KR890000705B1 - N-(2-피리미디닐)피페라지닐부틸 아자스피로 데칸디온의 제조방법 - Google Patents

N-(2-피리미디닐)피페라지닐부틸 아자스피로 데칸디온의 제조방법 Download PDF

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Description

N－(2－피리미디닐)피페라지닐부틸 아자스피로 데칸디온의 제조방법
본 발명은 구조식(I)로 표시되는 8－[4－[4－(2－피리미디닐)－1－피페라지닐]－부틸]－8－아자스피로[4, 5]－데칸－7, 9－디온의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식(I)의 화합물은 공지의 화합물로서 미국 특허 제3,717,634호, 미국 특허 제4,351,939호, 영국 특허 제2,089,341호에 그 제조방법이 기재되어 있다. 미국 특허 제3,717,634호에는 이 구조식(I)의 N－(2－피리미디닐)피페라지닐부틸 아자스피로 데칸디온을 다음과 같은 방법 A, B, C의 3가지 방법으로 제조하고 있다.
방법 A
Figure kpo00002
방법 B
Figure kpo00003
방법 C
Figure kpo00004
X=Cl, Br, I
M=Na, K
이들 공지의 제조방법들은 모두 기본 출발물질로 사용되고 있는 구조식(V)의 N－(2－피리미디닐)피레라진을 J.Org.Chem., 18, 1484(1953)에 의하여 제조하고 있으나, 이 방법은 매우 고가의 2－클로로피리미딘을 사용하여 비경제적일 뿐 아니라 고진공과 고온도(20㎜ 118°－120℃)에서 증류하여 얻어야 하는 불편한 방법이다.
특히, 구조식(III)의 1－(4－아미노부틸)－4－(2－피리미디닐)피페라진의 제조는 1－(3－시아노프로필)－4－(2－피리미디닐)피페라진을 라니닉켈을 촉매로 하여 가압(1200psi)하여야 하는 까다로운 반응이다.
Figure kpo00005
방법 A는 구조식(II)의 3, 3－테트라메틸렌글루타릭안 하이드라이드와 구조식 (III)의 1－(4－아미노부틸)－4－(2－피리미디닐)피페라진으로부터 구조식(I)을 제조하는 방법인데 100℃ 내지 200℃에서 16시간 내지 11일 동안이나 반응하여야 하는 불편함이 있으며, 또한 방법 B와 방법 C는 또 다른 출발물질로부터 구조식(I)의 목적물을 제조하는 방법인데 이들 방법에서도 출발물질로 사용되는 구조식(IV)의 클로로 부틸 아자스피로 데칸디온이나 또는 구조식(VI)의 스피로 글루타르 이미드의 알카리 금속염을 제조할 때 고가의 시약을 사용하거나, 여러 반응단계를 거쳐야 하는 비경제적인 방법이다. 즉, 구조식(IV)의 화합물을 제조하기 위하여 매우 고가인 4－아미노－1－부탄올을 사용하고 있으며,
Figure kpo00006
구조식(VI)을 제조하는 공정도 3, 3－테트라메틸렌 글루타르이미드를 얻은 다음 알카리 금속염을 제조하여야 하는 불편이 있을 뿐 아니라, 반응 공정이 다단계이다.
미국 특허 제4,351,939호는 구조식(IX)의 3, 3－테트라메틸렌 글루타르이미드와 구조식(X)의 스피로 4급 암모늄할라이드를 강염기하에 농축시켜서 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법이나, 이 방법도 중간물질인 구조식(X)의 화합물을 제조하기 위해 고가의 2－클로로피리미딘을 사용하여야 하는 비경제적인 방법이다.
Figure kpo00007
X=Cl, Br, I
또한, 영국 특허 제2,089,341호에도 구조식(XI)의 8－[4－(1－피페라지닐)－부틸]－8－아자스피로[4, 5]－데칸－7, 9－디온과 2－클로로피리미딘을 반응시켜 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법이 있으나, 이 방법 역시고가의 2－클로로피리미딘을 사용하며, 80℃ 내지 170℃의 고온에서 장시간(72시간) 반응시켜야 하는 결점이 있다.
