CZ300012B6 - Krystalická modifikace B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové,zpusob prípravy a její použití ve farmaceutickýchprípravcích - Google Patents
Krystalická modifikace B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové,zpusob prípravy a její použití ve farmaceutickýchprípravcích Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300012B6 CZ300012B6 CZ20011857A CZ20011857A CZ300012B6 CZ 300012 B6 CZ300012 B6 CZ 300012B6 CZ 20011857 A CZ20011857 A CZ 20011857A CZ 20011857 A CZ20011857 A CZ 20011857A CZ 300012 B6 CZ300012 B6 CZ 300012B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- fluoro
- cyano
- diazabicyclo
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- -1 nonan-8-yl Chemical group 0.000 claims description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCC[C@H]2CNC[C@H]21 KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- IHGJZNUBLMAEGL-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]nonane Chemical compound N1CCCN2CCCC21 IHGJZNUBLMAEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperidine Chemical compound CCCCN1CCCCC1 AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(F)C2=C1 HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTDIWMPYBAVEDY-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperidine Chemical compound CCCN1CCCCC1 VTDIWMPYBAVEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001080808 Homo sapiens PH and SEC7 domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027455 PH and SEC7 domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Krystalická modifikace B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S,-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovévzorce I, zpusob prípravy této modifikace a její použití ve farmaceutických prípravcích.
Description
Oblast techniky *
Předmětný vynález se týká přesně definované krystalické modifikace kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(l$,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)^6-fluor-l,4-dÍhydro-4-oxo-3-chino10 linkarboxylové, způsobu přípravy této modifikace a jejího použití ve farmaceutických přípravcích.
Dosavadní stav techniky
V následujícím textu je kyselina 8-kyano-l-cykl opropy 1-7-(1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxy1ová vzorce I označována jako zkratkou CCDC.
Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(l$,óS-2,8-diazabicyklo-[4.3,0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (CCDC) byla popsána ve zveřejněné přihlášce německého patentu DE 19 633 805. V těchto dokumentech je uvedeno, že tato sloučenina se připravuje reakcí kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové s (!S,6S)-2,8-diazabicyk1o[4.3.0]nonanem ve směsi dimethylformamidu a acetonitrilu v přítomnosti pomocné báze. Do uvedené reakční směsi se přidává voda, kyselina 8-kyano-lcyklopropy 1-7-( lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yI)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylová (CCDC) se následně extrahuje z vody pomocí dichlormethanu a k její konečné izolaci dochází odstraněním uvedeného extrakěního činidla. Tímto způsobem dochází ke vzniku prášku, jehož krystalická modifikace není jednoznačná. Naopak, uvedený prášek je z vel30 ké části amorfní a může obsahovat směsi různých krystalických modifikací. Pokud náhodou dojde ke vzniku prášku, jehož krystalická modifikace není jednoznačná. Naopak, uvedený prášek je z velké části amorfní a může obsahovat směsi různých krystalických modifikací. Pokud náhodou dojde ke vzniku jednotné krystalické modifikace, není jasné, jakým způsobem je možné tuto modifikaci extrahovat a získat v přesně definované formě. Avšak předpokladem pro přípravu léčiv je, že v případě sloučeniny, která může existovat v různých krystalických modifikacích, je možné uvést, která z těchto krystalických modifikací se používá pro přípravu uvedeného léčiva.
Navíc je částečně amorfní prášek, který se získává shora popsaným způsobem přípravy, hygroskopický. Avšak s amorfními pevnými látkami, a zejména s hygroskopickými pevnými látkami, se při jejich farmaceutickém zpracování obtížně manipuluje, protože mají například nízkou objemovou hustotu a nedostatečnou volnou sypatelnost. Dále manipulace s hygroskopickými látkami vyžaduje speciální pracovní techniky a zařízení, aby bylo možné získat reprodukovatelná výsledky například vzhledem k obsahu uvedené aktivní sloučeniny nebo vzhledem ke stabilitě vyráběných pevných farmaceutických přípravků.
