CN1938304A - 8－氰基－1－环丙基－7－(1s,6s－2,8－二氮杂二环[4.3.0]壬烷－8－基)－6－氟－1,4－二氢－4－氧－3－喹啉羧酸的新晶型 - Google Patents
8－氰基－1－环丙基－7－(1s,6s－2,8－二氮杂二环[4.3.0]壬烷－8－基)－6－氟－1,4－二氢－4－氧－3－喹啉羧酸的新晶型 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及宾氟沙星的三水合物，其制备方法以及含有其的抗细菌药物。
Description
本发明涉及宾氟沙星(Pradofloxacin)的三水合物，其制备方法以及含有该三水合物的抗菌药物。
式(I)的8-氰基-1-环丙基-7-(1S，6S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸以下用其INN(国际非专利商标名)称为宾氟沙星。
宾氟沙星由WO 97/31001已知。根据公开，其是通过在辅助碱存在下，在二甲基甲酰胺和乙腈的混合物中，7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸与(1S，6S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷进行反应制得的。与水混合后，用二氯甲烷从水中萃取宾氟沙星，并通过除去萃取剂而分离。由此得到没有明显的晶体变型的粉末。不过，为了制备药物，前提条件是，对于可以以不同晶体变型存在的活性物质，要清楚说明，使用哪种晶体变型来制备药物。
此外，按照以上概述的制备方法有时得到的无定形粉末是吸湿性的。但是，无定形固体，特别是吸湿性固体，在药物生产中难以处理，因为其具有例如较低的堆积密度和不能令人满意的流动性。此外，要使用吸湿性固体，需要特别的加工技术和装置，以便得到可再现的结果，例如关于所制得固体制剂中的活性物质含量或稳定性。
宾氟沙星确定的晶型已经是已知的：变型A(WO00/31075)、变型B(WO00/31076)、变型C(WO00/52009)和变型D(WO00/52010)以及半盐酸盐(WO00/31077)。
用于药物的活性物质应该以即使在不利贮存条件如高的温度和空气湿度下也是稳定的形式存在。不希望发生诸如晶体结构的改变，因为这常常也改变重要的性质，例如水溶解性。因此，原则上要寻求活性物质热力学稳定的晶型。
因此，本发明的目的是制备宾氟沙星热力学稳定的、确定的晶型，由于其性质的原因而适用于药物制剂。
出人意料的是，本发明目前已发现热力学非常稳定的，迄今尚未知的宾氟沙星三水合物。
因此，本发明提供宾氟沙星三水合物，其可由下式(II)表示：
该宾氟沙星三水合物的X射线粉末衍射图具有下表1中所示的高和中等强度(＞30％相对强度)的反射(2θ)。
表1：
宾氟沙星三水合物的中等和高强度(IRel＞30％)的反射：
| 2θ(2Theta) |
| 10.623014.138618.403220.942222.560422.842024.516525.842626.497226.875927.1231 |
附图1表示宾氟沙星三水合物的粉末-X射线衍射图。
此外，可以通过对单晶的X射线结构分析来表征宾氟沙星三水合物。特征性数据为：
晶系 单斜
空间群 P21
单位晶胞的尺寸 a＝12.4790(18)α＝90°.
b＝12.1275(18) β＝111.009(6)°.
c＝15.010(2) γ＝90°.
