BRPI0509529B1 - Forma cristalina de ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1s,6s-2,8-diaza-biciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoli-nocarboxílico, seu uso, e medicamento - Google Patents
Forma cristalina de ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1s,6s-2,8-diaza-biciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoli-nocarboxílico, seu uso, e medicamento Download PDFInfo
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Abstract
forma cristalina de ácido 8-ciano-1-ciclo-propil-7-(1 s,6s-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico. a presente invenção refere-se ao trihidrato de pradofloxacina, processos para a sua fabricação, bem como agentes antibacterianos contendo o mesmo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMA
CRISTALINA DE ÁCIDO 8-CIANO-1-CICLOPROPIL-7-(1S,6S-2,8DIAZA-BICICLO[4.3.0]NONAN-8-IL)-6-FLÚOR-1,4-DIHIDRO-4-OXO3-QUINOLI-NOCARBOXÍLICO, SEU USO, E MEDICAMENTO.
[001] A presente invenção se refere ao trihidrato de pradofloxacina, processos para sua fabricação, bem como agentes antibacterianos contendo o mesmo.
[002] O ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S,6S-2,8diazabiciclo[4.3.0]no-nan-8-il)-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3quinolinocarboxílico da fórmula (I) deve ser designado a seguir, com seu INN (International Non-proprietary Name) como Pradofloxacina.
[003] A pradofloxacina é conhecida da WO 97/31001. É fabricada de acordo com a mesma, através da reação de ácido 7-cloro-8-ciano1-ciclopropil-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com (1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano em uma mistura de dimetilformamida e acetonitrila na presença de uma base auxiliar. Após adicionar com água, a pradofloxacina é extraída da água com diclorometano e isolada mediante remoção do agente de extração. Nesse caso, obtém-se um pó, que não apresenta nenhuma modificação cristalina nítida. Porém, a condição prévia para a fabricação de medicamentos, é que seja nitidamente indicado para uma substância ativa, que pode apresentar-se em diferentes modificações cristalinas, em cuja modificação cristalina ela é empregada para a fabricação do agente.
[004] Além disso, o pó em parte amorfo, que é obtido segundo o processo de fabricação esquematizado acima, é higroscópico. No en
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2/7 tanto, sólidos amorfos e sólidos agora, mais do que nunca, higroscópicos são pouco manuseáveis no processamento galênico, pois eles apresentam, por exemplo, baixas densidades aparentes e fluidez deficiente. Além disso, para o manuseio de sólidos higroscópicos são necessárias técnicas de trabalho e instalações especiais, para obter resultados reproduzíveis, por exemplo, com respeito ao teor da substância ativa ou à estabilidade nas formulações sólidas produzidas.
[005] Formas cristalinas definidas de pradofloxacina já são conhecidas: modificação A (WO 00/31075), modificação B (WO 00/31076), modificação C (WO 00/52009) e modificação D (WO00/52010), bem como o semicloridrato (WO 00/31077).
[006] Substâncias ativas para medicamentos devem apresentarse em formas, que também são estáveis sob condições de armazenamento desfavoráveis, tais como temperatura elevada e umidade atmosférica. Modificações, por exemplo, da estrutura cristalina são indesejáveis, pois com isso, muitas vezes também propriedades importantes, tal como por exemplo, a hidrossolubilidade, se modificam. Fundamentalmente, por conseguinte, procuram-se formas cristalinas termodinamicamente estáveis.
[007] Portanto, o objeto da invenção baseia-se em fabricar uma forma cristalina definida, termodinamicamente estável de pradofloxacina, que com base em suas propriedades, seja adequada para formulações galênicas.
[008] Surpreendentemente, então, foi encontrado o trihidrato de pradofloxacina termodinamicamente muito estável, não conhecido até agora.
[009] Portanto, o objeto da invenção é o trihidrato de pradofloxacina, este pode ser representado com a seguinte fórmula (II):
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3/7
Ο
[0010] O trihidrato de pradofioxacina apresenta um difratograma de raios X com as posições de reflexo (2 Theta) indicadas na seguinte tabeia 1 de aita e média intensidade (> 30% de intensidade reiativa).
