CZ300058B6 - Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob prípravy a jeho použití ve smesích s antibakteriálními úcinky - Google Patents
Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob prípravy a jeho použití ve smesích s antibakteriálními úcinky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300058B6 CZ300058B6 CZ20011753A CZ20011753A CZ300058B6 CZ 300058 B6 CZ300058 B6 CZ 300058B6 CZ 20011753 A CZ20011753 A CZ 20011753A CZ 20011753 A CZ20011753 A CZ 20011753A CZ 300058 B6 CZ300058 B6 CZ 300058B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- fluoro
- cyano
- dihydro
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title abstract 2
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- -1 diazabicyclo [4.3.0] nonan-8-yl Chemical group 0.000 claims description 64
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 claims description 7
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMRKVKPRHROQRR-UHFFFAOYSA-N 4-butylmorpholine Chemical compound CCCCN1CCOCC1 LMRKVKPRHROQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NMILGIZTAZXMTM-UHFFFAOYSA-N 4-propylmorpholine Chemical compound CCCN1CCOCC1 NMILGIZTAZXMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- UJSLOZAVHMSQNG-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 UJSLOZAVHMSQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCC[C@H]2CNC[C@H]21 KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- OEMVSDLRBSREDN-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydropyrrolo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1CCNN2CCCC21 OEMVSDLRBSREDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(F)C2=C1 HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJBIXRKZHZQGKZ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 HJBIXRKZHZQGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N nonan-2-one Chemical compound CCCCCCCC(C)=O VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WILLCUJPUWMICH-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)CNC2=C1 Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)CNC2=C1 WILLCUJPUWMICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001080808 Homo sapiens PH and SEC7 domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027455 PH and SEC7 domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- AJKLKFPOECCSOO-UHFFFAOYSA-N hydrochloride;hydroiodide Chemical compound Cl.I AJKLKFPOECCSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- DASZTFGYDXJWBT-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 DASZTFGYDXJWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, vzorce I zpusob jeho prípravy a smesi s antibakteriálnímiúcinky, které zahrnují uvedený semihydrochlorid.
Description
Semihydrochlorid kyseliny 8-kya no-l-cy klopropy 1-7-( lS,6S-2,8-d iazabicyklo-| 4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob přípravy a jeho použití ve směsích s antibakteriálními účinky
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká sem i hydrochloridu kyseliny 8-kyano- 1-ev klopropy 1-7-( I S.6S-2,8diazabicykIo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6- fluor 1.4 -dihydro-4-oxo-3-ch inol inkarboxy love, způsobu io přípravy této sloučeniny a směsí s antibakteriálními účinky, které zahrnují uvedený semihydroehlorid.
Dosavadní stav techniky
V následujícím textuje kyselina 8-kyano-l-cyklopropyI-7-( I S.6S· 2.8—diazabicyklo—[4.3.0 p nonan-8 ylý-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo 3 ehinolinkarboxylová vzorce I označována také zkratkou CCDC.
2o Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl 7-< 1S.6S-2.8-diazabicyklo-f4.3.0]nonan--8-y 1)-6-11 uor-l,4dihydro-4-oxo-3-ehinolinkarboxylová (CCDC) byla popsána ve zveřejněné přihlášce německého patentu DE 19 633 805. Tato sloučenina se připravuje reakcí kyseliny 7-halogcn-8-kyanoI cvklopropyl—6—fluor—1 »4—dihydro-4 oxo-3-chinolÍnkarboxylové obecného vzorce II
kde
Hal jc atom fluoru nebo. ve výhodném provedení, atom chloru, s (IS,6S)-2.8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem vzorce 1Π
(HT) f ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti pomocné báze.
C7. 300058 B6
Kyselinu 8 -ky ano-1-cyklopropy 1-7JIS.óS-2,8 diazabicyklo [4.3.0|nonan-8-yl)-6 -fluor-1,4díhydroM-oxo-3-ehinolinkarboxyÍovou (CCDC) vzorce I je možné použít pro přípravu vodných roztoku o koncentraci přibližně 0.02 hmotnostního procenta. Pro praktické aplikace (jako jsou například farmaceutické prostředky vc formě injekčních rozloků nebo ve formě pro orální podá5 vání) je uvedená rozpustnost nedostatečná. Jc známo, že při výrobě farmaceutických prostředku se mnoho jiných chinolonkarboxylových kyselin používá ve formě určitých solí. Solemi, které jsou vhodné pro tento účel jsou na jedné straně soli kyseliny chinolonkarboxylové obsahující atom kovu (jako jsou například karboxyláty obsahující alkalický kov) a na druhé straně adiční soli kyselin (tj. produkty protonace bazických center aminového zbytku substituovaných chinoio lonkarboxylových kyselin). Adičními solemi kyselin, které se často používají jsou například mesyláty, tosyláty a hydrochloridy. Hydrochloridy jc možné připravit zvlášť jednoduchým způsobeni. přičemž sloučeniny tohoto typu jsou farmaceuticky přijatelné a mají výrazné lepší rozpustnost nezodpovídající neutrální sloučeniny.
i?
Hydrochlorid kyseliny 8--kyanolc\klopropyl-7-( 1 S,6S-2,8-d iazabicyk lo—[4.3 .OJnonan-8 yl)—6 fluor-l.4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbo.\ylové (CCDC) vzorce IV
byl popsán vc zveřejněné mezinárodní přihlášce WO 97/3 1001.
Tuto sloučeninu je možné charakterizovat jejím diagramem práškové rentgenové difrakce, její diferenční termickou analýzou (D TA) a jejím infračerveným spektrem (IR).
Uvedený diagram práškové rentgenové difrakce obsahuje reflexní signály (2 théta) o vysoké a střední intenzitě (tj. o více než 30proccntní relativní intenzitě) uvedené v tabulce 1.
Tabulka I
Diagram práškové rentgenové difrakce hydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-750 (1 S.6S-2.8-diazabicyklo (4.3.()]nonan-8-yl)- · 6—fluor—I „4 -dihydro-4 ΌΧθ-3-chinolinkarboxylové (CCDC) vzorce (IV)
Uvedený diagram práškové rentgenové difrakce hydrochloridu kyseliny 8-kyano 1—cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicykk>- f4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) vzorce (IV) je rovněž znázorněn na přiloženém obrázku I.
CZ 300058 Bó
Teplota tání hydrochloridů kyseliny 8-kyano-I-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0 Jnonan 8 -y I)-6- fluor-1,4-d i hydro 4-oxo-3 chinolinkarboxylové (CCDC) vzorce (IV).
stanovená pomocí diferenční termické analýzy (DTA). je v rozmezí od 305 °Cdo 307 °C. přičemž charakteristický diferenční termodiagram je zobrazen na přiloženém obrázku 2.
