JPH0113476B2 - - Google Patents
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- JPH0113476B2 JPH0113476B2 JP56197037A JP19703781A JPH0113476B2 JP H0113476 B2 JPH0113476 B2 JP H0113476B2 JP 56197037 A JP56197037 A JP 56197037A JP 19703781 A JP19703781 A JP 19703781A JP H0113476 B2 JPH0113476 B2 JP H0113476B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は標識付バスピロン（labeled
buspirone）の製法に関する。ヤオ フア ウら
の米国特許第3717634号は式： をもつＮ−（ヘテロアルシリリツク）ピペラジニ
ルアルキルアザスピロアルカンジオン類の次の合
成法を発表している。
buspirone）の製法に関する。ヤオ フア ウら
の米国特許第3717634号は式： をもつＮ−（ヘテロアルシリリツク）ピペラジニ
ルアルキルアザスピロアルカンジオン類の次の合
成法を発表している。
Ａ法：
Ｂ法：
Ｃ法：
上記反応式においてｎは４又は５の整数としＡ
は炭素２乃至６をもつ直鎖又は分枝鎖２価アルカ
レンを表わし、Ｂは２−ピリミジニルを含むとり
わけ種々の複素環状基を表わし、Ｘはとりわけ塩
素、臭素、よう素を表わしまたはＭはナトリウム
又はカリウムの様なアルカリ金属塩を表わす。
は炭素２乃至６をもつ直鎖又は分枝鎖２価アルカ
レンを表わし、Ｂは２−ピリミジニルを含むとり
わけ種々の複素環状基を表わし、Ｘはとりわけ塩
素、臭素、よう素を表わしまたはＭはナトリウム
又はカリウムの様なアルカリ金属塩を表わす。
本発明の方法は最終工程として予め生成された
８−〔４−（１−ピペラジニル）−ブチル〕−８−ア
ザスピロ〔4.5〕−デカン−７，９−ジオンを２−
ハロピリミジンで直鎖アルキル置換をして２−ピ
リミジニル基を導入する点でウらの米国特許第
3717634号の方法と異なる。
８−〔４−（１−ピペラジニル）−ブチル〕−８−ア
ザスピロ〔4.5〕−デカン−７，９−ジオンを２−
ハロピリミジンで直鎖アルキル置換をして２−ピ
リミジニル基を導入する点でウらの米国特許第
3717634号の方法と異なる。
広くいえば本発明は米国採用名“バスピロン”
ともいわれるピリミジン化合物８−〔４−〔４−
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕−８−アザスピロ〔4.5〕−デカン−７，９−
ジオンの製法に関する。（J.Amer.Med.Assoc.、
225、520（1973）を参照）。本発明の方法はバスピ
ロンの新規製法であり特にバスピロンのピリミジ
ニル成分の特定位置に放射性炭素（ 14C）および
安定窒素（ 15N）同位元素を導入する方法であ
る。標識付バスピロンは不安解消剤の吸収と物質
代謝性質の臨床的研究に有用である。
ともいわれるピリミジン化合物８−〔４−〔４−
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕−８−アザスピロ〔4.5〕−デカン−７，９−
ジオンの製法に関する。（J.Amer.Med.Assoc.、
225、520（1973）を参照）。本発明の方法はバスピ
ロンの新規製法であり特にバスピロンのピリミジ
ニル成分の特定位置に放射性炭素（ 14C）および
安定窒素（ 15N）同位元素を導入する方法であ
る。標識付バスピロンは不安解消剤の吸収と物質
代謝性質の臨床的研究に有用である。
本発明によれば、 14C標識尿素をマロンアルデ
ヒドビス（ジアルキルアセタール）と酸の存在に
おいて縮合させて対応する２−ヒドロキシピリミ
ジンとした後これをりんオキシハロゲン化物と反
応させて式ａ （式中Ｘは臭素、よう素又は塩素を表わす）をも
つ標識付２−ハロピリミジン− *14Ｃを製造し、
次いで、該標識付２−ハロピリミジン（ａ）と
式： で示される８−［４−（１−ピペラジニル）ブチ
ル］−８−アザスピロ［4.5］−デカン−７，９−
ジオンとを反応に不活性な溶媒中80乃至170℃の
