SK285561B6 - Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8- diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylovej, spôsob prípravy a jeho použitie v zmesiach s antibakteriálnymi účinkami - Google Patents

Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8- diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylovej, spôsob prípravy a jeho použitie v zmesiach s antibakteriálnymi účinkami Download PDF

Info

Publication number
SK285561B6
SK285561B6 SK684-2001A SK6842001A SK285561B6 SK 285561 B6 SK285561 B6 SK 285561B6 SK 6842001 A SK6842001 A SK 6842001A SK 285561 B6 SK285561 B6 SK 285561B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cyclopropyl
fluoro
oxo
dihydro
diazabicyclo
Prior art date
Application number
SK684-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK6842001A3 (en
Inventor
Thomas Himmler
Hubert Rast
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of SK6842001A3 publication Critical patent/SK6842001A3/sk
Publication of SK285561B6 publication Critical patent/SK285561B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

Je opísaný semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl- 7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolínkarboxylovej vzorca (I), spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie na prípravu antibakteriálneho prostriedku.

Description

Oblasť techniky
Predmetný vynález sa týka semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-1 -cyklopropyl-7-(l S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0Jnonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolinkaboxylovej, spôsobu prípravy tejto zlúčeniny a zmesi s antibakteriálnymi účinkami, ktoré zahrnujú uvedený semihydrochlorid.
Doterajší stav techniky
V nasledujúcom texte je kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová vzorca (I) označovaná tiež skratkou CCDC.
(D
Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(l S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (CCDC) bola opísaná vo zverejnenej prihláške nemeckého patentu číslo DE 19 633 805 alebo v medzinárodnej prihláške PCT číslo 97 903 260.4. Táto zlúčenina sa pripravuje reakciou kyseliny 7-halogén-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej všeobecného vzorca (II)
kde
Hal je atóm fluóru alebo, vo výhodnom uskutočnení, atóm chlóru s (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanom vzorca (111)
H
H (IH) vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti pomocnej bázy.
Kyselinu 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-f1uór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (CCDC) vzorca (I) je možné použiť na prípravu vodných roztokov s koncentráciou približne 0,02 hmotnostného percenta. Na praktické aplikácie (ako sú napríklad farmaceutické prostriedky vo forme injekčných roztokov alebo vo forme na orálne podávanie) je uvedená rozpustnosť nedostatočná. Je známe, že pri výrobe farmaceutických prostriedkov sa mnoho iných chinolónkarboxylových kyselín používa vo forme určitých solí. Soľami, ktoré sú vhodné na tento účel, sú na jednej strane soli kyseliny chinolónkarboxylovej obsahujúcej atóm kovu (ako sú napríklad karboxyláty obsahujúce alkalický kov) a na druhej strane adičné soli kyselín (t. j. produkty protonácie bázických centier aminového zvyšku substituovaných chinolónkarboxylových kyselín). Adičnými soľami kyselín, ktoré sa často používajú, sú napríklad mesyláty, tosyláty a hydrochloridy. 1 iydrochloridy je možné pripraviť zvlášť jednoduchým spôsobom, pričom zlúčeniny tohto typu sú farmaceutický prijateľné a majú výrazne lepšiu rozpustnosť ako zodpovedajúce neutrálne zlúčeniny.
Hydrochlorid kyseliny 8-kyar>o-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV)
O
(IV) bol opísaný vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 97/31001.
Túto zlúčeninu je možné charakterizovať jej diagramom práškovej rôntgenovej difrakcie, jej diferenčnou termickou analýzou (DTA) a jej infračerveným spektrom (IR).
Uvedený diagram práškovej rôntgenovej difrakcie obsahuje reflexné signály (2 théta) vysokej a strednej intenzity (t. j. viac ako 30 percentná relatívna intenzita) uvedené v tabuľke 1
Tabuľka 1
Diagram práškovej rôntgenovej difrakcie hydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV).
Uvedený diagram práškovej rôntgenovej difrakcie hydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV) je rovnako znázornený na priloženom obrázku 1.
Teplota topenia hydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV), stanovená pomocou diferenčnej termickej analýzy (DTA), je v rozmedzí od 305 DC do 307 °C, pričom charakteristický diferenčný termodiagram je zobrazený na priloženom obrázku 2.
Už zmienené infračervené spektrum hydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV) je znázornené na priloženom obrázku 3.
Hydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV) je možné pripraviť spôsobmi, ktoré sú v princípe známe. Tak je napríklad možné zmiešať vodný roztok kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy1-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (I) s molámym ekvivalentom kyseliny chlorovodíkovej a výsledný roztok odpariť dosucha. Iná metóda zahrnuje hydrolýzu etyl 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylátu vzorca (V)
vo vodnej kyseline chlorovodíkovej a izoláciu vyzrážaného hydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV).
Hydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV) je možné použiť na prípravu vodných roztokov s koncentráciou približne 2,8 hmotnostného percenta. To znamená, že táto zlúčenina je ľahšie rozpustná vo vode ako voľná kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (CCDC) vzorca (I), ale ani táto rozpustnosť nie je dostatočná pre všetky typy farmaceutických prostriedkov.
Podstata vynálezu
Podľa predmetného vynálezu bolo trocha neočakávane zistené, že semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovcj (CCDC) vzorca (VI)
je zvlášť vysoko rozpustný vo vode. Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI) je možné použiť na prípravu vodných roztokov s koncentráciou približne 19 hmotnostných percent.
Predmetný vynález sa teda týka kryštalického semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI), ktorý je charakteristický okrem iného, tým, že jeho diagram práškovej rôntgenovej difrakcie obsahuje reflexné signály (2 théta) vysokej alebo strednej intenzity (t. j. viac ako 30 percentná relatívna intenzita) uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Diagram práškovej rôntgenovej difrakcie semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chmolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI)
2 θ (2 théta)
5,86
6,90
7,26
8,98
9,35
10,13
10,68
10,97
12,41
13,67
14,57
14,89
15,73
16,07
16,47
16,87
17,78
18,91
19,81
20,04
20,62
20,75
Uvedený diagram práškovej rôntgenovej difrakcie semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI) je znázornený na priloženom obrázku 4.
Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI) podľa predmetného vynálezu je ďalej charakteristický tým, že jeho teplota topenia, stanovená pomocou diferenčnej termickej analýzy (DTA), je v rozmedzí od 278 °C do 280 °C. Zodpovedajúci diferenčný termodiagramje zobrazený na priloženom obrázku 5.
Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI) podľa predmetného vynálezu je ďalej charakteristický tým, že jeho infračervené spektrum, merané v tablete KBr, má tvar zobrazený na priloženom obrázku 6.
Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI) s neurčenou kryštalickou formou je možné pripraviť v princípe známymi spôsobmi, ktorých príkladom je zmiešanie vodného roztoku kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (I) s polovicou molámeho ekvivalentu kyseliny chlorovodíkovej a odparenie vzniknutého roztoku dosucha.
Podobne je v princípe možné pripraviť semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI) tak, že sa vo vode zmieša také množstvo kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0jnonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (I) a hydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV) v molámom pomere jedna k jednej, že celková koncentrácia je menšia ako 20 percent. Následne je možné výsledný roztok odpariť do sucha.
Ďalej bolo podľa predmetného vynálezu neočakávane zistené, že semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI), ktorý je charakteristický uvedeným diagramom práškovej rôntgenovej difrakcie a uvedeným diferenčným termodiagramom, je možné pripraviť priamo.
Predmetný vynález sa teda ďalej týka spôsobu prípravy semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI), ktorý je charakteristickým tým, že kyselina 7-halogén-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová vzorca (II), v ktorej halogén predstavuje atóm fluóru alebo vo výhodnom uskutočnení atóm chlóru reaguje s (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanom vzorca (III), v prípade potreby v prítomnosti bázy, pričom uvedená reakcia prebieha v jednom z rozpúšťadiel alebo v jednej zo zmesi rozpúšťadiel vybraných zo skupiny zahrnujúcej:
a) alifatické alkoholy obsahujúce aspoň štyri atómy uhlíka, ako je napríklad butanol, izobutylalkohol, 2-butanol, Zerc-butylalkohol, 1-pentanol,
b) zmes alifatických alkoholov obsahujúcich aspoň tri atómy uhlíka, ako je napríklad propanol, izopropylalkohol, butanol, izobutylalkohol, 2-butanol, terc-butylalkohol alebo 1-pentanol, s polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je N-metylpyrolidón,
c) zmes propanolu a N,N-dimetyIfbrmamidu, alebo
d) zmes etanolu s N-metylpyrolidónom s prídavkom terciámej bázy, ako je napríklad tripropylamín, tributylamín, N-etylmorfolín, N-propylmorfolín a/alebo N-butylmorfolín.