Již zmíněné infračervené spektrum hydrochloridů kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1-7-( 1 S.6S
2,8-diazabícyklo [4.3. Oj nonan-8-yl)-6- fluor- 1.4-dihydro-4-oxo-3-ch inol i nkarboxy lové (CCDC) vzorce (IV) je znázorněno na přiloženém obrázku 3.
Hydrochlorid kyseliny 8-ky ano-1 c> kloprops 1-7-( 1 S.6S-2.8-diazabieyklo-[4,3.0]nonan-8yl')—6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolinkarboxylové (CCDC) vzorce (IV) je možné připravit způsoby, které jsou v principu známé. Tak je například možné smíchat vodný roztok kvseliny 8kyano- l-cyklopropy 1-7-(I S,6S—2.8—d íazabieyklo—[4.3,01nonan-8—yl)—6—fluor-1.4—dihydro- 4oxo-3-chinolÍiikarboxylové (CCDC) vzorce I s molárním ekvivalentem kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok odpařit do sucha. Jiná metoda zahrnuje hydrolýzu ethyl 8-ky ano-1—cyklopropyl—7 (1 S,6S-2.8-diazabicykIo-[4.3.0[nonan- -8—yl)—6—fluor 1.4-dih\dro 4 oxo-3-ehinoIinkarboxylátu vzorce V
ve vodné kyselině chlorovodíkové a izolaci vysrážcncho hydrochloridů kyseliny 8-kyano-lcyklopropy 1-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyklo [4.3.0 Jnonan -8—y 1)—6—fluor— 1,4-dihydro-4-oxo-3cliinolinkarboxylové (CCDC) vzorce IV.
I lydroehlorid kyseliny 8-kyano-l —cyklopropyl—7—(1 S.6S-2.8^1iazabicyklo-[4.3.0)nonan-8yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolinkarboxylové (CCDC) vzorce (IV) je možné použít pro přípravu vodných roztoků o koncentraci přibližné 2,8 hmotnostního procenta. To znamená, že tato sloučenina je snadněji rozpustná vc vodě než volná kyselina 8 kyano-l-cyklopropyl-7(1 S,6S-2.8-diazabicyklo [4.3.0Jnonan-8-y 1)-6-fluor-1,4-díhvdro-4-o\o-3-ehinolinkarboxylová (CCDC1) vzorce 1, avšak ani tato rozpustnost není dostatečná pro všechny typy farmaceutických prostředků.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu bylo poněkud neočekávaně zjištěno, že semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1-7-( IS,6S-2.8-diazabicyklo-[4,3.0]nonan-8-yl)-6-fliior-1.4-díhydro4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) vzorce VI
- > CZ 300058 R6 je zvlášť vysoce rozpustný ve vodě. Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l--eyklopropyl-7-í IS.6S-2.8-diazabieyklo-[4,3.0]nonan-8-yl) 6 fluor 1.4- dihydro 4^oxo-3-ch inol inkarboxy love (CCDC) vzorce VI je možné použít pro přípravu vodných roztoků o koncentraci přibližně 19 hmotnostních procent.
Předmětný vynález se tedy týká krystalického semihydrochloridu kyseliny 8 kyano 1-cyklopropyl—7—(1 S.6S-218-díazabieykIo-[4.3.0]nonan-8 -yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chjno1 inkarboxy lové (CCDC) vzorce Vk který je charakteristický, mimo jiné, tím. že jeho diagram práškové rentgenové difrakce obsahuje reflexní signály (2 theta) o vysoké a střední intenzitě (tj.
io o více než 30procentní relativní intenzitě) uvedené v tabulce 2
Tabulka?
Diagram práškové rentgenové difrakce semihydrochloridu kyseliny 8 kyano-l-cyklopropyl-7(1 S,óS-2,8-diazabieyklo-[4.3.0]nonan 8--vl)_6—fluor— l.4 dihydro-4-oxo-3-ehinolinkarboxvlové (CCDC) vzorce VI
-4C7. 300058 Bó
Tabulka 2 -dokončeni
Uvedeny diagram práškové rentgenové d i trakce semihydroelilorídu kyseliny 8-kyano 1 cyklopropy 1-7 {1 S.6S-2.8-diazabieyklo-[4.3.0]nonan 8-yl)—6—fluor— 1,4-dihydro-4-oxo-3-chino? linkarboxylové (CCDC) vzorce (VI) je znázorněn na přiloženém obrázku 4.
Semiliydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1 7—(l S,6S—2,8—diazabicykk^—[4.3.0 Jnonan— 8—yl) 6-fluor-U4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) vzorce VI podle předmětného vynálezu je dále charakteristický tím, že jeho teplota tání. stanovená pomocí diferenční terKi mické analýzy (DTA), je v rozmezí od 278 °C do 280 °C. Odpovídající diferenční termodiagram je zobrazen na přiloženém obrázku 5.
Semiliydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropy 1-7 (1S.6S-2,8-diazabicyklo [4.3.0]nonan 8-yΊ)-6—fluor—1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) vzorce VI podle předmětnéi? ho vynálezu je dále charakteristický tím, Že jeho infračervené spektrum, měřené v tabletě KBr. má tvar zobrazený na přiloženém obrázku 6.
Semiliydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1 7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo [4.3.0 |nonan8-vlý ó-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3 chinolinkarboxylové (CCDC) vzorce VI o neurčené krys2() talické formě je možné připravit v principu známými způsoby, jejichž příkladem je smíchání vodného roztoku kyseliny 8-kyano 1 cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8yl)-6-tluor-U4~diliydro—4-oxo-3-chinolinkarboxy lové (CCDC) vzorce 1 s polovinou molárního ekvivalentu kyseliny chlorovodíkové a odpaření vzniklého roztoku do sucha.
- s C7. 300058 Bó
Podobně je v principu možné připravit semihydrochlorid kyseliny 8--kyano--1--cyklopropyl-7(1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan 8-)1)-6- fluor-1,4-d i Indro 4-oxo-3-chinoIinkarbox\Iové (CCDC) vzorce (VI) tak. že se ve vodě smíchá takové množství kyseliny 8-kyano-1-eyklopropyl-7-( 1 S.6S-2.8-diazabicyklo [4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor - 1.4-dihydro-4-oxo-3-ehino5 lin karboxy lové (CCDC) vzorce (I) a hydrochloridu kyseliny 8-kyano-l cyklopropyl-7-( 1S.6S2.8- diazabievklo-[4.3.0]nonan- 8 yl)—6—fluor— Ϊ,4—dihydro 4-oxo-3-ehinolinkarboxylové (CCDC) vzorce IV v molámím poměru jedna ku jedné, že celková koncentrace je menší než 20 procent. Následně je možné výsledný roztok odpařil do sucha.
