PL196078B1 - Kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (CCDC) o krystalicznej modyfikacji B, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz środek leczniczy go zawierający - Google Patents
Kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (CCDC) o krystalicznej modyfikacji B, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz środek leczniczy go zawierającyInfo
- Publication number
- PL196078B1 PL196078B1 PL347785A PL34778599A PL196078B1 PL 196078 B1 PL196078 B1 PL 196078B1 PL 347785 A PL347785 A PL 347785A PL 34778599 A PL34778599 A PL 34778599A PL 196078 B1 PL196078 B1 PL 196078B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- diazabicyclo
- cyclopropyl
- dihydro
- fluoro
- cyano
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4- -dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (CCDC) o krystalicznej modyfikacji B, znamienny tym, ze wykazuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy onastepujacych polozeniach refleksów (2 Teta) o wysokiej i sredniej intensywnosci 2 T (2 Teta) 8,91 13,23 14,26 14,40 15,34 17,88 19,70 20,78 21,86 28,13 30,20 PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest określona krystaliczna modyfikacja B kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz środek leczniczy ją zawierający.
Kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze I jest poniżej określany jako CCDC.
.COOH (i)
CDCC jest znany z opisu patentowego DE-A 19633805 albo CDCC jest znany z opisu patentowego DE-A 19633805 albo ze zgłoszenia PCT nr 97903260.4. Wytwarza się go drogą reakcji kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego z (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem wmieszaninie dimetyloformamidu i acetonitrylu w obecności pomocniczej zasady. Po dodaniu wody CCDC ekstrahuje się z wody dichlorometanem i wyodrębnia przez usunięcie środka ekstrakcyjnego. Otrzymuje się przy tym proszek, który nie wykazuje żadnej jednoznacznej modyfikacji krystalicznej. Proszek ten natomiast jest wdużej części bezpostaciowy i może zawierać mieszaniny różnych modyfikacji krystalicznych. Jeżeli przypadkowo powstaje jednorodna modyfikacja kryształów, to nie jest jasne, jak można ją ekstrahować i otrzymywać wokreślony sposób. W przypadku wytwarzania środków leczniczych warunkiem jest jednak, aby dla substancji czynnej, która może występować wróżnych modyfikacjach krystalicznych, jednoznacznie podawać, wjakiej modyfikacji kryształów substancja ta jest stosowana do wytwarzania tych środków.
Częściowo bezpostaciowy proszek, który otrzymuje się według naszkicowanego wyżej sposobu, jest ponadto higroskopijny. Bezpostaciowe substancje stałe, a do tego jeszcze higroskopijne substancje stałe, są jednak wobróbce galenowej trudne do obrabiania, ponieważ wykazują na przykład niską gęstość nasypową i złe właściwości płynięcia. Ponadto do obróbki higroskopijnych substancji stałych potrzebne są specjalne techniki pracy i urządzenia, aby uzyskać powtarzalne wyniki, np. odnośnie zawartości substancjiczynnejalbo trwałości wprodukowanych stałych preparatach.
Celem wynalazku jest więc otrzymanie określonej krystalicznej modyfikacji CDCC, która ze względu na swe właściwości fizyczne, zwłaszcza właściwości kryształów i zachowania wobec wody, dobrze nadaje się do obróbki wpreparatach galenowych.
Zadanie to zgodnie z wynalazkiem rozwiązuje nowa, krystaliczna postać CCDC, którą poniżej określa się jako modyfikacja B.
Przedmiotem wynalazku jest wiec krystaliczna modyfikacja B związku CCDC, która charakteryzuje się tym, że wykazuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy z podanymi w następującej tabeli 1 położeniami refleksów (2 teta) o wysokiej i średniej intensywności (>30% intensywności względnej).
Tabel a 1
Proszkowy dyfraktogram rentgenowski CDCC o modyfikacji B
Q (2 Teta)
8,91
13,23
14,26
14,40
15,34
17,88
19,70
20,78
21,86
28,13
30,20
PL 196 078 B1
Proszkowy dyfraktogram rentgenowski modyfikacji B jest też przedstawiony na fig. 1.
