HU229071B1 - Crystal modification b of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1s,6s-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid, process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents
Crystal modification b of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1s,6s-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid, process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU229071B1 HU229071B1 HU0104713A HUP0104713A HU229071B1 HU 229071 B1 HU229071 B1 HU 229071B1 HU 0104713 A HU0104713 A HU 0104713A HU P0104713 A HUP0104713 A HU P0104713A HU 229071 B1 HU229071 B1 HU 229071B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ccdc
- oxo
- ethanol
- crystalline
- base
- Prior art date
Links
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims description 13
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- -1 dimethylsilyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperidine Chemical compound CCCCN1CCCCC1 AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCKMCUFAOUZPDB-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpurine Chemical compound CCN1C=NC2=NC=NC2=C1 MCKMCUFAOUZPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTDIWMPYBAVEDY-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperidine Chemical compound CCCN1CCCCC1 VTDIWMPYBAVEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- VWPRSXUZWNNZIA-UHFFFAOYSA-N C[ClH]C(C)(Cl)Cl Chemical compound C[ClH]C(C)(Cl)Cl VWPRSXUZWNNZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WFMRQEPYKQVDKS-UHFFFAOYSA-N [IH]1CCCCCCCC1 Chemical compound [IH]1CCCCCCCC1 WFMRQEPYKQVDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- LBZQAEQLSRWNLM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CN1 LBZQAEQLSRWNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 235000021049 nutrient content Nutrition 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000004460 silage Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
A találmány tárgya a 8-ciano-l-eikiopropil-7-(lS>óS-2,b-dlazabicilílo(4.3,ö}uonáa-8-!l}-é-Ö«or-l,4dihidro-4~Qxo-3-kinolinkatbonsnv egy meghatározok krisíálymódosulaia, eljárás ennek előállítására és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A S-eiano-l-eí.kÍopropsl-7-(lS,6S-2,8”diazabieiklo[4.3.0jsouáu-S~il)-n-riuor-l,4-álbidfo-4-oxo-3kinolmkarbonsav&t az (1) képlettel újuk le és a. továbbiakéi CCDC vegyületként hivatkozunk rá.
A CCDC vegyűlet ismert a DE-A 19 633 S05 számú szabadalmi leírásból vagy a 97 903 260,4 számú PCT bejelentésből Ezen publikációk szerint a vegyüíetet úgy állítják elő, hogy 7-klőr- S-ciano·· I-cikl<spmpil-6riuor-l,4-dibidro-4-oxo-3-ki«olh3k3rÍK(nsas'at (IS^S^^-diazalscxIdoHJ.OItKmtbmal reagáltstják díetil-íormamid és acetonitril keverékében egy kisegítő báris jelenlétében. Ezután n keverékhez vizet adnak, majd a CCDC vegyüíetet díklármetánnal a vízből esirahálják és az extrahálö szer eltávolításával izolálják, fgy egy olyaa poranyagot nyernek, amelynek a krisíálymódosnlata nem egyértelmű. Ezzel szemben a poranyag nagy mértékben amorf és tartalmazhat különböző knstályeoodosulatokbói álló keveréket Ma véletlenszerűen egységes kristálymódosulat képződik, nem világos, bogy hogyan lehet azt extrahált» és a meghatározott formában kinyerni, Ugyanakkor, gyógyszerek előállításához előfeltétel, hogy a hatóanyag, amely különböző krístálvmódosulatokban fordulhat elő, felre&thetetléaül a kívánt krlstálymódosnlatban legyen jelen ős az kerüljön. felhasználásra a gyógyszer előállításához.
A fentiekben említek előállítási eljárással nyert részlegesen amorf poranyag továbbá higroszkópos, Azonban, as amorf szilárd anyagokat és különösen a higroszkópos anyagokat igen nehéz kezelni gyógyszerek előállításánál, például ezeknek kiesi a sűrűségűk és nem megfelelő a folyási tulajdonságuk. Továbbá, a higroszkőpos szilárd anyagok kezelése speciális médszenekel. és berendezéseket igényel, bogy reprodukálható eredményeket nycíjenek, máit például a haíoanyagíartalom vagy a szilárd készítmény stabilitása.
