JP5127094B2 - 8−シアノ−1−シクロプロピル−7−(1s,6s−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の結晶変態b - Google Patents
8−シアノ−1−シクロプロピル−7−(1s,6s−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の結晶変態b Download PDFInfo
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Description
本発明は8−シアノ−1−シクロプロピル−7−(1S,6S−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の限定された結晶変態、その製造法及び製薬学的調製物中におけるその使用に関する。
【0002】
下記において、式(I)
【0003】
【化5】
【0004】
の8−シアノ−1−シクロプロピル−7−(1S,6S−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸をCCDCと呼ぶ。
【0005】
CCDCはDE−A 19 633 805又はPCT出願No.97 903 260.4から既知である。これらの刊行物に従うと、それは補助塩基の存在下に、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物中で7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンと反応させることにより製造される。混合物に水を加え、次いでジクロロメタンを用いてCCDCを水から抽出し、抽出剤を除去することにより単離する。これは、その結晶変態が明瞭でない粉末を与える。それどころか、粉末は大部分非晶質であり、種々の結晶変態の混合物を含有し得る。偶然に均一な結晶変態が生成しても、それをどのようにして限定された形態で抽出し、得ることができるかが明らかでない。しかしながら、種々の結晶変態で存在し得る活性化合物に関し、その結晶変態のいずれを薬剤の製造に用いるかを明瞭に述べ得ることは、薬剤の製造のための必須条件である。
【0006】
上記で概述した製造法により得られる部分的に非晶質の粉末はさらに吸湿性である。しかしながら、非晶質の固体、そして特に吸湿性の固体は、例えばそれらが低い嵩密度及び不満足な流動性を有しているために、製薬学的に処理する場合に取り扱い難い。さらに、吸湿性の固体の取り扱いは、例えば活性化合物含有率又は調製される固体調剤の安定性に関して再現性のある結果を得るために、特殊な作業法及び装置を必要とする。
【0007】
従って、本発明の目的は、その物理的性質、特にその結晶性及び水に対するその挙動のおかげで製薬学的調製において取り扱い易いCCDCの限定された変態の結晶形を製造することである。
【0008】
この目的は、本発明に従い、以下において変態Bと呼ぶCCDCの新規な結晶形により達成される。
【0009】
従って、本発明は、下記の表1に挙げる高及び中強度(>30%相対強度)の反射シグナル(2シータ)を有するX−線粉末回折図を有することを特徴とするCCDCの結晶変態Bを提供する。
【0010】
【表3】
【0011】
変態BのX−線粉末回折図をまた図1に示す。
【0012】
さらに、本発明に従うCCDC変態Bは、もっと別の複数の性質においてCCDCの他の形態と異なる。これらの性質は、また、独立して又は他のパラメーターと一緒になって、本発明に従うCCDC変態Bを特性化するためにも役立つ。
【0013】
変態BのCCDCは、示差熱分析(DTA)を用いて決定される243℃〜245℃の融点により特徴付けられる。特徴的な示差熱分析図(differential thermodiagram)を図2に示す。
【0014】
変態BのCCDCは、それが図3に示すようなKBr中で測定される赤外スペクトルを有することを特徴とする。
【0015】
変態BのCCDCは、下記に示す製造法の1つによりそれが得られ得ることを特徴とする。CCDCの結晶変態Bは、式(II)
【0016】
【化6】
【0017】
[式中、
Halはフッ素を示すか、又は好ましくは塩素を示す]
の7−ハロゲノ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸及び式(III)
【0018】
【化7】
【0019】
の(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを適宜塩基の存在下に、極性非プロトン性希釈剤、例えばN−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド及びスルホランとの混合物におけるエタノール中で反応させることによるか、
あるいは
未知の変態のCCDCをエタノール、プロパノールもしくはイソプロパノールのような希釈剤中、又はこれらのアルコールと極性非プロトン性希釈剤、例えばN−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合物中で、適宜塩基の存在下において加熱し、続いて混合物を冷却し、結晶変態BのCCDCを単離することにより得られる。
【0020】
