml de acetonitrilo foram adicionados 13,8 g (85,0 mmole) de 1,1'-carbonildiimidazol. A mistura reaccional foi aquecida a 60°C durante 1 hora, arrefecida à temperatura ambiente e tratada com 5,0 g (85 mmole) de isopropilamina, A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, o sol- . vente foi removido in vacuo e o residuo foi dividido entre ' clorofórmio e água. A camada orgânica foi lavada com água, ácido clorídrico 1 N, seca sobre sulfato de magnésio e evaporado in vacuo para se obterem 18,6 g de 5-oxo-l-(fenilmetil )-N- (2-propil) -3-pirrolidinocarboxamida, p.f.122-124°C.
1-(Fenilmetil)-N-(2-propil)-3-pirrolidinometanamína
A uma suspensão de 8,2 g (0,2 mmole) de hidreto de lítio-alumínio em 150 ml de tetrahidrofurano seco foram adicionados por partes, 18,3 g (70,0 mmole) de 5-oxo-l-(fenilmetil)-N-(2-propil)-3-pirrolidinocarboxamida sólida. Quando a adição estava completa, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durtante 18 horas e depois mantida sob refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi tratada gota a gota, sucessivamente, com 8 ml de água, 8 ml de hidróxido de sódio
79
aquoso 15 % e 24 ml de água, titulando a adição final para produzir um precipitado granular. O sólido foi removido por filtração, lavado com tetrahidrofurano e o filtrado foi evaporado In vacuo para s'·-; obt^r· :',n 15,5 g de 1- (fouilmobj 1)-::- (2-proxjj.l)-3-pirrolidinometanamina sob a forma de um xarope grosso.
Este material foikutilizado na fase seguinte sem purificação adicional.
N-(2-PrOpii)-3-pirrolldinometanamina
Uma mistura de 13,4 g (58,0 mmole) de
1- fenilmetil-N-(2-propil)-3-pirrolidinometanamina, 1,O g
da paládio sobre c arvão 20 % e 130 ml de metanol foi agitada buma atmosfera de hidrogénio a cerca de 4,5 x 10 Pa e à temperatura ambiente durante 24 boras. 0 catalisador foi removido por filtração através de celite; O filtrado foi con- centrado e destilado in vacuo para se obterem 6,3 g de N-(2-propil)-3-pirrolidinometanamina, p.e. 58-6O°C/3,5 mm.
2- A(3-plrrolidinilmetil)-amino7-etanol
N-A 2-hidroxietil)-5-oxo-l-(fenilmetil)-3-pirrolidinocarboxamida
Uma mistura de 46,7 g (1200 mmole) de metil-5-oxo-l-(fenilmetil)-3-pirrolidinocarboxilato (j. Org. Chem. 26, 1519 (I96lj_7, 36,7 g (1600 mmole) e 2-aminoetanol e 500 ml de metanol foi mantida sob refluxo durante a noite. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e o solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi retomado em diclorometano e extraído 3 vezes 100 ml com hidróxido de sódio 1 Ν. A camada aguosa foi retomada até ao pH 5, extraída com 3 x 150 ml de diclorometano, depois retomada ao pH 8 e mais urna vez extraído com 3 x 150 ml de diclorometano. A camada aquosa foi concentrada a pressão reduzida e a pasta resultante foi agitada em diclorometano.
Os sais foram retirados por filtração. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, o solvente foi removido a pressão reduzida para se obter 47,9 g de N-(280
.: A
·. Α·ά
Γ;&ο$’οο I
-hidroxietil) -5-oxo-l-fenilmetil) -3-pirrolid.inocarbox amida, sob a forma de um óleo. Este foi vfcilizado na fase seguinte sem purificação adicional.
2-/~/~ (l-_) -penllmetil) -3-pirrolidinil7-me£_ll7-amino7-etanol
Uma mistura de 46,66 g (0.178 mmole) de N-(2-hidroxietil)-5-oxo-2-(fenilmetil)-2-pirrolidinocarboxamida em 200 ml de tetrahidrofurano foi adicionada gota a gota a uma pasta de 20,25 g (0,584 mmole) de hidreto de lítio-alumínio em 150 ml de tdtrahidrofurano. A mistura reac cional foi mantida sob refluxo durante 3 horas, depois arrefecida num banho de gelo. 0 processamento consistiu na adição sequencial de 20 ml de água, 20 ml de hidróxido de sódio 15 % depois 60 ml de água. A misture reaccional foi filtrada e o precipitado foi lavado com etanol. O filtrado foi concentrado a pressão reduzida, e o resíduo foi retomado em diclorometano, seco sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi removido a pressão reduzida para se obterem 32,31 g de 2-/”/”/~l-(fenilmetil)-3-pirrolidinil7-metil7-amina7-etanol sob a forma de um óleo. Este material foi utilizado na sefase seguinte sem purificação adicional.