A fentieknek megfelelően a találmányunk célja a CCDC vegyidet meghatározott formájú kristálymüdosulatának biztosítása, mivel ennek fizikai tulajdonságai, különösen kristály jellemzői és vízzel szembeni viselkedése könnyen kezelhetővé teszi gyógyszerkészítményeknél
A lalálmásy szerinti célkitűzést a CCDC új kristályfotmájával biztosíthatjuk, amelyet a továbbiakban B módosulatként említünk.
A fentiekttek megfelelően a találmányunk a CCDC új B kristáiymődosulatára vonatkozik, amelynek jellemzö rööígen-jKsrdiffmktogramjáf a nagy és közepes intenzitású (nagyobb mint 30% relatív intenzitás) 2 teta reflexiós értékekkel a következő 1. táblázatban foglaljak össze.
94454-1173P-SE
ACCÖCB röntgen-pordiffraktogramja
0(2 teta}
13,23
14,26
14,40
15,34
17,18
19,70
20,78
21,36
28,13
30,20
A B terístálymédosulat röutgen-pordiffmktogmmját az 1, ábrán -mutatjuk be.
A találmány szerinti 13 krisiálymódosuiatú CCDC vegyület számos tulajdonságában különbözik; az egyéb CCDC formáktól. Ezek -a tulajdonságok önmagukban vagy együttesen más paraméterekkel színién alkalmasak a CCDC B kristáljnnödosnlaíának jellemzéséi·?.
ACCDCB kristólyínödosuiajátajdléjttső az olvadáspontja, ez diflereneláltermoanalszíssel (DIA) meghatározva 243-24S*€. A differenciál íemmdiagramoi a 2. ábrán mutatjuk be,
A CCDC B krisáslymódosuiatára jellemző az infravörös spektruma is SBr-ben meghatározva, ezt a 3, ábrán mutatjuk be,
A CCDC B kristálymódosubiát valamely következő eljárással tehet előállítani. A CCDC B kristáiymódösulatát úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletö 7-balogétt-1~ciatto-l-ciklopropíl-6-Buor-l,4~díhldr0'4oxo-3~kinolsnlmrbonssvat - a képletben Kai jelentése fluor- vagy előnyösen kiérnem - egy (Ifi) képletnek megfelelő (lS,6S)-2,1-diazabicÍklo(4.3.0jnoKánnal reagálíaíják adott esetben egy bázis jelenlétében etanolban egy poláros aproiikus oldószerrel keverékben, ez lehet például N-metil-pirrolidoti, dimettlíormanúd. vagy szalfelán, vagy egy ismeretlen módosulaíú CCDC vegyületet egy Mgítóaayagbaa, így pékiául etanolban., propánéiban vagy Izoproponolhan vagy ezek. keverékéhes melegitjak egy poláros sproisktts oldószerrel, igy N-jöetií-púro Itdonnal, dimetílfmnanűdáal vagy szulíolásnal, adott esetben egy bázis jelenlétében, majd a kapott keverékei lekötjük, és a S krlxtá.iymőáosu&s« CCDC-t elválasztjuk.
A CCDC B krisíálymódosulata meglepő mődon stabil és nem afekaí át más krisiálymódosolsítá vagy amorf formává még hosszabb támlás «ián sem. Továbbá, összehasonlítva az amorf CCDC- vel, a B módosulat kevesebb vizei hajlamos abszorbeálni az atmoszférában. Ebből kifolyólag igen alkalmas tabletták vagy más szilárd készítmények előállítására. A stabilitása következtében ezek a készítmények eleget tesznek a kívánt hosszá íárbihatőságű stabilitás követelményének, A B kristálymódosnial alkalmazásával lehetséges továbbá meghatározott és kívánt módon stabil, szilárd CCDC készítményeket előállítani.
