CZ2016667A3 - Krystalické formy solithromycinu, jejich příprava a použití - Google Patents

Abstract

Předmětem řešení jsou krystalické formy solithromycinu, chemickým názvem (3a,4,7,9,10,11,13,15,15a)-1-[4-[4-(3-aminofenyl)-1,1,2,3-triazol-1-yl]butyl]-4-ethyl-7-fluorooktahydro-11-methoxy-3a,7,9,11,13,15-hexamethyl-10{[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-β-D-xylo-hexopyranosyl]oxy}-2-oxacyklotetradecino[4,3-]oxazol-2,6,8,14(1,7,9)-tetronu, které mohou obsahovat vybrané organické rozpouštědlo v molárním poměru solithromycin:rozpouštědlo 1:0,01 až 1:1, s výhodou 1:0,1 až 1:0,8, přičemž rozpouštědlo je vybráno z butanonu a toluenu. Dalším předmětem vynálezu jsou krystalické soli a kokrystaly solithromycinu s organickou (např. kyselina benzensulfonová) nebo anorganickou (např. kyselina chlorovodíková) kyselinou. Dalším předmětem řešení je způsob přípravy krystalických forem solithromycinu, při kterém se solithromycin rozpustí ve vhodném rozpouštědle za tepla.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká krystalických forem solithromycinu (I), chemickým názvem (3aS,4R,7S,9R,10R,llR,13R,15R,15aR)-l-[4-[4-(3-aminofenyl)-lH-l,2,3-triazol-l-yl]butyl]-4ethyl-7-fluorooktahydro-11 -methoxy-3a,7,9,11,13,15-hexamethyl-10- {[3,4,6-trideoxy-3 (dimethylamino)-3-D-xylo-hexopyranosyl]oxy}-2H-oxacyclotetradecino[4,3-d]oxazole2,6,8,14(lH,7H,9H)-tetronu, způsobu jejich přípravy a použití pro výrobu lékové formy.

h₂n (I)

Dosavadní stav techniky

Solithromycin je účinný při léčbě plicních infekcí způsobených různými typy patogenních bakterií. Příprava solithromycinu byla poprvé popsána v patentové přihlášce W02004080391. Krystalické formy I a II solithromycinu jsou popsány v patentové přihlášce WO2011119604.

Solithromycin tedy vykazuje polymorfii, tj. krystaluje v různých modifikacích, které se mohou zásadně lišit svými fyzikálně-chemickými vlastnostmi. Tato účinná látka, protože obsahuje bazickou skupinu, také může tvořit soli s vhodnými kyselinami. Dalšími krystalickými formami, které mohou být použity obecně pro přípravu lékové formy, jsou solváty a kokrystaly, tj. látky, které v krystalické mřížce obsahují vedle účinné látky molekuly další sloučeniny (rozpouštědlo nebo jinou látky, která má pevné skupenství při laboratorní teplotě) v určitém molámím poměru (viz např. Pharmaceutical Salts and Co-crystals, RSC Publishing, Cambridge, 2012 nebo dokument EMA/CHMP/789139/2014, Evropské lékové agentura, 23.10.2014).

Různé krystalické formy účinných látek se obecně liší např. chemickou stabilitou a rozpustností. Tyto vlastnosti mají podstatný vliv při přípravě a skladování lékových forem a také mohou zásadně ovlivnit biodostupnost dané účinné látky.

* · «

Je tedy zřejmé, že pro vývoj stabilní lékové formy jsou potřebné nové formy solithromycinu s dobrou chemickou a fyzikální stabilitou, rozpustností a biodostupností.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové krystalické formy volného solithromycinu, které mohou obsahovat vybrané organické rozpouštědlo v molámím poměru solithromycimrozpouštědlo 1:0,01 až 1:1, s výhodou 1:0,1 až 1:0,8. Rozpouštědlo tvořící solvát může být ze skupiny ketonů (např. butanon), aromatických uhlovodíků (např. toluen), alkoholů (např. ethanol, 2-propanol), esterů (např. ethylacetát) nebo etherů (např. tetrahydrofuran).

