ES2232310A1 - Formula cristalina no higroscopica de gatifloxacino. - Google Patents
Formula cristalina no higroscopica de gatifloxacino.Info
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Abstract
Forma cristalina no higroscópica de gatifloxacino. La presente invención se refiere a una forma cristalina no higroscópica de gatifloxacino que contiene entre el 8 y el 9 % en peso de agua, a un procedimiento para obtenerla y a su uso como principio activo en la preparación de formulaciones farmacéuticas.
Description
Forma cristalina no higroscópica de
gatifloxacino.
La presente invención se refiere a una nueva
forma cristalina no higroscópica del principio activo farmacéutico
gatifloxacino.
Gatifloxacino es la denominación común
internacional del ácido
1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolin-carboxílico
de fórmula (I), de aplicación en medicina y conocido por su
actividad antibiótica:
En la solicitud de patente europea
EP-A-230295 se describe la obtención
de gatifloxacino, que se aísla en forma de hemihidrato (1/2
H_{2}O), que corresponde a un 2,34% en peso de agua calculado.
En la solicitud de patente europea
EP-A-805156 se describe una forma
cristalina sesquihidratada (3/2 H_{2}O) de gatifloxacino, que
corresponde a un 6,72% en peso de agua calculado.
Ambas formas cristalinas tienen tendencia a
absorber agua y a dar lugar a otras formas con un mayor contenido en
agua de hidratación.
En la solicitud de patente
WO-A-0222126 se describe el
gatifloxacino pentahidrato (5 H_{2}O), correspondiente a un 19,3%
en peso de agua calculado.
Existe pues la necesidad de disponer de otra
forma cristalina hidratada de gatifloxacino que no sea higroscópica
y que presente un contenido en agua más reducido.
Los autores de la presente invención han
descubierto una nueva forma cristalina no higroscópica de
gatifloxacino, a la que los autores de la presente invención han
denominado forma II, que contiene entre el 8 y el 9% en peso de
agua.
El objeto de la presente invención es una nueva
forma cristalina no higroscópica de gatifloxacino denominada
gatifloxacino forma II.
También es objeto de la presente invención un
procedimiento para la obtención del gatifloxacino forma II.
También forma parte del objeto de la presente
invención el uso de gatifloxacino forma II para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades infecciosas de
origen bacteriano.
La Figura 1 muestra el difractograma de rayos X
en polvo del gatifloxacino forma II.
La Figura 2 muestra el difractograma de rayos X
en polvo del gatifloxacino pentahidrato.
La Figura 3 muestra el difractograma de rayos X
en polvo del gatifloxacino sesquihidrato.
La Figura 4 muestra el difractograma de rayos X
en polvo del gatifloxacino hemihidrato, extraído de la patente
norteamericana US5880283. En dicha patente se incluye solamente el
difractograma de rayos X, sin el listado correspondiente de los
picos presentes a los diferentes ángulos 2\theta.
La Figura 5 muestra el espectro de infrarrojo
registrado en pastilla de KBr del gatifloxacino forma II.
La Figura 6 muestra el espectro de infrarrojo
registrado en pastilla de KBr del gatifloxacino pentahidrato.
La Figura 7 muestra el espectro de infrarrojo
registrado en pastilla de KBr del gatifloxacino sesquihidrato.
La Figura 8 muestra el espectro de infrarrojo
registrado en pastilla de KBr del gatifloxacino hemihidrato,
extraído de la patente norteamericana US5880283.
La Figura 9 muestra el espectro de resonancia
magnética nuclear de ^{13}C de la nueva forma cristalina no
higroscópica de gatifloxacino.
Los autores de la presente invención han
descubierto una forma cristalina no higroscópica de gatifloxacino, a
la que los autores de la presente invención han denominado forma II,
que contiene entre el 8 y el 9% en peso en agua.
La nueva forma cristalina no higroscópica de
gatifloxacino se caracteriza por un difractograma de rayos X en
polvo que es diferente del difractograma de rayos X en polvo de las
otras formas conocidas de gatifloxacino, tal como se puede comprobar
en las Figuras 1, 2, 3 y 4.