-1 CZ 300012 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu tedy je způsob přípravy krystalické formy kyseliny 8-kyano-lcyklopropyl-7~(l$,6S-2,8-<liazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4—oxo-35 chinolinkarboxylové (CCDC) o přesně definované modifikaci, kterou je díky jejím fyzikálním vlastnostem, zejména díky jejím krystalickým vlastnostem a díky jejímu chování vzhledem k vodě, možné snadno zpracovat na farmaceutické přípravky.
Shora uvedeného předmětu je možné dosáhnout podle předmětného vynálezu pomocí nové krystalické formy kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-dÍazabicyklo-[4.3.0]nonan8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro—4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC), která je v následujícím textu označována jako modifikace B.
Předmětem tohoto vynálezu tedy je krystalická modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl15 7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC), která je charakteristická tím, že její diagram práškové rentgenové difrakce obsahuje reflexní signály (2 théta) o vysoké nebo střední intenzitě (tj. o více než 30 procentní relativní intenzitě) uvedené v tabulce 1.
Tabulka 1
Diagram práškové rentgenové difrakce modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl~7-(l.S,6S-2,8-dÍazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC)
| 2 Θ (2 théta) |
| 8,91 |
| : 13,23 |
| 14,26 |
| 14,40 |
| 15,.34 |
| 1,7,.88 |
| 19,70 |
| 20., 78 |
| 21,86 |
| •28,13 |
| 30 >2,0 |
. Uvedený diagram práškové rentgenové difrakce modifikace B podle předmětného vynálezu je rovněž znázorněn na přiloženém obrázku 1.'
Dáte se modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydrt>“4—oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) podle předmětného vynálezu liší od ostatních forem kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dÍhydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) v mnoha dalších vlastnostech. Tyto vlastnosti samy o sobě nebo spolu s dalšími parametry mohou rovněž
-7CZ 300012 B6 sloužit jako charakteristické znaky modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1-7-( 1S,6S2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-díhydro-4_oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) podle předmětného vynálezu.
Modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyk]o-[4.3.0]nonan-8yl)—6—fluor—1,4—dihydro~4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) je charakteristická tím, že její teplota tání, stanovená pomocí diferenční termické analýzy (DTA), je v rozmezí od 243 do 245 °C. Charakteristický diferenční termodiagram je zobrazen na přiloženém obrázku 2.
Modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(l$,óS-2,8-diazabicykIo-[4.3.0]nonan-8y1)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) je charakteristická tím, že její infračervené spektrum měřené v tabletě KBr má tvar zobrazený na přiloženém obrázku 3.
Dále je modifikace B kyseliny 8-kyano-l-eyklopropyl-7-(lS,6S“2,8-diazabicykIo-[4.3.0]15 nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) charakteristická tím, že je možné ji získat jedním z níže popsaných způsobů přípravy. Krystalická modifikace B kyseliny 8—kyano^l—cyklopropyl—7—(1 S,6S—2,8—diazabicyklo—|4.3.0|nonan—8—yl·)—ó—fluor—1,4— dihydro-4-oxo-3-chinolÍnkarboxylové (CCDC) podle předmětného vynálezu se získává reakcí kyseliny 7-halogen-8-kyano-l-cyklopropy l-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo~3-ch i no linkarboxylo20 vé obecného vzorce II
(ll),.
kde
Hal je atom fluoru nebo, ve výhodném provedení, atom chloru s (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem vzorce III
(lil) v ethanolu ve směsi s polárním aprotickým rozpouštědlem, jako je N-methylpyrrolidon, dimethylformamid a sulfolan, přičemž tato reakce probíhá v případě potřeby v přítomnosti báze, nebo zahříváním neznámé modifikace kyseliny 8-kyano-I-cyklopropyl~7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.O]nonan-8-yl)-6-tluor-l,4-dihydro-4-oxo-3’chínolinkarboxyl0vé (CCDC) v rozpouštěd35 te, jako je ethanol, propanol nebo isopropylalkohol, nebo ve směsi těchto alkoholů s polárním aprotickým rozpouštědlem, jako je N-methylpyrrolidon, dimethylformamid nebo sulfolan, a to v případě potřeby v přítomnosti báze, a následným ochlazením této směsi a izolací krystalické modifikace B kyseliny 8-ky ano-1-cyklopropy 1-7-( IS, 6 S-2,8-d iazabicyklo-[4.3.0] nonan-8yI)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3~chinolinkarboxylové (CCDC).
