BRPI9915682B1 - modificação cristalina b de ácido 8-cian-1-ciclopropil-7-(1s, 6s-2,8-diazabiciclo-[4.3.0]nonan-8-il)-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico - Google Patents
modificação cristalina b de ácido 8-cian-1-ciclopropil-7-(1s, 6s-2,8-diazabiciclo-[4.3.0]nonan-8-il)-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico Download PDFInfo
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Abstract
patente de invenção: <b>"modificação cristalina b de ácido 8-cian-1-ciclopropil-7-(1s, 6s-2,8-diazabiciclo-[4.3.0]nonan-8-il)-6-flúor - 1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolin carboxílico"<d>. a presente invenção refere-se a uma modificação cristalina definida de ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1s,6s-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico da fórmula (i), processo para sua preparação assim como seu emprego em preparações farmacêuticas. a modificação cristalina é diferenciável de outras modificações cristalina de ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1s,6s-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-flúor -1,4- dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico da fórmula (i), por seu difractograma de pó com raio x característico e seu termodiagrama diferencial.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODIFICAÇÃO CRISTALAUNA B DE ÁCIDO 8-CIAN-1-CICLOPROPIL-7-{1S, 6S-2,8-DIAZABI-CICLO-[4.3.0]NONAN-8-IL)-6-FLÚOR-1,4-DIHIDRO-4-OXO-3-QUINOLINCAR-BOXÍLICO". A presente invenção refere-se a uma modificação cristalina definida de ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S,6S-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il) -6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxíIico, processo para sua preparação e seu emprego em composições farmacêuticas.
Ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S,6S-2,8-diazabiciclo[4.3.0] nonan -8-il)-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico da fórmula (I), deve ser denominado a seguir CCDC CCDC é conhecido a partir da DE-A 19 633 805 ou PCT pedido de patente n°97 903 260.4. Ele é preparado por reação de ácido 7-cloro-8-ciano-1-ciclopropil-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com (1S, 6S)-2:8-diazabiciclo[4.3.0]nonano em uma mistura de dimetilformamida e aceto-nitrila na presença de uma base coadjuvante. Após a adição de água, CCDC é extraído de água com diclorometano e isolado por remoção do agente de extração. Obtém-se assim um pó, que apresenta uma visível modificação cristalina. O pó é em grande parte antes de tudo amorfo e pode conter misturas com diversas modificações cristalinas. Se por acaso originar-se uma modificação cristalina homogênea, fica incerto como ela pode ser extraída e mantida definida. Para a preparação de medicamentos entretanto é pre-requisito que para uma substância ativa, que pode estar presente em diversas modificações cristalinas, é inequivocamente definido em qual modificação cristalina ele pode ser empregado para preparação do agente.
Em parte, o pó amorfo, que é obtido segundo o processo de preparação acima esboçado é, além disso, higroscópico. Sólidos amorfos, e com maior razão sólidos higroscópicos são, entretanto, de difícil manuseio na manipulação galênica, já que eles apresentam por exemplo pequenas densidades aparentes e propriedades de escoamento deficientes. Além disso, para manuseio de sólidos higroscópicos são requisitadas técnicas de trabalho e dispositivos especiais, para resultados reproduzíveis, por exemplo, referentes ao teor de substâncias sólidas ou à estabilidade nas formulações sólidas produzidas. A invenção tem portanto a tarefa de preparar uma forma cristalina definida da modificação de CCDC , que devido a suas propriedades físicas, particularmente suas propriedades cristalina e seu comportamento perante água, é de fácil manuseio nas formulações galênicas.
Essa tarefa é solucionada, de acordo com a invenção, por uma nova forma cristalina de CCDC, que em seguida é denominada modificação B.
Objeto da invenção é portanto a modificação cristalina B de CCDC, que é caracterizada pelo fato de que ela apresenta um difractograma de pó em raio x, locais de reflexo (2 teta) de maior intensidade (>30% de intensidade relativa) média, indicados na seguinte tabela 1.