El difractograma de rayos X en polvo del
gatifloxacino pentahidrato (Figura 2) se ha registrado a partir de
producto preparado según el método de preparación del gatifloxacino
pentahidrato descrito en el Ejemplo 1 de la solicitud de patente
WO-A-0222126.
El difractograma en polvo del gatifloxacino
sesquihidrato (Figura 3) se ha registrado a partir de producto
obtenido de acuerdo con el método de preparación del gatifloxacino
sesquihidrato que se encuentra en el Ejemplo 1 de la solicitud de
patente EP-A-805156.
El difractograma de rayos X del hemihidrato
(Figura 4) es el que figura en la descripción de la patente
norteamericana US5880283, en la que se compara el difractograma del
hemihidrato (sustancia comparativa) con el del sesquihidrato.
La nueva forma cristalina no higroscópica de
gatifloxacino, objeto de la invención, presenta un difractograma de
rayos X en polvo que muestra picos con una intensidad relativa
superior al 5%, a los siguientes ángulos 2\theta:
| Pico | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Ángulo 2\theta | 9,3\pm0,2 | 12,1\pm0,2 | 12,7\pm0,2 | 16,3\pm0,2 | 18,9\pm0,2 | 20,2\pm0,2 | 23,4\pm0,2 |
Para el registro de los difractogramas de rayos X
se ha utilizado un difractómetro automático para polvo cristalino
X'Pert de PHILIPS provisto de un tubo de Cu y un monocromador
secundario de grafito con las siguientes características
técnicas:
- -
- longitud de onda K\alpha Cu: 1.5419 \ring{A};
- -
- rendija de recepción: 0.1 mm;
- -
- soller: 0,04 radianes;
- -
- rendija de dispersión y rendija de divergencia: 1º
El tubo ha funcionado a 40 kV y 50 mA. Se ha
barrido de forma continua el intervalo de 2\theta entre 5 y 40º
con paso de 0,03º y tiempo de 1 segundo por paso.
La nueva forma cristalina no higroscópica de
gatifloxacino también se caracteriza por su espectro de infrarrojo
registrado en pastilla de bromuro potásico, que es diferente de los
espectros de las otras formas conocidas de gatifloxacino, tal como
se puede comprobar en las Figuras 5, 6, 7 y 8.
El espectro de infrarrojo del gatifloxacino
pentahidrato (Figura 6) se ha registrado en pastilla de bromuro
potásico a partir de producto preparado según el método de
preparación del gatifloxacino pentahidrato descrito en el Ejemplo 1
de la solicitud de patente
WO-A-0222126.
El espectro de infrarrojo del gatifloxacino
sesquihidrato (Figura 7) se ha registrado en pastilla de bromuro
potásico a partir de producto obtenido de acuerdo con el método de
preparación del gatifloxacino sesquihidrato que se encuentra en el
Ejemplo 1 de la solicitud de patente
EP-A-805156.
El espectro de infrarrojo del gatifloxacino
hemihidrato (Figura 8) es el que figura en la descripción de la
patente norteamericana US5880283, en la que se comparan el espectro
de infrarrojo del hemihidrato (sustancia comparativa) con el del
sesquihidrato.
El espectro de resonancia magnética nuclear de
^{13}C (Figura 9) se ha registrado sobre una muestra sólida de la
sustancia objeto de la invención.
La forma cristalina no higroscópica de
gatifloxacino objeto de la invención puede obtenerse mediante un
procedimiento que comprende las siguientes etapas:
- -
- se disuelve el gatifloxacino crudo en metanol mediante calentamiento a la temperatura de reflujo,
- -
- se enfría lentamente a temperatura ambiente bajo agitación, y
- -
- se mantiene a temperatura ambiente en reposo durante un período comprendido entre 8 y 14 horas.
El gatifloxacino crudo de partida puede
prepararse según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 de la
solicitud de patente europea
EP-A-230295.
La disolución de gatifloxacino crudo en metanol a
reflujo se prepara preferiblemente empleando entre 50 y 55 volúmenes
de metanol por cada unidad de peso de gatifloxacino crudo.