2-/~ (3-plrrolid.iniltnetll) -amino/-etanol
U^a mistura de 3 2, 3 2 g de 2-/~/”/"l-(fenilmetil)-3-pirrolidinil7-met±l7-amino7-etanol, 330 ml
de metanol e 3 g de paládio sobre carvão 20 % foi agitada z 5
numa atmosfera de hidrogénio a cerca de 4,5 x lo3 Pa e à temperatura ambiente durante 18 horas. Os solventes foram depois removidos a pressão reduzida.
0 resíduo foi destilado sob vácuo (p.e. 129-131°C, 1,55 mmHg) para se obterem 11,43 g de 2(3-pirrolidinilmetil)-aminoZ-etanol.
1,1-Dimetlletll-/~1-(difenilmetll)-3-azetidinil7-carbamato
Uma solução de 12,2 g (51,2 mmole) de 1-(difenilmetll)-3-azetidinamina numa mistura de 34 ml de água e 100 ml de t-butanol foi tratada gota a gota com
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11.4 g (52 mmole) de carbonato de diterc-butilo. Após a adição estar completa, a mistura reaccional foi aquecida a 60°G durante 1 hora, depois à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com água, seca sobre silfato de magnésio, filtrada, e evaporada in vacuo para se obterem 14,3 g de 1,1-dimetiletil-l-(difenilmetil)-3-azetidinil/-carbamato, p.f. 148-153°C.
1,1-Djmetiletil-(3-azetidinil)-barbamato
Uma solução de 14,2 g (42,0 mmole)
de 1,1-dimetiletil-/-1-(difenilmetil)-3-azetidinil7-carbamato
em 100 ml de tetrahidrofurano foi agitado com 2 g de paládio 5
sobre carvão 20 % numa atmosfera de hidrogénio a 4,5 x 10 Pa durante 24 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi triturado várias vezes com hexano para se obter, como resíduo insolúvel, 6, 5 g de 1,1-dimetiletil-(3-azetidinil)-carbamato, p.f. 138-140°C.
1-(Difenilmetil)-3-azetidlnometanamlna
Uma suspensão de 5,7 g (0,15 mmole) de hidreto de lítio-alumínio em 200 ml de tetrahidrofurano' seco foi tratada por porções com 18, 6 g (75 mmole) de 3-ciano· -1-(difenilmetil)-azetidina sólida. Quando a adiçãoestava completa, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, mantida sob refluxo durante 4 horas, e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi decomposta pela adição sucessiva de 6 ml de água, 6 ml de hidróxido de sódio 15 %, e 18 ml de água,titulando d adição de água final para se obter um precipitado granular. 0 precipitado inorgânico foi removido por filtração, lavado com etetrahidrofurano e evaporado in vacuo para se obterem 16,9 g de 1-(difenilmetil)-3-azetinometanamina sob a forma de um óleo pesado.
1,1-Djtmetiletil-/"ZL- (difenilmetil)-3-azetidinil7-metil7-carbamato
82
A '
:50000-1
A uma solução de 12,0 g (47 mmole) de 1-(difenilmetil)-3-azetidinometanamina, 2,08 g (52 mmole) de hidróxido de sódio em 34 ml de água e 100 ml de t-butanol foram adicionados gota a gota 11,4 g (52 mmole) de dicarbonato de diterc-butilo. A mistura reaccional foi aquecida a 60°C durante 1 hora, depois à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi depois diluída com água e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada in vacuo para se obterem 14,2 g de 1,1-dimetiletil-/££ 1- (difenilmetil)-3-azetidinil7-metil7-carbamato.