Tabela 1: Difractograma de raio x do pó de CCDC da modificação B 0 difractograma de raio x do pó da modificação B é também reproduzido na figura 1. A modificação B de CCDC de acordo com a invenção diferencia-se, além disso, por uma série de outras propriedades de outras formas de CCDC. Essas propriedades também podem, individualmente ou juntamente com os outros parâmetros, servir para caracterização da modificação B de CCDC de acordo com a invenção. A modificação B de CCDC é caracterizada pelo fato de que ela tem, com o auxílio da termoanálise diferencial (DTA), ponto de fusão determinado de 243°C até 245°C. Um termodiagrama diferencial característico está indicado na figura 2. CCDC da modificação B é assim caracterizado pelo fato de que ele possui um espectro infra-vermelho medido em KBr como indicado na figura 3. CCDC da modificação B é assim caracterizado pelo fato de que é obtenível segundo um dos processos de preparação a seguir indicados. A modificação cristalina B de CCDC é assim obtida, pelo fato de que ácido 7-halogênio-8-ciano-1-ciclopropil-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolanocarbo-xílico da fórmula (II) na qual Hal representa flúor ou de preferência cloro, e (1S, 6S)-2,8-diaza-biciclo[4.3.0]nonano da fórmula (III) serem reagidos opcionalmente na presença de uma base em etanol em mistura com um diluente aprótico polar, como N-metil-pirrolidona, dimetilfor-mamida e sulfolana, ou que CCDC modificação desconhecida é aquecido em um diluente como etanol, propanol ou isopropanol ou em uma mistura desse álcool com um diluente aprótico polar como N-metil-pirrolidona, dime-tilformamida ou sulfolano, opcionalmente na presença de uma base, e em seguida a mistura é resfriada e CCDC da modificação cristalina B é isolado. CCDC da modificação cristalina B é surpreendentemente estável e também não se transforma, com armazenamento mais longo, em uma outra modificação cristalina ou na forma amorfa. Além disso, a modificação B tende, em comparação com CCDC amorfo, à absorção bem menor de água do ar. Por este motivo ele é excepcionalmente apropriado para preparação de comprimidos ou outras formulações sólidas. Por sua estabilidade, ele empresta a essas formulações, por longo tempo, a estabilidade desejada. Com a modificação de cristal B podem ser preparadas substâncias assim definidas e objetivamente estáveis e duras a partir do CCDC. CCDC da modificação cristalina B é excelente contra bactérias patogênicas no campo da medicina humana ou de animais. Seu grande campo de emprego corresponde àquele de CCDC.
Como bases para preparação de CCDC da modificação B são preferidas as aminas terciárias, trimetilamina, trietilamina, etildiisopropilami-na (base de Hünig), N-metil-piperidina, N-etil-piperidina, N-propil-piperidina e N-butil-piperidina. Muito particularmente preferidas são a trietilamina e etil-diisopropilamina. Em 1 mol do composto (II) são normalmente empregados 1 até 2 moles de base, de preferência 1,1 até 1,5 moles.
Caso empregue-se uma mistura de etanol e N-metil-pirrolidona, dimetilformamida e sulfolana, então etanol e solvente polar aprótico situam-se em proporções de 0,5 até 1 até 4 para 1; preferidas são proporções de 1 para 1 até 3 para 1. A reação ocorre a pressão normal ou a pressão elevada entre 1 bar e 100 bar, de preferência entre 1 bar e 20 bar. A reação ocorre a temperaturas entre 0°C e 200°C, de preferên- cia entre 20°C e 150°C.
Em um mol do composto (II) são empregados normalmente 1 até 2 moles, de preferência 1 até 1,5 moles do composto (III). CCDC da modificação cristalina B precipita da mistura de reação e pode ser absorvido. O sólido absorvido pode ainda ser purificado por lavagem com etanol.
Os produtos de partida das fórmula (II) e (III) para preparação de CCDC são conhecidos (comparar com a DE-A 19 633 805).
