RU1799381C

RU1799381C - Способ получени 8,4-(пиримидин-2-ил-1-пиперазинил)бутил-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона или его гидрохлорида, способ получени 8-(4-пиперазин-1-ил-бутил)-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона и его солей, способ получени 8-(4-бромбутил)-8-азаспиро[4,5]декан-7,8-диона

Info

Publication number: RU1799381C
Application number: SU904830043A
Authority: RU
Inventors: Короди ФЕРЕНЦ; Кехедьи Имре; Циаки Золтан; Шимон Чаба; Франк Ласло; Ньири Ласло; Галамб Вилмош; Репаши Янош; Ясбереньи Чаба; Бене Дьердьне; Онди Шандор; Бараканьи Иштванне; Теребеш Ласлоне; Фаскар Анталне; Балогне Пирошка; Мочар Мария; Тамаш Лайошне; Фабиан Иштванне; Юхас Каролине; Цуцор Ласлоне
Original assignee: Алкалоида Ведьесети Дьяр
Priority date: 1989-04-28
Filing date: 1990-04-27
Publication date: 1993-02-28
Also published as: HU212301B; PL289815A1; EP0395192A3; PL289818A1; PL289819A1; EP0395192A2; PL289816A1; PL284969A1; PL289817A1; HUT53637A; YU85790A

Abstract

Сущность изобретени : продукт - 8,4- (п и римиди Н-2-ИЛ-1 -п и перази нил)бутил-8-а даспиро 4)5 декан-7,9- дион или его гидрохлорид , т.пл. 101-102&deg;С и 201-203&deg;С соответственно . Реагент: вН-б-азаспироАБ-декан- Э-дион

Description

та кали в среде растворител при кип чении с получением 8-{4-пиперазин-1-ил-бу- тил)-8-азаспиро-4,5-декан-7,9-диона (IV), который подвергают взаимодействию с 2- хлорпиримидином (V) в присутствии третичного амина, такого, кактриэтиламин, о т л й- ч а ю щи и с тем, что алкилирование соединени II ведут в среде диметилформамида в присутствии метанольного раствора метилата натри сначала при 5-10°С, затем повышают до комнатной температуры, использу при последующем взаимодействии 10-ти кратный избыток пиперазина в среде бутанола в качестве растворител и полученное соединение IV в виде гидрохлорида подвергают взаимодействию с соединением V в среде бутанола при кипении, или соединение IV подвергают взаимодействию с соединением V в присутствии избытка три- Этиламина сначала при комнатной температуре , а затем при 60-70°С с последующим, в случае необходимости, переводом в гидрохлорид .;

Изобретение основываетс на том факте , что превращение соединени пиперазина формулы tV в, виде нуклеофильного замещени может ускор тьс благодар тому , что в качестве растворител используютс соединени , которые сами располагают свободной электронной парой, поэтому свободна электронна пара соединени пиперазина не сольватируетс и поэтому обеспечиваетс более высока активность реакции. Неожиданно благодар этому может быть уменьшена не только температура реакции, но и существенно сокращено врем протекани реакции.

Соединение формулы IV получаетс из 8-(4-бромбутил)-8-азаспиро 4,5 декан-7,9- диона формулы 111, Это соединение превращаетс при нагреве с помощью пиперазина в толуоле. Теперь в соответствии с изобретением вместо толуола используетс пол р- ный растворитель, а пиперазин используетс в необычно большом избытке.

Соединение формулы III 8-(4-бромбу- тил)-8-азаслиро 4,5 декан-7,9-дион, получаетс путем алкилировани 8Н-8-азаспиро 4,5 декан-7,9-диона с помощью 1,4-дибромбутана. В соответствии с изобретением эта реакции проводитс в присутствии св зующего кислоту вещества -метанольного раствора метилата натри в инертном растворителе, таком как диметил- формамид, сначала при 5--10°С, а затем повышают температуру до комнатной. При этом образуетс соединение III с высокой селективностью с отличным выходом. Оно не нуждаетс в очистке дл последующих превращений. Избыток 1.4-дибромбутана

может быть восстановлен и вновь использован .