-3CZ 300012 B6
Poněkud neočekávaně je krystalická modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4~oxo-3-chínolinkarboxyIové (CCDC) stabilní a ani při delším skladování nedochází kjejí přeměně na jinou krystalickou modifikaci nebo na amorfní formu. Dále krystalická modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklo5 propyl-741 S>6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) vykazuje ve srovnání s amorfní formou kyseliny 8-kyano-l-cyklČH propy 1-7-( 1 S,6S-2?8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové (CCDC) menší tendenci k absorpci vzdušné vlhkosti. Z těchto důvodů je tato modifikace velice vhodná pro přípravu tablet nebo jiných pevných farmaceutických příprav10 ků. Díky uvedené stabilitě propůjčuje modifikace podle předmětného vynálezu těmto farmaceutickým přípravkům požadovanou stabilitu při dlouhodobém skladování. Pomocí krystalické modifikace B podle tohoto vynálezu je proto možné připravit, přesně definovaným a požadovaným způsobem, stabilní pevné farmaceutické přípravky obsahující kyselinu 8-kyano-1-cyklopropyl-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3,0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-315 chinolinkarboxylové (CCDC).
Krystalická modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro—4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) podle tohoto vynálezu je vysoce aktivní proti patogenním bakteriím v oblasti humánní a veterinární medicíny. Její široká oblast použití odpovídá oblasti použití kyseliny 8-kyano-1-cyklopropy 1-7-(18,6 S-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-ó-fluor~l,4-dÍhydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC).
Výhodnými bázemi, které se používají při.přípravě modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyI-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chino25 linkarboxylové (CCDC) podle předmětného vynálezu, jsou terciární aminy, jako je trimethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin (tzv. Híinigova báze), N-methylpiperidin, N-propylpiperidin a N-butylpiperidin. Zvlášť výhodně se podle tohoto vynálezu používá triethylamin a ethyldiisopropylamin. Množství použité báze se obvykle pohybuje v rozmezí od 1 mol do 2 mol, výhodně od 1,1 mol do 1,5 mol, báze najeden mol sloučeniny obecného vzorce II.
Pokud se používá směs ethanolu a N-methylpyrrolidinu, dimethylformamidu a sulfolanu, jsou ethanol a polární aprotické rozpouštědlo přítomny ve směsích v poměrech od 0,5:1:4:1, výhodně v poměrech od 1:1:3:1. .«
Shora uvedená reakce probíhá při atmosférickém tlaku nebo při zvýšeném tlaku v rozmezí od 100 kilopasealů do 10 megalopascalů (tj. od 1 baru do 100 barů), výhodně v rozmezí od 100 kilo pascalů do 2 megapascalů (tj. od 1 baru do 20 barů).
Uvedená reakce probíhá při teplotě v.rozmezí od 0 do 200 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od
20 do 150 °C.
Sloučeniny vzorce III se obvykle používá od 1 mol do 2 mol, výhodně od 1 mol do 1,5 mol na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II,
Při uvedené reakci dochází k vysrážení krystalické modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-^-fluor-l,4-dihydro-4-oxO“3-chinolinkarboxylové (CCDC) podle předmětného vynálezu z reakční směsi a vzniklou sraženinu je možné ze směsi oddělit odsátím. Pevnou látku, která byla z reakční směsi odfiltrována odsátím, je možné přečistit promytím ethanolem.
Sloučeniny obecného vzorce II a vzorce III, které sloužily jako výchozí materiál pro přípravu kysel iny 8-kyano-1-cyklopropy 1-7-( 1 S,6S-2,8-dtazabicyklo-[4.3,0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-3-chino linkarboxylové (CCDC), jsou známé a byla popsány například ve zveřejněné přihlášce německého patentu DE 19 633 805.