1,1-Djmetil-(3-azetidinllmetil)-carbamato
Uma solução de 13, 7 g (38,9 mmole)
de lrl-dimetiletil)-££1-difenilmetil)-3-azetidinil7-metil7~
-carbamato em 150 ml de tetrahidrofurano foi agitada com
2 g de paládio sobre carvão 20 % numa atmosfera de hidrogé5
nio 4, 5 x 10 Pa durante 24 horas, A mistura reaccional foi filtrada através de celite e o solvente removido in vácuo. 0 resíduo foi triturado várias vezes com hexano para se obter, sob a forma de um resíduo insolúvel, 6,8 g de 1,1-dimetil-(3-azetinililmetil)-carbamato sob a forma de um óleo viscoso. E-ste foi utilizado sem purificação adicional.
1-(Difenilmetil)-N-metil-3-azetldlnccarboxamida
A uma solução de 7, 5 g (28 mmole) de ácido 1-(difenilmetil)-azetidina-3-carboxílico em 75 ml de acetonitrilo foram adicionados 6,0 g (37 mmole) de 1,1' -carbonildiimidazol. A reacção foi aquecida a 60°C durante 2 horas e sucesivamente tratada com 3,11 g (30,8 mmole) de trietilamina e 2,08 g (30, 8 mmole) de cloridrato de metilamina, 0 meio reaccional foi agitado a SO°C durante mais uma hora, o solvente foi evaporado in vacuo, e o resíduo dissolvido era clorofórmio. Após lavagem com água e secagem sobre sulfato de magnésio, a camada de clorofórmio foi evaporada in vacuo para se obterem 9,0 g de 1-(difenilmetil) -N-metil-3-azetidinocarboxamida, p.f. 1O3-1O7°C.
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1- (Djfenílmetil) -N-metll-3-azetidinometanatnina
A uma ι-s uspensão de 3,2 g (85 mmole) de hidreto de lítio-alumínio em 50 ml de tetrahidrofurano seco foi adicionada gota a gota uma solução de 8,5 g (28 mmole) de l-defenilmetil-N-metil-3-azetidinocarboxamida em 50 ml de tetrahidrofurano seco. Após a adição estar completa, a reacção foi mantida sob refluxo durante 2 horas, arrefecida à temperatura ambiente, e decomposta pela adição sucessiva de 3,4 ml de água, 3,4 ml de hidróxido de sódio aquoso 15 % e 10, 2 tnl de água, titulando a adição final de água para se obter o precipitado granular. O precipitado inorgânico foi removido por filtração, lavado com tetrahidrofurano, e evaporado in vacuo, O resíduo foi dissolvido em clorofórmio, seco sobre sulfato de magnésio,filtrado e evaporado in vacuo para se obterem 7,0 g de 1-(difenelmetil)-N-metil-3-azetidinometanamina sob a forma dê um charope pesado. Este foi utilizado sem purificação adicional,
N-Metil-3-azetidinometanamina
Uma solução de 6,7 g (25 mmole) de l-difenilmetil-N-metil-3-azetidinometanamina em 100 ml de
metanol foi agitada com 2,0 g de paládio sobre, carvão 20 % numa atmosfera de hidrogénio a 4,5 x 10 Pa durante 18 horas. 0 meio reaccional foi filtrado através de Celite e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi tritura 3o várias vezes com hexano para se obter, como resíduo insolúvel, 2,3 g de N-metil-3-azetidinometanamina sob a forma de um xarope pesado. Este foi utilizado sem purificação adicional.
1-(Djfenílmetil)-N-etll-3-azetidinocarboxamida
A uma solução de 7,5 g (28 mmole) de ácido 1-(difenilmetil)-azetidina-3-carboxílico em 75 ml de acetonitrilo foram adicionados 6,0 g (37, mmole) de 1,1'-carbonildiimidazol. A mistura reacional foi aquecida a 60° durante duas horas e sucessivamente tratada com 3,1 g (30,8 mmole) de trietilamina e 2,52 g (30,8 mmole) de cloridrato de etilamina. A reacção foi agitada a 60 C durante
84
I&õiõo]
mais uma hora, o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio. Após lavagem com água e secagem sobre sulfato de magnésio, a camada de clorofórmio foi evaporada in vacuo para se obterem o, 4 g de 1-(difenilmetil)-R-etil-3-azetidinocarboxamida, p.f. 91-93°C.
