PT1737859E - Nova forma cristalina do ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7- (1s,6s-2,8-diazabiciclo-[4.3.0]-nonano-8-il)-6-fluoro-1,4- di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico - Google Patents
Nova forma cristalina do ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7- (1s,6s-2,8-diazabiciclo-[4.3.0]-nonano-8-il)-6-fluoro-1,4- di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico Download PDFInfo
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Description
1 DESCRIÇÃO "NOVA FORMA CRISTALINA DO ÁCIDO 8-CIANO-1-CICLOPROPIL-7-(1S,6S-2,8-DIAZABICICLO-[4.3.0]-NONANO-8-IL)-6-FLUORO-l,4-DI-HIDRO-4-OXO-3-QUINOLINA-CARBOXÍLICO" A presente invenção diz respeito ao tri-hidrato de pradofloxacina, a um método para a sua preparação e a composições anti-bacterianas que o contém. O ácido 8-ciano-l-ciclopropil-7-(IS,6S-2,8-diaza-bicliclo[4.3.0]nonano-8-il)-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico de fórmula estrutural (I) será doravante aqui designado como pradofloxacina, de acordo com o INN (International Non-proprietary Name).
O
A pradofloxacina é conhecida a partir do documento WO 97/31001. De acordo com tal documento, é preparada por meio da reacção do ácido 7-cloro-8-ciano-l-ciclipropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico com (lS,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano numa mistura de dimetilformamida e acetonitrilo, na presença de uma base auxiliar. Depois de se misturar com água, extrai-se a pradofloxacina com diclorometano a partir da água e isola-se por remoção do agente de extracção. Obtém-se um pó que não apresenta qualquer modificação cristalina distinta. No entanto, no caso de o ingrediente activo poder estar presente sob 2 diferentes modificações cristalinas, então constitui um pré-requisito para a preparação de medicamentos especificar explicitamente a modificação cristalina utilizada para a preparação da composição. 0 pó parcialmente amorfo obtido pelo processo de preparação referido antes também é higroscópico. No entanto, os sólidos amorfos, em particular os sólidos higroscópicos, são difíceis de manusear nos processamentos farmacêuticos, uma vez que possuem, por exemplo, densidades aparentes baixas e propriedades de fluxo insatisfatórias. Além disso, são necessários equipamentos e técnicas de processamento particulares para manusear sólidos higroscópicos para se obterem resultados reprodutíveis, por exemplo, no que diz respeito ao teor do ingrediente activo ou à estabilidade nas formulações sólidas preparadas. São já conhecidas as seguintes formas cristalinas de pradofloxacina: modificação A (documento WO 00/31075), modificação B (documento WO 00/31076), modificação C (documento WO 00/52009) e modificação D (documento WO 00/52010), bem como o semi-cloridrato (documento WO 00/31077).
Os ingredientes activos para medicamentos deverão estar presentes em formas estáveis, mesmo sob condições de armazenamento desfavoráveis, tais como a temperatura elevada e a humidade atmosférica. Não são desejadas, por exemplo, alterações na estrutura do cristal, visto que tais alterações também alteram, muitas vezes, propriedades importantes, tais como a solubilidade e água. Em princípio, constitui um objectivo encontrar formas cristalinas termodinamicamente estáveis de um ingrediente activo. 3
Constitui um objecto da invenção preparar uma forma cristalina definida, termodinamicamente estável, de pradofloxacina, a qual seja adequada, devido às suas propriedades, para formulações farmacêuticas.
Surpreendentemente, revelou-se agora o tri-hidrato de pradofloxacina, até agora desconhecido, que é muito estável sob o ponto de vista termodinâmico.
Sendo assim, a invenção proporciona o tri-hidrato de pradofloxacina; o qual pode ser ilustrado pela fórmula estrutural (II) seguinte:
Q
0 tri-hidrato de pradofloxacina possui um diagrama de difracção dos raios X no pó que apresenta as reflexões (2 teta (Θ)), ilustradas o quadro 1, de intensidade elevada e média (> 30% de intensidade relativa).