TABELA 1 [0011] Posições de reflexo de média e alta intensidade (Irel > 30%) de trihidrato de pradofloxacina:
θ (2 Theta)
10.6230
14.1386
18.4032
20.9422
22.5604
22.8420
24.5165
25.8426
26.4972
26.8759
27.1231 [0012] O difratograma de raios X em pó de trihidrato de pradofloxacina está representados na figura 1.
[0013] Além disso, o trihidrato de pradofloxacina foi caracterizado pela análise estrutural de raios X de um monocristal. Dados característicos são:
Sistema cristalino Monoclínico
Grupo espacial P2i
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Medidas da célula elementar a = 12.4790(18) Â α = 90o.
b = 12.1275(18) Â β = 111.009(6)0.
c = 15.010(2) Â γ = 90o.
Volume 2120.6(5) Â3 [0014] A estrutura na grade cristalina está representada na figura
2.
[0015] O trihidrato de pradofloxacina pode ser fabricado de acordo com os seguintes processos:
[0016] Uma solução de pradofloxacina em um solvente aprótico polar é aquecida a uma temperatura de 50oC ou mais e depois adicionada com água, que contém germes de trihidrato de pradofloxacina.
[0017] A solução no solvente aprótico polar é preferentemente colocada pelo menos no mesmo volume de água, de modo particularmente preferido, no volume 2 a 4 vezes maior. Pode ser vantajoso, continuar a aquecer a mistura obtida para uma temperatura na faixa de 50oC até o ponto de ebulição.
[0018] O solvente aprótico polar utilizado deveria ser miscível em proporção suficiente com água, exemplos preferidos são dimetilformamida (DMF), acetonitrila, propionitrila e especialmente Nmetilpirrolidona (NMP). Misturas desses solventes também são aplicáveis.
[0019] Alternativamente, a pradofloxacina pode ser aquecida em água junto com uma pequena quantidade de trihidrato de pradofloxacina e na verdade, preferencialmente a uma temperatura na faixa de 50 até 100oC.
[0020] Além disso, o trihidrato de pradofloxacina também pode ser obtido através de reprecipitação sobre os sais, sendo que se acrescentam germes de trihidrato de pradofloxacina convenientemente durante a neutralização.
[0021] Preferencialmente, a pradofloxacina ao precipitar é dissolvida em um ácido adequado na presença de água. Depois, a solução é
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5/7 neutralizada com uma base para pH 7 e acrescentados os germes. [0022] Em todos os processos o trihidrato de pradofloxacina precipita - eventualmente após o esfriamento (por exemplo, à temperatura ambiente) - como sólido.
[0023] Germes podem ser produzidos, caso seja necessário, guardando-se uma amostra de pradofloxacina da modificação B durante um período mais longo em uma umidade atmosférica de pelo menos 97% e na verdade, usualmente à temperatura ambiente.
[0024] O trihidrato de pradofloxacina é surpreendentemente estável e não se transforma em outras formas cristalinas mesmo em armazenamento prolongado. Além disso, o trihidrato de pradofloxacina não mostra nenhuma tendência para absorver mais água da atmosfera. Finalmente, este pode ser purificado por cristalização de maneira simples. Por estes motivos, ele é destacadamente adequado para a fabricação de formulações de medicamentos, especialmente daquelas, nas quais a substância ativa se apresenta como sólido. Através de sua estabilidade, ele empresta a essas formulações a estabilidade ao armazenamento desejável de longa duração. Com o trihidrato de pradofloxacina podem ser fabricadas preparações de pradofloxacina assim definidas e visadamente estáveis.
[0025] O trihidrato de pradofloxacina é destacadamente eficaz contra bactérias patogênicas no campo da medicina humana ou veterinária. O efeito do trihidrato de pradofloxacina e com isso, também seu amplo campo de aplicação, corresponde ao da pradofloxacina.
[0026] O difratograma de raios X em pó para a caracterização do trihidrato de pradofloxacina foi obtido com um difractômetro de transmissão STADI-P (radiação CuKaO com detetor sensível ao local (PDS2) da Firma Stoe.
[0027] A análise estrutural de raios X do cristal único foi obtida com um difractômetro P4 da Siemens, equipado com um detetor de
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6/7 superfície SMART-CCD-1000, um ânodo giratório (MACSience Co.) com radiação MoK, uma lente monocromática de grafite e um dispositivo de baixa temperatura da Siemens LT2 (T = -120oC).