1- (Difenilmetil) -N-etll-3-azetldlnometanatnina
A uma suspensão de 3, 2 g (85 mmole) de hidreto de lítio-alumínio em 50 ml de tetrahidrofurano seco foi adicionado gota a gota uma solução de 8,5 g (28,0 mmc le) de 1-(difenilmetil(-N-etil-3-azetidinocarboxamida em 50 ml de tetrahidrofurano seco. Após a adição estar completa, a mistura reaccional foi mantida sob refluxo durante duas horas, arrefecida à temperatura ambiente, e decomposta pela adição sucessiva de 3,4 ml de água, 3,4 ml de hidróxido de sócio aquoso 15 % e 10, 2 ml de água, titulando a adição final de água para se obter um precipitado granular. 0 precipitado inorgânico foi removido por filtração, lavado com tetrahidrofurano e evaporado in vacuo para se obterem 6, 7 g de 1-(difenilmetil)-N-etil-3-azetidinometanamina sob a forma de um zarope pesado. Este foi utilizado sem purificação adicioiD-nal.
N-Etil-3-azetidlnometanamina
Um® solução de 6,4 g (23 mmole) de 1-(difenilmetil)-N-etil-3-azetidinometanamina em 100 ml de metanol foi agitado com 2,0 g de paládio sobre carvão 20 % numa atmosfera de hidrogénio a 4, 5 x 105 pa durante 18 horas. A reacção foi filtrada através de Celite e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi triturado várias vezes com hexano para se obter, como resíduo insolúvel, 1,6 g de N-etil-3-azetidinometanamina sob a forma de um xarope pesado. Este foi utilizado sem purificação adicional.
2-Metll-2,7-diazaspiro-/~ 4,47-nonano-l, 3,8-triona
Uma solução de 20,3 g (0,084 mmole) de éster etílico do ácido 3-etoxicarbonil-5-oxo-3-pirrolidino· acético /J. Org. Chem. 46, 2757 (I98li7em 40 ml de metilamina
85 -
aquosa 4o % foi agitada à tempeatura ambiente durante a noite e depois colocada num banho de óleo e gradualmente aquecida a 22O°C durante 30 minutos deixando os voláteis destilar do balão aberto. 0 produto bruto foi cristalizado em etanol para se obterem 12,56 g do composto em título, p.f. 2.01_204°C. Análise calculado para CgtI^0N20g:
C, 52.74; H, 5.53; N, 15.38.
Encontrado: C, 52.87; H, 5.60; N, 15.25.
7-Benzil-2-metil-2, 7-diazaspiro-/~4.47-nonano-l,3,8-trion
Uma solução de 1,82 g (10 mmole) de
2-metil-2, 7-diazaspiro-/~4.47-nonano-l, 3,8-trion em 20 ml de N, N-dimetilformamida foram adicionados gradualmente sob uma atmosfera de azoto a O, 050 g (10,4 mmole) suspensão em óleo 50% de hidreto de sódio que tinha sido previamente lavado duas vezes com tolueno e coberto com 10 ml de N, N-dimetilformamida, Após agitação durante uma bora foram adicionados 1,40 g (11 mole) de cloreto de benzilo e a agitação foi prosseguida durante a noite à temperatura ambiente.
'pós concentração até um pequeno volume in vacuo, o resíduo foi diluído com 40 ml de água e extraído duas.vezes com diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada com água, z seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para se obter um . sólido. A cristalização em tolueno-hexano proporcionou 1,74 g do composto em título, p.f. 157-158°C.
Aná.l.ise calculado para G15H16N2°3:
C, 66.16; H. 5,92; N 10.27;
Encontradoi C, 66.45; H, 5.79; N, 10. 09.
Dicloridrato de 2-Benzil-7-metil-2,7~diazaspiro-/~4.47-nonano
Uma solução de 1,36 g (5,0 mmole) de 7-benzil-2-metil-2,7-diazaspiro-/-4.47-nonano-1,3,8-trionaem 50 ml de tetrahidrofurano foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 0,95 g (25 mmole) de hidr.eto de lítio-alumínio em 30 ml de tetrahidrofurano. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, mantida sob refluxo dma hora, arrefecida e tratada gota a gota com 0, 95 ml de água, O, 95 ml de solução de hidróxido de sódio 15 % e 2, 8 ml de água.
Após remoção dos sólidos inorgânicos por filtração, o filtra- 86 -
Análise calculado para G15S24N2
do foi concentrado in vacuo para se obter um xarope que foi dissolvido em isopropanol e tratado com excesso de ácido
clorídrico 6N em isopropanol.