Vo výhodných variantoch tohto spôsobu prípravy semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(l S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fuór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) (VI), pri ktorých sa používajú zmesi rozpúšťadiel podľa bodu b) alebo c), je zmiešavací pomer jednotlivých zložiek v rozmedzí od 1 : 1 do 3 : 1, pričom pri zvlášť výhodnom uskutočnení je tento pomer v rozmedzí od 1 : 1 do 2 : 1.
Skupina vhodných báz, ktoré sa používajú pri variantoch opísaného spôsobu prípravy spolu s rozpúšťadlami a zmesami rozpúšťadiel podľa bodov a) až c), zahrnuje terciárne amíny, ako je trietylamín, tripropylamín, etyldiizopropylamín (tzv. Hiinigova báza) tributylamín, N-etylmorfolin, N-propylmorfolín a N-butylmorfolin.
Vo výhodnom uskutočnení variant spôsobu prípravy s použitím rozpúšťadiel a zmesí rozpúšťadiel podľa bodov a) až d) sa používa zvyšok (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu vzorca (III).
Vo výhodnom uskutočnení variant spôsobu prípravy s použitím rozpúšťadiel a zmesí rozpúšťadiel podľa bodov a) až d) sa používa od 1 mólu do 2 molov bázy, zvlášť výhodne od 1,1 mólu do 1,5 mólu bázy, na každý mól zlúčeniny vzorca (II).
K uvedenej reakcii pri variantoch spôsobu prípravy podľa bodov a) až d) dochádza za zvýšeného tlaku v rozmedzí od 100 kilopascalov do 10 megapascalov (t. j. v rozmedzí od 1 baru do 100 barov), výhodne v rozmedzí od 100 kilopascalov do 2 megapascalov (t. j. v rozmedzí od 1 baru do 20 barov).
Uvedená reakcia pri variantoch spôsobu prípravy podľa bodov
a) až d) prebieha pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 200 °C, výhodne v rozmedzí od 20 °C do 150 °C.
Pri spôsobe podľa predmetného vynálezu sa výhodne používajú od 1 mólu do 2 molov, zvlášť výhodne od 1 mólu do 1,5 mólu, zlúčeniny vzorca (111) na každý mól zlúčeniny vzorca (II).
Pri opísanej reakcii dochádza k vyzrážaniu semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l -cyklopropyl-7-(l S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI) z reakčnej zmesi a túto zrazeninu je možné z uvedenej reakčnej zmesi odsať. Uvedenú pevnú látku, ktorá bola vopred odsatá z reakčnej zmesi, je v prípade potreby rovnako možné prečistiť premytím rovnakým alkoholom, ktorý bol použitý pri danej reakcii.
Východiskové zlúčeniny vzorcov (II) a (III), ktoré sa používajú na prípravu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) sú známe a boli opísané napríklad vo zverejnenej nemeckej patentovej prihláške číslo DE 19 633 805.
Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI) je vysoko aktívny proti patogénnym baktériám v oblasti humánnej a veterinárnej medicíny. Šírka oblasti použitia tejto zlúčeniny zodpovedá oblasti použitia samotnej kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-f1uór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC).
Už zmienené diagramy práškovej rontgenovej difrakcie, ktoré slúžili na charakterizáciu kryštalických modifikácií hydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolín karboxylovej (CCDC) a semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC), sa získali meraním na transmisnom difraktometri STADI-P vybaveným detektorom lokalizácie (PSD2) od spoločnosti Stoe.
Teplota topenia meraná diferenčnou termickou analýzou bola meraná na zariadení DSC 820 od spoločnosti Mettler-Toledo. Pri tomto meraní bola daná vzorka zahrievaná na vzduchu v hliníkovom tégliku rýchlosťou 20 kelvinov/minútu.
Infračervené spektrum merané v tablete KBr sa získalo meraním na zariadení FTS 60A od spoločnosti Biorad.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázku 1 je znázornený diagram práškovej rontgenovej difrakcie hydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(l S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV).
Na obrázku 2 je znázornený diferenčný termodiagram, ktorý je charakteristický pre hydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-( 1S ,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3 0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV).
Na obrázku 3 je znázornený tvar infračerveného spektra hydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cykIopropyI-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV).
Na obrázku 4 je znázornený diagram práškovej rôntgenovej difrakcie semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI).
Na obrázku 5 je znázornený diferenčný termodiagram, ktorý je charakteristický pre semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1 -cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI).
