CN115710267A - 一种普拉沙星水合物晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种普拉沙星的水合物(非化学计量比水合物)晶体，所述晶体X‑射线粉末衍射图在衍射角在2θ＝3.8±0.2°，7.7±0.2°，10.2±0.2°，11.6±0.2°，13.4±0.2°，15.5±0.2°，19.5±0.2°，26.6±0.2°处为特征峰。制备方法为在室温下将普拉沙星固体溶于溶剂I，搅拌至澄清；之后将水溶液加热至40℃并保持，向其中加入溶剂II，在该条件下恒温3～4h；将产品过滤，将得到的晶体烘干、干燥，得到最终的普拉沙星水合物产品。本发明工艺稳定，操作简单，耗能少，晶型产品收率达80％以上，产品纯度达到99％以上，适合药物制剂的制造和长期储存。
Description
技术领域
本发明属于医药分离技术领域，特别涉及一种普拉沙星水合物(非化学计量比水合物)及其结晶制备方法。
背景技术
普拉沙星(Pradofloxacin)，化学式为C21H21FN4O3，相对分子质量396.41，化学名为8-氰基-1-环丙基-7-(1S,6S-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，其结构如下图所示。市售品为棕黄色粉末，易溶于水，在大多数有机溶剂中溶解度均较小，该药在国内尚未普及，属于新药开发阶段。
普拉沙星(pradofloxacin)是一种新的动物专用第三代氟喹诺酮类抗菌药，由德国拜耳公司开发，商品名为Veraflox，用于治疗犬、猫的细菌感染，喹诺酮类药物主要抑制DNA旋转Chemicalbook酶(也称拓扑异构酶Ⅱ)A亚单位，只有少数药物还作用于B亚基，从而破坏它的活性，使脱氧核糖核酸、核糖核酸及蛋白质的合成受干扰，使细菌不能再进行分裂，而起杀菌作用。与现有的氟喹诺酮类抗菌药比较，普拉沙星对革兰阳性菌和厌氧病原菌的抗菌活性增强，具有更广谱的抗菌作用。
目前已知的普拉沙星晶型有A、B、C、D四种晶型，以及一种三水合物，市售的普拉沙星多为A、B晶型的混晶。多晶型是药物分子的常见现象，不同的晶型会呈现出不同的理化性质，进而对药物的疗效产生影响。目前市售的普拉沙星固体存在着产品稳定性差、生产工艺复杂等问题，因此有必要对普拉沙星进行多晶型研究，并筛选出性能更佳优势晶型。
发明内容
本发明提供了一种普拉沙星水合物(非化学计量比水合物)晶体，所述晶体X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝3.8±0.2°，6.6±0.2°，7.7±0.2°，10.2±0.2°，11.6±0.2°，13.4±0.2°，13.9±0.2°，15.5±0.2°，17.0±0.2°，17.8±0.2°，19.5±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°，22.8±0.2°，23.7±0.2°，25.7±0.2°，26.6±0.2°，27.1±0.2°，28.3±0.2°，29.6±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝3.8±0.2°，7.7±0.2°，10.2±0.2°，11.6±0.2°，13.4±0.2°，15.5±0.2°，19.5±0.2°，26.6±0.2°处为特征峰。
优选的是，所述晶体的分子式为C21H21FN4O32nH2O，其中n＝2～7。所述普拉沙星水合物为非计量水合物，
其通道内水分子数目n＝2～7。普拉沙星水合物的物理性质及晶型不受水分子数目n的影响。
优选的是，所述晶体DSC分析显示在60℃处脱水。
本发明还提供了上述任何一项所述的普拉沙星水合物(非化学计量比水合物)晶体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将的普拉沙星固体溶于溶剂I中；
步骤2：将步骤得到的溶液加热至40℃并保持该温度，向其中加入溶剂II；
步骤3：保持步骤2的温度恒温；
步骤4：将步骤3得到的产品过滤，将得到的晶体烘干；干燥后得到所述普拉沙星水合物晶体。
优选的是，所述溶剂I为包括水、乙醇、甲醇中的至少一种。
上述任一项优选的是，所述普拉沙星固体与溶剂I的比例为0.08g/ml～0.15g/ml。本发明初始反应物使用的普拉沙星为现有技术中任意形式的普拉沙星产品，既可通过商业化购买得到，也可以是现有技术中公开的制备方法得到，本发明技术方案中初始反应物的溶质溶剂比，换算为普拉沙星单体的形式，即步骤1得到的普拉沙星溶液中普拉沙星(无水合、单体)与溶剂的质量体积比为0.08g:1ml～0.15g:1ml。进一步优选的是，0.08g：1mL，0.09g：1mL，0.10g：1mL，0.11g：1mL，0.12g：1mL，0.13g：1mL，0.14g：1mL，0.15g：1mL。
上述任一项优选的是，步骤1中，普拉沙星固体溶于溶剂I的温度为20-40℃。进一步优选为20、25、30、35、40℃或室温。
上述任一项优选的是，步骤2中，所述溶剂II包括N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N-N二甲基甲酰胺、丙酮的至少一种。
