CN1150193C - B晶型8-氰基-1-环丙基-7-(1s,6s-2,8-二氮杂二环(4.3.0)壬烷-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸 - Google Patents

B晶型8-氰基-1-环丙基-7-(1s,6s-2,8-二氮杂二环(4.3.0)壬烷-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有确定晶型的式(I)8-氰基-1环丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、其制备方法及其在药物制剂中的应用。该晶型可以通过其特征性的X-射线粉末衍射图和差热分析图(见说明书)，区别于其它晶型的式(I)8-氰基-1-环丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。

Description

B晶型8-氰基-1-环丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮杂二环 [4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
技术领域
本发明涉及具有确定晶型的8-氰基-1-环丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、其制备方法及其在药物制剂中的应用。
背景技术
在下文中，式(I)的8-氰基-1-环丙基-7-(1 S，6S-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸称作CCDC。
CCDC在DE-A 19 633 805或PCT申请号97 903 260.4中是已知的，根据这些出版物，它是在辅剂碱的存在下，在二甲基甲酰胺和乙腈的混合物中，将7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸与(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应来制备的。将水加入到混合物中，然后用二氯甲烷从水中萃取CCDC，除去萃取剂将其分离。这样得到的粉末，其晶型是不明确的。更确切地说，该粉末多半是无定形的，且可能含有不同晶型的混合物。即使偶然形成了单一的晶型，但怎样进行萃取并能够获得确定的形式，是不清楚的。然而，制备药剂的前提是，对于存在不同晶型的活性化合物，用来制剂的是哪一种晶型，事先一定要清楚。
此外，按照上述制备方法获得的部分无定形的粉末是吸湿性的。无定形固体，特别是吸湿性固体，例如由于其松散而密度低，比较差的流动性能，所以进行药物加工时难以处理。另外，考虑到所生产的固体制剂中活性化合物的含量或稳定性，吸湿性固体的处理需要特殊的加工技术和设备，以实现可重现的结果。
发明内容
因此，本发明的目的是制备具有确定晶型的CCDC，由于它的物理特性，特别是晶体性能和对水的特性，因而在药物制剂中易于加工处理。
本发明通过新的CCDC晶型达到了这一目的，以下该晶型称作B晶型。
因此，本发明提供了B晶型CCDC，通过X-射线粉末衍射图对其进行了表征，具有高强度和中强度(＞30％相对强度)的反射信号(2θ)，
列于下表1中。
表1：
B晶型粉末-X射线衍射图
                            2θ
                            8.91
                            13.23
                            14.26
                            14.40
                            15.34
                            17.88
                            19.70
                            20.78
                            21.86
                            28.13
                            30.20
B晶型粉末-X射线衍射图还表示在附图1中。
此外，本发明CCDC的B晶型的另外一些性质，也不同于CCDC的其它形式，这些性质本身或者和其它参量一起，也可用于表征本发明CCDC的B晶型。
用差热分析(DTA)测定的熔点243-245℃表征了B晶型的CCDC。特征性的差热分析图如附图2所示。
用在KBr中所测定的红外光谱表征了B晶型的CCDC，如附图3所示。
此外，B晶型的CCDC可以通过以下给出的制备方法之一获得，由此对其予以表征。获得CCDC的B晶型，是在乙醇与极性非质子稀释剂(如N-甲基-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和环丁砜)的混合物中，适当时在碱的存在下，将式(II)的7-卤代-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure C9981367200061
其中，Hal表示氟或优选表示氯，
与式(III)的(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应
或者
将未知晶型的CCDC在稀释剂(如乙醇、丙醇或异丙醇)中，或者在这些醇与极性非质子稀释剂(如N-甲基-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或环丁砜)的混合物中，适当时在碱的存在下，进行加热，然后冷却该混合物，分离出B晶型的CCDC。
B晶型的CCDC出人意料地稳定，并且即使较长时间储存，也不转变为其它晶型或无定形形式。此外，与无定形CCDC相比较，B晶型在大气中吸收水分较少。鉴于此，它非常适于制备片剂或其它固体制剂。由于其稳定性，使得这些制剂具有所期望的长期储存稳定性。因此，采用B晶型，可以按照明确指定的方式来制备稳定的CCDC固体制剂。
在人药和兽药领域，B晶型的CCDC对致病菌是高活性的，其应用范围之广与CCDC相一致。
制备B晶型CCDC所优选的碱是叔胺：三甲基胺、三乙胺、乙基二异丙基胺(Hünig碱)、N-甲基-哌啶、N-乙基-哌啶、N-丙基-哌啶和N-丁基-哌啶，特别优选的是三乙胺和乙基二异丙基胺。对于每摩尔的化合物(II)，通常使用1-2摩尔的碱，优选1.1-1.5摩尔。