温度において反応させることを特徴とする式ａ で示される８−［４−［４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル］−ブチル］−８−アザスピロ
［4.5］−デカン−７，９−ジオン− *14Ｃの製法、
が提供される。
ヒドビス（ジアルキルアセタール）と酸の存在に
おいて縮合させて対応する２−ヒドロキシピリミ
ジンとした後これをりんオキシハロゲン化物と反
応させて式ａ （式中Ｘは臭素、よう素又は塩素を表わす）をも
つ標識付２−ハロピリミジン− *14Ｃを製造し、
次いで、該標識付２−ハロピリミジン（ａ）と
式： で示される８−［４−（１−ピペラジニル）ブチ
ル］−８−アザスピロ［4.5］−デカン−７，９−
ジオンとを反応に不活性な溶媒中80乃至170℃の
温度において反応させることを特徴とする式ａ で示される８−［４−［４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル］−ブチル］−８−アザスピロ
［4.5］−デカン−７，９−ジオン− *14Ｃの製法、
が提供される。
また本発明によれば、 15N2標識尿素をマロン
アルデヒドビス（ジアルキルアセタール）と酸の
存在において縮合させて対応する２−ヒドロキシ
ピリミジンとした後これをりんオキシハロゲン化
物と反応させて式ｂ （式中Ｘは臭素、よう素又は塩素を表わす）をも
つ標識付２−ハロピリミジン− *15N2を製造し、
次いで、該標識付２−ハロピリミジン（ｂ）と
式： で示される８−［４−（１−ピペラジニル）ブチ
ル］−８−アザスピロ［4.5］−デカン−７，９−
ジオンとを反応に不活性な溶媒中80乃至170℃の
温度において反応させることを特徴とする式ｂ で示される８−［４−［４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル］−ブチル］−８−アザスピロ
［4.5］デカン−７，９−ジオン− *15N2の製法、
が提供される。
アルデヒドビス（ジアルキルアセタール）と酸の
存在において縮合させて対応する２−ヒドロキシ
ピリミジンとした後これをりんオキシハロゲン化
物と反応させて式ｂ （式中Ｘは臭素、よう素又は塩素を表わす）をも
つ標識付２−ハロピリミジン− *15N2を製造し、
次いで、該標識付２−ハロピリミジン（ｂ）と
式： で示される８−［４−（１−ピペラジニル）ブチ
ル］−８−アザスピロ［4.5］−デカン−７，９−
ジオンとを反応に不活性な溶媒中80乃至170℃の
温度において反応させることを特徴とする式ｂ で示される８−［４−［４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル］−ブチル］−８−アザスピロ
［4.5］デカン−７，９−ジオン− *15N2の製法、
が提供される。
標識付式２−ハロピリミジン類は適当に標識
された尿素をマロンアルデヒドビス（ジメチルア
セタール）又はマロンアルデヒドビス（ジエチル
アセタール）と酸の存在において縮合させて対応
する２−ヒドロキシピリミジンとした後りんオキ
シクロライド又はりんオキシブロマイドの様なり
んオキシハロゲン化物によつてハロ化合物に転化
してえられる。２−クロロ−ピリミジン− *14Ｃ
（ａ）の製造に尿素− 14Cで出発する場合を下
に例示する。
された尿素をマロンアルデヒドビス（ジメチルア
セタール）又はマロンアルデヒドビス（ジエチル
アセタール）と酸の存在において縮合させて対応
する２−ヒドロキシピリミジンとした後りんオキ
シクロライド又はりんオキシブロマイドの様なり
んオキシハロゲン化物によつてハロ化合物に転化
してえられる。２−クロロ−ピリミジン− *14Ｃ
（ａ）の製造に尿素− 14Cで出発する場合を下
に例示する。
尿素− 15N2を用いて出発する同じ場合は２−
クロロ−ピリミジン− *15N2（ｂ）ができる。
クロロ−ピリミジン− *15N2（ｂ）ができる。
本法を行なうに反応並びに反応体やバスピロン
生成物に悪影響のないどんな溶媒も使用できる
が、好ましい溶媒はアルカノール、例えばエタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等で
ある。
生成物に悪影響のないどんな溶媒も使用できる