Na obrázku 6 je znázornený tvar infračerveného spektra semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej uvedené príklady slúžia iba na lepšiu ilustráciu predmetného vynálezu bez toho, aby akýmkoľvek spôsobom obmedzovali jeho rozsah. Systémy rozpúšťadiel/báz, ktoré sú v týchto príkladoch opísané, predstavujú zvlášť výhodné uskutočnenie predmetného vynálezu.
Príprava hydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (IV)
Porovnávací príklad
850 gramov etyl 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu bolo najskôr pridané do zmesi 1600 mililitrov vody a 800 mililitrov 10 percentnej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes bola zahriata do varu, pričom najskôr došlo k rozpusteniu uvedeného esteru a krátko potom začala vznikať zrazenina produktu. Vzniknutá suspenzia bola 3 hodiny zahrievaná do varu, ponechaná vychladnúť na približne 50 CC a následne bolo do zmesi pridané 1500 mililitrov etanolu. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu 0 °C a 1 hodinu miešaná pri tejto teplote. Vzniknutá pevná látka bola odsatá, premytá 1000 mililitrami etanolu a sušená pri teplote 60 °C do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 845,5 gramu svetlohnedej pevnej látky.
Elementárna analýza (vypočítané hodnoty zodpovedajú hydrochloridu sumárneho vzorca C21H22CIFN4O3 s molekulovou hmotnosťou 432,89)
Uhlík: nájdené 58,2 percent (vypočítané 58,27 percent)
Vodik: nájdené 5,1 percent (vypočítané 5,12 percent)
Chlór: nájdené 8,1 percent (vypočítané 8,19 percent)
Získaný produkt mal diagram práškovej rôntgenovej difrakcie, ktorého tvar je znázornený na priloženom obrázku 1, diferenčný termodiagram, ktorého tvar je znázornený na priloženom obrázku 2 a infračervené spektrum, ktorého tvar je znázornený na priloženom obrázku 3.
Príprava semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-I-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI)
Príklad 1
9,2 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej bolo pridané do zmesi obsahujúcej 30 mililitrov butanolu, 18 mililitrov N-metylpyrolidónu a 4,85 gramu Hiinigovej bázy. Reakčná zmes bola zahrievaná k refluxu a bolo do nej prikvapkané 4,17 gramov (lS,6S)-2,84
-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Po skončení prikvapkávania bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k refluxu a následne ponechaná vychladnúť na teplotu miestnosti. Zo zmesi bola odsatá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 20 mililitrami butanolu a sušená do konštantnej hmotnosti vo vákuovej sušiarni pri teplote od 60 “C do 70 °C.
Týmto spôsobom sa získalo 8,54 gramov svetlohnedej pevnej látky, ktorej diagram práškovej rôntgenovej difrakcie je znázornený na priloženom obrázku 4 a ktorej diferenčný termodiagram je znázornený na priloženom obrázku 5.
Elementárna analýza (vypočítané hodnoty zodpovedajú semihydrochloridu sumárneho vzorca CnHjjjCIxsFNýOi s molekulovou hmotnosťou 414, 658)
Chlór: nájdené 4,2 percent (vypočítané 4,275 percent).
Príklad 2
Zmes 9,2 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 60 mililitrov butanolu a 4,85 gramu Hilnigovej bázy bola zahrievaná k refluxu. Do zmesi bolo prikvapkané 4,17 gramu (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu a potom bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k refluxu. Zo zmesi bola pri teplote miestnosti odsatá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 20 mililitrami butanolu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 10,6 gramov svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedal diferenčnému termodiagramu semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI).
Elementárna analýza (vypočítané hodnoty zodpovedajú semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) sumárneho vzorca C2iH22,sCl0,5FN4O3 s molekulovou hmotnosťou 414,658)
Uhlík: nájdené 60,55 percent (vypočítané 60,83 percent)
Vodík: nájdené 5,3 percent (vypočítané 5,23 percent)
Chlór: nájdené 4,2 percent (vypočítané 4,275 percent)
Dusík: nájdené 13,5 percent (vypočítané 13,51 percent)
Kyslík: nájdené 11,7 percent (vypočítané 11,58 percent).