上述任一项优选的是，步骤2中，所述溶剂II的加料速率为1ml/min～4ml/min，进一步优选为1、2、3、4ml/min。
上述任一项优选的是，步骤3中，恒温的时间为3～4h。所述步骤3为养晶步骤，养晶时间优选为3～4h，进一步优选为3、3.5、4h。
上述任一项优选的是，步骤4中，晶体烘干温度为45～55℃，进一步有优选为45、46、47、48、49、50、51、52、53、54℃。
上述任一项优选的是，步骤4中，干燥时间为3～4h。进一步优选为3、3.5、4h。
在本发明一项优选的实施方式中，优选的，优选的所述普拉沙星水合物晶体的制备方法如下：
(1)在40℃下将一定量的普拉沙星固体溶于去离子水、甲醇或乙醇中，磁力搅拌，使其澄清；
(2)以一定的滴加速率加入反溶剂，保持恒温40℃；
(3)随后在该温度下恒温进行养晶4h；
(4)将产品过滤，并用真空抽滤；
(5)将得到的晶体置于50℃干燥箱内烘干；
(6)干燥后得到最终普拉沙星水合物产品。
所述方法步骤(1)中初始温度为40℃，溶剂为去离子水、甲醇、乙醇其中的一种，溶质与溶剂的比例为0.1g/ml；
所述方法步骤(2)中，反溶剂为N-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙酮、N-N二甲基甲酰胺等其中的一种，反溶剂滴加速率为1ml/min～4ml/min，溶液温度为40℃；
所述方法步骤(3)中，养晶时间为4～5h；
所述方法步骤(5)中，干燥温度为45～55℃，干燥时间为3～4h；
所述方法中，结晶方式为溶析结晶。
对本发明所制备的普拉沙星水合物晶体的化学稳定性进行了考察，在30℃±5℃，RH40±5％条件下储存30天期间，产品的颜色、纯度和形态均未发生变化，表明该晶型化学稳定性良好。考察结果如表1所示。
表1本发明所述普拉沙星水合物晶体化学稳定性考察表
| 5天 | 10天 | 15天 | 20天 | 25天 | 30天 | |
| 性状 | 淡黄色粉末 | 淡黄色粉末 | 淡黄色粉末 | 淡黄色粉末 | 淡黄色粉末 | 淡黄色粉末 |
| 纯度 | 99.8％ | 99.8％ | 99.7％ | 99.7％ | 99.7％ | 99.7％ |
将晶型A、B、C和普拉沙星水合物晶体样品放置在RH＝90％的相对湿度下，考察不同晶型的吸湿性，结构如表2所示，其中晶型A、晶型B、晶型C分别按照国际专利WO00/31075、WO00/31076以及WO00/52009在实验室制备。
表2 RH＝90％条件下吸湿性考察表
同时考察了不同晶型的平均粒径，结果如表3所示。
表3平均粒径考察表
本发明提供的普拉沙星水合物晶体操作简单，工艺稳定，耗能少，经济性高，产品具有很好的化学稳定性，收率80％以上，纯度达到99％以上，且制备工艺稳定，重现性高，并且该过程生产周期短，提高了生产效率，适合药物制剂的制造和长期储存。
附图说明
图1本发明优选实施例1中普拉沙星水合物的X-射线粉末衍射图。
图2本发明优选实施例1中普拉沙星水合物的DSC-TG分析图。
图3本发明优选实施例1中普拉沙星水合物吸湿曲线。
图4本发明优选实施例1中普拉沙星水合物显微镜图。
图5本发明优选实施例1中不同晶型粒度对比图。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进行更加清晰、完整的描述，但所描述的实例仅是本发明一部分实施例，并非全部。所述实施例为帮助理解本发明，不应依此来局限本发明的保护范围。
实施例1
在40℃下将0.1502g的普拉沙星固体溶于1.5ml去离子水中，磁力搅拌，恒温15min，使其固体完全溶解并均匀分散于溶剂中；以1ml/min的加料速率加入1.5ml反溶剂N-N二甲基甲酰胺，在40℃的条件下恒温2h；随后在该温度下恒温进行养晶4h；将产品过滤，并用真空抽滤；将得到的晶体置于50℃干燥箱内烘干；干燥后得到最终普拉沙星水合物产品。
产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝3.8±0.2°，6.6±0.2°，7.7±0.2°，10.2±0.2°，11.6±0.2°，13.4±0.2°，13.9±0.2°，15.5±0.2°，17.0±0.2°，17.8±0.2°，19.5±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°，22.8±0.2°，23.7±0.2°，25.7±0.2°，26.6±0.2°，27.1±0.2°，28.3±0.2°，29.6±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝3.8±0.2°，7.7±0.2°，10.2±0.2°，11.6±0.2°，13.4±0.2°，15.5±0.2°，19.5±0.2°，26.6±0.2°处为特征峰。DSC-TG结果显示其脱水温度为60℃。产品外观为黄色粉末状，产品纯度99.8％,过程收率80％。
实施例2
在40℃下将0.1602g的普拉沙星固体溶于2ml去离子水中，磁力搅拌，恒温15min,使其固体完全溶解并均匀分散于溶剂中；以2ml/min的加料速率加入2ml反溶剂丙酮，在40℃的条件下恒温2h；随后在该温度下恒温进行养晶4h；将产品过滤，并用真空抽滤；将得到的晶体置于50℃干燥箱内烘干；干燥后得到最终普拉沙星水合物产品。