が、好ましい溶媒はアルカノール、例えばエタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等で
ある。
一般に約80℃乃至170℃の反応温度で操作でき
るが、好ましい温度は110乃至120℃である。これ
より高くても低くても使用できるが、80℃以下の
温度では反応は長くなりすぎまた適当な縮合が起
らない、一方170℃を超えると反応体がある程度
分解され易い。反応溶媒の沸点以上の温度で操作
を行なう場合密開反応容器を使うとよい。
るが、好ましい温度は110乃至120℃である。これ
より高くても低くても使用できるが、80℃以下の
温度では反応は長くなりすぎまた適当な縮合が起
らない、一方170℃を超えると反応体がある程度
分解され易い。反応溶媒の沸点以上の温度で操作
を行なう場合密開反応容器を使うとよい。
反応中生じたヒドロハロゲン化物は塩基性８−
〔４−（１−ピペラジニル）ブチル〕−８−アザス
ピロ〔4.5〕−デカン−７，９−ジオン反応体
（）を保護するため酸受容体でとられる。これ
には第３級アミン、例えばトリエチルアミンが好
ましい。
〔４−（１−ピペラジニル）ブチル〕−８−アザス
ピロ〔4.5〕−デカン−７，９−ジオン反応体
（）を保護するため酸受容体でとられる。これ
には第３級アミン、例えばトリエチルアミンが好
ましい。
本発明の方法を更に次の製造例および実施例に
よつて例証するが、これは本発明の範囲を限定す
るものと解釈すべきではない。
よつて例証するが、これは本発明の範囲を限定す
るものと解釈すべきではない。
製造例
８−〔４−（１−ピペラジニル）ブチル〕−８−
アザスピロ〔4.5〕−デカン−７，９−ジオン
（）の製造 (a) ８−（４−ブロモブチル）−８−アザスピロ
〔4.5〕デカン−７，９−ジオン 乾燥トルエン500ml中に３，３−テトラメチ
レングルタルイミド（33.4ｇ、0.2モル）、１，
４−ジブロモブタン（86.4ｇ、0.4モル）およ
び炭酸カリウム微粉末（88.6ｇ、0.6モル）の
混合物を還流温度で20時間撹拌した。反応混合
物を熱いうち過し減圧濃縮した。残留油を減
圧蒸留して沸点165℃−170℃（0.1mmHg）の部
分を集め油として８−（４−ブロモブチル）−８
−アザスピロ〔4.5〕−デカン−７，９−ジオン
32.0ｇ（52％）をえた。
アザスピロ〔4.5〕−デカン−７，９−ジオン
（）の製造 (a) ８−（４−ブロモブチル）−８−アザスピロ
〔4.5〕デカン−７，９−ジオン 乾燥トルエン500ml中に３，３−テトラメチ
レングルタルイミド（33.4ｇ、0.2モル）、１，
４−ジブロモブタン（86.4ｇ、0.4モル）およ
び炭酸カリウム微粉末（88.6ｇ、0.6モル）の
混合物を還流温度で20時間撹拌した。反応混合
物を熱いうち過し減圧濃縮した。残留油を減
圧蒸留して沸点165℃−170℃（0.1mmHg）の部
分を集め油として８−（４−ブロモブチル）−８
−アザスピロ〔4.5〕−デカン−７，９−ジオン
32.0ｇ（52％）をえた。
(b) ８−〔４−（１−ピペラジニル）−ブチル−８
−アザスピロ〔4.5〕−デカン−７，９−ジオン 乾燥トルエン500ml中に８−（４−ブロモブチ
ル）−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−
ジオン（32.0ｇ、0.0105モル）、ピペラジン
（50ｇ、0.58モル）および炭酸カリウム微粉末
（80.0ｇ、0.58モル）の混合物を還流温度で18
時間撹拌した。反応混合物の熱いうち過し
て、更に減圧濃縮し残留物質を100mlのエーテ
ルと撹拌した。塩酸塩として分離した過剰のピ
ペラジンを別し液を減圧濃縮した。残留油
を減圧蒸留して８−〔４−（１−ピペラジニル）
ブチル−８−アザスピロ〔4.5〕−デカン−７，
９−ジオン13.5ｇ（42％）をえた。沸点遊離塩
基として0.1mmHgにおいて180−200℃。
−アザスピロ〔4.5〕−デカン−７，９−ジオン 乾燥トルエン500ml中に８−（４−ブロモブチ
ル）−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−
ジオン（32.0ｇ、0.0105モル）、ピペラジン
（50ｇ、0.58モル）および炭酸カリウム微粉末
（80.0ｇ、0.58モル）の混合物を還流温度で18