Figure kpo00008
즉, 상기의 종래의 제조방법들은 출발물질로 사용되는 구조식(III), 구조식(V), 구조식(VII)의 N－(2－피리미디닐 페페라진의 유도체, 또는 구조식(X)의 4급 암모늄 할라이드 등의 화합물을 얻기 위하여 고가의 2－클로로피리미딘을 사용하고, 이들 화합물을 얻을 때 고진공과 고온도(20㎜, 180°－120℃)를 필요로 하거나, 라니닉켈을 촉매로 가압(1200psi)하에 반응시키는 번잡한 방법이다. 또한 이들 출발물질을 사용하여 목적물(I)을 제조하는 반응 또한 100℃ 내지 200℃에서 16시간 내지 11일이나 반응시켜야 하는 까다로운 방법이다.
본 발명은 이러한 결점을 개선한 방법으로 고가의 2－클로로피리미딘을 사용하지 않으며, 구조식(XII)의 8－[4－(N, N－디할로에틸아미노) －부틸]－8－아자스피로[4, 5]－데칸－7, 9－디온과 구조식(XIII)의 2－아미노피리미딘을 출발물질로 사용하여 목적물인 구조식(I)의 화합물을 단시간에 비교적 간단한 반응조작을 통하여 높은 수율과 순도로 제조할 수 있는 특징을 갖고 있는 경제적인 방법이다.
Figure kpo00009
X1, X2=Cl, Br, I
본 발명의 방법을 좀더 상세히 설명하면, 출발물질로 사용되는 구조식(XII)의 화합물은 구조식(II)의 3, 3－테트라메틸글루타릭안하이드라이드와 구조식(XIV)의 1, 4－디아미노부탄을 빙초산 용매를 사용하여 환류하에 30분 내지 1시간 동안 반응시켜서 쉽게 얻을 수 있는 구조식(XV)의 8－(4－아미노부틸)－8－아자스피로[4, 5]－데칸 －7, 9－디온을
Figure kpo00010
1, 2－디할로에탄과 염기성축합제의 존재 또는 부재하에 적당한 불활성 용매중에서 반응시키거나 2－할로에탄올과 반응시킨 다음 할로겐화하여 얻는다.
(XV)+2X1－(CH2)2－X2
Figure kpo00011
(XII)
또는
Figure kpo00012
본 발명의 특징인 구조식(XII) 화합물과 2－아미노피리미딘을 반응시켜서 구조식(I)의 목적물을 얻는 반응은 염기성 축합제의 존재 또는 부재하에 적당한 불활성 용매중에서 진행된다. 불활성 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아밀알콜 등의 알콜류, 초산, 초산에틸, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등을 열거할 수 있으며, 염기성 축합제의 예로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 금속수산화물, 나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트 등의 금속알콜레이트, 피리딘, 트리에틸아민 등과 같은 제 3 급 아민을 열거할 수 있다. 이때 구조식(XII) 화합물양에 대한 구조식(XIII) 화합물양의 비율은 동몰이상 사용하며, 본 반응은 40℃ 내지 150℃에서 2 내지 10시간 동안 수행한다.
본 반응은 상압 내지 가압하에 반응시킬 수 있으며, 상압하에 반응시킴이 바람직하다. 또한, 구조식(XII)의 화합물은 공지의 구조식(IV) 화합물과 디에탄올아민을 반응시켜 8－[4－(N, N－디에탄올아미노)－부틸]－8－아자스피로[4, 5]－데칸－7, 9－디온을 얻은 다음 할로겐화제와 반응시키거나 또는 구조식(IV) 화합물과 N, N－디할로에틸아민을 반응시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00013
또는
Figure kpo00014
X, X1, X2=Cl, Br, I
본 발명의 제조방법을 실시예에 따라서 자세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
8－(4－아미노부틸)－8－아자스피로[4, 5]－데칸－7, 9－디온(XV)제조