Dalším předmětem vynálezu jsou nové krystalické soli a kokrystaly solithromycinu s organickou (např. kyselina benzensulfonová) nebo anorganickou (např. kyselina chlorovodíková) kyselinou.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalických forem solithromycinu, při kterém se solithromycin rozpustí ve vhodném rozpouštědle za tepla (tzn. v rozmezí teplot od 40 °C do bodu varu rozpouštědla) a vzniklý roztok se pak ochladí a/nebo se rozpouštědlo částečně odpaří. Podobně lze připravit soli solithromycinu, kdy se připraví roztok solithromycinu a vybrané kyseliny v molámím poměru v rozmezí 1:0,4 až 1:2,2, s výhodou 1:0,5 nebo 1:1, ve vhodném rozpouštědle a vzniklý roztok se pak ochladí a/nebo se rozpouštědlo částečně odpaří. Vhodná rozpouštědla jsou C1-C4 alkoholy (např. methanol, ethanol, 1-propanol, 1,2-propandiol, 2propanol), ketony (např. aceton, butanon, methylisobutylketon), aromatické uhlovodíky (např. toluen), estery (např. ethylacetát, isopropylacetát), ethery (např. dietliyelhcr, terc.butylmethylether, tetrahydrofuran, dioxan), acetonitril a jejich vzájemné směsi. Rozpouštědlo popř. směs rozpouštědel může obsahovat vodu v objemovém poměru v rozmezí od 99:1 do 1:9. S výhodou lze ke krystalizaci pevných forem, tj. solvátů a solí, solithromycinu použít 2-propanol, toluen a butanon. S výhodou se připraví nasycený roztok solithromycinu nebo jeho soli při bodu varu daného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, který se následně ochladí na teplotu v rozmezí -20 až 30 °C a roztok se zahustí částečným odpařením rozpouštědla. Při přípravě forem krystalizaci z rozpouštědla dochází také k významnému navýšení chemické čistoty.

Dalším předmětem vynálezu je použití krystalických forem solithromycinu pro přípravu farmaceutické kompozice. Nové krystalické formy jsou chemicky a fyzikálně stabilní. Vzhledem • · k dobré rozpustnosti ve vodě jsou vhodné pro přípravu pevných lékových forem (např. tablety) a také roztoků pro injekci.

Podrobný popis vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové krystalické formy volného solithromycinu, které mohou obsahovat vybrané organické rozpouštědlo v molárním poměru solithromycimrozpouštědlo 1:0,01 až 1:1, s výhodou 1:0,1 až 1:0,8. Rozpouštědlo tvořící solvát může být ze skupiny ketonů (např. butanon), aromatických uhlovodíků (např. toluen), alkoholů (např. ethanol, 2-propanol), esterů (např. ethylacetát) nebo etherů (např. tetrahydrofuran).

Krystalická forma solithromycin/toluen je charakterizována práškovým RTG záznamem uvedeným na obrázku í. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 5.18, 11.94, 18.93 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma solithromycin/toluen dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 10.33, 13.75, 19.98, 23.72 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky společně sjejich relativní intenzitou jsou uvedeny v tabulce 1. Molární poměr solithromycimtoluen byl stanoven pomocí 1H NMR na zhruba 1:0,4. Stabilita formy solithromycin/toluen byla změřena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). K desolvataci dochází zhruba v rozmezí teplot 110 až 130 °C.