Quadro 1
Reflexões de intensidade elevada e média (lRei > 30%) de tri-hidrato de pradofloxacina 2Θ (2 teta) 10,6230 14,1386 18,4032 20,9422 22,5604 4 (continuação) 2Θ (2 teta) 22,8420 24,5165 25,8426 26,4972 26,8759 27,1231 O diagrama de difracção dos raios X no pó do tri-hidrato de pradofloxacina está ilustrado na figura 1.
Além disso, também foi possível caracterizar o tri-hidrato de pradofloxacina por análise estrutural com raios X de um monocristal. Os dados característicos são:
Sistema cristalino monoclínico
Grupo espacial Ρ2χ
Dimensões da célula a = 12,4790(18) Ã α = 90° unitária b = 12,1275(18) Â β = 111,009(6)° c = 15,010(2) Â γ = 90°
Volume 2120,6(5) Â3 A estrutura na matriz cristalina está ilustrada na figura 2. O tri-hidrato de pradofloxacina pode ser preparados pelos processos seguintes.
Aquece-se uma solução de pradofloxacina num solvente polar aprótico até uma temperatura de 50°C ou superior e depois mistura-se com água que contém cristais "semente" de tri-hidrato de pradofloxacina. 5
De preferência, adiciona-se a solução de solvente polar aprótico numa quantidade igual ao volume de água e mais preferencialmente numa quantidade 2 a 4 vezes o volume. Poderá ser vantajoso aquecer novamente a mistura resultante até uma temperatura compreendida entre 50°C e o ponto de ebulição. 0 solvente polar aprótico utilizado deverá apresentar um nivel suficiente de miscibilidade em água; como exemplos preferidos refere-se dimetilformamida (DMF), acetonitrilo, propionitrilo e, em particular, N-metilpirrolidona (NMP). Também é possível utilizar misturas destes solventes.
Em alternativa, é possível aquecer a pradofloxacina em água em conjunto com uma quantidade pequena de tri-hidrato de pradofloxacina, de preferência a uma temperatura compreendida entre 50°C e 100°C.
Além do mais, o tri-hidrato de pradofloxacina também pode ser obtido por meio de um novo passo de precipitação por via dos sais, no qual os cristais "semente" de tri-hidrato de pradofloxacina são adicionados, de forma adequada, durante a neutralização.
Durante o novo passo de precipitação, é preferível dissolver a pradofloxacina num ácido adequado na presença de água. Neutraliza-se então a solução para um valor de pH igual a 7 com uma base e adiciona-se os cristais "semente".
Em todos os processos, remove-se por precipitação o tri-hidrato de pradofloxacina sob a forma de um sólido; se necessário, após arrefecimento (por exemplo, até à temperatura ambiente).
Se necessário, é possível preparar os cristais "semente" por armazenamento de uma amostra de pradofloxacina de modificação B durante um intervalo longo 6 de tempo, com uma humidade atmosférica pelo menos de 97%, tipicamente, à temperatura ambiente. 0 tri-hidrato é surpreendentemente estável e não é convertido noutras formas cristalinas, mesmo durante armazenamentos prolongados. Além disso, o tri-hidrato de pradofloxacina não tem propensão para absorver mais água do ar. Em último lugar, pode ser purificado de um modo simples por cristalização. Com base nestas razões, é extremamente adequado para a preparação de formulações de medicamentos, em particular aquelas em que o ingrediente activo está presente sob a forma de um sólido. Devido à referida estabilidade, confere a tais formulações a desejada estabilidade a longo prazo ao armazenamento. Com o tri-hidrato de pradofloxacina é possivel preparar formulações estáveis de pradofloxacina de um modo bem definido e controlado. 0 tri-hidrato de pradofloxacina é extremamente eficaz contra bactérias patogénicas nas especialidades de medicina veterinária ou de medicina humana. A acção do tri-hidrato de pradofloxacina e também o seu amplo campo de utilização são idênticos aos da pradofloxacina. 0 diagrama de difracção dos raios X no pó para a caracterização de tri-hidrato de pradofloxacina foi efectuado utilizando um difractómetro de transmissão 'STADI-P' (radiação CuKa) com um detector sensível à localização (PSD2) da Stoe. A análise estrutural por raios X de um monocristal foi efectuada num difractómetro P4 da Siemens, equipado com um detector a duas dimensões SMART-CCD-1000, um ânodo rotacional (MACScienc Co.) com radiação MoK, um 7 monocromador de grafite e um dispositivo de temperatura baixa 'Siemens LT2' (T = -120°C).