体积 2120.6(5)3
晶格结构表示在附图2中。
可以按照以下方法制备宾氟沙星三水合物：
将宾氟沙星在极性非质子溶剂中的溶液加热到50℃或更高温度，然后与含有宾氟沙星三水合物晶种的水混合。
将极性非质子溶剂的溶液加入优选至少同样体积的水中，更优选加入2到4倍体积的水中。有利的是，可以将所得混合物进一步加热到50℃到沸点范围的温度。
所使用的极性非质子溶剂应该为其量足以与水充分混合，优选的实例是二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、丙腈，特别是N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可以使用这些溶剂的混合物。
或者可以将宾氟沙星与少量宾氟沙星三水合物一起在水中加热，而且优选加热到50～100℃的温度。
此外，该宾氟沙星三水合物还可以经盐再沉淀而得到，在这种情况下，在中和过程中，适当加入宾氟沙星三水合物晶种。
在再沉淀过程中，优选将宾氟沙星溶于有水存在的合适的酸中。然后用碱将该溶液中和到pH7，并加入晶种。
在所有方法中都以固体析出宾氟沙星三水合物，如果必要，在冷却(例如在室温下)后析出。
需要情况下可以制备晶种，是将变型B的宾氟沙星样品长时间保存于至少97％的空气湿度下，而且通常在室温下保存。
宾氟沙星三水合物出人意料地稳定，而且即使较长时间存放也不转变为其它晶型。此外，宾氟沙星三水合物没有显示出从空气中吸收其它水的任何倾向。最后，可以通过结晶而简单地加以纯化。由于这些原因，特别适合制备药物制剂，尤其是那些活性物质以固体存在的制剂。由于其稳定性，赋予了这些制剂最希望的长期贮存稳定性。因此，用该宾氟沙星三水合物可以制备宾氟沙星确定的并且受控制的稳定制剂。
宾氟沙星三水合物对人或动物医疗领域中的病原性细菌是特别有效的。宾氟沙星三水合物的作用、因而还有其宽的使用领域都相应于宾氟沙星的作用和使用领域。
用于表征宾氟沙星三水合物的X射线-粉末衍射图是用Stoe公司带有位置灵敏的检测计(PSD2)的STADI-P发射-衍射仪(CuKα-射线)得到的。
单晶的X射线结构分析是用Siemens P4衍射仪得到的，该衍射仪配备有SMART-CCD-1000双面检测计、带有MoK-射线的旋转阳极(MACScience Co.)、石墨单色仪和Siemens低温装置LT2(T＝120℃)。
以下实施例说明本发明，而非对其进行限制。以下实施例中使用的条件是特别优选的。
实施例
实施例A
从NMP/水中重结晶。
A.1 120g宾氟沙星在960ml不含过氧化物的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中被加热到75℃。该溶液经过折纸漏斗倒入2880ml水中，用宾氟沙星三水合物对其进行接种。未搅拌下使其达到室温，并在室温下静置一天。抽吸出固体，每次用100ml水洗涤两次，并在空气中干燥。
产率：115.73g 84.9％理论产率。
A.2 20g宾氟沙星在90ml不含过氧化物的NMP中被加热到75℃。然后加入270ml水，并进一步加热到100℃。所形成的溶液在该温度下再保持15分钟，然后稍微冷却，并用宾氟沙星三水合物接种。为了结晶，使其静置过夜。抽吸出固体，用少量水洗涤两次，并在空气中干燥。
产率：20.44g 89.9％理论产率。
在所有情况下，在X射线粉末吸收后得到宾氟沙星三水合物。
实施例B
在纯水中加热
将5g宾氟沙星和100mg宾氟沙星三水合物加入指定量的水中，并在指定温度下加热3小时。
表2：通过在水中加热进行变型转变
| 试验 | 产率 | 水量 | 条件 |
| B.1 | 91％ | 25ml | 85℃ |
| B.2 | 93％ | 50ml | 85℃ |
| B.3 | 92％ | 100ml | 85℃ |
在所有情况下，根据X-射线粉末图可知，得到宾氟沙星三水合物。
实施例C：
经盐的再沉淀
表3：宾氟沙星的再沉淀
| 试验 | 酸 | 量(mmol) | 产率％ | 评论 |
| C.1 | 硫酸 | 6 | 93.5 | 在酸性pH下沉淀 |
| C.2 | 乙酸 | 6 | 92 | |
| C.3 | 甲酸 | 6 | 81.7 | |
| C.4 | 硫酸 | 3 | 94.2 | 在酸性pH下沉淀 |
| C.5 | 乙酸 | 6 | 89.8 | 在60℃沉淀，并热处理2小时 |
在每种情况下，将指足量的酸溶于12ml水中，加入2.4g(6mmol)宾氟沙星，将混合物搅拌15分钟，然后用浓氨水溶液中和到pH7.0。一旦溶液变混浊，则加入宾氟沙星三水合物的晶种。混合物在室温下搅拌过夜，然后抽吸过滤出固体，并在空气中干燥。
在所有情况下，根据X-射线粉末图，得到了宾氟沙星三水合物。
Claims (4)
1、宾氟沙星三水合物。
2、含有权利要求1的宾氟沙星三水合物的药物。
3、权利要求1的宾氟沙星三水合物用于制备药物的用途。
4、治疗细菌性疾病的方法，其中，给药适当量的宾氟沙星三水合物。
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