产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝3.8±0.2°，6.6±0.2°，7.7±0.2°，10.2±0.2°，11.6±0.2°，13.4±0.2°，13.9±0.2°，15.5±0.2°，17.0±0.2°，17.8±0.2°，19.5±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°，22.8±0.2°，23.7±0.2°，25.7±0.2°，26.6±0.2°，27.1±0.2°，28.3±0.2°，29.6±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝3.8±0.2°，7.7±0.2°，10.2±0.2°，11.6±0.2°，13.4±0.2°，15.5±0.2°，19.5±0.2°，26.6±0.2°处为特征峰。DSC-TG结果显示其脱水温度为60℃。产品外观为黄色粉末状，产品纯度99.6％,过程收率82％。
实施例3
在40℃下将0.1412g的普拉沙星固体溶于1.6ml乙醇中，磁力搅拌，恒温20min,使其固体完全溶解并均匀分散于溶剂中；以3ml/min的加料速率加入2ml反溶剂N-甲基吡咯烷酮，在40℃的条件下恒温2h；随后在该温度下恒温进行养晶4h；将产品过滤，并用真空抽滤；将得到的晶体置于50℃干燥箱内烘干；干燥后得到最终普拉沙星水合物产品。
产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝3.8±0.2°，6.6±0.2°，7.7±0.2°，10.2±0.2°，11.6±0.2°，13.4±0.2°，13.9±0.2°，15.5±0.2°，17.0±0.2°，17.8±0.2°，19.5±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°，22.8±0.2°，23.7±0.2°，25.7±0.2°，26.6±0.2°，27.1±0.2°，28.3±0.2°，29.6±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝3.8±0.2°，7.7±0.2°，10.2±0.2°，11.6±0.2°，13.4±0.2°，15.5±0.2°，19.5±0.2°，26.6±0.2°处为特征峰。DSC-TG结果显示其脱水温度为60℃。产品外观为黄色粉末状，产品纯度99.2％,过程收率81％。
实施例4
在40℃下将0.1212g的普拉沙星固体溶于1.5ml甲醇中，磁力搅拌，恒温20min,使其固体完全溶解并均匀分散于溶剂中；以4ml/min的加料速率加入1.5ml反溶剂乙腈，在40℃的条件下恒温4h；随后在该温度下恒温进行养晶6h；将产品过滤，并用真空抽滤；将得到的晶体置于50℃干燥箱内烘干；干燥后得到最终普拉沙星水合物产品。
产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝3.8±0.2°，6.6±0.2°，7.7±0.2°，10.2±0.2°，11.6±0.2°，13.4±0.2°，13.9±0.2°，15.5±0.2°，17.0±0.2°，17.8±0.2°，19.5±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°，22.8±0.2°，23.7±0.2°，25.7±0.2°，26.6±0.2°，27.1±0.2°，28.3±0.2°，29.6±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝3.8±0.2°，7.7±0.2°，10.2±0.2°，11.6±0.2°，13.4±0.2°，15.5±0.2°，19.5±0.2°，26.6±0.2°处为特征峰。DSC-TG结果显示其脱水温度为60℃。产品外观为黄色粉末状，产品纯度99.4％,过程收率84％。
实施例5
在40℃下将0.1512g的普拉沙星固体溶于1ml甲醇中，磁力搅拌，恒温20min,使其固体完全溶解并均匀分散于溶剂中；以4ml/min的加料速率加入2ml反溶剂N-N二甲基甲酰胺，在40℃的条件下恒温4h；随后在该温度下恒温进行养晶8h；将产品过滤，并用真空抽滤；将得到的晶体置于50℃干燥箱内烘干；干燥后得到最终普拉沙星水合物产品。
产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝3.8±0.2°，6.6±0.2°，7.7±0.2°，10.2±0.2°，11.6±0.2°，13.4±0.2°，13.9±0.2°，15.5±0.2°，17.0±0.2°，17.8±0.2°，19.5±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°，22.8±0.2°，23.7±0.2°，25.7±0.2°，26.6±0.2°，27.1±0.2°，28.3±0.2°，29.6±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝3.8±0.2°，7.7±0.2°，10.2±0.2°，11.6±0.2°，13.4±0.2°，15.5±0.2°，19.5±0.2°，26.6±0.2°处为特征峰。DSC-TG结果显示其脱水温度为60℃。产品外观为黄色粉末状，产品纯度99.5％,过程收率81％。