Modyfikacja B związku CCDC według wynalazku odróżnia się poza tym w szeregu dalszych właściwości od innych postaci CDCC. Także te właściwości poszczególnie lub łącznie z pozostałymi parametrami mogą służyć do charakteryzowania modyfikacji B związku CCDC według wynalazku.
CCDC o modyfikacji B charakteryzuje się tym, że wykazuje określoną za pomocą termoanalizy różnicowej (DTA) temperaturę topnienia 243-245°C. Charakterystyczny termodiagram różnicowy podany jest na fig. 2.
CCDC o modyfikacji B charakteryzuje się tym, że wykazuje zmierzone wKBr widmo wpodczerwieni przedstawione na fig. 3.
Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania CCDC o modyfikacji B, polegający na tym, że kwas 7-chlorowco-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolonokarboksylowy o wzorze II
w którym Hal oznacza atom fluoru albo korzystnie atom chloru, poddaje się reakcji z (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem o wzorze III
ewentualnie w obecności zasady, wetanolu wmieszaninie zpolarnym aprotycznym rozcieńczalnikiem, takim jak N-metylopirolidon, dimetyloformamidi sulfolan, albo
CCDC o nieznanej modyfikacji w rozcieńczalniku, takim jak etanol, propanol lub izopropanol, albo wmieszaninie tych alkoholi ogrzewa się zpolarnym aprotycznym rozcieńczalnikiem, takim jak N-metylo-pirolidon, dimetyloformamidalbosulfolan, ewentualnie w obecności zasadyinastępniemieszaninęchłodzi się i CCDC o modyfikacji krystalicznej B wyodrębniasię.
W przypadku stosowania etanolu jako rozpuszczalnika, korzystnie wprowadza się N-metylo-pirolidon, dimetyloformamid albo sulfolan jako dalsze rozpuszczalniki, zaś jako dalszy rozpuszczalnik najkorzystniej wprowadza się N-metylo-pirolidon.
CCDC omodyfikacji krystalicznej B jest niespodziewanie trwały i nawet przy dłuższym składowaniu nie przekształca się winną modyfikację krystaliczną albo wformę bezpostaciową. Ponadto modyfikacja Bwporównaniuzbezpostaciowym CCDC znacznie mniej skłania się do pobierania wody z powietrza. Z tego względu doskonale nadaje się do wytwarzania tabletek albo innych stałych preparatów. Dzięki swej trwałości nadaje tym preparatom pożądaną długotrwałą odporność na składowanie. Za pomocą krystalicznej modyfikacji B można więc wytwarzać w sposób określony i celowy trwałe preparaty stałe CCDC.
CCDC o krystalicznej modyfikacji B jest nadzwyczaj aktywny wobec patogennych bakterii wdziedzinie medycynyi weterynarii. Jego szeroki zakres działania odpowiada zakresowi CDCC.
Jako zasady do wytwarzania CDCC o modyfikacji B stosuje się korzystnie aminy trzeciorzędowe, takie jak trimetyloamina, trietyloamina, etylodiizopropyloamina (zasada ^niga), N-metylo-piperydyna, N-etylo-piperydyna, N-propylo-piperydyna i N-butylo-piperydyna. Szczególnie korzystnie stosujesiętrietyloaminęietylo-diizopropyloaminę. Na 1 mol związkuowzorze II stosuje się zazwyczaj 1-2 mole zasady, zwłaszcza 1,1-1,5 moli.
PL 196 078 B1
W przypadku stosowania mieszaniny etanolu i N-metylo-pirolidonu, dimetyloformamidu i sulfolanu, etanol i polarne aprotyczne rozpuszczalniki występują w stosunku 0,5:1 do 4:1, korzystnie 1:1 do 3:1.
Reakcję prowadzi się pod ciśnieniem normalnym albo pod ciśnieniem podwyższonym w granicach 1 - 100, korzystnie 1 - 20x 102 kPa.
Proces prowadzi się w temperaturze 0-200°C, korzystnie 20-150°C.
Na 1 mol związku o wzorze II stosuje się na ogół 1-2 mole, korzystnie 1 do 1,5 moli związku o wzorze III.
CCDC o krystalicznej modyfikacji B wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej i można go odsysać. Odessaną substancję stałą można jeszcze oczyszczać drogą przemywania etanolem.