-4CZ 300012 B6
Pokud se zahřívá neznámá modifikace kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) po dobu několika hodin v rozpouštědle, jako je ethanol, propanol nebo isopropylalkohol, nebo ve směsi těchto alkoholů s polárním aprotickým rozpouštědlem, jako je N-methyípyrrolidon, dimethylformamid nebo sulfolan, je následně kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8diazabicyklo-[4.3.0jnonan-8-yl)-6--fI uor-l,4-dihydro-^-oxo-3-chínolinkarboxy lově (CCDC) odfiltrována odsátím ze směsi při teplotě místnosti, promyta ethanolem a nakonec usušena. Při tomto postupuje podobně výhodné přidávat do směsi jakožto bázi tríethylamin nebo ethyldiisopropylamin (v množství přibližně od 0,01 mol do 0,1 mol báze najeden mol aktivní sloučeniny).
Již zmíněný diagram práškové rentgenové difrakce, který sloužil pro charakterizaci krystalické modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lSJ6S-2,8-dÍazabicyklo-[4.3.0]nonan-8yl)~6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) byl získán měřením na transmisním difraktometru STADI-P vybaveným detektorem lokalizace (PSD2) od společnosti Stoe.
Teplota tání měřená diferenční termickou analýzou byla měřena na zařízení DSC 820 od společnosti Mettler-Toledo. Při tomto měření byl vzorek krystalické modifikace B kyseliny 8-kyanol-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4,3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-^-oxo-3, chinolinkarboxylové (CCDC) zahříván na vzduchu v hliníkovém kelímku rychlostí 10 kelvinů/20 minutu. Infračervené spektrum měřené v tabletě KBr bylo získáno měřením na zařízení FTS 60A od společnosti Biorad.
Popis obrázků na výkresech 25'
Na obrázku 1 je znázorněn diagram práškové rentgenové difrakce modifikace B podle předmětného vynálezu.
Na obrázku 2 je znázorněn diferenční termodiagram, který je charakteristický pro modifikaci B 30 kyseliny 8-kyano- 1-cyklopropy 1-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-y 1)—6—fluor-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) podle tohoto vynálezu.
Na obrázku 3 je znázorněn tvar infračerveného spektra modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl}-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chino35 linkarboxylové (CCDC) podle předmětného vynálezu, které bylo změřeno v tabletě KBr.
Na obrázku 4 je znázorněn diagram práškové rentgenové difrakce produktu, který byl získán postupem podle níže popsaného srovnávacího příkladu.
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené příklady slouží pouze pro lepší ilustraci předmětného vynálezu aniž by jakýmkoli způsobem omezovaly jeho rozsah.
Srovnávací příklad
Směs 3,07 gramu kyseliny 7-chlor-8-kyano- 1-cyklopropy 1-ó-fluor-l,4-dihydro—4-oxo-350 chinolinkarboxylové, 1,39 gramu (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, 2,24 gramu 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO), 29,5 mililitru dimethylformamidu a 29,5 mililitru acetonitrilu byla 16 hodin míchána při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahuštěna na rotační odparce, jejíž lázeň měla teplotu 60 °C, a zbytek byl rozpuštěn v 10 mililitrech vody. Získaný roztok byl pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové zneutralizován na pH 7 a ze směsi byla odfiltrována pevná látka. Filtrát byl extrahován třikrát 20 mililitry dichlormethanu. Organická fáze byla vysu-5CZ 300012 B6 sena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a filtrát byl zahuštěn na rotační odparce, jejíž lázeň měla teplotu 60 °C. Tímto postupem bylo získáno 2,4 gramu světle hnědé pevné látky, jejíž diagram práškové rentgenové difrakce je znázorněn na obrázku 4, ze kterého vyplývá, že uvedená látka byla převážně amorfní.