实施例6
对实施例1-5获得的普拉沙星水合物产品，即本发明所述普拉沙星水合物晶体的化学性质检测。
1)对本发明所制备的普拉沙星水合物晶体的化学稳定性进行了考察，在30℃±5℃，RH40±5％条件下储存30天期间，产品的颜色、纯度和形态均未发生变化，表明该晶型化学稳定性良好。考察结果如表4所示。
表4本发明所述普拉沙星水合物晶体化学稳定性考察表
2)将A、B、C和本发明所述普拉沙星水合物晶体样品放置在RH＝90％的相对湿度下，考察不同晶型的吸湿性，结构如表5所示。
表5RH＝90％条件下吸湿性考察表
3)同时考察了不同晶型的平均粒径，结果如表6所示。
表6平均粒径考察表
4)如图1所示为实施例1获得的普拉沙星水合物的X-射线粉末衍射图，实施例1-5获得的普拉沙星水合物的X-射线粉末衍射图一致，在此不重复提供。
5)对本发明获得的普拉沙星水合物晶体进行DSC-TG分析，DSC-TG分析的具体方法为现有技术中的常规方法，对实施例1获得的晶体检测得到普拉沙星水合物的DSC-TG分析图如图2所示，其DSC分析图显示在60℃处脱水。由图中信息可确定实施例所获得的普拉沙星水合物晶体具有稳定型，且确定其为水合物。
实施例1-5的结果一致，在此不重复提供图片。
6)图3为实施例1获得的普拉沙星水合物晶体吸湿曲线，实施例1-5的结果一致，在此不重复提供图片。
7)图4为实施例1中获得的普拉沙星水合物晶体显微镜图，实施例1-5的结果一致，在此不重复提供图片。
8)图5为实施例1获得的普拉沙星水合物晶体与晶型A、B、C晶型粒度对比图，实施例2-5获得的拉沙星水合物晶体粒度与实施例1相似，在此不重复提供图片。
本发明公开和提出的普拉沙星水合物的晶型及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (10)
1.一种普拉沙星水合物晶体，其特征在于，所述晶体X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝3.8±0.2°，6.6±0.2°，7.7±0.2°，10.2±0.2°，11.6±0.2°，13.4±0.2°，13.9±0.2°，15.5±0.2°，17.0±0.2°，17.8±0.2°，19.5±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°，22.8±0.2°，23.7±0.2°，25.7±0.2°，26.6±0.2°，27.1±0.2°，28.3±0.2°，29.6±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝3.8±0.2°，7.7±0.2°，10.2±0.2°，11.6±0.2°，13.4±0.2°，15.5±0.2°，
19.5±0.2°，26.6±0.2°处为特征峰，所述普拉沙星水合物为非化学计量比水合物。
2.如权利要求1所述的普拉沙星水合物晶体，其特征在于，所述晶体的分子式为C21H21FN4O3×nH2O。
3.如权利要求1或2所述的普拉沙星水合物晶体，所述晶体DSC分析显示在60℃处脱水。
4.如权利要求1-3任何一项所述的普拉沙星水合物晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将普拉沙星固体溶于溶剂I中；
步骤2：将步骤1得到的溶液加热至40℃并保持该温度，向其中加入溶剂II；
步骤3：保持步骤2的温度恒温；
步骤4：将步骤3得到的产品过滤，将得到的晶体烘干；干燥后得到所述普拉沙星水合物晶体。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤1中，所述溶剂I为包括水、乙醇、甲醇中的至少一种。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤1中，普拉沙星固体溶于溶剂I的温度为20～40℃。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤2中，所述溶剂II包括N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N-N二甲基甲酰胺、丙酮的至少一种。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤2中，所述溶剂II的加料速率为1ml/min～4ml/min。
9.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤3中，恒温的时间为3～4h。
10.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤4中，晶体烘干温度为45～55℃，干燥时间为3～4h。
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