結晶変態BのCCDCは驚く程安定であり、長期間保存しても他の結晶変態又は非晶質形態に変化しない。さらに、非晶質CCDCと比較して、変態Bは大気から吸収する水が少ないという傾向がある。これらの理由で、それは錠剤又は他の固体調剤の調製に非常に適している。その安定性のおかげで、それはこれらの調剤に所望の長期保存安定性を与える。従って、結晶変態Bを用い、限定され且つ目標とする方法で(targeted manner)、CCDCの安定な固体調製物を調製することが可能である。
【0021】
結晶変態BのCCDCは、ヒトの医学及び獣医学の分野における病原性バクテリアに対して非常に活性である。その広い使用分野はCCDCのそれに相当する。
【0022】
変態BのCCDCの製造のために好ましい塩基は、第3級アミン類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン(Huenig塩基)、N−メチル−ピペリジン、N−エチル−ピペリジン、N−プロピルピペリジン及びN−ブチル−ピペリジンである。トリエチルアミン及びエチル−ジイソプロピルアミンが特別に好ましい。化合物(II)のモル当たりに1〜2モルの塩基、好ましくは1.1〜1.5モルの塩基が通常用いられる。
【0023】
エタノールならびにN−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド及びスルホランの混合物が用いられる場合、エタノール及び極性非プロトン性溶媒は0.5対1〜4対1の比率で存在し;1対1〜3対1の比率が好ましい。
【0024】
反応は大気圧において、又は1バール〜100バール、好ましくは1バール〜20バールの高められた圧力で行われる。
【0025】
反応は0℃〜200℃、好ましくは20℃〜150℃の温度で行われる。
【0026】
化合物(II)のモル当たりに1〜2モル、好ましくは1〜1.5モルの化合物(III)が通常用いられる。
【0027】
結晶変態BのCCDCは反応混合物から沈澱し、吸引濾過され得る。吸引濾過された固体をエタノールを用いる洗浄により精製することができる。
【0028】
CCDCの製造のための式(II)及び(III)の出発材料は既知である(DE−A 19 633 805を参照されたい)。
【0029】
未知の変態のCCDCをエタノール、プロパノールもしくはイソプロパノールのような希釈剤中で、あるいはこれらのアルコールと極性非プロトン性希釈剤、例えばN−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合物中で複数時間加熱する場合は、続いてそれを室温で吸引濾過し、エタノールで洗浄し、次いで乾燥する。この方法の場合、同様にトリエチルアミン又はエチル−ジイソプロピルアミンを塩基として加えるのが好ましい(活性化合物のモル当たりに約0.01〜0.1モルの塩基)。
【0030】
CCDCの結晶変態Bを特性化するためのX−線粉末回折図は、Stoeからの位置−感受性検出器(location−sensitive detector)(PSD2)を有する透過型回折装置(transmission diffractometer)STADI−Pを用いて得た。
【0031】
示差熱分析の融点はMettler−ToledoからのDSC 820装置を用いて得た。この場合、結晶変態BのCCDCの試料をアルミニウムるつぼ中で、大気にさらして10K/分で加熱した。KBr IRスペクトルはBioradからのFTS 60A装置を用いて得た。
【0032】
下記の実施例は、本発明を制限することなく、それを例示するものである。下記の実施例で用いる溶媒/塩基系が特に好ましい。
【0033】
【実施例】
比較実施例
3.07gの7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、1.39gの(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、2.24gの1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、29.5mlのジメチルホルムアミド及び29.5mlのアセトニトリルの混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を60℃の浴温で回転蒸発器を用いて濃縮し、残留物を10mlの水中に取り上げる。得られる溶液を希塩酸を用いてpH7に調節し、固体を濾過する。濾液を各回20mlのジクロロメタンを用いて3回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を60℃の浴温で回転蒸発器を用いて濃縮する。これは2.4gの明−褐色の固体を与え、それは図4に示すX−線粉末回折図を有し、従って主に非晶質である。
【0034】
95%の相対大気湿度において(水中の沈降物を有するNa2HPO4x12H2Oの飽和溶液を用いて確立)、この方法に従って得た固体は1日以内に約17重量%の水を吸収する。
実施例1
1012gの7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を最初に3300mlのエタノール、1980mlのN−メチル−ピロリドン及び534gのジイソプロピルエチルアミン(Huenig塩基)の混合物中に入れる。混合物を加熱還流し、次いで459gの(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを滴下する。滴下が終了した後、混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、次いで室温に冷まし、固体を吸引濾過し、合計で1800mlのエタノールを用いて洗浄する。
【0035】