ío Dále bylo podle předmětného vynálezu neočekávaně zjištěno, že scmihydrochlorid kyseliny 8kyano-l-cyklopropyl-7 (1 S,6S-2,8-diazabicyklo- [4.3,0]nonan-8-yl)-6-fluor 1.4 -dihvdro-4oxo 3-chinolinkarboxylové (CCDC) vzorce (VI), který je charakteristický shora uvedeným diagramem práškové rentgenové d i frakce a shora uvedeným diferenčním termodiagraniem, je možné připravit přímo.
Před ni etný vynález se tedy dále týká způsobu přípravy sem i hydrochloridu kyseliny 8-kyano-l cykloprop) 1-7-(IS,6S-2,8-diazabieyklo-[4.3.0]nonan-8 yl)-6-fkior-1,4-dihydro 4 oxo-3chinolinkarboxylové (CCDC) vzorce VI, který je charakteristický tím, že kyselina 7—halogen -8kvano-l-cyklopropyl 6-fluor—U4—dihydro 4 oxo-3-chinolonkarbox)lová vzorce (II). ve které halogen představuje atom fluoru nebo, ve výhodném provedení, atom chloru, reaguje s (1 S,6S)~
2.8- d iazabicyklo [4.3.0Jnonanem vzorce III, v případě potřeby v přítomnosti báze, přičemž uvedená reakce probíhá v jednom z rozpouštědel nebo v jedné ze směsí rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující:
a) alifatické alkoholy obsahující alespoň čtyři atomy uhlíku, jako je například butanol, izobutylalkohol, 2-butanol, terc-butylalkohol, I-pentanol,
b) směs alifatických alkoholů obsahujících alespoň tři atomy uhlíku, jako je například propanol, izopropylalkohol, butanol, izobutylalkohol, 2-butanol, terc-butylalkohol nebo 1-penta50 nol, s polárním aprot icky m rozpouštědlem, jako je N methyl pyrrol idon,
c) směs propanolu a N,N-d i methyl formamidu, nebo
d) směs ethanolu s N-methylpyrrolidonem s přídavkem terciární báze, jako je například tripropy lamin. tributy lamin, N-ethylmorfolin. N-propylmorfolin a/nebo N-butylmorfolín.
Ve výhodných variantách tohoto způsobu přípravy scmihydroehloridu kyseliny 8-kyano 1
4o cyklopropyl-741 S,6S-2,8-diazabicyklo-|4.3.0]nonan -8—y!)—6—fluoi·— 1,4-dihydro-4-oxo-3ehinolinkarboxylové (CCDC) vzorce (VI), při kterých se používají směsi rozpouštědel podle bodu b) nebo c), je směšovací poměr jednotlivých složek v rozmezí od 1:1 do 3:1. přičemž při zvlášť výhodném provedení je tento poměr v rozmezí od 1:1 do 2:1.
4? Skupina vhodných bází, které se používají při variantách shora popsaného způsobu přípravy spolu s rozpouštědly a směsmi rozpouštědel podle bodů a) až c), zahrnuje terciární aminy, jako je triethylamin. Iripropylainin, ethyldi izopropy lamin (t/v. Hiinigova báze) tributylamin. N-ethylmorfolin. N-propylmorfolin a N-butyl morfolin.
so Ve výhodném provedení variant způsobu přípravy s použitím rozpouštědel a směsí rozpouštědel podle bodů a) až d) se používá přebytek (1S.6S) -2,8-diazabicyk]o[4,3,0]nonanu vzorce lil.
Vc výhodném provedení variant způsobu přípravy s použitím rozpouštědel a směsí rozpouštědel podle bodů a) až d) se používá od I mol do 2 mol báze, zvlášť výhodně od 1,1 mol do 1.5 mol báze. na každý mol sloučeniny vzorce 11.
-6CZ 300058 B6
K uvedené reakci při variantách způsobu přípravy podle bodů a) až d) dochází za zvýšeného tlaku v rozmezí od 100 kilopasealů do 10 megapascalů (tj. v rozmezí od 1 baru do 100 barů), výhodně v rozmezí od 100 kilopasealů do 2 megapascalů (tj. v rozmezí od I baru do 20 barů).
Uvedená reakce při variantách způsobu přípravy podle bodů a) až d) probíhá při teplotě v rozmezí od 0 °C do 200 °C, výhodně v rozmezí od 20 °C do 150 °C.
Při způsobu podle předmětného vynálezu se výhodně používá od l mol do 2 mol, zvlášť výhodně in od 1 mol do 1,5 mol. sloučeniny vzorce lll na každý mol sloučeniny vzorce II.
Při shora popsané reakci dochází k vysrážení semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-1-cyklopropy 1-7-( 1 S,6S-2,8-diazabieyklo-[4.3.()|nonan-8 yl)—6—fluor— 1,4-dihydro-4-o\o-3-chinolinkarboxylovc (CCDC) vzorce VI z reakční směsi a tuto sraženinu je možné z uvedené reakční iš směsi odsát. Uvedenou pevnou látku, která byla předem odsála z reakční směsi, je v případě potřeby rovněž možné přečistit promytím stejným alkoholem, který byl použit při dané reakci.
Výchozí sloučeniny vzorců II a III, které se používají pro přípravu kyseliny 8-kyano-1 cyklopropy 1-7-( IS.6S-2.8 diazabieyklo-[4.3.0]nonan-8-yl) 6 fluor-l,4-dihydro 4-oxo-3-ehino20 linkarboxylové (CCDC) jsou známé a byly popsány například ve zveřejněné německé patentové přihlášce DE 19 633 805.
Semihydroehlorid kyseliny 8 kyano-1 -cyklopropy 1-7-( 1 S.6S-2.8 diazabieyklo—[4.3 .Ojnonan— 8—yl)—6 -fluor-1,4-d i hyd ro-4-oxo-3-eh i no linkarboxylové (CCDC) vzorce VI je vysoce aktivní proti patogenním bakteriím v oblasti humánní a veterinární medicíny. Šíře oblasti použití této sloučeniny odpovídá oblasti použití samotné kyseliny 8-kyano-l-eyklopropyl-7-(fS.6S-2.8 diazabieyklo-[4.3.0jnonan-8-yl)-6-fluor-],4-díhydro-4-oxo-3-eh inol inkarboxy lově (CCDC).
Již zmíněné diagramy práškové rentgenové d i frakce, které sloužily pro charakterizaci krystal ic30 kých modifikací hydrochloridu kyseliny 8-kyano-1-cyklopropy 1 7-(lS,6S-2.8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6 fluor-t.4-d i hydro^t-oxo-3-chínol inkarboxy lově (CCDC) a semihydrochloridu kyseliny 8-kyano 1-cyklopropy! 7 (lS,6S-2,8-diazabicykIo-[4.3.0|nonan-8-yl)-6fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-ehinolinkarboxylové (CCDC), byly získány měřením na transmisním difraktometru STADI-P vybaveným detektorem lokalizace (PSD2) od společnosti Stoe.