-3A CCDC δ kríst^ymédösilata nagy akti Atásá patogóa baktériumokkal szemben a hutsáa vagy állatgyógyászaí területén. A széles felhasználási területe megfelel a CCDC felhasználási területének,
A CCDC S ksistályntődosntatásak előállításnál előnyösek például a tercier aminok, -így például tthneíilamin, trietilamin, eiildhzopropilamin {Hősig bázis). N-metil-piperidín, N~metíl-pipe:idin, N-propll-piperídín és N-buíjl-píperidln. Igen különösen előnyős a írietilamin és az etil-diízopropilamín. A bázis mennyisége 1-2 mól, előnyösen 1,1-1,5 mól egy mól (B) általános képiéin vegyülette.
Ha etanol és- N-astttl-pimo-Bdoa, dímetílformamid és szulfolán keverékét alkalmazzuk, az elásol és a poláros· aprotikus oldószerek aránya ¢,5:1 és 4:1, előnyösen 1:1 és 3:1 közötti érték.
A reakciói, attnoszférikas nyomáson vagy emelt nyomáson 1 bar és 190 bar között, előnyösen 1 bar és 10 bar között végezzük.
A reakeíóhőmérséklei 0CC és 200’C közötti, előnyösen 20°C és 1$Ö*C közötti érték.
A (Hí) képletü vegyüiet mennyisége általában 1 -2 mól, előnyösen 1-1,5 mól egy mól (Ej általános képlett! vegynletre szántóivá.
A B kdstálymódosul&ta CCDC a reakciókeverékböl kicsapódik és leszivatással elválasztható, A kapott szilárd anyagot etanellal történő mosással tisztitiiatjnk.
A (0) és (Hl) képlett! kiindulási vegyületek ismertek, például a DE-Á 19 -633 8Q5 számú szabadalmi .leírásból
Ha egy ismeretlen módosulaté CCDC vegyületet több órás át melegítünk egy higiíóanyaghan, amely lehet etanol, propanol vagy izopropanol vagy ezen alkoholok keverékében poláros aprotikns hígítóval, így például N-nietii-pmralidonnal, N-tnettl-formamiddai vagy sznlfelánnal együtt, a kapott terméket ezt követően szobahőmérsékleten leszivatással szőjük, eíanollai mossak, majd szárítják.. Enné! az eljárásnál előnyösen szintén ttietilamim vagy ení-diizopropílamirtt adagolunk bázisként kb. 0,01-0,1 mól mennyiségben 1 mól hatóanyagra számolva.
A CCDC vegyüiet B knstáiymódosulsíának rőntgen-pordiifnaktogramiát STADI -P transzmissziós öiffmktométerrel határoztuk meg helyzet-szenzítív detektor (PSD2) alkalmazásával, a készülék Stoe gyártmány.
Az olvadáspont differenciál termoanzdizissel való meghatározását DSC 820 berendezés (gyártó MettierTcdedo) alkalmazásával végeztük. A vizsgálatnál a B Distálymódosnlatú CCDC mintát, atmoszférikus körülmények között ©gy alumínium tégelyben melegítettük lö K/perc sebességgel.
A KBt IR spektrumot FTS óöA típusú berendezéssel (Biorad gyártmány) vettük fel.
A kővetkező példákkal a találmány szerinti megoldást mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül, A pékáákbaa alkalmazott eldószer/bázís rendszerek különösen előnyösek.