Caso uma modificação desconhecida de CCDC seja aquecida em um diluente como etanol, propanol ou isopropanol, ou em uma mistura desses álcoois com um diluente aprótico como N-metil-pirrolidona, dime-tilformamida ou sulfolana, durante algumas horas, então em seguida aspira-se à temperatura ambiente, lava-se com etanol e em seguida seca-se. Também neste modo de trabalho é preferido adicionar-se como base, trietilamina ou etil-diisopropilamina (por 1 mol de substância ativa cerca de 0,01 até 0,1 mol de base). O difractograma de pó com raio x para caracterização da modificação cristalina B de CCDC foi obtido com um difractômetro de transmissão STADI-P com detector (PSD2) local sensível da firma Stoe. O ponto de fusão foi determinado por termoanálise diferencial com um dispositivo DSC 820 da firma Mettler-Toledo. Assim as amostras de CCDC da modificação B cristalina foram aquecidas em uma tigela de alumínio com 10K/min ao ar. O espectro IR foi obtido com o aparelho FTS 60A da firma Biorad em KBr.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção sem limitá-la. Os sistemas de base-solvente empregados nos exemplos que se seguem são particularmente preferidos.
Exemplo Comparativo Agita-se uma mistura de 3,07 g de ácido 7-cIoro-8-ciano-1 -ciclo-propil-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico, 1,39 g de (1S, 6S)-2,8-dia-zabiciclo[4.3.0]nonano, 2,24 g de 1,4-diazabidclo[2.2.2]octano (DABCO), 29,5 ml de dimetilformamida e 29,5 ml de acetonitrila por 16 horas à temperatura ambi- ente. A mistura de reação é concentrada em um evaporador rotativo a 60°C de temperatura de banho e o resíduo é absorvido em 10 ml de água. A solução resultante é ajustada com ácido clorídrico diluído no pH 7 e o sólido é filtrado. O produto filtrado é agitado por três vezes cada vez com 20 ml de diclorometano. Seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se no evaporador rotativo a 60°C de temperatura de banho. Obtém-se 2,4 g de sólido marrom claro, que apresenta na figura 4 o difractograma de pó com raio x indicado, e segundo o mesmo em grande parte é amorfo. O sólido obtido de acordo com essa prescrição absorve, a uma umidade relativa do ar de 95% (ajustada por uma solução saturada de Na2 HPO4 x 12 H2O com sedimento em água) em um dia, cerca de 17 por cento em peso de água.
Exemplo 1 Introduz-se 1012 g de ácido 7-cloro-8-ciano-1-ciclopropil-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico, em uma mistura de 3300 ml de etanol, 1980 ml de N-metil-pirrolidona e 534 g de diisopropiletilamina (base Hünig). Aquece-se até 0 refluxo e goteja-se então 459 g de (1S, 6S)-2,8-diazabi-ciclo[4.3.0]nonano. Após 0 término do gotejamento agita-se por mais 3 horas sob refluxo, depois deixa-se resfriar à temperatura ambiente, aspira-se 0 sólido e lava-se no total com 1800 ml de etanol. O sólido obtido é suspenso em uma mistura de 4650 ml de etanol e 41 g de base de Hünig e a mistura de reação é aquecida por 3 horas até 0 refluxo. Deixa-se a mistura de reação novamente resfriar à temperatura ambiente, aspira-se 0 sólido, lava-se posteriormente com 1000 ml de EtOH no total e seca-se a 60 até 70°C na estufa de secagem a vácuo até peso constante. Obtém-se 1130 g de sólidos bege, cujo difractograma de pó com raio x é mostrado na figura 1, e que apresenta 0 espectro IR mostrado na figura 3. O sólido obtido de acordo com essa prescrição absorve em um dia, a uma umidade relativa do ar de 95% (ajustada por uma solução saturada de Na2HP04 x 12 H20 com sedimento em água), cerca de 1 por cento em peso de água.
Exemplo 2 Uma mistura de 4,6 g de ácido 7-cloro-8-ciano-1-ciclopropil-6-flúor -1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico, 15 g de etanol, 9 ml de N-metil-pirro-lidina e 1,9 g de trietil-amina é aquecida até o refluxo. Goteja-se 2,08 g de (1S, 6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, e agita-se depois por 3 horas sob refluxo. O sólido é aspirado à temperatura ambiente, lavado com 10 ml de etanol no total e seco até peso constante. Obtém-se 5,23 g de sólido bege, cujo termodiagrama diferencial corresponde ao da modificação B Exemplo 3 Aquece-se uma mistura de 4,6 g de ácido 7-cloro-8-ciano-1 -ciclo-propil-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico, 15 ml de etanol, 9 ml de N-metil-pirrolidina e 2,12 g de N-etil-piperidina até o refluxo. Goteja-se 2,08 g de (1S, 6S)-2,8-diazabiciclo-[4.3.0]nonano e agita-se então por 3 horas sob refluxo. O sólido é aspirado à temperatura ambiente, lavado com 10 ml de etanol no total e seco até peso constante. Obtém-se 5,1 g de sólido bege, cujo termodiagrama diferencial corresponde ao da modificação B.