Teplota tání měřená diferenční termickou analýzou byla měřena na zařízení DSC 820 od společnosti Mettler-Toledo. Při tomto měření byl daný vzorek zahříván na vzduchu v hliníkovém kelímku rychlostí 20 kelvinů/minutu.
Infračervené spektrum měřené v tabletě KBr bylo získáno měřením na zařízení F I S 60A od společnosti Biorad.
Popis obrázků na výkresech
Na obrázku 1 je znázorněn diagram práškové rentgenové d i frakce hydrochloridu kyseliny 8kyano-l-cyklopropyl-7-(IS,ó$ 2,8-diazabicyklo-[4.3.0|nonan-8-yl)-6-fluor l ,4-d i hydro-4 oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) vzorce IV.
5o Na obrázku 2 je znázorněn diferenční terniodiagram. který je charakteristický pro hydrochlorid kvseliny 8-kyano-!-cyklopropy1-7-( I S,6S-2,8-diazabieyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor· 1,4dihydro-4-oxo-3-ch inol inkarboxy lově (CCDC) vzorce IV.
- 7 C7 300058 Bó
Na obrázku 3 je znázorněn tvar infračerveného spektra hydroehloridu kyseliny 8-kyano- 1 cyklopropy 1-7-( 1 S.6S-2.8-diazabieyklo-[4.3.0]nonan -8 \I) ó tluor l J dihxdro 4 υ\υ- 7 chinolinkarboxylové (CCDC) vzorce IV.
s Na obrázku 4 je znázorněn diagram práškové rentgenové difrakce semihydrochloridu kyseliny 8-kyano 1 c\klopropyI--7-(1 S.6S-2.S dia/abicyklo [4.3.0|nonan 8 \ 1) 6 fluor 1,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) vzorce VI.
Na obrázku 5 je znázorněn diferenční termodiagram. který je charakteristický pro semihydroio chlorid kyseliny 8-kyano-1 cyklopropy 1-7-( 1 S,ó$-2,8-diazabicyklo-[4.3.0Jnonan-8-yI)-6íluor 1,4 dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxyk)vé (CCDC) vzorce VI.
Na obrázku 6 je znázorněn tvar infračerveného spektra semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l cyklopropy 1-7 (1 S,6S-2,8-diazabieyklo-[4.3.0jnonan-8-yl)-6-fIuor-l ,4-dihydro 4-oxo-315 chinolinkarboxylové (CCDC) vzorce VI.
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené příklady slouží pouze pro lepší ilustraci předmětného vynálezu aniž by jakýmkoli způsobem omezovaly jeho rozsah. Systémy rozpouštědel/bází, které jsou v těchto příkladech popsány, představují zvlášť výhodné provedení předmětného vynálezu
Příprava hydroehloridu kyseliny 8-kyano-1 cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0J25 nonan-8-yl)-6-fluor-1,4 dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) vzorce IV
Srovnávací příklad
5o 850 gramů ethyl 8-kyano-1-cyklopropy 1-7-( í S,6S 2,8-diazabieyklo-[4,3,0]nonan 8-yl)-6fluor-1,4 dihydro~4-oxo-3-chinolinkarboxylátu bylo nejprve přidáno do směsi 1600 mililitru vody a 800 mililitrů lOprocentní kyseliny chlorovodíkové. Reakční smčs byla zahřátá k varu, přičemž nejprve došlo k rozpuštění uvedeného esteru a krátce poté začala vznikat sraženina produktu, Vzniklá suspenze byla 3 hodiny zahřívána k varu. ponechána zchladnout na přibližně 50 °C a následné bylo do směsi přidáno 1500 mililitrů ethanolu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a 1 hodinu míchána při této teplotě. Vzniklá pevná látka byla odsáta, promyta 1000 mililitry ethanolu a sušena při teplotě 60 °C do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem bylo získáno 845,5 gramu světle hnědé pevné látky.
4(i Elementární analýza (vypočtené hodnoty odpovídají hydroehloridu sumárního vzorce C’>j 1 U2CH'N4O?Í o molekulové hmotnosti 432,89)
Uhlík: nalezeno 58,2 procenta (vypočteno 58,27 procenta).
Vodík: nalezeno 5,1 procenta (vypočteno 5,12 procenta).
Ch lor: nalezeno 8,1 procenta (vypočteno 8,19 procenta).
Získaný produkt měl diagram práškové rentgenové difrakce, jehož tvar je znázorněn na přiloženém obrázku 1, diferenční termodiagram, jehož tvar je znázorněn na přiloženém obrázku 2 a infračervené spektrum, jehož tvar je znázorněn na přiloženém obrázku 3.
Příprava semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-1-cyklopropy 1-7-(J S,6S-2.8-diazabieyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro 4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) vzorce VI
-8CZ 300058 B6
Příklad 1
9,2 gramu kyseliny 7 chlor 8 k\ano I c\kloprop>i 6 tlnor 1.4 dihylro 4 oxo-3-chinolinkarboxylové bylo přidáno do směsi obsahující 30 mililitrů butanolu. 18 mililitrů N-methylpyrro? lidonu a 4.85 gramu Hunigovy báze. Reakční směs byla zahřívána k refluxu a bylo k ní přikapáno 4.17 gramu (1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0|nonanu. Po skončení příkapávání byla reakční směs za neustálého míchání zahřívána další 3 hodiny k refluxu a následně ponechána zchladnout na teplotu místnosti. Ze směsi byla odsáta pevná látka, která byla promyta celkem 20 mililitry butanolu a sušena do konstantní hmotnosti ve vakuové sušárně při teplotě od 60 °C do 70 °C.
Ί ímto způsobem bylo získáno 8,54 gramu světle hnědé pevné látky, jejíž diagram práškové rentgenové difrakce je znázorněn na přiloženém obrázku 4 a jejíž diferenční termodiagram je znázorněn na přiloženém obrázku 5.
Elementární analýza (vypočtené hodnoty odpovídají semihydrochloridu sumárního vzorce C21H22 5CE ď'N ιθΐ o molekulové hmotnosti 414.658)
Chlor: nalezeno 4.2 procenta (vypočteno 4,275 procenta).
Příklad 2
Směs 9,2 gramu kyseliny 7-chlor 8 kyano 1 cyklopropy! 6 fluor 1,4 dihydro 4 oxo-3ehinolinkarboxylové, 60 mililitrů butanolu a 4,85 gramu Hunigovy báze byla zahřívána k refluxu.