5 _
Při relativní vlhkosti 95 procent (která byla vytvořena pomocí nasyceného roztoku Na2HPO4.12 H2O ve vodě, který obsahoval sediment) absorbovala pevná látka připravená shora popsaným postupem během jednoho dne přibližně 17 hmotnostních procent vody.
io
Příklad 1
1012 gramů kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl—6—fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3~chinolinkarboxylové bylo nejprve přidáno do směsí 3300 mililitrů ethanolu, 1980 mililitrů N-methyt15 pyrrolidonu a 534 gramů diisopropy lethy laminu (tzv. Hůnigovy báze). Směs byla zahřívána k refluxu a bylo kní přikapáno 459 gramů (lS,6S}-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Po skončení přikapávání byla směs další 3 hodiny za neustálého míchání zahřívána k refluxu, ponechána zchladnout na teplotu místnosti a poté z ní byla odsáta vzniklá pevná látka, která byla promyta celkem 1800 mililitry ethanolu.
Takto získaná pevná látka byla suspendována ve směsi 4600 mililitrů ethanolu a 41 gramu Hůnigovy báze a tato směs byla 3 hodiny zahřívána k refluxu, ponechána znovu zchladnout na teplotu místnosti. a poté z ní byla odsáta vzniklá pevná látka, která byla promyta celkem 1000 mililitry ethanolu a sušena při teplotě 60 až 70 °C ve vakuové sušárně až do konstantní hmotnosti. Tímto postupem bylo získáno 1130 gramů světle hnědé pevné látky, jejíž diagram práškové rentgenové difrakce je zobrazen na obrázku 1, jejíž diferenční termodiagram je zobrazen na obrázku 2 a jejíž infračervené spektrum je zobrazeno na obrázku 3.
Při relativní vlhkosti 95 procent (která byla vytvořena pomocí nasyceného roztoku Na2HPO4.12
H2O ve vodě, který obsahoval sediment) absorbovala pevná látka připravená shora popsaným postupem během jednoho dne přibližně 1 hmotnostní procento vody.
Příklad 2
Směs 4,6 gramu kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fIuor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové, 15 mililitrů ethanolu, 9 mililitrů N-methyIpyrrolidonu a 1,9 gramu triethylaminu byla zahřívána k refluxu.' K reakční směsi bylo přikapáno 2,08 gramu (1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a výsledná směs byla 3 hodiny za neustálého míchání zahřívána k reflu40 xu. Po ochlazení na teplotu místnosti byla ze směsi odsáta pevná látka, která byla promyta celkem 10 mililitry ethanolu a sušena do konstantní hmotnosti. Tímto postupem bylo získáno 5,23 gramu světle hnědé pevné látky, jejíž diferenční termodiagram odpovídal diferenčnímu diagramu modifikace B podle předmětného vynálezu.
Příklad 3
Směs 4,6 gramu kyseliny 7~chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3~ chinolinkarboxylové, 15 mililitrů ethanolu, 9 mililitrů N-methylpyrrolidonu a 2,12 gramu N50 ethylpiperidinu byla zahřívána k refluxu. K reakční směsi bylo přikapáno 2,08 gramu (1 S,6S)— 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a výsledná směs byla 3 hodiny za neustálého míchání zahřívána k refluxu. Po ochlazení na teplotu místnosti byla ze směsi odsáta pevná látka, která byla promyta celkem 10 mililitry ethanolu a sušena do konstantní hmotnosti. Tímto postupem bylo získáno 5,1 gramu světle hnědé pevné látky, jejíž diferenční termodiagram odpovídal diferenčnímu dia55 gramu modifikace B podle předmětného vynálezu.
-ήCZ 300012 Bó
Příklad 4
Směs 9,2 gramu kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové, 30 mililitrů ethanolu, 18 mililitrů dimethylformamidu a 4,85 gramu
Hunigovy báze byla zahřívána k refluxu. Kreakční směsi bylo přikapáno 4,17 gramu (1 S,6S)2,6-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a výsledná směs byla 3 hodiny za neustálého míchání zahřívána k refluxu. Po ochlazení na teplotu místnosti byla ze směsi odsáta pevná látka, která byla promyta . celkem 20 mililitry ethanolu a sušena do konstantní hmotnosti. Tímto postupem bylo získáno 11 gramů světle hnědé pevné látky, jejíž diferenční termodiagram odpovídal diferenčnímu io diagramu modifikace B podle předmětného vynálezu.