[0028] Os seguintes exemplos ilustram a invenção, sem limitá-la. As condições utilizadas a seguir são particularmente preferidas. EXEMPLOS
EXEMPLO A
Recristalização em NMP/água [0029] A.1 120 g de pradofloxacina são aquecidos em 960 ml de
N-metilpirrolidona (NMP) sem peróxido a 75oC. Essa solução, filtrada por um filtro de pregas, é vertida em 280 ml de água, que foi inoculada com trihidrato de pradofloxacina. Sem agitação, deixa-se chegar à temperatura ambiente e em repouso por um dia. O sólido é aspirado, lavado duas vezes com 100 ml cada de água e secado ao ar.
Rendimento: 115,73 g, 84,9% da teoria.
[0030] A.2 20 g de pradofloxacina são aquecidos em 90 ml de
NMP sem peróxido a 75oC. Depois, são acrescentados 270 ml de água e ulteriormente aquecido a 100oC. A solução formada ainda é mantida por 15 minutos nesta temperatura, depois é um pouco esfriada e inoculada com trihidrato de pradofloxacina. Deixa-se em repouso durante a noite para a cristalização. O sólido é aspirado, lavado duas vezes com um pouco de água e secado ao ar.
Rendimento: 20,44 g, 89,9% da teoria.
[0031] Em todos os casos, após as absorções do pó por raios X, obteve-se o trihidrato de pradofloxacina.
EXEMPLO B
Aquecimento em água pura.
[0032] 5 g de pradofloxacina e 100 mg de trihidrato de pradofloxacina são acrescentados à quantidade de água indicada e aquecidos por 3 horas à temperatura ambiente indicada.
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7/7
TABELA 2
Transformação da modificação através de aquecimento em água
| Ensaio | Rendimento | Quantidade de água | Condições |
| B.1 | 91% | 25 ml | 85oC |
| B.2 | 93% | 50 ml | 85oC |
| B.3 | 92% | 100 ml | 85oC |
[0033] Em todos os casos, após as absorções de raios X, obtevese o trihidrato de pradofloxacina.
EXEMPLO C:
[0034] Reprecipitação sobre sal
TABELA 3 [0035] Reprecipitação de pradofloxacina
| Ensaio | Ácido | Quantidade (mmol) | Rendimento % | Observação |
| C.1 | ácido sulfúrico | 6 | 93,5 | precipitação em ácidos |
| C.2 | ácido acético | 6 | 92 | |
| C.3 | ácido fórmico | 6 | 81,7 | |
| C.4 | ácido sulfúrico | 3 | 94,2 | precipitação em ácidos |
| C.5 | ácido acético | 6 | 89,8 | precipitado a 60oC e temperado por 2 horas |
[0036] Em cada caso, a quantidade de ácido indicada é dissolvida em 12 ml de água, acrescentados 2,4 g (6 mmoles) de pradofloxacina, agitado por 15 minutos e em seguida, neutralizado com solução de amoníaco concentrada para pH 7,0. Tão logo a solução se turva, acrescentam-se germes de trihidrato de pradofloxacina. É agitado durante a noite à temperatura ambiente, depois aspirado e secado ao ar.
[0037] Em todos os casos, após as absorções do pó por raios X, obteve-se o trihidrato de pradofloxacina.
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Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES1. Trihidrato de pradofloxacina, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (II) eum difratograma de raios X apresentando as seguintes reflexões:
- 2 θ (2 Teta)10,623014,138618,403220,942222,560422,842024,516525,842626,497226,875927,1231 sendo que o sistema cristalino é monoclínico, e sendo que o grupo espacial é P21.2. Trihidrato de pradofloxacina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta as seguintes características:Medidas da célula elementar a = 12,4790(18) Â α = 90o b = 12,1275(18) Â β = 111,009(6)° c = 15,010(2) Â γ = 90oPetição 870190001963, de 08/01/2019, pág. 6/112/2Volume 2120,6(5) A3.
- 3. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende trihidrato de pradofloxacina, como definido na reivindicação 1 ou 2.
- 4. Uso de trihidrato de pradofloxacina, como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de medicamentos para tratamento de doenças bacterianas.
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