Ke směsi bylo přikapáno 4,17 gramu (1S,6S) 2,8-diazabÍcyklo[4.3.0jnonanu a poté byla reakční směs za neustálého míchání zahřívána další 3 hodiny k refluxu. Ze směsi byla při teplotě místnosti odsáta pevná látka, která byla promyta celkem 20 mil i litry butanolu a sušena do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem bylo získáno 10,6 gramu světle hnědé pevné látky, jejíž diferenční termodiagram odpovídal diferenčnímu termodiagramu semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l50 cyklopropy 1-7-( 1 S,6S-2,8-diazabieyklo-[4.3.0]nonan-8 yl) 6 fluor 1.4 dihydro 4 oxo 3ehinolinkarboxylové (CCDC) vzorce VI.
Elementární analýza (vypočtené hodnoty odpovídají semihydrochloridu kyseliny 8 kyano-1 cyklopropy 1-7-( 1 S.6S 2,8 diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-355 chinolinkarboxylovc (CCDC) sumárního vzorce C2i Η22.5^Ιο.5ΡΊΝ.,θ3 o molekulové hmotnosti
414,658)
Uhlík: nalezeno 60,55 procenta (vypočteno 60.83 procenta).
Vodík: nalezeno 5.3 procenta (vypočteno 5,23 procenta).
411 Chlor: nalezeno 4.2 procenta (vypočteno 4,275 procenta).
Dusík: nalezeno 13,5 procenta (vypočteno 13,51 procenta).
Kyslík: nalezeno 11,7 procenta (vypočteno 11,58 procenta).
Příklad 3
Směs 4,6 gramu kyseliny 7-ehlor-8-kyano-1 -cyklopropy 1-6-11 uor-1.4-d i hydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové, 15 mililitrů propanolu. 9 mililitru N-methylpvrrolidonu a 2,42 gramu Hunigovy báze byla zahřívána k refluxu. Ke směsi bylo přikapáno 2,08 gramu (1 S,6S)—2,85o diazabicyklo[4.3,0Jnonanu a poté byla reakční směs za neustálého míchání zahřívána další 3 hodiny k refluxu. Ze směsi byla při teplotě místnosti odsáta pevná látka, která byla promyta celkem 10 mililitry propanolu a sušena do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem bylo získáno 4,6 gramu světle hnědé pevné látky, jejíž diferenční termodiagram odpovídal diferenčnímu
- Q C7 300058 B6 termodiagramu semihydrochloridu kyseliny 8--kyano--1--cyklopropyl 7{lS.6S-2_S—diaz?ahicyklo-[4.3.0]nonan-8- yl) 6 -fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-ehinolinkarboxy lově (CCDC).
Elementární analýza (vypočtené hodnoty odpovídají semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-15 eyklopropyl-7 (1 S.6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-y])-ó-fluor 1,4-dihydro-4-oxo- 3 chinolinkarboxylové (CCDC) sumárního vzorce C2|H22.5CI0.5EN4O1 o molekulové hmotnosti
414,658)
Chlor: nalezeno 4.3 procenta (vypočteno 4.275 procenta).
Příklad 4
Směs 4.6 gramu kyseliny 7-chlor-8 kyano-1-cyklopropyl-6-fluor 1.4-dihydro-4-oxo-315 chinolinkarboxylové. 15 mililitrů izopropylalkoholu, 9 mililitrů N-methylpyrrolidonu a 2,42 gramu Hůnigoxy báze byla zahřívána k refluxu. Ke směsi bylo přikapáno 2.08 gramu (1 S.6S)-2.8diazabieyklo[4.3.0|nonanu a poté byla reakční směs za neustálého míchání zahřívána další hodiny k refluxu. Ze směsi byla při teplotě místnosti odsáta pevná látka, která byla promyta celkem 10 mililitry izopropylalkoholu a sušena do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem bylo získáno 5.3 gramu světle hnědé pevné látky .
Elementární analýza (vypočtené hodnoty odpovídají semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-1 ey klopropy 1-7-( 1 S.6S-2,8-diazabieyklo-[4.3.0]nonan-8-y 1)-6-11 uor-1,4-dihydro 4 -oxo-3chinolinkarboxylovc (CCDC) sumárního vzorce C2|H225CI0ďN4O', o molekulové hmotnosti
414,658)
Chlor: nalezeno 4,2 procenta (vypočteno 4.275 procenta).
Příklad 5
Směs 4.6 gramu kyseliny 7—chlor 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor 1,4-dihydro-4-oxo 3ehinolinkarboxylové. 15 mililitrů 2-butanolu, 9 mililitrů N- methylpyrrolidonu a 2.42 gramu Hiinigovy báze by la zahřívána k refluxu. Ke směsi bylo přikapáno 2.08 gramu (I S,6S) 2.8-di55 azabicyklo[4.3.0]nonanu a poté byla reakční směs za neustálého míchání zahřívána další 3 hodiny k refluxu. Ze směsi byla při teplotě místnosti odsáta pevná látka, která byla promyta celkem 10 mililitry 2-butanolu a sušena do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem bylo získáno 5,48 gramu světle hnědé pevné látky, jejíž diferenční termodiagram odpovídal diferenčnímu termodiagramu semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-1- eyklopropyl-7- (1 S.6S-2,8-diaza4(i bicyklo [4.3.0Jnonan-8-yl)-6-fluor 1,4-dihydro-4 oxo-3-chinolinkarboxvlově (CCDC) vzorce VI.
Elementární analýza (vypočtené hodnoty odpovídají semihydrochloridu kyseliny 8 kyano-1cyklopropy4-7-( 1 S,6S 2.8-diazabicykto-[4,3,0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3 chinolinkarboxylové (CCDC) sumárního vzorce C2iH22iíCl()5EN4O^ o molekulové hmotnosti
414.658)
Chlor: nalezeno 4,2 procenta (vypočteno 4.275 procenta).
Příklad 6
Směs 4,6 gramu kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-eyklopropyl-6-fluor 1,4-dihydro 4-oxo-3chinolinkarboxylové, 15 mililitrů izobutylalkoholu, 9 mililitrů N-methylpyrrolidonu a 2.42 gra55 mu Hiinigovy báze byla zahřívána k refluxu. Ke směsi bylo přikapáno 2,08 gramu (1S,6S)~2,8- 10CZ 300058 B6 diazabicyklo[4.3.0]nonanu a poté byla reakční smčs za neustálého míchání zahřívána další hodiny k refluxu. Zc směsi byla při teplotě místností odsáta pevná látka, která byla promyta celkem 10 mililitry izobutylalkoholu a sušena do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem bylo získáno 4,99 gramu světle hnědé pevné látky, jejíž diferenční termodiagram odpovídal diferenč5 nímu termodiagramu semibydrochloridu kyseliny 8 kyano-1 ^cyklopropy| 7--( 1 S.6S 2.8 dia/abicyklo-[4.3.0]nonan 8--yl)—6—fluor— 1,4-dihydro-4-oxo-3-ch i nol inkarboxy lové (CCDC) vzorce VI.
