MXPA06011098A - Nueva forma cristalina del acido 8-ciano-1 -ciclopropil-7-(1s, 6s-2, 8-diazabiciclo [4.3.0]nonan -8-il)-6-fluoro-1, 4-dihidro-4 -oxo-3- quinolincarboxilico - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al trihidrato de pradofloxacina, a un procedimiento para su preparación, asícomo a agentes antibacterianos que lo contienen (ver fórmula (I)).

Description

NUEVA FORMA CRISTALINA DEL ACIDO 8-CIANO-1-CICLOPROPIL-7- (1S# 6S-2,8-DIAZABICICLO[ .3.0]NONAN-8-IL) -6-FLUORO-l,4- DIHIDRO-4-OXO-3-QUINOLINCARBOXÍLICO Campo de la Invención La presente invención se refiere al trihidrato de pradofloxacina, a un procedimiento para su preparación, así como a agentes antibacterianos que lo contienen. Antecedentes de la Invención El ácido 8-ciano-l-ciclopropil-7-(lS,6S-2,8-diazabiciclo [4.3.0]nonan-8-il) -6-fluoro-1, -dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico de fórmula (I) debe designarse a continuación con su DCI (denominación común internacional) "-como pradofloxacina.

La pradofloxacina se conoce del documento WO97/31001. Según este se prepara mediante reacción del ácido 7-cloro-8-ciano-l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico con (1S, 6S) -2, 8-diazabiciclo [4.3.0]nonano en una mezcla de dimetilformamida y acetonitrilo en presencia de una base adyuvante. Después de la mezcla con agua, la pradofloxacina se extrae con diclorometano del agua y se REF:175985 aisla mediante eliminación del agente de extracción. En esto se obtiene un polvo que no presente ninguna modificación cristalina clara. Sin embargo, para la preparación de fármacos es un requisito que para un principio activo, que-puede estar presente en distintas modificaciones cristalinas, se indique claramente en qué modificación cristalina se utiliza para la preparación del agente. Además, el polvo en parte amorfo que se obtiene según el procedimiento de preparación anteriormente esbozado es higroscópico. Sin embargo, los sólidos amorfos, y sólo los sólidos verdaderamente higroscópicos, son difíciles de manipular en el tratamiento galénico ya que presentan, por ejemplo, pequeñas densidades aparentes e insuficientes propiedades de fluidez. Además, para la manipulación de sólidos higroscópicos son necesarias técnicas de trabajo y unidades especiales para obtener resultados reproducibles, por ejemplo, en lo referente al contenido de principio activo o a la estabilidad en las formulaciones sólidas producidas . Ya se conocen formas cristalinas definidas de pradofloxacina: modificación A (documento WO00/31075) , modificación B (documento WO00/31076) , modificación C (documento WO00/52009) y modificación D (documento WO00/52010) , así como el semiclorhidrato (documento WO00/31077) . Los principios activos para fármacos deberían estar presentes en formas que también fueran estables en condiciones de almacenamiento desfavorables, como alta temperatura y humedad del aire. No se desean cambios, por ejemplo de la estructura cristalina, ya que con ellos frecuentemente también se cambian propiedades importantes, como por ejemplo la solubilidad en agua. Por tanto, principalmente se buscan formas cristalinas termodinámicamente estables de un principio activo. Descripción Detallada de la Invención Por tanto, la invención se basa en el objetivo de preparar una forma cristalina definida termodinámicamente estable de pradofloxacina que sea adecuada para formulaciones galénicas debido a sus propiedades . De manera sorprendente se descubrió ahora el trihidrato de pradofloxacina termodinámicamente muy estable no conocido hasta la fecha. Por tanto, es objeto de la invención el trihidrato de pradofloxacina, puede representarse con la siguiente fórmula (II) : El trihidrato de pradofloxacina presenta un difractograma de polvo de rayos X con las posiciones de reflexión (2 theta) de intensidad alta y media (> 30% de intensidad relativa) indicadas en la siguiente tabla 1. Tabla 1: Posiciones de reflexión de intensidad media y alta (IRei>30%) del trihidrato de pradofloxacina: 2 ? (2 theta) 10,6230 14,1386 18,4032 20,9422 22,5604 22,8420 24,5165 25,8426 26,4972 26,8759 27,1231 En la figura 1 se reproduce el difractograma de rayos X de polvo del trihidrato de pradofloxacina. Además, el trihidrato de pradofloxacina pudo caracterizarse mediante análisis estructural por rayos X de un monocristal. Los datos característicos son: Sistema cristalino Monoclínico Grupo espacial fí2? Dimensiones de la celda elemental a =12,4790(18) Á = 90Q b = 12,1275 (18) Á ß =111,009(6)s C = 15,010(2) Á ?= 902 Volumen 2120,6 (5) Á3 En la figura 2 se representa la estructura en la red cristalina. El trihidrato de pradofloxacina puede prepararse según los siguientes procedimientos : Una disolución de pradofloxacina en un disolvente aprótico polar se calienta hasta una temperatura de 50aC o más y luego se mezcla con agua que contiene cristales germen de trihidrato de pradofloxacina. La disolución en el disolvente aprótico polar se añade preferiblemente al menos en el mismo volumen de agua, con especial preferencia en un volumen de doble a cuádruple. Puede ser ventajoso calentar adicionalmente la mezcla obtenida hasta una temperatura en el intervalo de 50aC hasta el punto de ebullición. El disolvente aprótico polar usado debería ser miscible en medida suficiente con agua, ejemplos preferidos son dimetilformamida (DMF) , acetonitrilo, propionitrilo y especialmente N-metilpirrolidona (NMP) . También pueden utilizarse mezclas de estos disolventes. Alternativamente, la pradofloxacina se puede calentar junto con una pequeña cantidad de trihidrato de pradofloxacina en agua, y concretamente preferiblemente hasta una temperatura en el intervalo de 50 a 100aC. Además, el trihidrato de pradofloxacina también puede obtenerse mediante reprecipitación de las sales, añadiéndose de manera apropiada en la neutralización cristales germen de trihidrato de pradofloxacina. Preferiblemente, la pradofloxacina se disuelve en la reprecipitación en un ácido adecuado en presencia de agua. La disolución se neutraliza luego con una base hasta pH 7 y se añaden los cristales germen. En todos los procedimientos, el trihidrato de pradofloxacina precipita como sólido - dado el caso después de enfriamiento (por ejemplo hasta temperatura ambiente) . Los cristales germen pueden prepararse, en caso de que sea necesario, conservando una muestra de pradofloxacina de la modificación B durante un tiempo más prolongado a una humedad del aire de al menos el 97%, y concretamente normalmente a temperatura ambiente. El trihidrato de pradofloxacina es sorprendentemente estable y tampoco se transforma en otras formas cristalinas en caso de almacenamiento más prolongado. Además, el trihidrato de pradofloxacina no muestra ninguna tendencia a' la absorción de agua adicional del aire. Finalmente, puede purificarse de manera sencilla mediante cristalización. Debido a estos motivos es excelentemente adecuado para la preparación de formulaciones de fármacos, especialmente aquellas en las que el principio activo está presente como sólido. Su estabilidad confiere a estas formulaciones la deseada estabilidad a largo plazo durante el almacenamiento.