Összehasonlító példa
3,07 g 7-kiór-S-eiano~l-cskíoprepib6-flsor-l,4-dil«dro-4-oxcs-3-k!nolínkarbonsav, 1,39 g (13,őS)-2,Sdiazabicik!o(4,3;öjnonán, 2,24 g l,4-díazahíciklo(2.2.2'joktán {DARCO}, 29,5 ml dimetil&umamid é» 29,5 ml acetomtdl keverékét szobahőmérsékleten lö órán át keveqük, majd a keveréket Sö ’C fürdő hőmérsékletnél forgó bepárlóban betőményííjük és a visszamaradó anyagot IÖ mi vízben felvesszük, A kapott oldat pH-ját pH::;7 értékre beállttjuk híg sósav alkalmazásával majd a kapott szilárd anyagot szűrjük. A szürietet háromszor 20-20 ml diklórmetánnaí extraháljuk, a szerves lázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szttrleíeí őíDC-on forgó bepárlóban betöményitjük. Ily módon 2,4 g világosbarna, szilárd anyagot nyerőnk, ennek róntgea-pordífHttktogransjá! & 4. ábrán matatjuk be, ez láthatóan túlnyomórészt amorf anyag.
-4~
9534-os relatív nedvességtartalomnál (meghatározva NajH?Ö< x 12 Hjö telített oldatával ví^ea való szedttneutácíóvai), a fentiek szerint kapott szilárd anyag kb. 12 tömegbe vizet abszorbeál 1 nap alatt.
1012 g 7-kíór-S-eiano-l-cíklopropiÍ-ö-nuor-4:,4-dib:idro-4-o?;n-3-kisolmkarbonsavat bemérünk 33ÖÖ mi etanolból, 1980 mi N-meíí.lpisK!lid<mböl és 534 g dilzopropiletnammból (Hunig: bázis) álló keverékhez. A kapott keveréket vússzafolyatásig melegítjük, nnúd hozzáadunk cseppenként 45$ g (lS,öS}-2,8·· diazabicikío:[4,3,í)jnonájst. Mintán -az adagolást befejeztük, a kapott keveréket visszafólyatás közben további 3 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, a szilárd anyagot leszívatással elválasztják és őszszese® 1800 ml etanolial mossuk.
A kapott szilárd anyagot 465Ö ml etsuol és 41 g Húsig bázis keverékében szuszpendáljuk, majd visszafclyasás közben 3 érán át melegítjük. A keveréket ezután hagyjuk ismételten szobahömétséklette hűlni, a szilárd anyagot leszi'vatjuk, összesen 1008 ml etanolial mossuk és 60-70°C-oo vákoimrszekrényben tömegálíandóságig szárítják. Ily módon 1130 g beigs színű szilárd anyagot nyerünk, ennek: rönigen-pordififaktogramja az 1. ábrán látható, a ditTerenciál termodiagnuttja a 2. ábrán és az ÍR spektruma a 3. ábrán,
95%-os relatív nedvességtartalomnál (meghatározva NajHFCfe x 12 H2O telített oldatával vízben való szedimentácíóval), β fentiek szerint kapott szilárd anyag kb. 1 iomeg% vizet abszorbeál 1 nap alatt.
4,6 g 7“klór-S-ciímo-l-eikiopropíl-6-f1not-l,4~díbidro“4-oxo-3-kmoknkarbonsa.v, 15 ml etanol, 9 mlNmeiil -pirrolídm és 1,9 g trietilamin keveréké? víssza&lyatásig melegítjük, hozzáadunk cseppenként 2,08 g (lS,őS)-2,8-día2absdklo[4,3.ő]nottánt, majd a kapott keveréket tósszafclyatás közben 3 órán át követjük; Ezután szobnhóittérsekleten a szilárd anyagot ieszivaljuk, összesen 10 ml metanollal mossak és tömegálíandáságig szárítjuk. Ily módon 5,23 g beige színű: szilárd anyagot nyerünk, amelynek differenciál tennoáiagramja megfelel a 8 módosulatnak,
4,6 g 7-klór-k-ei£mo-l~eiklopropil-6~iluor- í,4-díhídro-4-oxo-3-kmoiink3rbossav, 15 ml etanol, 9 ml Nmettl-pírrohdm és 2,12 g N-etil-piperiifin keverékét vísszuíblyatásig melegítjük, hozzáadunk cseppenként.2,88 g (lS,6Sj-2,8~dtazabíC!kío(4.3,Őjnon:fet, majd a kapott keveréket visszafolyasás közben 3 órán át . keverjük. Ezután szobahőmérsékleten a szilárd anyagot leszívatjuk, Összesen 10 ml metanollal mossuk és tómegállandőságig szárítják. Ily módon 5,1 g betge színű szilárd anyago? nyerünk, amelynek differenciál íermodiagramja megfelel a δ módosulatnak.