A cristalização proporcionou 0, 97 g do composto em título, p.f. 233-234°C.
G, 59.40; H, 7.98; N, 9.24%; 01, 23.38,
Encontrado:C, 59.37; H, 7.98; N, 9.03; Cl 23.09.
D-l cioridrato de 2-metil-2, 7-diazaspiro-/~4.47-nonano
tyna solução de cicloridrato de 7-bensil-2-mstil-2, 7-diazaspiro-/~4.47-nonano em 150 ml de metanol com 1,0 g de catalisador de paládio sobre carvão 20% foi hidrogenada a 4,5 x 10^ Pa durante dois dias. Após filtração, o filtrado foi concentrado até um xarope espesso que foi cristalizado por adição de acetonitrilo para se obterem 11,50 g do composto em título, amolecendo a 164°G e fundindo a 168-170°C.
Análise calculada para C^gH^g^C^í
C, 45.08; II, 8.51; N, 13.15; Cl, 33.27
Encontrado: C, 45.24; H, 8.77; N, 13.18; Cl, 33.26,
2-Etjl-2,7-diazaspiro-/~4.47-nonano-l, 3,8-triona
Uma suspensão de 24,33 g (0,100 mmole) de éstpretílico do ácido 3-etoxicarbonil-5-oxo-3-pirrolidino~ acético num excesso de hidroóxido de sódio 2N foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, acidificada com ácido clorídrico diluído e evaporado até à secagem in vacuo.
0 produto, o ácido 3-carboxi-5-oxo-3-pirrolidinoacético, foi retomado ern álcool isopropílico, separado do cloreto de sódio insolúvel por filtração, até um concentrado de xarope e dissolvido em 100 ml de etilamina 70 %. A solução foi gradualmente aquecida num banho de éleo até 23O°G, deixando os voláteis destilarem-se depoi3 mantida a 230 - 240° durante dez minutos. Após arrefecimento, o produto foi cristalizado em álcool isopropílico, para se obterem 10,12 g do composto em título, p.f. 168 - 169°C.
87 -
Análi5e calculado para cgHi2N2°3I
C, 55.09; H, 6.17; N, 14.28;
Encontrado: C, 55.03; H, 5.84; N, 14.01.
2-Stll-7-benzil~2, 7-diazasjpiro-/~4.47-nonano-l, 3, 8-triona
Uraa suspensão de hidreto de sódio (2,20 g de suspensão em óleo 60 % (0,055 mole) lavado com tolueno) em 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi tratada gradualmente com uma solução de 10,0 g (o, 051 mmole) de 2-etil-2,7-diazaspiro-/"4.47-nonano-l, 3, 8-triona em loo ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Após agitação durante 15 minutos, foram adicionados gota a gota 6,4 ml (0,055 mmole) de cloreto de benzilo e a mistura foi agitada durante a noite, concentrada in vacuo e agitada com água-cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca,evaporada e o produto foi cristalizado em tolueno-hexano para se obterem 11,11 g do composto em título, p.f. 125-126°5C.
Análise calculado para G16H18N2°3S
G, 67.11; H, 6.34; N, 9.79.
Encontrado: C, 67.41; H, 6.33; N, 9.79.
Djcloridrato de.2-benzil-7-etil-2, 7-diazasoirQ-/~4.4/-nonano z
Uma solução de 11,00 g (0,0385 mmole) de 2-etil-7-benzil-2,7-diazaspiro-/-4.47-nonano-l,3,8-triona em 100 ml de tetrahidrofurano foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 6,00 g (0,158 mmole) de hidreto de lítio-alumínio em 250 ml de tetrahidrofurano. Após agitação durante a noite, a mistura foi mantida sob refluxo durante uma hora, arrefecida, e tratada gota a gota com 6 ml de água,
6 ml de hidróxido de sódiol5 % , e 18 ml de água. Os sólidos inorgânicos foram separados por filtração e o filtrado foi concentrado, retomado em éter, seco com sulfato de magnésio, e reevaporado. 0 xarope resultante foi dissolvido em álcool isopropílico e tratado com excesso de ácido clorídrico em do composto em
Cl, 22.35.
Cl, 22. 26.
álcool isopropílico para se obterem 9.63 g título, p.f. 196-198°C (dec).
Análise calculado para C16H26N2N12!