時間撹拌した。反応混合物の熱いうち過し
て、更に減圧濃縮し残留物質を100mlのエーテ
ルと撹拌した。塩酸塩として分離した過剰のピ
ペラジンを別し液を減圧濃縮した。残留油
を減圧蒸留して８−〔４−（１−ピペラジニル）
ブチル−８−アザスピロ〔4.5〕−デカン−７，
９−ジオン13.5ｇ（42％）をえた。沸点遊離塩
基として0.1mmHgにおいて180−200℃。
この物質を塩基塩に変えエタノールから晶出
させて分析的純８−〔４−（１−ピペラジニル）
ブチル−８−アザスピロ−〔4.5〕−デカン−７，
９−ジオン塩酸塩をえた。融点235−237℃。
させて分析的純８−〔４−（１−ピペラジニル）
ブチル−８−アザスピロ−〔4.5〕−デカン−７，
９−ジオン塩酸塩をえた。融点235−237℃。
C17H19N3O2・2HCl・１／4H2Oに対する分析
値： 計算値：Ｃ、53.06；Ｈ、8.25；Ｎ、10.92 測定値：Ｃ、53.06；Ｈ、8.05；Ｎ、10.96 実施例 １ 第一工程 標識付２−ヒドロキシピリミジン *14Ｃ（ａ）
の製造 (a) 標識付２−ヒドロキシピリミジン *14Ｃ塩酸
塩 エタノール1.0ml中に尿素− 14C（43mg、
0.0007モル、30ミリキユリー）を含む尿素
（165mg、0.002モル）とマロンアルデヒドビス
（ジメチルアセタール）（443mg、0.0027モル）
の溶液に濃塩酸0.5mlを加えた。酸性溶液を水
蒸気浴上で２時間あたためた後冷却した。黄色
沈澱生成物を集めて２−クロロピリミジン *14
C274mg（77％）をえた。これは精製せず次に
使用した。
値： 計算値：Ｃ、53.06；Ｈ、8.25；Ｎ、10.92 測定値：Ｃ、53.06；Ｈ、8.05；Ｎ、10.96 実施例 １ 第一工程 標識付２−ヒドロキシピリミジン *14Ｃ（ａ）
の製造 (a) 標識付２−ヒドロキシピリミジン *14Ｃ塩酸
塩 エタノール1.0ml中に尿素− 14C（43mg、
0.0007モル、30ミリキユリー）を含む尿素
（165mg、0.002モル）とマロンアルデヒドビス
（ジメチルアセタール）（443mg、0.0027モル）
の溶液に濃塩酸0.5mlを加えた。酸性溶液を水
蒸気浴上で２時間あたためた後冷却した。黄色
沈澱生成物を集めて２−クロロピリミジン *14
C274mg（77％）をえた。これは精製せず次に
使用した。
(b) 標識付２−クロロピリミジン− *14Ｃ
２−ヒドロキシピリミジン *14Ｃ塩酸塩
（274mg、0.002モル）とりんオキシクロライド
10mlの混合物を110℃で６時間撹拌した。過剰
のりんオキシクロライドを減圧除去し油状残渣
を水15mlにとかした。
（274mg、0.002モル）とりんオキシクロライド
10mlの混合物を110℃で６時間撹拌した。過剰
のりんオキシクロライドを減圧除去し油状残渣
を水15mlにとかした。
水溶液に10％重炭酸ナトリウム水溶液をリト
マス紙が稍塩基性となる迄加えクロロホルムで
抽出した。乾燥したクロロホルム抽出液を濃縮
して２−クロロピリミジン− *14Ｃ（190mg、83
％）をえた。これは更に精製せず次の工程に使
用した。
マス紙が稍塩基性となる迄加えクロロホルムで
抽出した。乾燥したクロロホルム抽出液を濃縮
して２−クロロピリミジン− *14Ｃ（190mg、83
％）をえた。これは更に精製せず次の工程に使
用した。
第２工程
*14Ｃ標識付８−〔４−〔４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−８−アザス
ピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン（ａ） エタノール15ml中に第一工程からの２−クロロ
ピリミジン− *14Ｃ（190mg、0.0016モル）、製造
例からの８−〔４−（１−ピペラジニル）ブチル〕
−８−アザスピロ〔4.5〕−デカン−７，９−ジオ
ン（509mg、0.0016モル）およびトリエチルアミ
ン（162mg、0.0016モル）の混合物を密閉反応容
器中110−120℃において72時間加熱した。冷却後
反応混合物を減圧濃縮し残渣をイソプロパノール
10ml中にとつた。エタノール中の塩化水素の化学
量論量をイソプロパノールに加え混合物を冷却し
た。分離した白色結晶を捕集しイソプロパノール