Exemplo 4 Aquece-se uma mistura de 9,2 g de ácido 7-cloro-8-dano-1-ciclo-propil-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico, 30 ml de etanol, 18 ml de dimetilformamida e 4,85 g de base Hünig até o refluxo. Goteja-se 4,17 g de (1S, 6S)-2,8-diazabiciclo-[4.3.0]nonano e agita-se então por 3 horas no refluxo. O sólido é aspirado à temperatura ambiente, lavado com 20 ml de etanol no total e seco até peso constante. Obtém-se 11 g de sólido bege, cujo termodiagrama diferencial corresponde ao da modificação B.
Exemplo 5 Aquece-se uma mistura de 9,2 g de ácido 7-cloro-8-ciano-1-ciclo-propil-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico, 30 ml de etanol, 18 ml de sulfolana e 4,85 g de base Hünig até o refluxo. Goteja-se 4,17 g de (1S, 6S) -2,8-diazabiciclo-[4.3.0]nonano e agita-se então por 3 horas sob refluxo. O sólido é aspirado à temperatura ambiente, lavado com 20 ml de etanol no total e seco até peso constante. Obtém-se 10,8 g de sólido bege, cujo termodiagrama diferencial corresponde ao da modificação B.
Exemplo 6 0,5 g do sólido obtido no exemplo comparativo são suspensos em 3 ml de etanol. A mistura de reação é aquecida sob refluxo durante 3 horas, e o sólido é aspirado e seco a temperatura ambiente. O difractograma de pó com raio X corresponde ao da modificação B.
REIVINDICAÇÕES
Claims (7)
1. Ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S, 6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0] nonan-8-il)-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (CCDC) da modificação cristalina B, caracterizado pelo fato de que apresenta um difractogra-ma de pó com raio x com os seguintes locais de reflexo (2 teta) de intensidade maior e média 2 Θ (2 Teta) 8.91 13.23 14.26 14.40 15.34 17.88 19.70 20.78 21,86 28,13 30,20
2. Ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S, 6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0] nonan-8-il)-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (CCDC) da modificação cristalina B, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta um difractograma de pó com raio x com os seguintes locais de reflexo (2 teta) de intensidade maior e média 2 Θ (2 Teta) 8.91 13.23 14.26 14.40 15.34 17.88 19.70 20.78 Tabela (Continuação) 2 Θ (2 Teta) 21,86 28,13 30,20 e possui um ponto de fusão determinado por DTA de 243°C até 245°C.
3. Processo para preparação de CCDC da modificação B, como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que ácido 7-halogênio-8-ciano-1-ciclo-propil-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoloncar-boxílico da fórmula (II) na qual Hal representa flúor ou de preferência cloro, e (1S, 6S)-2,8-dia-zabiciclo[4.3.0]nonano da fórmula (III) são reagidos opcionalmente na presença de uma base em etanol em mistura com um diluente aprótico polar como N-metil-pirrolidona, dimetilformamida e sulfolana, ou que CCDC de modificação desconhecida é aquecido em um diluente como etanol, propanol ou isopropanol ou em uma mistura desse álcool com um diluente aprótico polar como N-metil-pirrolidona, dimetilformamida ou sulfolano, opcionalmente na presença de uma base, e em seguida a mistura é resfriada e CCDC da modificação cristalina B é isolado.
4. Processo para preparação de CCDC da modificação B de a-cordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que no emprego de etanol como solvente, N-metil-pirrolidona, dimetilformamida ou sulfolana são empregados como outros solventes.
5. Processo para preparação de CCDC da modificação B de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que no emprego de etanol como solvente, é empregado N-metil-pirrolidona como outro solvente.
6. Processo para preparação de CCDC da modificação B de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que, como base, são empregadas trimetilamina, trietilamina ou etil-diisopropilamina.
7. Emprego de CCDC da modificação B, como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é na para preparação de medicamentos antibacterianos.
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