Związki wyjściowe o wzorze II i III do wytwarzania CCDC są znane (np. DE-A 19633805).
Jeżeli CCDC o nieznanej modyfikacji ogrzewa się w ciągu kilku godzin w rozcieńczalniku, takim jak etanol, propanol albo izopropanol, albo w mieszaninie tych alkoholi z polarnym aprotycznym rozcieńczalnikiem, takim jak N-metylo-pirolidon, dimetyloformamid albo sulfolan, to następnie mieszaninę odsysa się w temperaturze pokojowej, przemywa się etanolem i następnie suszy. Korzystnie również w tym sposobie postępowania dodaje się jako zasadę trietyloaminę albo etylo-diizopropyloaminę (na 1 mol substancji czynnej około 0,01-0,1 mola zasady).
Rentgenowski dyfraktogram proszkowy do charakteryzowania modyfikacji B kryształów CCDC uzyskuje się za pomocą transmisyjnego dyfraktometru STADI-P z miejscowo wrażliwym detektorem (PSD2) firmy Stoe.
Temperaturę topnienia w termoanalizie różnicowej określa się za pomocą urządzenia DSC 820 firmy Mettler-Toledo. Próbkę CCDC o krystalicznej modyfikacji B ogrzewa się przy tym w tyglu aluminiowym przy 10 K/minutę na powietrzu. Widmo IR określa się za pomocą urządzenia FTS 60A firmy Biorad w KBr.
Następnym przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy, który obok zwykłych substancji pomocniczych i nośników zawiera wyżej opisany kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylow (CCDC) o modyfikacji B.
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wyżej opisanego kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (CCDC) o modyfikacji B, do wytwarzania środków leczniczych.
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wyżej opisanego kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (CCDC) o modyfikacji B, do wytwarzania środków przeciwbakteryjnych.
Następujące przykłady wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu. Podane w następujących przykładach układy rozpuszczalnik/zasada są szczególnie korzystne.
Przykład porównawczy
Mieszaninę 3,07 g kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 1,39 g (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, 2,24 g 1/4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO), 29,5 ml dimetyloformamidu i 29,5 ml acetonitrylu miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się na wyparce rotacyjnej w temperaturze łaźni 60°C i pozostałość roztwarza się w 10 ml wody. W otrzymanym roztworze nastawia się wartość pH 7 za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego i odsącza się osad. Przesącz wytrząsa się trzykrotnie z porcjami po 20 ml dichlorometanu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy się i przesącz zatęża się na wyparce rotacyjnej w temperaturze łaźni 60°C. Otrzymuje się 2,4 g jasnobrązowej substancji stałej, która wykazuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na fig.4 i w związku z tym jest w dużej części bezpostaciowa.
Substancja stała otrzymana według tego przepisu pobiera przy względnej wilgotności powietrza 95% (nastawionej za pomocą nasyconego roztworu Na2HPO4 x 12 H2O z osadem w wodzie) w ciągu jednego dnia około 17% wagowych wody.
P r zyk ł a d 1
1012 g kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego wprowadza się do mieszaniny 3300 ml etanolu, 1980 ml N-metylo-pirolidonu i 534 g diizopropyloetyloaminy (zasada Hiiniga). Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu
PL 196 078 B1 skroplin, po czym wkrapla się 459 g (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Po zakończeniu wkraplania miesza się jeszcze w ciągu 3 godzin w warunkach powrotu skroplin, po czym pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej, osad odsysa się i przemywa łącznie 1800 ml etanolu.
Otrzymany osad zawiesza się w mieszaninie 4650 ml etanolu i 41 g zasady Hiiniga imieszaninę reakcyjną ogrzewa się wciągu 3 godzin wwarunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej, osad odsysa się, przemywa łącznie 1000 ml EtOH isuszy w temperaturze 60-70°C wsuszarce próżniowej do stałej wagi. Otrzymuje się 1130 g beżowej substancji stałej, która wykazuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na fig.1, termodiagram różnicowy przedstawiony na fig.2 i widmo IR przedstawione nafig.3.
Substancja stała otrzymana według tego przepisu pobiera przy względnej wilgotności powietrza 95% (nastawionej za pomocą nasyconego roztworu Na2HPO4 x 12 H2O zosadem wwodzie) wciągu jednego dnia około 1% wagowy wody.