Elementární analýza (vypočtené hodnoty odpovídají semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l10 cyklopropy 1 7-( 1 S.6S-2.8 di:i/abicvklo [4.T0|nonan S- \l)-6-Huor 1,4-dihydro-4-oxo-3 chinolinkarboxylové (CCDC) sumárního vzorce C2]H22.5Clo.5EN|CE o molekulové hmotnosti
414,658)
Chlor: nalezeno 4.2 procenta (vypočteno 4.275 procenta).
Příklad 7
Smčs 4,6 gramu kyseliny 7-chlor 8 kyano-1-cyk lopropy l-6-fl nor-1,4 dihydro—4-oxo-320 chinolinkarboxylové, 15 mililitrů terc-butylalkoholu, 9 mililitrů N- niethylpyrrolidonu a 2.42 gramu Híinigovy báze byla zahřívána k refluxu. Ke směsi bylo přikapáno 2,08 gramu (1 S.6S)—2,8diazabieyklo[4.3.0|nonanu a poté byla reakční směs za neustálého míchání zahřívána další 3 hodiny k refluxu. Ze směsi byla při teplotě místnosti odsáta pevná látka, která byla promyta celkem 10 mililitry horkého terc-butylalkoholu a sušena do konstantní hmotnosti, fímto způso25 bení bylo získáno 5,38 gramu světle hnědé pevné látky, jejíž diferenční termodiagram odpovídal diferenčnímu termodiagramu semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-eyklopropyl-7-( 1 S.6S 2,&-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1.4-dihydro-4-oxo 3-ch inol inkarboxy lové (CCDC) vzorce VI.
Elementární analýza (vypočtené hodnoty odpovídají semihydrochloridu kyseliny 8 kyano—1— cyklopropy 1-7-4 1 S,6S -2.8-diazabieyklo- [4.3.0 jnonan 8-yI)-6-fluor-1,4 dihydroM-oxo-3 chinolinkarboxylové (CCDC) sumárního vzorce C2]lT2sClo^FNiOi o molekulové hmotnosti
414,658)
Chlor: nalezeno 4,2 procenta (vypočteno 4.275 procenta).
Příklad 8
Směs 4.6 gramu kyseliny 7-chlor-8-ky ano-1 cy k lopropy 1-6-fl nor-1,4-dih vdro-4 oxo 3chinolinkarboxylovtí, 15 mililitru 1-penlanolu, 9 mililitrů N-niethylpyrrolidonu a 2,42 gramu Híinigovy báze byla zahřívána k refluxu. Kc směsi bylo přikapáno 2,08 gramu (1S,6S)-2,8diazabicyklo[4.3.0]nonanu a poté byla reakční směs za neustálého míchání zahřívána další 3 hodiny k refluxu. Ze směsi byla při teplotě místnosti odsáta pevná látka, která byla promyta celkem 10 mililitry 1-pentanolu a sušena do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem byly získány 3.0 gramy světle hnědé pevné látky, jejíž diferenční termodiagram odpovídal diferenčnímu termodiagramu semihydrochloridu kyseliny 8-kyano l-cyk1opropyl-7-(lS.6S-2,8-diazabieyklo[4.3.0]nonan-8-yl) 6-fluor-l,4-dihydr<.>-4-oxo-3-cliinol inkarboxy lové (CCDC) vzorce VI.
Elementární analýza (vypočtené hodnoty odpovídají semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-Ieyklopropyl- 7-( I S,6S-2.8-diazabicyklo [4.3.()]nonan 8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3 chinolinkarboxylové (CCDC) sumárního vzorce Τ\Ηη sCC sEN/T o molekulové hmotnosti
414,658)
Chlor: nalezeno 4,3 procenta (vypočteno 4.275 procenta).
Příklad 9
Směs 4,6 gramu kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-eyklopropyl 6 fi uor-1.4 dihydro 4 oxo-3chinolinkarboxylové, 15 mililitrů ethanolu, 9 mililitrů N-methylpyrrolidonu a 3,47 gramu tri5 buty laminu byla zahřívána k refluxu. Ke směsi bylo přikapáno 2.08 gramu (1 S,6S) 2,8-diazabieyklo[4,3,0]nonanu a poté byla reakční směs za neustálého míchání zahřívána další 3 hodiny k refluxu. Zc směsi byla při teplotě místnosti odsáta pevná látka, která byla promyta celkem 10 mililitry ethanolu a sušena do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem bylo získáno 5.0 gramů světle hnědé pevné látky, jejíž diferenční termodiagram odpovídal diferenčnímu lermodiagramu
ID semihydrochloridu kyseliny 8-kvano-1 eyklopropyl-741 S,6S 2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan8-y I > 6 fi u o r-1,4-d i hv d r o 4 oxo-3-c h i η o 1 i n karboxy lo vé (CC DC) vzorce VI.
Elementární analýza (vypočtené hodnoty odpovídají semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-lcyklopropy 1-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyklo-|4.3.0]nonan-8-yI)-6-fluor-1,4 dihydro-4-oxo-315 chinolinkarboxylové (CCDC) sumárního vzorce CNiEL·5CloTN/Z o molekulové hmotnosti
414,658)
Chlor: nalezeno 4,2 procenta (vypočteno 4.275 procenta).
Příklad 10
Směs 4,6 gramu kyseliny 7-chlor -8-kyano-1-cyklopropy 1-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové, 15 mililitrů ethanolu, 9 mililitrů N-methylpyrrolidonu a 2,16 gramu N25 ethylmorfolinu byla zahřívána k refluxu. Ke směsi bylo přikapáno 2,08 gramu (1 S,6S) 2,8 diazabicyklo[4.3.0]nonanu a poté byla reakční směs za neustálého míchání zahřívána další 3 hodiny k refluxu. Ze směsi byla při teplotě místnosti odsáta pevná látka, která byla promyta celkem 10 mililitry ethanolu a sušena do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem bylo získáno
5.4 gramu světle hnědé pevné látky.
Elementární analýza (vypočtené hodnoty odpovídají semihydrochloridu kyseliny 8-kvano-1cyklopropyl-7 (1 S.6S-2,8-diazabÍcyklo-[4.3.0|nonan 8-yl)—6—íTuor— 1,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové (CCDC) sumárního vzorce (Ciď'N.iO', o molekulové hmotnosti
414,658)
Chlor: nalezeno 4,3 procenta (vypočteno 4,275 procenta).