Una vez se ha disuelto el gatifloxacino crudo a
la temperatura de reflujo del metanol, se enfría lentamente la
disolución desde la temperatura de reflujo del metanol hasta
temperatura ambiente. Este enfriamiento lento, que es necesario para
la obtención de la forma cristalina de gatifloxacino objeto de la
invención, se lleva a cabo preferiblemente en aproximadamente cinco
horas.
En este período de tiempo se inicia la
cristalización del producto.
La suspensión que contiene el sólido se mantiene
en reposo (sin agitación) a temperatura ambiente por un período
comprendido entre 8 y 14 horas. Este período es necesario para la
obtención de la forma cristalina objeto de la invención.
Eventualmente, una vez ya se ha formado y aislado
el gatifloxacino forma II, éste se puede emplear para sembrar en la
etapa de enfriamiento desde la temperatura de reflujo del metanol
hasta temperatura ambiente, facilitando de este modo la formación de
cristales.
El proceso de siembra se realiza cada 2ºC desde
la temperatura de 60ºC hasta que la cantidad de siembra sea
despreciable frente a la cantidad de producto cristalizado.
El procedimiento de obtención de la nueva forma
no higroscópica de gatifloxacino puede completarse con las
siguientes etapas:
- -
- se enfría la suspensión con agitación a una temperatura comprendida entre 0º C y 5ºC,
- -
- se filtra el producto sólido, y
- -
- se seca el producto en estufa bajo vacío.
El enfriamiento de la suspensión a una
temperatura comprendida entre 0º C y 5ºC se lleva a cabo mediante la
refrigeración con agua fría y con agitación y se mantiene dicha
temperatura al menos 1 hora.
El sólido se filtra y se lava con metanol
frío.
El sólido húmedo se seca a 40ºC bajo vacío
durante 6 horas y, una vez frío, se deja en contacto con la
atmósfera a temperatura ambiente hasta que alcanza un contenido en
agua en peso entre el 8 y el 9%.
La nueva forma cristalina no higroscópica de
gatifloxacino obtenida según este procedimiento se mantiene estable
en su contenido en agua durante un tiempo mínimo de 3 meses, incluso
a temperatura ambiente y en contacto con la atmósfera.
La nueva forma cristalina de gatifloxacino se
caracteriza mediante su difracción de rayos X en polvo,
espectroscopia infrarroja en pastilla de bromuro potásico resonancia
magnética nuclear ^{13}C y análisis de agua por el método de
Karl-Fischer.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la nueva
forma cristalina de gatifloxacino que contiene entre el 8 y el 9% en
peso de agua no es higroscópica, ya que se mantiene estable en su
contenido en agua durante un tiempo mínimo de 3 meses, incluso a
temperatura ambiente y en contacto con la atmósfera, y presenta unas
excelentes propiedades de desintegración y de velocidad de
disolución, por lo que es muy adecuado para su uso como ingrediente
activo en la preparación de formulaciones farmacéuticas,
preferiblemente para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades infecciosas de origen bacteriano.
El ejemplo que sigue a continuación se expone a
los efectos de proporcionar al experto en la materia una explicación
detallada de una realización concreta del procedimiento de obtención
para obtener el compuesto de la invención.
Se disuelven 35,9 g gatifloxacino crudo con un
contenido en agua del 2,74% en peso en 1805 mL de metanol
(aproximadamente 50 mL de metanol por gramo de gatifloxacino crudo)
a la temperatura de reflujo. La disolución obtenida se deja enfriar
lentamente durante aproximadamente 5 horas bajo agitación. Durante
este período se inicia la precipitación del producto. La suspensión
resultante se mantiene unas 12 horas más a temperatura ambiente y
sin agitación. Posteriormente, se reanuda la agitación, se enfría a
una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC sobre un baño de
agua/hielo durante aproximadamente 1 hora y se filtra a través de un
embudo buchner. El producto retenido en el filtro se lava con 35 mL
de metanol frío y se seca en estufa de vacío a 40º C durante
aproximadamente 6 horas. A continuación se deja enfriar el producto
en desecador a vacío durante 45 minutos y se rompe el vacío con
nitrógeno.