Przykład 2
Mieszaninę 4,6 g kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 15 ml etanolu, 9 ml N-metylo-pirolidonui1,9 g trietyloaminy ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Wkrapla się 2,08 g (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu i miesza się następniewciągu 3 godzin w warunkach powrotu skroplin. Osad odsysa się w temperaturze pokojowej, przemywa się łącznie 10 ml etanolu i suszy się do stałej wagi. Otrzymuje się 5,23 g beżowej substancji stałej, której termodiagram różnicowy odpowiada temu dla modyfikacji B.
Przykład 3
Mieszaninę 4,6 g kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 15 ml etanolu, 9 ml N-metylo-pirolidonui2,12 g N-etylo-piperydyny ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Wkrapla się 2,08 g (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu i miesza się następnie wciągu 3 godzin wwarunkach powrotu skroplin. Osad odsysa się w temperaturze pokojowej, przemywa się łącznie 10 ml etanolu i suszy się do stałej wagi. Otrzymuje się 5,1 g beżowej substancji stałej, której termodiagram różnicowy odpowiada temu dla modyfikacji B.
Przykład 4
Mieszaninę 9,2 g kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 30 ml etanolu, 18 ml dimetyloformamidu i 4,85 g zasady Hiiniga ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Wkrapla się 4,17 g (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanui miesza się następniewciągu 3 godzinw warunkach powrotu skroplin. Osad odsysa się w temperaturze pokojowej, przemywa się łącznie 20 ml etanolu i suszy się do stałej wagi. Otrzymuje się 11 g beżowej substancji stałej, której termodiagram różnicowy odpowiada temu dla modyfikacji B.
Przykład 5
Mieszaninę 9,2 g kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1 ,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 30 ml etanolu, 18 ml sulfolanu i 4,85 g zasady Hiiniga ogrzewa się do wrzenia wwarunkach powrotu skroplin. Wkrapla się 4,17 g (1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu imiesza się następnie wciągu 3 godzin wwarunkach powrotu skroplin. Osad odsysa się wtemperaturze pokojowej, przemywa się łącznie 20 ml etanoluisuszy się do stałej wagi. Otrzymuje się 10,8 g beżowej substancji stałej, której termodiagram różnicowy odpowiada temu dla modyfikacji B.
Przykład 6
0,5 g substancji stałej z przykładu porównawczego zawiesza sięw3 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się wciągu 3 godzin do wrzenia wwarunkach powrotu skroplin, osad odsysa się w temperaturze pokojowej i suszy. Rentgenowski dyfraktogram proszkowy odpowiada temu dla modyfikacji B.
Claims (9)
1. Kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (CCDC) o krystalicznej modyfikacji B, znamienny tym, że wykazuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy o następujących położeniach refleksów (2 Teta) o wysokiej i średniej intensywności
2 Q (2 Teta)
8,91
13,23
14,26
14,40
15,34
17,88
19,70
20,78
21,86
28,13
30,20
2. Kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (CCDC) o krystalicznej modyfikacji B, znamienny tym, że wykazuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy o następujących położeniach refleksów (2 Teta) o wysokiej i średniej intensywności
2 Q (2 Teta)
8,91
13,23
14,26
14,40
15,34
17,88
19,70
20,78
21,86
28,13
30,20 oraz określoną za pomocą DTA temperaturę topnienia 243-245°C.
3. Sposób wytwarzania kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (CCDC) o modyfikacji B, określonego w zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że kwas 7-chlorowco-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolonokarboksylowy o wzorze II
PL 196 078 B1 w którym Hal oznacza atom, fluoru albo korzystnie atom chloru, poddaje się reakcji z (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem o wzorze III ewentualnie w obecności zasady, w etanolu w mieszaninie z polarnym aprotycznym rozcieńczalnikiem, takim jak N-metylo-pirolidon, dimetyloformamidi sulfolan, albo
CCDC o nieznanej modyfikacji w rozcieńczalniku, takim jak etanol, propanol lub izopropanol, albo w mieszaninie tych alkoholi ogrzewa się z polarnym aprotycznym rozcieńczalnikiem, takim jak N-metylo-pirolidon, dimetyloformamid albo sulfolan, ewentualnie w obecności zasady i następnie mieszaninę chłodzi się i CCDC o modyfikacji krystalicznej B wyodrębnia się.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w przypadku stosowania etanolu jako rozpuszczalnika wprowadza się N-metylo-pirolidon, dimetyloformamid albo sulfolan jako dalsze rozpuszczalniki.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w przypadku stosowania etanolu jako rozpuszczalnika wprowadza się N-metylo-pirolidonjako dalszy rozpuszczalnik.