9,2 g 7-kíór-8-eiano~l-cikloproptl-6-fluor-I,4-dihi<lro-4-oxo-3-kinolínkarbousav, 30 mi eíaad, 18 ml dimetilfonnamid és 4,85 g Bűnig bázis keverékét visszafolyaíssig melegítjük, hozzáadunk 4.17 g (1 S,6S>2.,8diazábíelk!®[4.3 .Ojnonánt cseppenként, majd a kapott keveréket visssafciyatás közben 3 órán át követjük, Ezután szebidíomérsékleten a szilárd anyagot leszívatjuk, összesen 28 ml etanolial mossuk és tömegállssdóságig szárítjuk, ily módon. 11 g beige szfnü szilárd anyagot nyerünk; amelynek differenciál iermodiagramjs megfelel a fí módosulatnak.
9,2 g ?-Idór-8A;iW'l.-cjkfopropíí’ű~fiw-í>4-dŰB.«fco-4-oxtt-3-tö'ttoitök«hó®tav5: 30 mletanoi. 18 tnl sztilfeián és 4,85 g Hunig bázis keverékét visszafolyatásig melegítjük, hozzáadunk 4,17 g (iS,ó$)-2,8-dlaza·· feic.ikks[4..7.0]nonám cseppenként, staM a kapott keverékei vhsxaíblyaíás közben 3 órán át keverjük. Ezatán szobahőmérsékleten a sziláid anyagot leszívatjnk, összesen 20 ml etauoílal mossak és tőmegálla&áőságíg szárítják. Ily módén 19,8 g feeige színű sziláid anyagot nyerőnk, amelynek díffereneiái termodiagramja megfelel a B módosulatnak.
6, példa
0,5 g az. összehasonlító példánál nyert szilárd anyagot 3 ml síanoibau s>mszps.r:dáfemk, a kapott keverékei 3 őrért ál melegtijfek, majd a szilárd anyagot szobahőmérsékleten lessdvatjok és szárítjuk. .A kapott röntgenpordiSraktogram megfelel a S jaódosaltóaek.
Claims (9)
1, 8-C!ono-l~e!kI<Ípropil-7-{iStőS-2,8:-diazabkikiC!{4.3,0jnonán-8-il)-6-íTaor-l,4-dibidro-4-oxo-3kiftolrnkarbonsav (CCDC) B kristálymódosulata, amelynek röntgen-pordÍf&aktograntlátt jellemzőek a kővetkező nagy vagy közepes intenzitású reflexiós .helyek (2 tata):
2 ö (2 teta)
...............sja
13,23
14,26
14,40
15,34
17,88
19,79
20,78
21,86
28,13
30,20
2. 8-Cíano-Í-cíklopropÍl-7-í iS,őS-2,S-í:iaÍn3fekiklo[4,3,0jnoaárs.~8-il}-6-fluor-d,4-d:Íksáro-4-oxo-3-kisoíískarboasav (CCDC) B kdstálymódosnbta, amelynek rörslgen-pordiílraktogtamíaa jellemzőek a kővetkező nagy vagy közepes intenzitású reflexiós jelek (2 teta):
2 9 (2 teta) sjí......................