Se obtienen 32,9 g un sólido blanco que presenta
un contenido en agua en el momento de sacar del desecador del 3,45%
en peso.
El producto se mantiene a temperatura ambiente y
en contacto con la atmósfera, con lo que a los tres días tiene un
contenido en agua del 8,35% en peso, que se mantiene estable como
mínimo durante 3 meses en dichas condiciones.
Se añaden 10 g de gatifloxacino crudo con un
contenido en agua del 3,70% en peso en 500 mL metanol (relación de
disolvente a soluto: 50 mL de metanol por gramo de gatifloxacino
crudo) y se calienta a la temperatura de reflujo. Una vez alcanzada
la temperatura de reflujo, se añaden 20 mL de metanol adicional para
conseguir la disolución total del producto (relación de disolvente a
soluto: 52 mL de metanol por gramo de gatifloxacino crudo). La
disolución obtenida se deja enfriar lentamente durante
aproximadamente 5 horas bajo agitación. Durante este período se
procede a la siembra con cristales de gatifloxacino forma II,
obtenido según el Ejemplo 1, cada 2ºC desde la temperatura de 60ºC.
La suspensión resultante se mantiene unas 12 horas más a temperatura
ambiente en reposo. Posteriormente, se reanuda la agitación, se
enfría a una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC sobre un baño de
agua/hielo durante aproximadamente 1 hora y se filtra a través de un
embudo buchner. El producto retenido en el filtro se lava con
metanol frío (2 x 10 mL) y se seca en estufa de vacío a 40ºC durante
aproximadamente 6 horas. A continuación se deja enfriar el producto
en desecador a vacío durante 45 minutos y se rompe el vacío con
nitrógeno.
Se obtienen 9,45 g de un sólido blanco que
presenta un contenido en agua en el momento de sacar del desecador
del 3,38% en peso.
En contacto con la atmósfera y a temperatura
ambiente, el producto alcanza un contenido en agua comprendido entre
el 8 y el 9% en peso y se mantiene estable durante un período mínimo
de 3 meses en dichas condiciones.
Claims (7)
1. Una forma cristalina no higroscópica de
gatifloxacino caracterizada porque su difractograma de rayos
X en polvo muestra picos con una intensidad relativa superior al 5%,
a los siguientes ángulos 2\theta
y porque contiene entre el 8 y el 9% en peso de
agua.
2. Un procedimiento para la preparación de una
forma cristalina de gatifloxacino caracterizado porque
comprende las siguientes etapas:
- -
- se disuelve el gatifloxacino crudo en metanol mediante calentamiento a la temperatura de reflujo,
- -
- se enfría lentamente a temperatura ambiente bajo agitación, y
- -
- se mantiene a temperatura ambiente en reposo durante un período comprendido entre 8 y 14 horas.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2
caracterizado porque el gatifloxacino crudo se disuelve en
metanol empleando entre 50 y 55 volúmenes de metanol por cada unidad
de peso de gatifloxacino crudo.
4. Un procedimiento según las reivindicaciones 2
y 3 caracterizado porque el enfriamiento lento se lleva a
cabo en cinco horas.
5.- Un procedimiento según las reivindicaciones 2
a 4 caracterizado porque se procede a la siembra con
cristales de gatifloxacino forma II en la etapa de enfriamiento
lento desde la temperatura de reflujo del metanol hasta temperatura
ambiente.
6. Un procedimiento según las reivindicaciones 2
a 5 caracterizado porque comprende además las siguientes
etapas:
- -
- se enfría la suspensión con agitación a una temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC,
- -
- se filtra el producto sólido, y
- -
- se seca el producto en estufa bajo vacío.
7. El uso de la forma de gatifloxacino según la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades infecciosas de origen bacteriano.
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| ES200302642A ES2232310B1 (es) | 2003-11-13 | 2003-11-13 | Formula cristalina no higroscopica de gatifloxacino. |
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