Příklad 5
Směs 9,2 gramu kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové, 30 mililitrů ethanolu, 18 mililitrů sulfolanu a 4,85 gramu Hunigovy báze byla zahřívána k refluxu, K reakční směsí bylo přikapáno 4,17 gramu (1 S,6S)-2,ó-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a výsledná směs byla 3 hodiny za neustálého míchání zahřívána k refluxu. Po .ochlazení na teplotu místnosti byla ze směsi odsáta pevná látka, která byla promyta celkem . 20 mililitry ethanolu a sušena do konstantní hmotnosti. Tímto postupem bylo získáno 10,8 gramů světle hnědé pevné látky, jejíž diferenční termodiagram odpovídal diferenčnímu diagramu modifikace B podle předmětného vynálezu.
Příklad 6
0,5 gramu pevné látky ze srovnávacího příkladu bylo suspendováno ve 3 mililitrech ethanolu. Reakční směs byla 3 hodiny zahřívána krefluxu a po ochlazení na teplotu místnosti zní byla odsáta pevná látka, která byla usušena. Diagram práškové rentgenové difrakce takto získané pevné látky odpovídal diagramu práškové rentgenové difrakce modifikace B podle předmětného vynálezu.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalická modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1-7-( lS,6S-2,8-diazabicyklo40 [4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro—4-oxo-3-ch inol inkarboxy lové (CCDC), vyznačující se t í m , že její diagram práškové rentgenové difrakce obsahuje níže uvedené reflexní signály (2 théta) o vysoké nebo střední intenzitě-7CZ 300012 B6
2 Θ (2 théta) 8.,.91 .13,23 14.,26 14 ,40 15, 34 17,88 19,70 2.0’ ,78 21,86 28,.13 3 0,,20:- - 2. Krystalická modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabieykIo[4.3.0]nonan-8~yl)-6-fluor-l ,4—d i hydro—4-oxo-3-ch inol inkarboxy lové (CCDC), vyznacu5 jící se t í m , že její diagram práškové rentgenové difrakce obsahuje níže uvedené reflexní signály (2 théta) o vysoké nebo střední intenzitě
2 Θ (2 théta) 8:,:91 13,23........... 14,26 14.,,40 15., 3-4 17,88 '19,70 20,78 21,86 28,13 30,20 a její teplota tání, stanovená diferenční termickou analýzou (DTA), je v rozmezí od 243 do 245 °C. - 3. Krystalická modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]n on an-8-y 1)—6—fl uor-1,4-dihydro—4-oxo-3-eh inol inkarboxy lové (CCDC) získatelná reakcí kyseliny 7-halogen-8-kyano~l-cyklopropy1-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolmkarboxylové obecného vzorce II-8CZ 300012 B6 (ia.kdeHal je atom fluoru nebo, ve výhodném provedení, atom chloru 5 s (18,6S)-2,8-dÍazabicyklo[4.3.0]nonanem vzorce III v ethanolu ve směsi s polárním aprotickým rozpouštědlem, jako je N-methylpyrrolidon, dimethylformamid a sulfolan, přičemž tato reakce probíhá v případě potřeby v přítomnosti báze;nebo zahříváním neznámé modifikace kyseliny 8-kyano-l~cykIopropy1-7-(lS,óS-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-ó-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinormkarboxylové (CCDC) v rozpouštěd15 le, jako je ethanol, propanol nebo isopropylalkohol, nebo ve směsi těchto alkoholů s polárním aprotickým rozpouštědlem, jako je N-methylpyrrolidon, dimethylformamid nebo sulfolan, a to v případě potřeby v přítomnosti báze, následným ochlazením této směsi a izolací uvedené krystalické modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxýlové (CCDC).