から晶出させて標識付生成物を塩酸塩として281
mg（42％）えた。
ル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−８−アザス
ピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン（ａ） エタノール15ml中に第一工程からの２−クロロ
ピリミジン− *14Ｃ（190mg、0.0016モル）、製造
例からの８−〔４−（１−ピペラジニル）ブチル〕
−８−アザスピロ〔4.5〕−デカン−７，９−ジオ
ン（509mg、0.0016モル）およびトリエチルアミ
ン（162mg、0.0016モル）の混合物を密閉反応容
器中110−120℃において72時間加熱した。冷却後
反応混合物を減圧濃縮し残渣をイソプロパノール
10ml中にとつた。エタノール中の塩化水素の化学
量論量をイソプロパノールに加え混合物を冷却し
た。分離した白色結晶を捕集しイソプロパノール
から晶出させて標識付生成物を塩酸塩として281
mg（42％）えた。
この塩を水にとかし冷却しながら重炭酸ナトリ
ウムを加えて混合物を塩基性とした。生じた沈澱
を捕集しイソプロパノールから晶出させて２溶媒
系〔CHCl3−EtOH（４：１）およびCHCl3−
MeOH−HOAc（10：３：１）〕において展開さ
せまたヴアリアン エヤログラフバーソールド
ラジオスキヤンナーを使つて精渣した薄層クロマ
トグラフによれば放射化学的に純な遊離塩基生成
物125mg（35％）をえた。 *14Ｃ標識された８−
〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル〕−ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−
７，９−ジオン生成物の特定活性は一般に約20マ
イクロキユーリー／mgである。
ウムを加えて混合物を塩基性とした。生じた沈澱
を捕集しイソプロパノールから晶出させて２溶媒
系〔CHCl3−EtOH（４：１）およびCHCl3−
MeOH−HOAc（10：３：１）〕において展開さ
せまたヴアリアン エヤログラフバーソールド
ラジオスキヤンナーを使つて精渣した薄層クロマ
トグラフによれば放射化学的に純な遊離塩基生成
物125mg（35％）をえた。 *14Ｃ標識された８−
〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル〕−ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−
７，９−ジオン生成物の特定活性は一般に約20マ
イクロキユーリー／mgである。
C21H31N5O2に対する分析値：
計算値：Ｃ、65.43；Ｈ、8.11；Ｎ、18.17
測定値：Ｃ、65.60；Ｈ、8.10；Ｎ、18.24
実施例 ２
第一工程
標識付２−ヒドロキシピリミジン *15N2（
ｂ）の製造 (a) ２−ヒドロキシピリミジン塩酸塩− *15N2 エタノール10ml中に尿素− 15N2（3.0ｇ、
0.049モル、90原子％ 15N）とマロンアルデヒ
ドビス（ジメチルアセタール）（8.2ｇ、0.049
モル）の溶液を10mlの濃塩酸で酸性とした。溶
液を水蒸気浴上で２時間あたため生成した沈澱
を捕集して２−ヒドロキシピリミジン− *15
N2塩酸塩5.1ｇ（80％）をえた。融点210−212
℃。これは更に精製することなく次の工程に使
用した。
ｂ）の製造 (a) ２−ヒドロキシピリミジン塩酸塩− *15N2 エタノール10ml中に尿素− 15N2（3.0ｇ、
0.049モル、90原子％ 15N）とマロンアルデヒ
ドビス（ジメチルアセタール）（8.2ｇ、0.049
モル）の溶液を10mlの濃塩酸で酸性とした。溶
液を水蒸気浴上で２時間あたため生成した沈澱
を捕集して２−ヒドロキシピリミジン− *15
N2塩酸塩5.1ｇ（80％）をえた。融点210−212
℃。これは更に精製することなく次の工程に使
用した。
(b) ２−クロロピリミジン− *15N2
ヒドロキシピリミジン− *15N2塩酸塩（5.1
ｇ、0.038モル）を30mlのりんオキシクロライ
ドに懸濁させ110℃で６時間撹拌加熱した。過
剰のりんオキシクロライドを減圧除去し残留物
を水15mlにとかした。水溶液に10％重炭酸ナト