26.4g(0.3몰)의 1, 4－디아미노부탄올 200ml의 빙초산에 용해시키고 16.8g (0.1몰)의 3, 3－테트라메틸렌글루타릭안 하이드라이드를 30분에 걸쳐 서서히 가한 후 환류하에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝나면 용매를 감압하에 증류하여 제거하고 잔류물을 클로로포름으로 추출한 후 물로 세척한 다음, 감압하에 클로로포름을 증류하여 제거하면 표제의 화합물 19.7g(수율 83%)을 얻는다.
원소분석 : C13H22N2O2
이론치(%) C 65.52 H 9.30 O 13.43
실측치(%) 65. 58 9.37 13.49
[실시예 2]
8－[4－(N, N－디클로로에틸아미노)－부틸]－8－아자스피로[4, 5]－데칸－7 , 9－디온(XII)제조.
4.8g(0.02몰)의 8－(4－아미노부틸)－8－아자스피로[4, 5]데칸－7, 9－디온과 14.3g(0.1몰)의 1－브로모－2－클로로에탄올 30ml의 아세토니트릴에 현탁시키고 5.5g(0.04몰)의 탄산칼륨을 가하여 환류하에 10시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 용매를 증류한 후 클로로포름으로 추출하여 물로 세척한다. 감압하에 클로로포름을 증류하여 제거하면 표제의 화합물 5.4g(수율 74%)을 얻는다.
원소분석 : C17H28CI2N2O2
이론치(%) C 56.20 H 7.77 O 8.81
실측치(%) 56.28 7.72 8.83
[실시예 3]
8－[4－(N, N－디클로로에틸아미노)－부틸]－8－아자스피로[4, 5]－데칸-7, 9－디온(XII)제조.
4.8g(0.02몰)의 8－(4－아미노부틸)－8－아자스피로[4, 5]데칸－7, 9－디온과 12.5g(0.01몰)의 2－브로모에탄올을 30ml의 아세토니트릴에 현탁시키고 5.5g(0.04몰)의 탄산칼륨을 가하여 환류하에 15시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 얻어진 잔류물에 20ml의 염화티오닐을 가하여 실온에서 5시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후 잔유물에 벤젠 30ml를 가하였다. 감압하에 농축공정을 3회 반복하여 표제의 화합물 5.6g(수율 77%)을 얻는다.
[실시예 4]
8－[4－[4－(2－피리미디닐)－1－피페라지닐]－부틸]－8－아자스피로[4, 5]－데칸－7, 9－디온 염산염(I)제조.
3.63g(0.01몰)의 8－[4－(N, N－디클로로 에틸아미노)－부틸]－8－아자스피로[4, 5]－데칸－7, 9－디온과 2.46g(0.03몰)의 2－아미노피리미딘 그리고 2.8g(0.02몰)의 탄산칼륨을 30ml의 아밀알콜에 현탁시키고 환류하에 3시간 동안 반응시켰다. 다음에 50% 탄산칼륨용액 10ml를 첨가하고 혼합물을 자연 증류시켰다. 얻어진 잔류물을 벤젠으로 추출하고 물로 세척한 다음, 탈수하여 염산성 에탄올을 가하면 표제의 화합물 3.04g(수율 72%)을 얻는다.
(융점 201.5℃－202.5℃)
원소분석 : C21H31N5O2·HCl
이론치(%) C 59.78 H 7.64 O 7.58
실측치(%) 59.70 7.69 7.50

Claims (1)

  1. 구조식(XII)로 표시되는 8－[4－(N, N－디할로에틸아미노)－부틸]－8－아지스피로[4－5]－데칸－7, 9－디온과 구조식(XIII)로 표시되는 2－아미노피리미딘을 염기존재하에 반응시켜서 구조식(I)의 8－[4－[4－(2－피리미디닐)－1－피페라지닐]－부틸]－아자스피로[4, 5]－데칸－7, 9－디온을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    Figure kpo00016
    윗 식에서 X1및 X2는 각각 염소, 브롬, 요오드 등임.
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