6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się trimetyloaminę, trietyloaminęalbo etylodiizopropyloaminę.
7. Środek leczniczy, znamienny tym, że obok zwykłych substancji pomocniczych i nośników zawiera kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (CCDC) o modyfikacji B, określony w zastrz. 1-2.
8. Zastosowanie kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (CCDC) o modyfikacji B, określonego w zastrz. 1-2, do wytwarzania środków leczniczych.
9. Zastosowanie kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (CCDC) o modyfikacji B, określonego w zastrz. 1-2, do wytwarzania środków przeciwbakteryjnych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19854355A DE19854355A1 (de) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| PCT/EP1999/008776 WO2000031076A1 (de) | 1998-11-25 | 1999-11-15 | Kristallmodifikation b von 8-cyan- 1-cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo -[4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluor-1, 4-dihydro- 4-oxo-3- chinolincarbonsaure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL347785A1 PL347785A1 (en) | 2002-04-22 |
| PL196078B1 true PL196078B1 (pl) | 2007-12-31 |
Family
ID=7888959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL347785A PL196078B1 (pl) | 1998-11-25 | 1999-11-15 | Kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (CCDC) o krystalicznej modyfikacji B, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz środek leczniczy go zawierający |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6664268B1 (pl) |
| EP (1) | EP1133497B1 (pl) |
| JP (2) | JP5127094B2 (pl) |
| KR (1) | KR100740950B1 (pl) |
| CN (1) | CN1150193C (pl) |
| AR (1) | AR028467A1 (pl) |
| AT (1) | ATE289606T1 (pl) |
| AU (1) | AU767890B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI9915682B8 (pl) |
| CA (1) | CA2351707C (pl) |
| CZ (1) | CZ300012B6 (pl) |
| DE (2) | DE19854355A1 (pl) |
| DK (1) | DK1133497T3 (pl) |
| ES (1) | ES2237186T3 (pl) |
| HK (1) | HK1042705B (pl) |
| HU (1) | HU229071B1 (pl) |
| IL (2) | IL142695A0 (pl) |
| NO (1) | NO318065B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ511862A (pl) |
| PL (1) | PL196078B1 (pl) |
| PT (1) | PT1133497E (pl) |
| RU (1) | RU2248355C2 (pl) |
| SK (1) | SK285554B6 (pl) |
| TR (1) | TR200101444T2 (pl) |
| TW (1) | TWI245767B (pl) |
| UA (1) | UA67873C2 (pl) |
| UY (1) | UY25818A (pl) |
| WO (1) | WO2000031076A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200103187B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19854356A1 (de) | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19908449A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure |
| DE19908448A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure |
| DE102004015981A1 (de) | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Bayer Healthcare Ag | Neue kirstalline Form von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE102005055385A1 (de) * | 2004-12-09 | 2006-06-14 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr |
| DE102006049520A1 (de) * | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin |
| DE102007026550A1 (de) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung |
| MX387370B (es) | 2017-02-13 | 2025-03-18 | Elanco Animal Health Gmbh | Composición líquida que contiene pradofloxacina. |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5036099A (en) * | 1987-02-02 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide |
| JP2676521B2 (ja) * | 1988-03-22 | 1997-11-17 | 北陸製薬株式会社 | キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法 |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
| JP2832848B2 (ja) * | 1989-10-21 | 1998-12-09 | 株式会社林原生物化学研究所 | 結晶２―Ｏ―α―Ｄ―グルコピラノシル―Ｌ―アスコルビン酸とその製造方法並びに用途 |
| AU709057B2 (en) | 1994-11-18 | 1999-08-19 | Pharmacia & Upjohn Company | A new physically stable solid form of a fluoroquinolone |
| DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19633805A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bayer Ag | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
| ATE228130T1 (de) * | 1996-02-23 | 2002-12-15 | Bayer Ag | Gegebenenfalls substituierte 8-cyan-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo- 4.3.0)-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- hinolincarbonsäuren und ihre derivate |
| DE19649681A1 (de) * | 1996-11-29 | 1998-06-04 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Feststoffes aus Glycin-N,N-diessigsäure-Derivaten mit hinreichend geringer Hygroskopizität |
| DE19854356A1 (de) | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19908448A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure |
| DE19908449A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure |
-
1998
- 1998-11-25 DE DE19854355A patent/DE19854355A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-11-15 PL PL347785A patent/PL196078B1/pl unknown
- 1999-11-15 HK HK02104458.5A patent/HK1042705B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 DE DE59911666T patent/DE59911666D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 KR KR1020017005420A patent/KR100740950B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 SK SK683-2001A patent/SK285554B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 AT AT99959278T patent/ATE289606T1/de active
- 1999-11-15 BR BRPI9915682A patent/BRPI9915682B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 TW TW088119808A patent/TWI245767B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 US US09/856,670 patent/US6664268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 HU HU0104713A patent/HU229071B1/hu unknown
- 1999-11-15 PT PT99959278T patent/PT1133497E/pt unknown
- 1999-11-15 AU AU16517/00A patent/AU767890B2/en not_active Expired
- 1999-11-15 ES ES99959278T patent/ES2237186T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 CN CNB998136727A patent/CN1150193C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 WO PCT/EP1999/008776 patent/WO2000031076A1/de not_active Ceased
- 1999-11-15 CZ CZ20011857A patent/CZ300012B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 JP JP2000583904A patent/JP5127094B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 UA UA2001064425A patent/UA67873C2/uk unknown
- 1999-11-15 DK DK99959278T patent/DK1133497T3/da active
- 1999-11-15 RU RU2001117521/04A patent/RU2248355C2/ru active
- 1999-11-15 TR TR2001/01444T patent/TR200101444T2/xx unknown
- 1999-11-15 EP EP99959278A patent/EP1133497B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 CA CA2351707A patent/CA2351707C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 IL IL14269599A patent/IL142695A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-15 NZ NZ511862A patent/NZ511862A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 AR ARP990105938A patent/AR028467A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-25 UY UY0001025818A patent/UY25818A/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-04-19 ZA ZA2001/03187A patent/ZA200103187B/en unknown
- 2001-04-19 IL IL142695A patent/IL142695A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 NO NO20012461A patent/NO318065B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-07-27 JP JP2012167352A patent/JP2012236841A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2012236841A (ja) | ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｂ | |
| RU2242475C2 (ru) | Полугидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-(1s,6s-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты | |
| RU2248356C2 (ru) | 8-циан-1-циклопропил-7-(1s,6s-2,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-(8-ил)-6-фтор-1 ,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота кристаллической модификации с и лекарственное средство, обладающее действием против патогенных бактерий | |
| PL196085B1 (pl) | Kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (CCDC) o krystalicznej modyfikacji A, sposób jego wytwarzania, jego zastosowanie i środek leczniczy go zawierający | |
| AU2005231918B2 (en) | Novel crystalline form of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid | |
| RU2248357C2 (ru) | 8-циан-1-циклопропил-7-(1s,6s-2,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-ил)-6-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота кристаллической модификации d и лекарственное средство, обладающее действием против патогенных бактерий | |
| MXPA01005229A (en) | Crystal modification b of 8-cyano-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1,4- dihydro-4- oxo-3-quinoline carboxylic acid | |
| MXPA01005289A (en) | Semi-hydrochloride of 8-cyan-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2 ,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1, 4-dihydro -4-oxo-3- quinoline carboxylic acid | |
| MXPA01008651A (en) | Crystal modification c of 8-cyano-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s-2,8- diazabicyclo -[4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic | |
| MXPA01005230A (en) | Crystal modification a of 8-cyano-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1, 4-dihydro- 4-oxo-3- quinoline carboxylic acid | |
| MXPA01008650A (en) | Crystal modification d of 8-cyano-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s- 2,8- diazabicyclo- [4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluoro -1,4-dihydro -4-oxo -3-quinoline carboxylic acid |