Os exemplos seguintes ilustram a invenção, sem no entanto a limitar. As condições utilizadas nos exemplos seguintes são particularmente preferidas.
Exemplos
Exemplo A
Recristalização a partir de NMP/água A.l Aquece-se 120 g de pradofloxacina até 75°C em 960 mL de N-metilpirrolidona (NMP) isenta de peróxido. Verte-se esta solução através de um filtro plissado sobre 2880 mL de água, contendo os cristais "semente" de tri-hidrato de pradofloxacina. Deixa-se arrefecer a mistura até à temperatura ambiente, na ausência de agitação, e mantém-se em repouso durante um dia. Remove-se o sólido por filtração com sucção, lava-se duas vezes com 100 mL de água de cada vez e seca-se ao ar.
Rendimento: 115,73 g, rendimento teórico 84,9%. A.2 Aquece-se 20 g de pradofloxacina até 75°C em 90 mL de NMP isenta de peróxido. Depois, adiciona-se 270 mL de água e aquece-se novamente a mistura até 100°C. Mantém-se a solução a esta temperatura durante mais 15 minutos, depois arrefece-se e acrescenta-se os cristais "semente" de tri-hidrato de pradofloxacina. Para a cristalização, mantém-se em repouso a mistura de um dia para o outro. Remove-se o sólido por filtração com sucção, lava-se duas vezes com uma pequena quantidade de água e seca-se ao ar.
Rendimento: 20,44 g, rendimento teórico 89,9%.
Em todos os casos, de acordo com imagens de raios X no pó, obteve-se tri-hidrato de pradofloxacina.
Exemplo B
Aquecimento em água pura
Adiciona-se 5 g de pradofloxacina e 100 mg de tri-hidrato de pradofloxacina à quantidade de água especificada e aquece-se até à temperatura especificada durante 3 horas.
Quadro 2: conversão da modificação por aquecimento em água
Ensaio Rendimento Quantidade de água Condições B.l 91% 25 mL 85°C B. 2 93% 50 mL 85°C B. 3 92% 100 mL 85°C
Em todos os casos, de acordo com imagens de raios X no pó, obteve-se tri-hidrato de pradofloxacina.
Exemplo C
Nova precipitação por meio de sal
Quadro 3: nova precipitação de pradofloxacina
Ensaio Ácido Quantidade (mmol) Rendimento (%) Comentários C.l ácido sulfúrico 6 93,5 Precipitou a pH acidico C.2 ácido acético 6 92 C. 3 ácido fórmico 6 81,7 9 (continuação)
Ensaio Ácido Quantidade (mmol) Rendimento (%) Comentários C. 4 ácido sulfúrico 3 94,2 Precipitou a pH acidico C. 5 ácido acético 6 89,8 Precipitou a 60°C e submeteu-se a tratamento térmico durante 2 horas
Em cada caso, dissolve-se a quantidade especificada de ácido em 12 mL de água, adiciona-se 2,4 g (6 mmol) de pradofloxacina, agita-se a mistura durante 15 minutos e depois neutraliza-se até pH 7,0 com uma solução concentrada de amónia. Logo que a solução fique turva, adiciona-se os cristais "semente" de tri-hidrato de pradofloxacina. Agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois remove-se o sólido por filtração com sucção e seca-se ao ar.
Em todos os casos, de acordo com imagens de raios X no pó, obteve-se tri-hidrato de pradofloxacina. 10
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição wo 9731001 A [0003] wo 0031075 A [0005] wo 0031076 A [0005] wo 0052009 A [0005] wo 0052010 A [0005] wo 0031077 A [0005]
Lisboa, 28/01/2010
Claims (6)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Tri-hidrato de pradofloxacina.
2. Medicamento que compreende tri-hidrato de pradofloxacina, de acordo com a reivindicação 1.
3. Utilização de tri-hidrato de pradofloxacina de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de medicamentos.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças provocadas por bactérias.
5. Tri-hidrato de pradofloxacina para utilização em medicamentos.
6. Tri-hidrato de pradofloxacina para utilização no tratamento de doenças provocadas por bactérias. Lisboa, 28/01/2010
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