13,23
14,26
14,40
15,34
17,83
19,70
20,78
2ϊ,8ό
28,13
30,20 és ez olvadáspontja DTA-vsl meghatározva 243~245OC.
3, 8-Ciano~l-ciklopropíl-7-(ÍS,óS-2,8-diagabicíklo(4.3.ö]noí3án-8-il)-6-finor-l,4-dlbtdro“4-<;s.o-3kinolínkarbonsav (CCDC) B ktistálymódosulala (fi) általános képlett! 7-halogéu-'8-dai3O-l«c8d^rí5>il-6-f5uía'l,4-díhidro-4-oxo-3-kinoíinkafbensav - a képletben fial jelentése fluor- vagy előnyösen klóratom - ós (ÍH) képiéin i lS,őS)-2,8-diazabieikío(4..3,ö'jnönáareakeiójával, adott, esetben egy bázis jelenlétében, etanol és· egy poláros aprotíkus oldószer, fgy N-rnetilpirtolidcn, dímesílibrmazntd és szollblán keverékebes előállítva, vagy egy ismeretlen kristályraódosníató CCDC vegyületet egy hígító szerben, így etanolban, propánéiban vagy izoprepanolban vagy esek keverékében egy poláros aprotíkus oldószerrel, igy N-atetíl-pűraliáma^, dimeíí.iform;móddal vagy sztsiíofámtal, adott esetheti egy bázis jelenlétében történő melegítésével, mttjd a kapott keverék lehűtésével és a CCDC B krístáiymődosulat elválasztásával előállitvg.
4, Eljárás ss i-3, igénypontok bármelyike szerinti CCDC B krisíálymddosoiatának előállítására azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletö 7-balogG3-8-ciarso-i-eikfepropil-6-feior-f ,4-dibidro-4-oxo-3-kinolínkarbonsavaí ~ a képletben Hal jelentése fluor- vagy előnyösen klőratom - egy’ (Hl) képletö (1 S,6S)-2,8· áiazablcikio(4,3,0jHorsárinal reagáítatonfc adott esetben egy bázis jelenlétében etanol és egy egy poláros aprotíkas hígítószer, így N-metil-pírrolidos, diereíil&nsaniid és szulfolán keverékében, vagy egy ismeretlen, kdstálymődostilaíá CCDC vegyületet egy hígító szerben, így etanolban, propanolban vagy izopropanolban vagy ezek keverékében egy poláros aprotikos hígító szerrel, így N-tnettl-pirrolidonntd. dimetü&tmamiddtd vagy szulfolánnal melegítünk, adott esetben egy bázis jelenlétében, majd a kapott keveréket lehűtjük, és elválasztjuk a CCDC B kristálymódosubíát
5, A 4, igénypont szerinti eljárás CCDC B krístálymódoselatának előállítására azzal jellemezve. hogy oldószerként etanoit és további oldószerként N-rnohl-plrrofídosit, dimeblfertnamidítí: vagy szalíblánt alkalmazónk.
6, A 4, igénypont szerinti eljárás CCDC B kristáiymóáosidatának előállítására azzsd jellemezve, hogy, ha oldószerként etanoit tilkaltnazssfc, a további oldószer N-meíd-pirrohdon.
7. A 4, igénypont szerinti eljárás CCDC 8 kÁstálymodosuIatának előállítására azzal jellemezve, hogy bázisként trtmehlamini, íneídamiaí vagy eíildiizoproprlammí alkalmazónk.
8. Gyógyszer, amely a szokásos segédanyagok és exeipiensek mellett az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti B kristálymódosnlatű CCDC-t tartalmaz.
9, As 1-3. igímypontek bármelyike szerinti 8 krisláiymődosnlafú CCDC alkalmazása gyógyszerek előállítására.