Tab. 1: RTG charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě solithromycin/toluen

Poloha [°2Th.j	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
5,18	17,05	100
10,33	8,56	45
11,94	7,41	43
13,75	6,44	35
18,93	4,68	24
19,98	4,44	22
23,72	3,75	10

Krystalická forma solithromycin/butanon je charakterizována práškovým RTG záznamem uvedeným na obrázku 2. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 4.81, 10.69, 18.75 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma solithromycin/butanon dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 6.25, 9.77, 12.86 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky společně sjejich relativní intenzitou jsou uvedeny v tabulce 2. Molární poměr solithromycimbutanon byl stanoven pomocí 1H NMR na zhruba 1:0,7. Stabilita formy solithromycin/butanon byla změřena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). K desolvataci dochází zhruba v rozmezí teplot až 100 °C.

Tab. 2: RTG charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě solithromycin/butanon

Poloha [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
4,81	18,36	100
6,25	14,13	25
9,77	9,04	36
10,69	8,27	90
12,86	6,88	29
18,75	4,73	29

Dalším předmětem vynálezu jsou nové krystalické soli solithromycinu s organickou (např. kyselina benzensulfonová) nebo anorganickou (např. kyselina chlorovodíková) kyselinou.

Krystalická forma solithromycin/kyselina benzensulfonová Forma A je charakterizována práškovým RTG záznamem uvedeným na obrázku 3. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 8.84, 15.62, 18.97 ± 0,2° 2-theta. Nová krystalická forma solithromycin/kyselina benzensulfonová Forma A dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 10.64, 12.65, 21.13 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky společně sjejich relativní intenzitou jsou uvedeny v tabulce 3. Molární poměr solithromycin/kyselina benzensulfonová Forma A byl stanoven pomocí 1H NMR na zhruba 1:1. Stabilita formy solithromycin/kyselina benzensulfonová Forma A byla změřena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). K tání dochází při teplotě okolo 147 °C.

Tab. 3: RTG charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě solithromycin/kyselina benzensulfonová Forma A

Poloha [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
8,84	10,00	100
10,64	8,31	37
12,65	6,99	18
15,62	5,67	45
18,97	4,67	32
21,13	4,20	14

β 4>

Krystalická forma solithromycin/kyselina benzensulfonová Forma B je charakterizována práškovým RTG záznamem uvedeným na obrázku 4. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 8.86, 9.44, 15.61 ± 0,2° 2-theta. Nová krystalická forma solithromycin/kyselina benzensulfonová Forma B dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 14.27, 17.77, 21.16 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky společně sjejich relativní intenzitou jsou uvedeny v tabulce 4. Molární poměr solithromycin/kyselina benzensulfonová Forma B byl stanoven pomocí 1H NMR na zhruba 1:1. Stabilita formy solithromycin/kyselina benzensulfonová Forma B byla změřena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). K tání dochází při teplotě nad zhruba 150 °C.

Tab. 4: RTG charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě solithromycin/kyselina benzensulfonová Forma B

Poloha [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
8,86	9,97	75
9,44	9,36	100
14,27	6,20	45
15,61	5,67	45
17,77	4,99	29
21,16	4,19	20

Krystalická forma solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma C je charakterizována práškovým RTG záznamem uvedeným na obrázku 5. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 7.07, 10.32, 12.28, 15.20 ± 0,2° 2-lheta. Krystalická forma solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma C dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 13.40, 16.15, 21.33 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky společně sjejich relativní intenzitou jsou uvedeny v tabulce 5. Stabilita formy solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma C byla změřena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). K tání dochází při teplotě nad zhruba 119 °C.

Tab. 5: RTG charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma C

Poloha [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,07	12,50	36
10,32	8,56	100
12.28	7.20	68

• · · • ♦

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
13,40	6,60	15
15,20	5,83	75
16,15	5,48	69
21,33	4,16	47

Krystalická forma solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma D je charakterizována práškovým RTG záznamem uvedeným na obrázku 6. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 3.55, 8.23, 10.77, 15.25 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma D dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 13.92, 20.55 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky společně s jejich relativní intenzitou jsou uvedeny v tabulce 6. Stabilita formy solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma D byla změřena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). K tání dochází při teplotě nad zhruba 172 °C.