如果使用乙醇和N-甲基-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺及环丁砜的混合物，那么乙醇和极性非质子溶剂的比例是0.5∶1-4∶1，优选比例是1∶1-3∶1。
反应在常压下进行，或在提高的压力下进行，1巴-100巴，优选1巴-20巴。
反应在0℃-200℃，优选20℃-150℃的温度下进行。
对于每摩尔的化合物(II)，通常使用1-2摩尔，优选1-1.5摩尔化合物(III)。
B晶型的CCDC从反应混合物中析出，可以抽滤滤出，抽滤出的固体还可以用乙醇洗涤纯化。
用于制备CCDC的式(II)和(III)起始物质是已知的(参见DE-A19 633 805)。
如果将未知晶型的CCDC在诸如乙醇、丙醇或异丙醇的稀释剂中，或在这些醇与诸如N-甲基-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或环丁砜的极性非质子稀释剂的混合物中进行加热几小时，那么随后在室温下抽滤，用乙醇洗涤，然后干燥，在该方法中，同样优选加入三乙胺或乙基-二异丙基胺来作为碱(每摩尔活性化合物加入约0.01-0.1摩尔的碱)
用于表征CCDC的B晶型的X-射线粉末衍射图，是采用由Stoe公司生产的、具有位置-敏感探测器(ortsempfindlichem Detektor)(PSD2)的透射衍射计(Transmissions diffraktometer)STADI-P测得的。
差热分析的熔点是采用由Mettler-Toledo公司生产的DSC 820设备测得的。将B晶型的CCDC样品于铝坩埚中暴露在大气下以10K/min的速率加热。IR光谱是采用由Biorad公司生产的FTS 60A设备在KBr中测得的。
具体实施方式
以下的实施例是对本发明的阐明而不是限定。下述实施例所用的溶剂/碱体系是特别优选的。
对比实施例
将3.07g7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、1.39g(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷、2.24g1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、29.5ml二甲基甲酰胺和29.5ml乙腈组成的混合物在室温下搅拌16小时。用旋转蒸发器将反应混合物在60℃浴温下浓缩，并将残留物置移至10ml水中，所得溶液用稀盐酸调节至pH 7并滤去固体，将滤液振荡萃取三次，每次用二氯甲烷20ml。有机相用硫酸钠干燥并过滤，滤液用旋转蒸发器在60℃浴温下浓缩，得到2.4g浅棕色固体，其X-射线粉末衍射图如附图4所示，因此主要是无定形的。
在95％的大气相对湿度(采用水中沉积有Na2HPO4×12H2O饱和溶液形成)下，按照该方法所获得的固体，在一天内吸收大约17％重量的水。
实施例1
开始时，将1012g7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸加入到3300ml乙醇、1980mlN-甲基-吡咯烷酮和534g乙基二异丙基胺(Hünig碱)的混合物中，将混合物加热至回流，然后滴加入459g(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。滴加结束后，回流下将混合物再搅拌3小时，然后使其冷却至室温，抽滤出固体，并用总量1800ml的乙醇洗涤。
将所得的固体悬浮于4650ml乙醇和41g Hünig碱的混合物中，将反应混合物加热回流3小时，再将反应混合物冷却至室温，抽滤出固体，用总量为1000ml的乙醇洗涤，并在60-70℃的真干燥箱中干燥直至恒重，得到1130g米黄色固体，其X-射线粉末衍射图如附图1所示，差热分析图如附图2所示，IR光谱如附图3所示。
在95％的大气相对湿度(采用水中沉积有Na2HPO4×12H2O的饱和溶液形成)下，按照该方法所获得的固体，在一天内吸收大约1％重量的水。
实施例2
将4.6g7-氨-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、15ml乙醇、9mlN-甲基-吡咯烷和1.9g三乙胺的混合物加热至回流，然后滴加入2.08g(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。然后在回流下将混合物搅拌3小时，室温下抽滤出固体，用总量10ml的乙醇洗涤，干燥至恒重。得到5.23g米黄色固体，其差热分析图与B晶型相一致。
实施例3
将4.6g7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、15ml乙醇、9ml N-甲基-吡咯烷和2.12gN-甲基-哌啶的混合物加热至回流，然后滴加入2.08g(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。然后在回流下将混合物搅拌3小时，室温下抽滤出固体，用总量10ml的乙醇洗涤，干燥至恒重。得到5.1g米黄色固体，其差热分析图与B晶型相一致。
实施例4
将9.2g7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、30ml乙醇、18ml二甲基甲酰胺和4.85gHünig碱的混合物加热至回流，然后滴加入4.17g(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。然后在回流下将混合物搅拌3小时，室温下抽滤出固体，用总量20ml的乙醇洗涤，干燥至恒重。得到11g米黄色固体，其差热分析图与B晶型相一致。
实施例5
将9.2g7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、30ml乙醇、18ml环丁砜和4.85g Hünig碱的混合物加热至回流，然后滴加入4.17g(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。然后在回流下将混合物搅拌3小时，室温下抽滤出固体，用总量20ml的乙醇洗涤，干燥至恒重。得到10.8g米黄色固体，其差热分析图与B晶型相一致。
实施例6
将0.5g对比实施例所得的固体悬浮于3ml乙醇中，将反应混合物加热回流3小时，在室温下抽滤出固体并干燥。其X-射线粉末衍射图与B晶型相一致。