Соединение формулы III превращаетс в присутствии кислого св зующего вещества , например карбоната кали , в инертном пол рном растворителе, например бутано- ле, при температуре кипени с дес тикрат- ным избытком пиперазина, причем образуетс соединение IV с высоким выходом . Оно очищаетс путем перевода в хорошо кристаллизующуюс аддитивную соль кислоты (например, гидрохлорид, гидросульфат ). Избыток пиперазина может быть восстановлен и вновь использован.

Соединение IV превращаетс с помощью 2-хлорпиримидина в конечный продукт пиримидин-2-ил-1-пиперазинил)-бутил-8-аз аспиро 4.5 декан- 7,9-дион(буспирон). Это происходит благодар тому, что

а) соединение IV ее соль с минеральной кислотой в присутствии св зующего кислоту вещества, например, триэтиламй- на, в инертном пол рном растворителе, например , п-бутаноле, при температуре

кипени подвергают взаимодействию с примерно с эквивалентным количеством 2- хлорпиримидина, или

Ь) соединение IV в служащем одновременно в качестве растворител кислом св зующем веществе, предпочтительно триэтиламине, сначала при комнатной температуре , а затем при 60-70°С примерно с эквивалентным количеством 2-хлорпирйми- дина.

Изобретение иллюстрируетс следующими примерами.

. Пример 1, 8-(4-бромбутил)-8-азаспи- ,5 декан-7,9-дион (III)

40

О

(СНг1|,-Вг О

Смесь из 60 мл диметилформамида и 30 мл четырехмольного раствора метанольного метилата натри смешивают при охлаждении и помешивании при комнатной температуре добавл капл ми с раствором

16,7 г (0,1 мол ). 8Н-8-азаспиро 4,5 декан- 7,9-диона в 60 мл диметилформамида.

Смесь охлаждаетс до 5-10°С и при этой температуре перемешиваетс 1 ч. Затем добавл етс 54 г (0,25 мол ) 1,4-дибромбутана . Нагреваема до комнатной температуры.смесь перемешиваетс 2 ч и затем выливаетс в 100 мл лед ной воды. Органическа фаза отдел етс , водна фаза экстрагируетс с помощью 50 мл хлорофор- ма. Объединенные органические фазы высушиваютс с помощью сульфата натри и затем выпариваютс . Получают 27,8 г 8-(4- бромбутил)-8-азаспиро 4,5 декан-7,9-диона в форме бледно-желтого густого масла. Выход 92%.

ПМР: .1.5-2.0 (m12H), 2,6 (S4H), 3,42 (t2H), 3,8 (t2H),

Пример 2. 8-(4-пиперазин-1-ил-бу- тил)-8-азаспиро 4,5 декан-7,9-диондигидро- хлорид(1У.2НС)

О

вд

1ИснгуиОда-2НС1 о

Смесь из 27,8 г (0,092 мол ) 8-(4-бромбу- тил)-8-азаспиро 4,5 декан-7,9-диона (пример 1), 79,1 г (0,92 мол ) пиперазина и 13,8 г(0,1 мол ) измельченного в порошок карбоната кали в 500 мл п-бутинола варитс при перемешивании в течение 2 ч на дефлегматоре . Затем охлаждаетс до комнатной температуры , неорганические соли отфильтровываютс , фильтрат выпариваетс . Получают гидрохлорид благодар тому, что сырой продукт раствор ют в 70 мл этанола и раствор смешивают с 20 мл дес ти- нормального сол нокислого этанола. Смесь охлаждаетс до 0°С, белые кристаллы отфильтровываютс и промываютс с помощью этанола. Получают 29,4 г (83%) в- -пиперазин-Т-ил-бутилН азаспиро Б декан-7,9-Дион-гидрохл6рида, который плавитс при температуре 240-242°С.