Tab. 6: RTG charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma D

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
3,55	24,85	100
8,23	10,73	63
10,77	8,21	83
13,92	6,36	16
15,25	5,80	39
20,55	4,32	24

Krystalická forma solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma E je charakterizována práškovým RTG záznamem uvedeným na obrázku 7. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 5.09, 11.69, 14.80, 17.65 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma E dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 6.65, 15.47, 18.94, 23.37 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky společně s jejich relativní intenzitou jsou uvedeny v tabulce 7. Stabilita formy solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma E byla změřena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). K tání dochází při teplotě nad zhruba 126 °C.

• · ·

Tab. 7: RTG charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma E

Poloha [°2Th.j	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
5,09	17,34	57
6,65	13,28	33
11,69	7,56	100
14,80	5,98	55
15,47	5,72	48
17,65	5,02	60
18,94	4,68	37
23,37	3,80	28

Krystalické formy podle předloženého vynálezu jsou výhodné zejména z hlediska relativně vysoké rozpustnosti ve vodě. Rychlost rozpouštění krystalických forem, stejně jako koncentrace solithromycinu dosažená po 10 minutách, byla několikanásobně vyšší v porovnání s nesolvatovanou Formou II.

Krystalické formy solithromycinu podle předloženého vynálezu lze získat krystalizací zodpovídajícího rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, tj. ochlazením, popř. zahuštěním (částečným odpařením) roztoku. Solithromycin se rozpustí ve vybraném rozpouštědle za tepla (tzn. v rozmezí teplot od 40 °C do bodu varu rozpouštědla) a vzniklý roztok se pak ochladí a/nebo se rozpouštědlo částečně odpaří. Podobně lze připravit soli solithromycinu, kdy se připraví roztok solithromycinu a vybrané kyseliny v molámím poměru v rozmezí 1:0,4 až 1:2,2, s výhodou 1:0,5 nebo 1:1, ve vhodném rozpouštědle a vzniklý roztok se pak ochladí a/nebo se rozpouštědlo částečně odpaří. Vhodná rozpouštědla jsou C1-C4 alkoholy (např. methanol, ethanol, 1-propanol, 1,2-propandiol, 2-propanol), ketony (např. aceton, butanon, methylisobutylketon), aromatické uhlovodíky (např. toluen), estery (např. ethylacetát, isopropylacetát), ethery (např. diethyether, terc.butylmethylether, tetrahydrofuran, dioxan), acetonitril a jejich vzájemné směsi. Rozpouštědlo popř. směs rozpouštědel může obsahovat vodu v objemovém poměru v rozmezí od 99:1 do 1:9. S výhodou lze ke krystalizací pevných forem, tj. solvátů a solí, solithromycinu použít 2-propanol, toluen a butanon. S výhodou se připraví nasycený roztok solithromycinu nebo jeho soli při bodu varu daného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, který se následně ochladí na teplotu v rozmezí -20 až 30 °C a roztok se zahustí částečným odpařením rozpouštědla. Při přípravě forem krystalizací z rozpouštědla dochází také k významnému navýšení chemické čistoty.

« ·

Přehled obrázků

Obr. 1: RTG záznam krystalické formy solithromycin/toluen

Obr. 2: RTG záznam krystalické formy solithromycin/butanon

Obr. 3: RTG záznam krystalické formy solithromycin/kyselina benzensulfonová Forma A

Obr. 4: RTG záznam krystalické formy solithromycin/kyselina benzensulfonová Forma B

Obr. 5: RTG záznam krystalické formy solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma C

Obr. 6: RTG záznam krystalické formy solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma D

Obr. 7: RTG záznam krystalické formy solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma E

Příklady provedení

Solithromycin Forma I a II byly připraveny podle postupu uvedeném v patentové přihlášce WO2011119604.