G, 60.56; H, 8.26; N, 8.83; Encontrado: C, 60.51; H, 8.08; N, 8,69;
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Dicloridrato de 2-etil-2, 7-diazaspiro-/~4.4/-nonano
Uma solução de 9,50 g (0,050 mmole)
de dicloridrato de 2-benzil-7-etil-2, 7-diaz âspiro-J/-4.4/-nonano em 100 ml de metanol foi hidrogenada com 1,O g de 5
catalisador de paládio sobre carvão 20 % a 4,5 x 10 Pa durante 22 horas. Após filtração, a solução foi concentrada até um xarope e cristalizado em acetonitrilo para se obterem 6,66 g do composto em título, p.f. 168-172°C.
Análise encontrado para CgHaç^ClgS
C, 47.58; H, 8. 86; N, 12.33; Cl, 31.21.
Encontrado: C, 47.70; H, 8.58; N, 12.39; Cl, 30.92.
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES1» Processo.para a preparação de um composto com a fórmulaCO2R1R„na qual 2 éR4R3N-(CR5Rõ)n„(CH0)
- 2 n(CH„) , (CR-R,) „Ν, N | \(CH ) ' ^(CH ) "^2 n 2 n(CH ) '"-CH- (CH ) "'/ 2 n 2 nOU -Ν I N-R-,CH,CH ·- CH,89 -na qual X é CH, CC1, CF, C-OH, CO-alquilo tendo desde 1 a 3 átomos de carbono, C-NH-alquilo tendo desde 1 a 3 átomos de carbono ou N;Y é hidrogénio, fluor, cloro ou bromo;n é 1, 2, .3 ou 4;n’ é 1, 2, 3 ou 4 em que n + n' é um total de 2, 3, 4 ou 5; n" é 0, 1 ou 2; e né 1 ou 2;R^ é hidrogénio, alquilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono ou um catião;Rg ® alquilo tendo desde 1 a 4 átomos de carbono, vinilo, baloalquilo ou hidroxialquilo tendo desde 2 . a 4 átomos de carbono ou cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono;Rg é hidrogénio, alquilo tendo desde .1 a 4 átomos de carbono ou cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono;R4 é hidrogénio, alquilo com desde 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo tendo 2 a 4 átomos de carbono, trifluoroetilo ou R7C0- em que R^ é alquilo tendo desde 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi tendo desde 1 a 4 átomos de carbono;Rg é hidrogénio ou alquilo tendo desde 1 a 3 átomos de carbono, com a condição dc quando X é N, e Z éna qual n + n' é 3, Rg é cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono, ou Rg é alquilo com desde 1 a 4 átomos de carbono e é alquilo com desde 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo tendo 2 a 4 átomos de carbono ou trifluoroetilo;Rg é hidrogénio ou alquilo tendo desde 1 a 3 átomos de carbono;r6 é hidrogénio ou alquilo tendo desde 1 a 3 átomos de carbono;quando X é C-OH o referido hidrogénio de C-OH e o referido Rg de N-Rg podem estar deslocados no anel para formarem o radicalCH1-CHI90 -em que Rg é hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e Rg é hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,e dos seus sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável caracterizado por compreender fazer reagir um composto com as fórmulasco2 ricom uma amina correspondente ao grupo Z definido atrás, e, se desejado, converter o produto resultante num sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável.- 2a Processo para a preparação de um compos to tal como definido na reivindicação 1 e com a fórmulaEAH<CR5R6>°°2R1caracterizado por compreender fazer reagir um composto com a fórmula- 91 V .com uma amidina com a fórmulaNHtlH2N-C-(CR5R6)n''HR5R4'e, se desejado, converter o produto resultante num sal de adi· ção de ácido ou base farmaceuticamente aceitável.- 32 Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 1 e com a fórmulaGO2R1caracterizado por compreender:a) fazer reagir um composto com a fórmula92 ί.com um composto com a fórmulaO11Hal-CH2C(CR5R6)n'‘-Halem que K" é 1 ou 2 e Hal é halogeneo;b) deslocar o átomo de halogênio do composto resultante com a fórmulaHal (CR5E6)n„com um grupo amino com a fórmula R^R^N- ou com o ião azido;c) reduzir o grupo azida resultante ató um composto em que Rg e R^ sSo hidrogénio, e, se desejado, alquilar o grupo amino com um halogeneto de alquilo em que o alquilo tem 1 a 3 átomos de carbono, e, se desejado, converter o produto resultante num sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável.Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 1 com a fórmula93caracterizado por compreender fazer reagir um composto com a fórmulacom umatioamida com a fórmulaSIIH2NC- (CR5R6) n * ' NR3R4,e, se desejado, converter o produto resultante num sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável.- 5aProcesso para a preparação de um composto tal como definido na reivindiçação 1 e com a fórmulacaracterizado por compreender fazer reagir um composto com a fórmulacom a fórmulacom uma tiamidaSIIH2HO(OR5R6)n,,HR3R4e se desejado, converter o produto resultante num sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável._ 6a Processo para a preparação de um composto tal comodefinido na reivindicação' 1 e com a fórmula95 -caracterizado por compreender fazer reagir um composto com a fórmulacom uma tíoamidã com a fórmulaNHIIH2HO-(CR5R6)n,,HR3E4,e se desejado, converter o produto resultante num sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável.- 7a Processo de acordo com qualquer das rei· vindicações anteriores caracterizado por se obter nomeadamente o ácido 7-/3-(aminometil)-l-pirrolidinil/-l-etil-5-fluoro-1,4-dihidro~4-oxo-l,8-naftiridina-3-oarboxílico._ 8S Processo de acordo com qualquer dasreivindicações 1 a 6, caracterizado por se obter nomeadamenteo ácido 7-/-3-(aminometil)-l-pirrolidin±l/-l-etil-6,8-difluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.969â Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se obter o ácido 7-/3-(aminometil)-l-pirrolidinil/-6, 8-difluoro-l-(2-fluoroetil) -1,4-uihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico.- 103 Processo de acordo, com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se obter: nomeadamente o ácido 7-/3-aminometil)-l-pirrolidinil/-6,8-di£luoro-1-etenil-l,4-dihidro-4-oxo-quinolino carboxílico.- lia Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se obter nomeadamente o ácido l-etil-7-/3-(etilamino)-metil/-l-pirrolidinil/-6-£luoro-l,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridina-3-carboxílico.- 12a _Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 caracterizado por se obter nomeadamente o ácido 1-etil-7-/3-(etilamino)-metil/-l-pirrolidinil/-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico._ 13a Processo do acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se obter nomeadamente o ácido 7-/3-/etilamino)-metil-/-l-pirrolidinil/-6,8-difluo ro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocatboxílico.97 •sosoõ:_ 14S Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se obter nomeadamente o ácido 7-/3-/(etilamino)-metil)-l-pirrolidinil/-6, 8-difluoro-l-etenil-1, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico.- 15S Processo dd acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se obter nomeadamente o ácido l-etil-6-£luoro-l, 4-dibidro-7-/3-// (l-metiletil)-amino/-metil/-l-pirrolidinil/-4-oxo-l, 8-na£tiridina-3-carboxílico.Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se obter nomeadamente o ácido l-etil-7-/3-// (l-metiletil)-amino/-mstil/-l-pirrolidinil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.- 173 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se obter nomeadamente o ácido l-etil-6-fluoro-l, 4-dihidro-7- (7-metii-2,7-díaa-uipiro-/4.4/-non-2-il)-4-oxo-l, 8-naftiridina-3-carboxilico.- 183 _Processo de acordo com qualquer dasreivindicações 1 a 6, caracterizado por se obter nomeadamente o ácido l-etil-6, 8-difluoro-l, 4-dihidro-7-(7-metil-2,7-diazaspiro-/4, 4/-non-2-il)-4-oxo-3-qulnolinocarboxílico.98 Processo de acordo com qualquer dasreivindicações 1 a 6, caracterizado por se obter nomeadamente o ácido 9-£luoro-2,3-di-hidro-3-mctil-lO-(7-metil-2, 7-diazaspiro-/4,4/-non-2-il) -7-oxo-7H-pirido-/l, 2, 3-de/-l, 4-benzoxazina-β-carboxílico.19§- 20a Processo para a preparação de composições farmacêuticas com efeito anti-bacteriano caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando produzido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em combinação com um veículo com a sub stâneia de suporte farmaceuticamente aceitável.A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram depositados nos Estados Unidos da América em 9 de Setembro de 1982, e, em 12 de Agosto de 1983, sob os námeros âe série 416.406 e 522,275, respectivamente.
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