Príklad 3
Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 15 mililitrov propanolu, 9 mililitrov N-metylpyrolidónu a 2,42 gramu Hiinigovej bázy bola zahrievaná k refluxu. Do zmesi bolo prikvapkané 2,08 gramu (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu a potom bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k refluxu. Zo zmesi bola pri teplote miestnosti odsatá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 10 mililitrami propanolu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 4,6 gramov svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedal diferenčnému termodiagramu semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC). Elementárna analýza (vypočítané hodnoty zodpovedajú semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]ncnan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) sumárneho vzorca C2iH22,sClo.5FN403 s molekulovou hmotnosťou 414,658) Chlór: nájdené 4,3 percent (vypočítané 4,275 percent).
Príklad 4
Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej, 15 mililitrov izopropylalkoholu, 9 mililitrov N-metylpyrolidónu a 2,42 gramu Hiinigovej bázy bola zahrievaná k refluxu. Do zmesi bolo prikvapkané 2,08 gramu (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu a potom bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k refluxu. Zo zmesi bola pri teplote miestnosti odsatá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 10 mililitrami izopropylalkoholu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 5,3 gramu svetlohnedej pevnej látky.
Elementárna analýza (vypočítané hodnoty zodpovedajú semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chino linkarboxylovej (CCDC) sumárneho vzorca C2iH22,sClo,sFN403 s molekulovou hmotnosťou 414,658)
Chlór: nájdené 4,2 percent (vypočítané 4,275 percent).
Príklad 5
Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej, 15 mililitrov 2-butanolu, 9 mililitrov N-metylpyrolidónu a 2,42 gramu Hiinigovej bázy bola zahrievaná k refluxu. Do zmesi bolo prikvapkané 2,08 gramu (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu a potom bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k refluxu. Zo zmesi bola pri teplote miestnosti odsatá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 10 mililitrami 2-butanolu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 5,48 gramu svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedal diferenčnému termodiagramu semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chmolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI).
Elementárna analýza (vypočítané hodnoty zodpovedajú semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) sumárneho vzorca C2iH22,5Clo.5FN403 s molekulovou hmotnosťou 414,658)
Chlór: nájdené 4,2 percent (vypočítané 4,275 percent).
Príklad 6
Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 15 mililitrov izobutylalkoholu, 9 mililitrov N-metylpyrolidónu a 2,42 gramu Hiinigovej bázy bola zahrievaná k refluxu. Do zmesi bolo prikvapkané 2,08 gramu (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu a potom bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k refluxu. Zo zmesi bola pri teplote miestnosti odsatá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 10 mililitrami izobutylalkoholu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 4,99 gramu svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedal diferenčnému termodiagramu semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI).
Elementárna analýza (vypočítané hodnoty zodpovedajú semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diaza bicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) sumárneho vzorca C'nHa.sCle.sFNiOj s molekulovou hmotnosťou 414,658)
Chlór: nájdené 4,2 percent (vypočítané 4,275 percent).
Príklad 7
Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 15 mililitrov ierc-butylalkoholu, 9 mililitrov N-metylpyrolidónu a 2,42 gramu Hiinigovej bázy bola zahrievaná k refluxu. Do zmesi bolo prikvapkané 2,08 gramu (1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a potom bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k refluxu. Zo zmesi bola pri teplote miestnosti odsatá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 10 mililitrami horúceho terc-butylalkoholu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 5,38 gramu svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedal diferenčnému termodiagramu semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydra-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI).
Elementárna analýza (vypočítané hodnoty zodpovedajú semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) sumárneho vzorca C2|H22,5Clo,5FN403 s molekulovou hmotnosťou 414,658)
Chlór: nájdené 4,2 percent (vypočítané 4,275 percent).
Príklad 8
Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 15 mililitrov 1-pentanolu, 9 mililitrov N-metylpyrolidónu a 2,42 gramu Híinigovej bázy bola zahrievaná k refluxu. Do zmesi bolo prikvapkané
2,08 gramu (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a potom bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k refluxu. Zo zmesi bola pri teplote miestnosti odsatá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 10 mililitrami 1-pentanolu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 3,0 gramov svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedal diferenčnému termodiagramu semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3 .0]nonan-8-yl)-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI).
Elementárna analýza (vypočítané hodnoty zodpovedajú semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) sumárneho vzorca CjiH^íĽIn J-NíOi s molekulovou hmotnosťou 414,658)
Chlór: nájdené 4,3 percent (vypočítané 4,275 percent).
Príklad 9
Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej, 15 mililitrov etanolu, 9 mililitrov N-metylpyrolidónu a 3,47 gramu tributylamínu bola zahrievaná k refluxu. Do zmesi bolo prikvapkané 2,08 gramu (1 S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu a potom bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k refluxu. Zo zmesi bola pri teplote miestnosti odsatá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 10 mililitrami etanolu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 5,0 gramov svetlohnedej pevnej látky, ktorej diferenčný termodiagram zodpovedal diferenčnému termodiagramu semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-I-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (CCDC) vzorca (VI).