Příklad 11
Směs 4,6 gramu kyseliny 7-chlor-8-kyanu- 1-cyklopropy 1-6 fluor-l,4-dihydro-4-oxo 3 chinolinkarboxylové. 15 mililitrů propanolu. 9 mililitrů N,N-d i methyl formám idu a 2,42 gramu Húnigovy báze byla zahřívána k refluxu. Kc směsi bylo přikapáno 2.08 gramu (I S,6S)-2,8 diazabicyklo[4.3.01nonanu a poté byla reakční směs za neustálého míchání zahřívána další
3 hodiny k refluxu. Ze směsi byla při teplotě místnosti odsáta pevná látka, která byla promyta celkem 10 mililitry propanolu a sušena do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem bylo získáno
4.4 gramu světle hnědé pevné látky.
Elementární analýza (vypočtené hodnoty odpovídají semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l50 cyklopropy 1-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicykIo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-d i hydro-4 oxo-3chinolinkarhoxylové (CCDC) sumárního vzorce sCI0sENjCE o molekulové hmotnosti
414,658)
Chlor: nalezeno 4,2 procenta (vypočteno 4,275 procenta).
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1, Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-eyklopropy 1-7-(1 S,6S- 2,8 diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-f]uor-],4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové.
- 2. Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy1-74i S,6S-2,8—diazabicvklo—14.3.0]nonan-8 yl)—6-fluor—1,4-dihydro-4- oxo 3 chinolinkarboxylové (CCDC), vyznačující io se tím, žc jeho diagram práškové rentgenové difrakce obsahuje následující reflexní signály (2 théta) o vysoké a střední intenzitě:
17,78 ia, 91 19,81 20,04 20,62 20,75 20, 93 21,46 21, 74 22,92 25,36 25,71 26,93 27,58 28,24 30,61 - 3. Seniihydroehlorid kyseliny 8 k\ano-l cykloprop\l 7H I S.6S 2,8-diazahicyklo-[4.3.0]nonan 8-yl)-6-ťluor-1.4-diliydro-4-oxo 3-chinolinkarboxylové (CCDC). vyznačující s c tím. že jeho diagram práškové rentgenové diťrakee obsahuje následující reflexní signály (2 theta) o vysoké a střední intenzitě:- 14 CZ 300058 B6
9,35 10,13 10,63 10,97 12,41 13,67 14,57 14,89 15,73 16,07 16,47 16,87 17,78 18,91 19,81 20,04 20,62 20,75 20,93 21,46 21,74 22, 92 25,36 25,71 j 26,98 27,58 28,24 30,61 přičemž jeho teplota tání. stanovená diferenční termickou analýzou (DTA). je 278 °C až 280 °C._ i s _CZ 5UlRI5ří BO - 4. Sernihydroehlorid kyseliny 8-kyano-l evklopropyl 7-{1 S.6S 2.8-diazabicyklo-[4,3.0Jnonan-8-yl)-6-fluor L l -dihydro 4 oxo-3-ch inol inkarboxy love (CCDC) podle nároku 1 nebo2, získatelny reakcí kyseliny 7-halogen-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo3-chinolinkarboxylové obecného vzorce IIHal je atom fluoru nebo atom chloru.to s(lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonaneni vzorce III (IH);v případě potřeby v přítomnosti báze, přičemž uvedená reakce probíhá v jednom z rozpouštědel nebo v jedné ze směsí rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující:i? a) alifatické alkoholy obsahující alespoň čtyři atomy uhlíku.b) směs například alifatických alkoholu obsahujících alespoň tři atomy uhlíku $ N-methylpyrrolidonem.c) směs propanolu a N.N-diinethylformamidu,20 nebod) směs ethanolu s N-methylpyrrolidonem s přídavkem tri propy lam i nové. tributy lam i nové. N-ethylmorfolinové. N-propylmorfolinové a/nebo N-butylmorfolinové báze.
- 5. Způsob přípravy semihydrochloridu kyseliny 8-kyano 1-eyklopropyl 7-{ 1 S,6S-2,8-diazabicyklo [4.3.0)nonan 8—yl)—6—fluor 1,4-dihydro 4-oxo-3-cbinolinkarboxylové (CCDC) podle kteréhokoli z nároků I až4, vyznaču jící se tím, že kyselina 7· halogen-8-kyano-lcvklopropy I-6--fl uor-1.4--dihydro-4--oxo-3-ch inol inkarboxy lová obecného vzorce IICO,H (Π), kdeHal je atom fluoru nebo atom chloru,- 16CZ 300058 B6 reaguje s (1 S,6$)-2,8-diazabieyklo[4.3.0]nonanem vzorce lil přičemž uvedená reakce probíhá v přítomnosti báze v jednom z rozpouštědel nebo v jedne ze směsí rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující;a) alifatické alkoholy obsahující alespoň čtyři atomy uhlíku.b) směs například alifatických alkoholu obsahujících alespoň tři atomy uhlíku s N-methylpyrrolidonem,c) směs propanolu a N.N-dimethyl formám idu.io nebod) směs ethanolu s N-methylpyrrolidonem s přídavkem tripropy lamí nové. tributylaminové. N-ethylmorío li nové. N-propy Imorfo línové a/nebo N-buty Imorfolínové báze.
- 6. Způsob přípravy semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-1 cyklopropyl-7 (I S,6S-2.8-diazabicyklo-[4.3.0|nonan 8—yl)—6—fluor- 1.4-dihydro-4-oxo-3-ch inol inkarboxy lové (CCDC) podle nároku 5, vyznačující se tím. že zahrnuje použití alifatického alkoholu obsahujícího alespoň čtyři atomy uhlíku jakožto rozpouštědla nebo použití alifatického alkoholu obsahujícího20 alespoň dva atomy uhlíku jakožto složky směsi rozpouštědel.
- 7. Způsob přípravy semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-( I $.6S-2,8-diazabicyklo- -f4.3 .Ojnonan—8—y I)—6—fluor— l,4-dihydro-4-oxo-3 chinolinkarboxylové (CCDC) podle nároku 5. vyznačující se tím, žc zahrnuje použití alifatického alkoholu obsahujícího25 alespoň tři atomy uhlíku jakožto složky směsi rozpouštědel a současné použití N -methyIpyrrolidonu jakožto dalšího rozpouštědla, přičemž vzájemný poměr těchto složek je v rozmezí od I; I do 3.1.
- 8. Z p ú so b p ř í p ra v y se m i h y d roc h I o r i d u ky sc 1 i n y 8-ky a η o -1 -c y k 1 o p ropyI - 7-( 1S. 6 S -2.8 -d i a za30 bieyklo-[4.3.0]nonan-8-yI)-6-fluor 1.4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxyIové (CCDC) podle nároku 6. vyznačující se tím, že zahrnuje použití propanolu jakožto složky směsi rozpouštědel a současné použití N.N dimethylformamidu jakožto dalšího rozpouštědla, přičemž vzájemný poměr těchto složek je v rozmezí od 1: I do 3:1.35
- 9. Léčivo, vyznačující se tím. že zahrnuje kromě běžných pomocných látek a excipientii semihydrochlorid kyseliny 8 kyano-1-cyklopropy 1-7-(IS.6S 2,8-diazabicyklo [4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-L4- dihydro-4-oxo 3-chinolinkarboxylové (CCDC) podle kteréhokoli z nároků I až 4.w
- 10. Použití semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-1 -cyklopropy 1-7-( 1 S.óS-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-tl uor- 1.4-dihydro-4-oxo-3-ch inol inkarboxy lové (CCDC) podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro přípravu léčiv.