Claims (8)

1.B晶型的8-氰基-1-环丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，其特征在于它的X-射线粉末衍射图具有以下高强度和中强度的反射信号2θ：
                          2θ
                          8.91
                          13.23
                          14.26
                          14.40
                          15.34
                          17.88
                          19.70
                          20.78
                          21.86
                          28.13
                          30.20
2.根据权利要求1的B晶型的8-氰基-1-环丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，其特征在于它具有通过DTA测定的243-245℃熔点。
3.制备权利要求1或2的B晶型8-氰基-1-环丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的方法，其特征在于：在乙醇与选自N-甲基-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和环丁砜的极性非质子稀释剂混合物中，将式(II)的7-卤代-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
Figure C9981367200021
其中，Hal表示氟或氯，
与式(III)的(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应
Figure C9981367200031
或者
将未知晶型的8-氰基-1-环丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸在乙醇、丙醇或异丙醇的稀释剂中，或者在这些醇与选自N-甲基-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和环丁砜的极性非质子稀释剂的混合物中，进行加热，然后冷却该混合物，分离出B晶型的8-氰基-1-环丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
4.根据权利要求3的方法，其中所述方法是在选自三甲基胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基-哌啶、N-乙基-哌啶、N-丙基-哌啶和N-丁基-哌啶的碱的存在下进行。
5.根据权利要求3或4的制备B晶型8-氰基-1-环丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的方法，其特征在于所用的溶剂为乙醇时，N-甲基-吡咯烷酮用作另外的溶剂。
6.根据权利要求4的制备B晶型8-氰基-1-环丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的方法，其特征在于所用的碱为三甲基胺、三乙胺或乙基二异丙基胺。
7.抗菌药物，其特征在于：除了常规的辅剂和载体以外，它还包括权利要求1的B晶型的8-氰基-1-环丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
8.权利要求1的B晶型8-氰基-1-环丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸在制备抗菌药物中的用途。
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