リウム液を加えて稍塩基性とし遊離塩基をクロ
ロホルムで抽出した。乾燥クロロホルム抽出液
を濃縮して２−クロロピリミジン− *15N23.0
ｇ（68％）をえた。これは更に精製せず次の工
程に使用した。
ｇ、0.038モル）を30mlのりんオキシクロライ
ドに懸濁させ110℃で６時間撹拌加熱した。過
剰のりんオキシクロライドを減圧除去し残留物
を水15mlにとかした。水溶液に10％重炭酸ナト
リウム液を加えて稍塩基性とし遊離塩基をクロ
ロホルムで抽出した。乾燥クロロホルム抽出液
を濃縮して２−クロロピリミジン− *15N23.0
ｇ（68％）をえた。これは更に精製せず次の工
程に使用した。
第２工程
*15N2標識付８−〔４−〔４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−８−アザス
ピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン（ｂ） エタノール25ml中に２−クロロピリミジン− *
１５N2（3.0ｇ、0.026モル）、８−〔４−（１−ピペラ
ジニル）ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デカン
−７，９−ジオン（8.07ｇ、0.026モル）および
トリエチルアミン（2.6ｇ、0.026モル）を混合物
を密閉反応容器に入れ油浴中110−120℃で72時間
加熱した。冷却後反応混合物を減圧濃縮し残留油
をイソプロパノールにとつた。冷却すると固体が
生じそれを分離捕集して生成物7.0ｇ（70％）を
えた。融点101−102℃。イソプロパノール中でこ
の物質を１当量の濃塩酸により塩酸塩に変えて標
識付８−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デ
カン−７，９−ジオン− *15N2塩酸塩の白色結
晶をえた。融点185−186℃。この物質の質量スペ
クトル分析は 15N同位元素80％純度を示した。
ル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−８−アザス
ピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン（ｂ） エタノール25ml中に２−クロロピリミジン− *
１５N2（3.0ｇ、0.026モル）、８−〔４−（１−ピペラ
ジニル）ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デカン
−７，９−ジオン（8.07ｇ、0.026モル）および
トリエチルアミン（2.6ｇ、0.026モル）を混合物
を密閉反応容器に入れ油浴中110−120℃で72時間
加熱した。冷却後反応混合物を減圧濃縮し残留油
をイソプロパノールにとつた。冷却すると固体が
生じそれを分離捕集して生成物7.0ｇ（70％）を
えた。融点101−102℃。イソプロパノール中でこ
の物質を１当量の濃塩酸により塩酸塩に変えて標
識付８−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デ
カン−７，９−ジオン− *15N2塩酸塩の白色結
晶をえた。融点185−186℃。この物質の質量スペ
クトル分析は 15N同位元素80％純度を示した。
C21H31N5O2・HClに対する分析値：
計算値：Ｃ、59.55；Ｈ、7.61；Ｎ、16.91
測定値：Ｃ、59.73；Ｈ、7.60；Ｎ、16.54
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 14C標識尿素をマロンアルデヒドビス（ジア
ルキルアセタール）と酸の存在において縮合させ
て対応する２−ヒドロキシピリミジンとした後こ
れをりんオキシハロゲン化物と反応させて式ａ （式中Ｘは臭素、よう素又は塩素を表わす）をも
つ標識付２−ハロピリミジン− *14Ｃを製造し、
次いで、該標識付２−ハロピリミジン（ａ）と
式： で示される８−［４−（１−ピペラジニル）ブチ
ル］−８−アザスピロ［4.5］−デカン−７，９−
ジオンとを反応に不活性な溶媒中80乃至170℃の
温度において反応させることを特徴とする式ａ で示される８−［４−［４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル］−ブチル］−８−アザスピロ