Así, con el trihidrato de pradofloxacina pueden prepararse preparaciones de pradofloxacina estables de manera definida y específica. El trihidrato de pradofloxacina es excelentemente eficaz contra bacterias patógenas en el campo de la medicina humana o animal . La acción del trihidrato de pradofloxacina y por tanto también de su amplio campo de utilización corresponde al de la pradofloxacina. El difractograma de polvo de rayos X para la caracterización del trihidrato de pradofloxacina se obtuvo con un difractómetro de transmisión STADI-P (radiación de CuKa) con detector sensible a la posición (PSD2) de la empresa Stoe. El análisis estructural por rayos X del monocristal se obtuvo con un difractómetro Siemens P4, equipado con un detector de área SMART-CCD-1000, un ánodo giratorio (MACScience Co.) con radiación de MoK, un monocromador de grafito y un dispositivo de baja temperatura de Siemens LT2 (T = -120aC) . Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla. Se prefieren especialmente las condiciones usadas en los siguientes ejemplos. Ejemplos Ejemplo A Recristalización en NMP/agua A.l 120 g de pradofloxacina se calientan hasta 75aC en 960 ml de N-metilpirrolidona (NMP) sin peróxidos. Esta disolución se vierte mediante un filtro de pliegues en 2880 ml de agua que se sembró con trihidrato de pradofloxacina. Sin agitar se deja que llegue hasta temperatura ambiente y se deja reposar un día a temperatura ambiente. El sólido se aspira, se lava dos veces, cada vez con 100 ml de agua, y se seca al aire. Rendimiento: 115,73 g, 84,9% d. t. A.2 20 g de pradofloxacina se calientan hasta 75aC en 90 ml de NMP sin peróxidos. Después se añaden 270 ml de agua y se calienta adicionalmente hasta 100SC. La disolución formada se mantiene todavía 15 minutos a esta temperatura, luego se enfría algo y se siembra con trihidrato de pradofloxacina. Para la cristalización se deja reposar durante la noche. El sólido se aspira, se lava dos veces con algo de agua y se seca al aire. Rendimiento: 20,44 g, 89,9% d. t. En todos los casos se obtuvo, según las absorciones de polvo por rayos X, el trihidrato de pradofloxacina. Ejemplo B Calentamiento en agua pura 5 g de pradofloxacina y 100 mg de trihidrato de pradofloxacina se añaden a la cantidad indicada de agua y se calientan 3 horas hasta la temperatura indicada.

Tabla 2 ; Transformación de la modificación mediante calentamiento en agua En todos los casos se obtuvo, según las absorciones de polvo por rayos X, el trihidrato de pradofloxacina. Ejemplo C: Reprecipitación de sal Tabla 3 : Reprecipitación de pradofloxacina Se disuelve respectivamente la cantidad indicada de ácido en 12 ml de agua, se añaden 2,4 g (6 mmol) de pradofloxacina, se agita 15 minutos y a continuación se neutraliza con disolución de amoniaco concentrado hasta pH 7,0. Tan pronto como se enturbia la disolución se añaden cristales germen de trihidrato de pradofloxacina. Se agita posteriormente durante la noche a temperatura ambiente, luego se aspira y se seca al aire. En todos los casos se obtuvo, según las absorciones de polvo por rayos X, el trihidrato de pradofloxacina. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (3)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Trihidrato de pradofloxacina. 2. Fármaco caracterizado porque contiene trihidrato de pradofloxacina de conformidad con la reivindicación 1.
3. 3. Uso de trihidrato de pradofloxacina de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de fármacos. . Procedimiento para el tratamiento de enfermedades bacterianas, caracterizado porque se administra una cantidad adecuada de trihidrato de pradofloxacina.