- 11. Použití semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyI-7-( 1 S.6S-2.8 diazabicyklo45 [4.3.0jnonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro 4 oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) podle kteréhokoli z nároků I až 4 pro přípravu směsí s antibakteriálními účinky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19854357A DE19854357A1 (de) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011753A3 CZ20011753A3 (cs) | 2001-09-12 |
| CZ300058B6 true CZ300058B6 (cs) | 2009-01-21 |
Family
ID=7888961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011753A CZ300058B6 (cs) | 1998-11-25 | 1999-11-15 | Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob prípravy a jeho použití ve smesích s antibakteriálními úcinky |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6995170B1 (cs) |
| EP (1) | EP1133495B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002530408A (cs) |
| KR (1) | KR100740956B1 (cs) |
| CN (1) | CN1176921C (cs) |
| AR (1) | AR023709A1 (cs) |
| AT (1) | ATE225790T1 (cs) |
| AU (1) | AU759769B2 (cs) |
| BR (1) | BR9915684A (cs) |
| CA (1) | CA2351714C (cs) |
| CZ (1) | CZ300058B6 (cs) |
| DE (2) | DE19854357A1 (cs) |
| DK (1) | DK1133495T3 (cs) |
| ES (1) | ES2181488T3 (cs) |
| HK (1) | HK1042704B (cs) |
| HU (1) | HUP0104367A3 (cs) |
| IL (2) | IL142837A0 (cs) |
| NO (1) | NO318053B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ511863A (cs) |
| PL (1) | PL196508B1 (cs) |
| PT (1) | PT1133495E (cs) |
| RU (1) | RU2242475C2 (cs) |
| SK (1) | SK285561B6 (cs) |
| TR (1) | TR200101443T2 (cs) |
| TW (1) | TWI234565B (cs) |
| UA (1) | UA67875C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000031077A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA013317B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19854357A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE10224086A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Bayer Ag | Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker |
| DE102004015981A1 (de) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Bayer Healthcare Ag | Neue kirstalline Form von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE102006049520A1 (de) * | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin |
| BR112019016543A2 (pt) | 2017-02-13 | 2020-03-31 | Bayer Animal Health Gmbh | Composição líquida que contém pradofloxacina |
| CN116813614A (zh) * | 2023-05-31 | 2023-09-29 | 天津大学 | 一种盐酸普拉沙星二水合物晶体及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000031077A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-06-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Semi-hydrochlorid von 8-cyan-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluor-1, 4-dihydro-4- oxo-3- chinolincarbonsäure |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
| DE4120646A1 (de) * | 1991-06-22 | 1992-12-24 | Bayer Ag | 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| IL125444A (en) * | 1996-02-23 | 2001-03-19 | Bayer Ag | Optionally substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7- (2,8-diazabicyclo ¬4.3.0¾ nonan-8-yl)-6- floro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and their derivatives their preparation and medicaments containing them |
| DE19633805A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bayer Ag | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
-
1998
- 1998-11-25 DE DE19854357A patent/DE19854357A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-11-15 US US09/856,571 patent/US6995170B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-15 DE DE59903063T patent/DE59903063D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 ES ES99955995T patent/ES2181488T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 WO PCT/EP1999/008778 patent/WO2000031077A1/de active IP Right Grant
- 1999-11-15 BR BR9915684-9A patent/BR9915684A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-15 TR TR2001/01443T patent/TR200101443T2/xx unknown
- 1999-11-15 AU AU12716/00A patent/AU759769B2/en not_active Ceased
- 1999-11-15 HU HU0104367A patent/HUP0104367A3/hu unknown
- 1999-11-15 NZ NZ511863A patent/NZ511863A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 PL PL347799A patent/PL196508B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 CN CNB998136743A patent/CN1176921C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-15 KR KR1020017005875A patent/KR100740956B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-15 HK HK02104455.8A patent/HK1042704B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 CA CA2351714A patent/CA2351714C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-15 RU RU2001117528/04A patent/RU2242475C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 JP JP2000583905A patent/JP2002530408A/ja active Pending
- 1999-11-15 CZ CZ20011753A patent/CZ300058B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 SK SK684-2001A patent/SK285561B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 TW TW088119809A patent/TWI234565B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 PT PT99955995T patent/PT1133495E/pt unknown
- 1999-11-15 IL IL14283799A patent/IL142837A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-15 DK DK99955995T patent/DK1133495T3/da active
- 1999-11-15 EP EP99955995A patent/EP1133495B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 UA UA2001064427A patent/UA67875C2/uk unknown
- 1999-11-15 AT AT99955995T patent/ATE225790T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 AR ARP990105939A patent/AR023709A1/es unknown
-
2001
- 2001-04-24 ZA ZA2001/03317A patent/ZA013317B/en unknown
- 2001-04-27 IL IL142837A patent/IL142837A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 NO NO20012532A patent/NO318053B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000031077A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-06-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Semi-hydrochlorid von 8-cyan-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluor-1, 4-dihydro-4- oxo-3- chinolincarbonsäure |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83872B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-(diaza-eller azabicykloalkyl)-6-fluor-4-oxo-3 -kinolin- eller 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror. | |
| JPH03193780A (ja) | キノロン化合物およびその製法 | |
| CZ300058B6 (cs) | Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob prípravy a jeho použití ve smesích s antibakteriálními úcinky | |
| HU219581B (hu) | Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
| CZ300012B6 (cs) | Krystalická modifikace B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové,zpusob prípravy a její použití ve farmaceutickýchprípravcích | |
| JPH0673056A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体およびその塩 | |
| KR100756471B1 (ko) | 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ｃ | |
| CA2351712C (en) | Crystal modification a of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1s,6s-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid | |
| KR100756474B1 (ko) | 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ｄ | |
| ES2232311B1 (es) | Forma cristalina de gatifloxacino. | |
| MXPA01008650A (en) | Crystal modification d of 8-cyano-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s- 2,8- diazabicyclo- [4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluoro -1,4-dihydro -4-oxo -3-quinoline carboxylic acid | |
| MXPA01008651A (en) | Crystal modification c of 8-cyano-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s-2,8- diazabicyclo -[4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic | |
| MXPA01005230A (en) | Crystal modification a of 8-cyano-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1, 4-dihydro- 4-oxo-3- quinoline carboxylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101115 |