得られる固体を4650mlのエタノール及び41gのHuenig塩基の混合物中に懸濁させ、反応混合物を還流下で3時間加熱する。反応混合物を再び室温に冷まし、固体を吸引濾過し、合計で1000mlのEtOHを用いて洗浄し、重量が一定のままになるまで真空乾燥室中で60〜70℃において乾燥する。これは1130gのベージュ色の固体を与え、それは図1に示すX−線粉末回折図、図2に示す示差熱分析図及び図3に示すIRスペクトルを有する。
【0036】
95%の相対大気湿度において(水中の沈降物を有するNa2HPO4x12H2Oの飽和溶液を用いて確立)、この方法に従って得た固体は1日以内に約1重量%の水を吸収する。
実施例2
4.6gの7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、15mlのエタノール、9mlのN−メチル−ピロリドン及び1.9gのトリエチルアミンの混合物を加熱還流する。2.08gの(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で3時間撹拌する。室温において、固体を吸引濾過し、合計で10mlのエタノールを用いて洗浄し、重量が一定のままになるまで乾燥する。これは5.23gのベージュ色の固体を与え、その示差熱分析図は変態Bのそれに相当する。
実施例3
4.6gの7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、15mlのエタノール、9mlのN−メチル−ピロリドン及び2.12gのN−エチル−ピペリジンの混合物を加熱還流する。2.08gの(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で3時間撹拌する。室温において、固体を吸引濾過し、合計で10mlのエタノールを用いて洗浄し、重量が一定のままになるまで乾燥する。これは5.1gのベージュ色の固体を与え、その示差熱分析図は変態Bのそれに相当する。
実施例4
9.2gの7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、30mlのエタノール、18mlのジメチルホルムアミド及び4.85gのHuenig塩基の混合物を加熱還流する。4.17gの(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で3時間撹拌する。室温において、固体を吸引濾過し、合計で20mlのエタノールを用いて洗浄し、重量が一定のままになるまで乾燥する。これは11gのベージュ色の固体を与え、その示差熱分析図は変態Bのそれに相当する。
実施例5
9.2gの7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、30mlのエタノール、18mlのスルホラン及び4.85gのHuenig塩基の混合物を加熱還流する。4.17gの(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で3時間撹拌する。室温において、固体を吸引濾過し、合計で20mlのエタノールを用いて洗浄し、重量が一定のままになるまで乾燥する。これは10.8gのベージュ色の固体を与え、その示差熱分析図は変態Bのそれに相当する。
実施例6
0.5gの比較実施例からの固体を3mlのエタノール中に懸濁させる。反応混合物を還流において3時間加熱し、固体を室温で吸引濾過し、乾燥する。X−線粉末回折図は変態Bのそれに相当する。
Claims (9)
- 式(II)
Halはフッ素又は塩素を示す]
の7−ハロゲノ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸及び式(III)
あるいは
非晶質のCCDCをエタノール中又はエタノールとN−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合物からなる希釈剤中で、加熱還流し、続いて混合物を冷却し、CCDCの結晶変態Bを単離することにより得られ得る、請求項1又は2に記載の8−シアノ−1−シクロプロピル−7−(1S,6S−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(CCDC)の結晶変態B。 - 式(II)
Halはフッ素又は塩素を示す]
の7−ハロゲノ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸及び式(III)
非晶質のCCDCをエタノール中又はエタノールとN−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合物からなる希釈剤中で、加熱還流し、続いて混合物を冷却し、CCDCの結晶変態Bを単離することを特徴とする請求項1又は2に記載のCCDCの結晶変態Bの製造法。 - 用いられる溶媒がエタノールの場合、N−メチル−ピロリドンをさらなる溶媒として用いることを特徴とする請求項4に記載のCCDCの結晶変態Bの製造法。
- 用いられる塩基がトリメチルアミン、トリエチルアミン又はエチル−ジイソプロピルアミンであることを特徴とする請求項4に記載のCCDCの結晶変態Bの製造法。
- 助剤及び賦形剤に加えて、請求項1又は2に記載のCCDCの結晶変態Bを含んでなることを特徴とする薬剤。
- 薬剤の製造のための請求項1又は2に記載のCCDCの結晶変態Bの使用。
- 抗バクテリア組成物の製造における請求項1又は2に記載のCCDCの結晶変態Bの使用。
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