［4.5］デカン−７，９−ジオン− *14Ｃの製法。 ２ 1 5N2標識尿素をマロンアルデヒドビス（ジ
アルキルアセタール）と酸の存在において縮合さ
せて対応する２−ヒドロキシピリミジンとした後
これをりんオキシハロゲン化物と反応させて式
ｂ （式中Ｘは臭素、よう素又は塩素を表わす）をも
つ標識付２−ハロピリミジン− *15N2を製造し、
次いで、該標識付２−ハロピリミジン（ｂ）と
式： で示される８−［４−（１−ピペラジニル）ブチ
ル］−８−アザスピロ［4.5］−デカン−７，９−
ジオンとを反応に不活性な溶媒中80乃至170℃の
温度において反応させることを特徴とする式ｂ で示される８−［４−［４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル］−ブチル］−８−アザスピロ
［4.5］デカン−７，９−ジオン− *15N2の製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21521480A | 1980-12-11 | 1980-12-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57122082A JPS57122082A (en) | 1982-07-29 |
| JPH0113476B2 true JPH0113476B2 (ja) | 1989-03-06 |
Family
ID=22802113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56197037A Granted JPS57122082A (en) | 1980-12-11 | 1981-12-09 | Buspirone manufacture |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57122082A (ja) |
| AT (1) | AT380686B (ja) |
| AU (1) | AU528067B2 (ja) |
| BE (1) | BE891446A (ja) |
| CA (1) | CA1172255A (ja) |
| CH (1) | CH647518A5 (ja) |
| DE (1) | DE3149011A1 (ja) |
| DK (1) | DK154560C (ja) |
| FI (1) | FI73993C (ja) |
| FR (1) | FR2496105B1 (ja) |
| GB (1) | GB2089341B (ja) |
| GR (1) | GR76331B (ja) |
| IE (1) | IE51948B1 (ja) |
| IT (1) | IT1172073B (ja) |
| LU (1) | LU83833A1 (ja) |
| NL (1) | NL8105529A (ja) |
| SE (1) | SE444438B (ja) |
| YU (1) | YU42432B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU212301B (en) * | 1989-04-28 | 1996-05-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing buspirone |
| US5484788A (en) * | 1993-03-26 | 1996-01-16 | Beth Israel Hospital Association | Buspirone as a systemic immunosuppressant |
| US5631017A (en) * | 1993-03-26 | 1997-05-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses |
| KR950014099A (ko) * | 1993-11-10 | 1995-06-15 | 장기하 | N-(2-피리미딜)피페라지닐 부틸아미드의 제조방법 |
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