IO. Az 1-3. igénypontok bártnelyáke szerinti B kőstálymódosulaíü CCDC alkalmazása aniibskteriáiís készítmények előállítására,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19854355A DE19854355A1 (de) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| PCT/EP1999/008776 WO2000031076A1 (de) | 1998-11-25 | 1999-11-15 | Kristallmodifikation b von 8-cyan- 1-cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo -[4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluor-1, 4-dihydro- 4-oxo-3- chinolincarbonsaure |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0104713A2 HUP0104713A2 (hu) | 2002-04-29 |
| HUP0104713A3 HUP0104713A3 (en) | 2002-12-28 |
| HU229071B1 true HU229071B1 (en) | 2013-07-29 |
Family
ID=7888959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0104713A HU229071B1 (en) | 1998-11-25 | 1999-11-15 | Crystal modification b of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1s,6s-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid, process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6664268B1 (hu) |
| EP (1) | EP1133497B1 (hu) |
| JP (2) | JP5127094B2 (hu) |
| KR (1) | KR100740950B1 (hu) |
| CN (1) | CN1150193C (hu) |
| AR (1) | AR028467A1 (hu) |
| AT (1) | ATE289606T1 (hu) |
| AU (1) | AU767890B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI9915682B8 (hu) |
| CA (1) | CA2351707C (hu) |
| CZ (1) | CZ300012B6 (hu) |
| DE (2) | DE19854355A1 (hu) |
| DK (1) | DK1133497T3 (hu) |
| ES (1) | ES2237186T3 (hu) |
| HK (1) | HK1042705B (hu) |
| HU (1) | HU229071B1 (hu) |
| IL (2) | IL142695A0 (hu) |
| NO (1) | NO318065B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ511862A (hu) |
| PL (1) | PL196078B1 (hu) |
| PT (1) | PT1133497E (hu) |
| RU (1) | RU2248355C2 (hu) |
| SK (1) | SK285554B6 (hu) |
| TR (1) | TR200101444T2 (hu) |
| TW (1) | TWI245767B (hu) |
| UA (1) | UA67873C2 (hu) |
| UY (1) | UY25818A (hu) |
| WO (1) | WO2000031076A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200103187B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19854356A1 (de) | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19908448A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure |
| DE19908449A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure |
| DE102004015981A1 (de) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Bayer Healthcare Ag | Neue kirstalline Form von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE102005055385A1 (de) * | 2004-12-09 | 2006-06-14 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr |
| DE102006049520A1 (de) * | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin |
| DE102007026550A1 (de) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung |
| WO2018146194A1 (en) | 2017-02-13 | 2018-08-16 | Bayer Animal Health Gmbh | Liquid composition containing pradofloxacin |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA25898A1 (uk) * | 1987-02-02 | 1999-02-26 | Пфайзер Інк. | Спосіб одержаhhя кристалічhої hатрієвої солі 5-хлор-3-(2-теhоїл)-2-оксііhдол-1-карбоксаміду |
| JP2676521B2 (ja) * | 1988-03-22 | 1997-11-17 | 北陸製薬株式会社 | キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法 |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
| JP2832848B2 (ja) * | 1989-10-21 | 1998-12-09 | 株式会社林原生物化学研究所 | 結晶２―Ｏ―α―Ｄ―グルコピラノシル―Ｌ―アスコルビン酸とその製造方法並びに用途 |
| BR9509688A (pt) * | 1994-11-18 | 1997-09-30 | Upjohn Co | Composto e composição farmacêutica |
| DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19633805A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bayer Ag | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
| DK0882049T3 (da) * | 1996-02-23 | 2003-03-03 | Bayer Ag | Eventuelt substituerede 8-cyan-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer og deres derivater |
| DE19649681A1 (de) * | 1996-11-29 | 1998-06-04 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Feststoffes aus Glycin-N,N-diessigsäure-Derivaten mit hinreichend geringer Hygroskopizität |
| DE19854356A1 (de) | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19908449A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure |
| DE19908448A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure |
-
1998