Příklad 1

Příprava krystalické formy solithromycin/toluen

Solithromycin (100 mg) byl rozpuštěn v toluenu (2 ml) při 90 °C. Roztok byl zfiltrován a pozvolna zahuštěn odpařením rozpouštědla při teplotě cca 10 °C. XRPDObr. 1. Bod tání (DSC) 125 °C (rekrystalizace).

Příklad 2

Příprava krystalické formy solithromycin/butanon

Solithromycin (1 g) byl rozpuštěn v butanonu (20 ml) při 70 °C. Roztok byl zfiltrován a pozvolna zahuštěn odpařením za sníženého tlaku rozpouštědla při teplotě cca 5 °C. XRPD: Obr.

2. Bod tání (DSC) 92 °C (rekrystalizace).

Příklad 3

Příprava krystalické formy solithromycin/kyselina benzensulfonová Forma A

Solithromycin (0.20 g) byl rozpuštěn v 2-propanolu (2 ml) při 75 °C a následně byla přidána kyselina benzensulfonová (36 mg). Roztok byl pozvolna ochlazen na 5 °C. Vyloučené krystaly byly odsáty a vysušeny. XRPD: Obr. 3. Bod tání (DSC) 147 °C.

* «

Příklad 4

Příprava krystalické formy solithromycin/kyselina benzensulfonová Forma B

Solithromycin (0.20 g) a kyselina benzensulfonová (36 mg) byly rozpuštěny v 2-propanolu (4 ml) při 75 °C. Roztok byl zfíltrována a pozvolna ochlazen na 0 °C. Vyloučené krystaly byly odsáty a vysušeny. XRPD: Obr. 4. Bod tání (DSC) 150 °C.

Příklad 5

Příprava krystalické formy solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma C

Solithromycin (0.10 g) a 35% kyselina chlorovodíková (10 μΐ) byly rozpuštěny v 2-propanolu (1 ml) při 75 °C. Roztok byl zfíltrována a pozvolna ochlazen na 0 °C. Vyloučené krystaly byly odsáty a vysušeny. XRPD: Obr. 5. Bod tání (DSC) 119 °C (rekrystalizace).

Příklad 6

Příprava krystalické formy solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma D

Solithromycin (0.20 g) a 35% kyselina chlorovodíková (20 μΐ) byly rozpuštěny v 2-propanolu (1 ml) při 75 °C.. Roztok byl zfiltrován, ochlazen na 0 °C a směs byla míchána 12 h. Vyloučené krystaly byly odsáty a vysušeny. XRPD: Obr. 6. Bod tání (DSC) 172 °C.

Příklad 7

Příprava krystalické formy solithromycin/kyselina chlorovodíková Forma E

Solithromycin (0.20 g) a 35% kyselina chlorovodíková (20 μΐ) byly rozpuštěny vbutanonu (1,5 ml) při 70 °C. Roztok byl zfiltrován a odpařen. Odparek byl rozmíchán v 2-propanolu a míchán 12 h při 20 °C. Vyloučené krystaly byly odsáty a vysušeny. XRPD: Obr. 7. Bod tání (DSC) 126 °C (rekrystalizace).

Seznam analytických metod

Měřící parametry RTG: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2-40° 20, velikost kroku: 0,02° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky nn—j „ —,i 1 !Λ° Dm nactíiT^ní cpViinHámí nntikv bvl nnii7.it detektor

XOelerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 3-4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.

Záznamy nukleární magnetické rezonance (NMR) byly naměřeny na přístroji Bruker Avance III 500 MHz se sondou prodigy. 10 mg vzorku bylo rozpuštěno v 0,6 ml deuterovaného dimethylsulfoxidu (DMSO-dó) a měřeno za pokojové teploty s počtem skenů NS = 4. Spektra byla zpracována v programu Bruker TopSpin 3.2.