- 4. Způsob přípravy modifikace B kyseliny 8-kyano-t-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-dÍazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-ch inol inkarboxy lové (CCDC) podle . kteréhokoli znároků 1 až .3, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci kyseliny 7-halogen-8~kyano-l-cyklopropyl-6“fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové25 obecného vzorce II (II) kdeHal je atom fluoru nebo, ve výhodném provedení, atom chloru 30 s (1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem vzorce III-9CZ 300012 B6 v ethanolu ve směsí s polárním aprotickým rozpouštědlem, jako je N-methylpyrrolidon, dimethylformamid a sulfolan, přičemž tato reakce probíhá v případě potřeby v přítomnosti báze;(lil)
- 5 nebo zahřívání neznámé modifikace kyseliny 8~kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fIuor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) v rozpouštědle, jako je ethanol, propanol nebo isopropylalkohol, nebo ve směsi těchto alkoholů s polárním
- 10 aprotickým rozpouštědlem, jako je N-methylpyrrolidon, dimethylformamid nebo sulfolan, a to v případě potřeby v přítomnosti báze, následné ochlazení této směsi a izolaci uvedené krystalické modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8yl)-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC).
- 15 5, Způsob přípravy modifikace B kyseliny 8-kyano- 1-cyklopropy 1-7-( lS,6S-2.8-diazab icy klo-[4.3.0]nonan-8_yl)-6-fluor-l,4^dihydro-4-oxo-3-chinol i nkarboxy lové (CCDC) podle , nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že pokud uvedeným rozpouštědlem je ethanol, používá se jako další rozpouštědlo N-methylpyrrolidon, dimethylformamid nebo sulfolan.
- 20 6. Způsob přípravy modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1-7-( lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4--d i hyd ro-4-oxo-3-chino li nkarboxy lové (CCDC) podle nároku 4, vyznačující se tím, že pokud uvedeným rozpouštědlem je ethanol, používá se jako další rozpouštědlo N-methylpyrrolidon.
- 25 7. Způsob přípravy modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-{lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan~8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro—4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako uvedená báze se používá trimethy lamin, triethylamin nebo ethyldiisopropylamin.
- 30 8. Léčivo, vyznačující se tím, že vedle běžných pomocných látek a excipientů zahrnuje modifikaci B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicykla-[4.3.0]nonan-8-ylp6-fluor-l,4-dihydro-4-oxc^3-chinolinkarboxylové (CCDC) podle kteréhokoli z nároků 1 až 3.
- 35 9. Použití modifikace B kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklc^[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chino]inkarboxylové (CCDC) podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiv.10. Použití modifikace B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropy 1-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0f
- 40 nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinoIinkarboxylové (CCDC) podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 pro přípravu farmaceutických prostředků s antibakteriálními účinky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19854355A DE19854355A1 (de) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011857A3 CZ20011857A3 (cs) | 2001-09-12 |
| CZ300012B6 true CZ300012B6 (cs) | 2009-01-14 |
Family
ID=7888959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011857A CZ300012B6 (cs) | 1998-11-25 | 1999-11-15 | Krystalická modifikace B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové,zpusob prípravy a její použití ve farmaceutickýchprípravcích |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6664268B1 (cs) |
| EP (1) | EP1133497B1 (cs) |
| JP (2) | JP5127094B2 (cs) |
| KR (1) | KR100740950B1 (cs) |
| CN (1) | CN1150193C (cs) |
| AR (1) | AR028467A1 (cs) |
| AT (1) | ATE289606T1 (cs) |
| AU (1) | AU767890B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI9915682B8 (cs) |
| CA (1) | CA2351707C (cs) |
| CZ (1) | CZ300012B6 (cs) |
| DE (2) | DE19854355A1 (cs) |
| DK (1) | DK1133497T3 (cs) |
| ES (1) | ES2237186T3 (cs) |
| HK (1) | HK1042705B (cs) |
| HU (1) | HU229071B1 (cs) |
| IL (2) | IL142695A0 (cs) |
| NO (1) | NO318065B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ511862A (cs) |
| PL (1) | PL196078B1 (cs) |
| PT (1) | PT1133497E (cs) |
| RU (1) | RU2248355C2 (cs) |
| SK (1) | SK285554B6 (cs) |
| TR (1) | TR200101444T2 (cs) |
| TW (1) | TWI245767B (cs) |
| UA (1) | UA67873C2 (cs) |
| UY (1) | UY25818A (cs) |
| WO (1) | WO2000031076A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200103187B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19854356A1 (de) | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19908449A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure |
| DE19908448A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure |
| DE102004015981A1 (de) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Bayer Healthcare Ag | Neue kirstalline Form von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE102005055385A1 (de) * | 2004-12-09 | 2006-06-14 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr |
| DE102006049520A1 (de) * | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin |
| DE102007026550A1 (de) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung |
| BR112019016543A2 (pt) | 2017-02-13 | 2020-03-31 | Bayer Animal Health Gmbh | Composição líquida que contém pradofloxacina |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6323213B1 (en) * | 1996-02-23 | 2001-11-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acids and their derivatives |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RO105052B1 (en) * | 1987-02-02 | 1994-12-01 | Pfizer | Producing process for the crystalline sodium salt, anhydre, of 5-chlorine-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1-carboxamide |
| JP2676521B2 (ja) * | 1988-03-22 | 1997-11-17 | 北陸製薬株式会社 | キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法 |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
| JP2832848B2 (ja) * | 1989-10-21 | 1998-12-09 | 株式会社林原生物化学研究所 | 結晶２―Ｏ―α―Ｄ―グルコピラノシル―Ｌ―アスコルビン酸とその製造方法並びに用途 |
| EP0790992A1 (en) * | 1994-11-18 | 1997-08-27 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | A new physically stable solid form of a fluoroquinolone |
| DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19633805A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bayer Ag | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
| DE19649681A1 (de) * | 1996-11-29 | 1998-06-04 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Feststoffes aus Glycin-N,N-diessigsäure-Derivaten mit hinreichend geringer Hygroskopizität |
| DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854356A1 (de) | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19908448A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure |
| DE19908449A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure |
-
1998
- 1998-11-25 DE DE19854355A patent/DE19854355A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-11-15 WO PCT/EP1999/008776 patent/WO2000031076A1/de active IP Right Grant
- 1999-11-15 CZ CZ20011857A patent/CZ300012B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 UA UA2001064425A patent/UA67873C2/uk unknown
- 1999-11-15 TW TW088119808A patent/TWI245767B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 DK DK99959278T patent/DK1133497T3/da active
- 1999-11-15 AT AT99959278T patent/ATE289606T1/de active
- 1999-11-15 CA CA2351707A patent/CA2351707C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 CN CNB998136727A patent/CN1150193C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 US US09/856,670 patent/US6664268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 DE DE59911666T patent/DE59911666D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 PL PL347785A patent/PL196078B1/pl unknown
- 1999-11-15 KR KR1020017005420A patent/KR100740950B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 AU AU16517/00A patent/AU767890B2/en not_active Expired
- 1999-11-15 HU HU0104713A patent/HU229071B1/hu unknown
- 1999-11-15 BR BRPI9915682A patent/BRPI9915682B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 EP EP99959278A patent/EP1133497B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 HK HK02104458.5A patent/HK1042705B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 NZ NZ511862A patent/NZ511862A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 IL IL14269599A patent/IL142695A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-15 SK SK683-2001A patent/SK285554B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 JP JP2000583904A patent/JP5127094B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 ES ES99959278T patent/ES2237186T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 RU RU2001117521/04A patent/RU2248355C2/ru active
- 1999-11-15 TR TR2001/01444T patent/TR200101444T2/xx unknown
- 1999-11-15 PT PT99959278T patent/PT1133497E/pt unknown
- 1999-11-22 AR ARP990105938A patent/AR028467A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-25 UY UY0001025818A patent/UY25818A/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-04-19 IL IL142695A patent/IL142695A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 ZA ZA2001/03187A patent/ZA200103187B/en unknown
- 2001-05-18 NO NO20012461A patent/NO318065B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-07-27 JP JP2012167352A patent/JP2012236841A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6323213B1 (en) * | 1996-02-23 | 2001-11-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acids and their derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2012236841A (ja) | ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｂ | |
| KR100756471B1 (ko) | 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ｃ | |
| KR100756474B1 (ko) | 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ｄ | |
| KR100740947B1 (ko) | 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ａ | |
| CZ300058B6 (cs) | Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob prípravy a jeho použití ve smesích s antibakteriálními úcinky | |
| MXPA01008651A (en) | Crystal modification c of 8-cyano-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s-2,8- diazabicyclo -[4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20191115 |