- 1998-11-25 DE DE19854355A patent/DE19854355A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-11-15 JP JP2000583904A patent/JP5127094B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 NZ NZ511862A patent/NZ511862A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 BR BRPI9915682A patent/BRPI9915682B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 TW TW088119808A patent/TWI245767B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 DK DK99959278T patent/DK1133497T3/da active
- 1999-11-15 RU RU2001117521/04A patent/RU2248355C2/ru active
- 1999-11-15 SK SK683-2001A patent/SK285554B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 IL IL14269599A patent/IL142695A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-15 PT PT99959278T patent/PT1133497E/pt unknown
- 1999-11-15 CN CNB998136727A patent/CN1150193C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 AU AU16517/00A patent/AU767890B2/en not_active Expired
- 1999-11-15 WO PCT/EP1999/008776 patent/WO2000031076A1/de active IP Right Grant
- 1999-11-15 TR TR2001/01444T patent/TR200101444T2/xx unknown
- 1999-11-15 ES ES99959278T patent/ES2237186T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 UA UA2001064425A patent/UA67873C2/uk unknown
- 1999-11-15 KR KR1020017005420A patent/KR100740950B1/ko active IP Right Grant
- 1999-11-15 DE DE59911666T patent/DE59911666D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 CZ CZ20011857A patent/CZ300012B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 PL PL347785A patent/PL196078B1/pl unknown
- 1999-11-15 HU HU0104713A patent/HU229071B1/hu unknown
- 1999-11-15 US US09/856,670 patent/US6664268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 CA CA2351707A patent/CA2351707C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 AT AT99959278T patent/ATE289606T1/de active
- 1999-11-15 EP EP99959278A patent/EP1133497B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-22 AR ARP990105938A patent/AR028467A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-25 UY UY0001025818A patent/UY25818A/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-04-19 IL IL142695A patent/IL142695A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 ZA ZA2001/03187A patent/ZA200103187B/en unknown
- 2001-05-18 NO NO20012461A patent/NO318065B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-14 HK HK02104458.5A patent/HK1042705B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-07-27 JP JP2012167352A patent/JP2012236841A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2012236841A (ja) | ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｂ | |
| HRP20050039A2 (en) | Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation | |
| KR100756471B1 (ko) | 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ｃ | |
| KR100740947B1 (ko) | 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ａ | |
| KR20010075694A (ko) | 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 세미-하이드로클로라이드 | |
| KR20010093300A (ko) | 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ｄ | |
| RU2069660C1 (ru) | Способ получения производных 4-аминопиридина | |
| WO2007084697A2 (en) | Process for preparing a crystalline form of tegaserod maleate | |
| KR20030014403A (ko) | Ｎ-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-퀴나졸린-6-일]-아크릴아미드디하이드로클로라이드의 다형체/수화물 | |
| US20040010146A1 (en) | Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
| JPS6323872A (ja) | ６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミジンの製法 | |
| MXPA01005229A (en) | Crystal modification b of 8-cyano-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1,4- dihydro-4- oxo-3-quinoline carboxylic acid | |
| HU195219B (en) | Process for producing 2-/2-methoxy-4-(methyl-thio)-phenyl-1(3)h-imidazo/4,5-c/pyridine | |
| MXPA01005230A (en) | Crystal modification a of 8-cyano-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1, 4-dihydro- 4-oxo-3- quinoline carboxylic acid | |
| CA2417337A1 (en) | Novel crystal forms of 9-substituted hypoxanthine derivatives | |
| KR20030025221A (ko) | 9-치환 하이포크산틴 유도체의 신규 결정형 | |
| MXPA01008651A (en) | Crystal modification c of 8-cyano-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s-2,8- diazabicyclo -[4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic | |
| WO2002024696A1 (fr) | Procede de production de derive heterocyclique fondu tricyclique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER AG., DE; BAYER ANIMAL HEALTH GMBH, DE |