Disoluce (rychlost rozpouštění) byly naměřeny na přístroji na disolučním přístroji Sotax AT-7. Disoluce byla provedena v 150 ml roztoku o pH 2,0 (lOmM HC1), při konstantní rychlosti míchání 125 RPM. Vzorky byly odebrány v 5-minutových intervalech a koncentrace rozpuštěného olaparibu byla stanovena pomocí UV/Vis spektrofotometru Jena Analytik 200 při vlnové délce 263 nm s použitím 5 mm kyvet.

Claims (15)

1. NÁROKY

   1. Solithromycin ve formě solvátu s organickým rozpouštědlem, přičemž rozpouštědlem je toluen nebo butanon.
2. 2. Solithromycin ve formě solvátu podle nároku 1, přičemž molární poměr solithromycimrozpouštědlo je v rozmezí 1:0,01 až 1:1, s výhodou 1:0,1 až 1:0,8.
3. 3. Solithromycin ve formě solvátu podle nároků 1 a 2, přičemž rozpouštědlem je toluen, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,18; 11,94 a 18.93 ±0,2° 2-theta.
4. 4. Solithromycin ve formě solvátu podle nároků 1 a 2, přičemž rozpouštědlem je butanon, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,81; 10,69 a 18.75 ±0,2° 2-theta.
5. 5. Solithromycin ve formě soli s kyselinou, přičemž kyselinou je kyselina benzensulfonová nebo kyselina chlorovodíková.
6. 6. Solithromycin ve formě soli s kyselinou podle nároku 5 v krystalické modifikaci A, přičemž kyselinou je kyselina benzensulfonová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,84; 15,62 a 18,97 ± 0,2° 2-theta.
7. 7. Solithromycin ve formě soli s kyselinou podle nároku 5 v krystalické modifikaci B, přičemž kyselinou je kyselina benzensulfonová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,86; 9,44 a 15,61 ± 0,2° 2-theta.
8. 8. Solithromycin ve formě soli s kyselinou podle nároku 5 v krystalické modifikaci C, přičemž kyselinou je kyselina chlorovodíková, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,07; 10,32; 12,28 a 15,20 ± 0,2° 2-theta.
9. 9. Solithromycin ve formě soli s kyselinou podle nároku 5 v krystalické modifikaci D, přičemž kyselinou je kyselina chlorovodíková, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,55; 8,23; 10,77 a 15,25 ± 0,2° 2-theta.
10. 10. Solithromycin ve formě soli s kyselinou podle nároku 5 v krystalické modifikaci E, přičemž kyselinou je kyselina chlorovodíková, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,09; 11,69; 14,80 a 17,65 ± 0,2° 2-theta.
11. 11. Způsob přípravy solithromycinu ve formě solvátu definovaného v nárocích 1 až 4, vyznačující se tím, že solithromycin je rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle, kterým je toluen nebo butanon, při teplotě v rozmezí od 40 °C do bodu varu rozpouštědla, a následně je vzniklý roztok ochlazen a/nebo je rozpouštědlo částečně odpařeno.
12. 12. Způsob příravy solithromycinu ve formě soli s kyselinou definované v nárocích 5 až 10, vyznačující se tím, že solithromycin a kyselina benzensulfonová nebo chlorovodíková jsou rozpuštěny ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny, kterou tvoří C1-C4 alkoholy, ketony, aromatické uhlovodíky, estery, ethery, acetonitril, voda a jejich směsi, při teplotě v rozmezí od 40 °C do bodu varu rozpouštědla, a následně je vzniklý roztok ochlazen a/nebo je rozpouštědlo částečně odpařeno.
13. 13. Způsob přípravy solithromycinu ve formě soli s kyselinou podle nároku 12, vyznačující se tím, že vhodným rozpouštědlem je 2-propanol nebo butanon.
14. 14. Použití solithromycinu ve formě solvátu definovaného v nárocích 1 až 4 pro přípravu farmaceutické kompozice.
15. 15. Použití solithromycinu ve formě soli s kyselinou definované v nárocích 5 až 10 pro přípravu farmaceutické kompozice.