П р и м е р 3. Буспирон-НС (1)

od

О

г-ч N-ч :Ы-(СН2)-ЫОЫЧ НС1

Смесь из.9,5 г (0,025 мол ) 8-(4-пипера- зин-1-ил-бутил)-8-азаспиро 4,5 декан-7,9- дион- дигидрохлорида, 2,86 г (0,025 мол ) 2-хлорпиримидина, 7,6 г (0,075 мол ) триэ- тиламина и 125 мл n-бутанола варитс при перемешивании в течение 2ч на дефлегматоре . Реакционна смесь выпариваетс , остаток раствор етс в 30 мл нормальной сол ной кислоты HCI, раствор промываетс с помощью 10 мл эфира, затем водна фаза осветл етс с помощью активированного угл и после алкилировани с помощью п - тинормального раствора едкого натра отфильтровываетс выпавша в осадок субстанци и промываетс водой. Получают 7,85 г 8-4-(4-пиридин-2-ил-1-пиперазинил)- бутил-8-азаспиро 4,5 декан- 7,9-диона (81,6%), который плавитс при 102-103°С.

Основание раствор етс в 20 мл этанола , раствор смешиваетс с 2 мл дес тинормального сол нокислого этанола, осветл етс с помощью активизированного угл и затем охлаждаетс до 5°С. Выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровываетс . Получают 7,57 г буспирондигидрохлорида (71,8%), который плавитс при 201-203°С. Тонкослойные хроматографические исследовани показывают, что общее загр знение продукта составл ет максимум 0,2%,

0 Пример 4. Буспирон-НС (1).

30,7 г (0,1 мол ) 8-(4-пиперазин-1-ил-бу- тил)-8-азаспиро 4,5 декан-7,9-диона перемешиваютс вместе с 11,4 г (0,11 мол 2-хлор пиримидина и 180 мл триэтиламина

5 при комнатной температуре в течение 72 ч при 60-70°С в течение 1 ч. Реакционна смесь выпариваетс , водна фаза осветл етс с помощью активизированного угл , алакалируетс с помощью п тинормального

Claims

0 едкого натра, субстанци отфильтровываетс и промываетс водой. Получают 31,3 г (81,3%) 8-4-(4-пиримидин-2-ил-1-пиперази- нил)-бутил-8-азаспиро 4,5 декан- 7,9-диона, который плавитс при температуре 1015 102°С. Получение гидрохлорида осуществл етс описанным в примерер 3 способом. Преимущество способа в соответствии с изобретением заключаетс в том, что при общем более коротком времени реакции об0 щий выход составл ет свыше 50%, в то врем как общий выход в соответстЁии с уровнем техники составл ет менее 10%. Формулаизобретени 1.Способ получени 8,4-(4-пиримидин5 2-ил-1-пиперазинил)бутил-8-азаспиро 4,5 декан- 7,9-диона или его гидрохлорида алки- лированием 8Н-8-азаспиро-4,5-декан-7,9- диона (И) 1,4-дибромбутаном в присутствии кйслотосв зующего вещества в среде инер0 тного растворител с получением 8-(4-бром- бутил)-8-азаспиро-4,5-декан-719-диона (III), который подвергают взаимодействию с избытком пиперазина в присутствии карбоната кали в среде растворител при

5 кип чении с получением 8-(4-пиперазин-1- ил-бутил)-8-азаспиро-4,5-декан-7,9-диона (IV), который подвергают взаимодействию с 2-хлорпиримидином (V) в присутствии третичного амина, такого, кактриэтиламин, о т0 л и ч а ю щий с тем, что, с целью повышени выхода целевого продукта и сокращени времени процесса, алкилирование : соединени II ведут в среде диметилформа- мида в присутствии метанольного раствора

5 метилата натри сначала при 5-10°С, затем повышают до комнатной температуры, использу при последующем взаимодействии дес тикратный избыток пиперазина в среде бутанола в качестве растворител и полученное соединение IV в виде гидрохлорида

Составитель В.М кушееа Редактор А.Ходакова Техред М.Моргентал Корректор G.JOcKO

Заказ 789Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., 4/5