Elementárna analýza (vypočítané hodnoty zodpovedajú semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicykl 0-(4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) sumárneho vzorca C21H22.5Clo.5FN.1O3 s molekulovou hmotnosťou 414,658)
Chlór: nájdené 4,2 percent (vypočítané 4,275 percent).
Príklad 10
Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyk1opropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 15 mililitrov etanolu, 9 mililitrov N-metylpyrolidónu a 2,16 gramu N-etylmorfolínu bola zahrievaná k refluxu. Do zmesi bolo prikvapkané 2,08 gramu (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu a potom bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k refluxu. Zo zmesi bola pri teplote miestnosti odsatá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 10 mililitrami etanolu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 5,4 gramov svetlohnedej pevnej látky.
Elementárna analýza (vypočítané hodnoty zodpovedajú semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3,0]nonan-8-y!)-6-fIuór-1,4-díhydiO-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) sumárneho vzorca s molekulovou hmotnosťou 414,658)
Chlór: nájdené 4,3 percent (vypočítané 4,275 percent).
Príklad 11
Zmes 4,6 gramu kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxy1ovej, 15 mililitrov propanolu, 9 mililitrov Ν,Ν-dimetylformamidu a 2,42 gramu Hiinigovej bázy bola zahrievaná k refluxu. Do zmesi bolo prikvapkané 2,08 gramu (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu a potom bola reakčná zmes za neustáleho miešania zahrievaná ďalšie 3 hodiny k refluxu. Zo zmesi bola pri teplote miestnosti odsatá pevná látka, ktorá bola premytá celkom 10 mililitrami propanolu a sušená do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získalo 4,4 gramu svetlohnedej pevnej látky.
Elementárna analýza (vypočítané hodnoty zodpovedajú semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) sumárneho vzorca C2iH22,5Cl(j,sFN4O3 s molekulovou hmotnosťou 414,658)
Chlór: nájdené 4,2 percent (vypočítané 4,275 percent).

Claims (11)

1. Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0(nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej.
2. Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3 0]nonan-8-yl)-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolmkarboxylovej (CCDC), vyznačujúci sa tým, že jeho diagram práškovej rôntgenovej difrakcie obsahuje nasledujúce reflexné signály (2 théta) vysokej a strednej intenzity:
2 Ô (2 théta) 5,86 6,90 7,26 8,98 9,35 10,13 10,68 10,97 12,41 13,67 14,57 14,89 15,73 16,07 16,47 16,87 17,78 18,91 19,81 20,04 20,62 20,75 20,93 21,46 21,74 22,92 25,36 25,71 26,98 27,58 28,24 30,61
3. Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC), vyznačujúci sa t ý m , že jeho diagram práškovej rôntgenovej difrakcie obsahuje nasledujúce reflexné signály (2 théta) vysokej a strednej intenzity: ___________________
2 Θ (2 théta) 5,86 6,90 7,26 8,98 9,35 10,13 10,68 10,97 12,41 13,67 14,57 14,89 15,73 16,07 16,47 16,87 17,78 18,91
19,81 20,04 20,62 20,75 20,93 21,46 21,74 22,92 25,36 25,71 26,98 27,58 28,24 30,61
pričom jeho teplota topenia, stanovená diferenčnou termickou analýzou (DTA), je 278 °C až 280 °C.
4. Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3,0]nonan-8-yl)-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chmolínkarboxylovej (CCDC) podľa nároku 1 alebo 2, ktorý možno získať reakciou kyseliny 7-halogén-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chmolínkarboxylovej všeobecného vzorca (II)
F. Aií ,COOH HaK la J Y N N Ä Ζ-Δ (II),
kde
Hal je atóm chlóru, s (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanom vzorca (III)
H (1Π) v prípade potreby v prítomnosti bázy, pričom uvedená reakcia prebieha v jednom z rozpúšťadiel alebo v jednej zo zmesí rozpúšťadiel vybraných zo skupiny zahrnujúcej:
a) alifatické alkoholy obsahujúce aspoň štyri atómy uhlíka,
b) zmes napríklad alifatických alkoholov obsahujúcich aspoň tri atómy uhlíka s N-metylpyrolidónom,
c) zmes propanolu a N,N-dimetylformamidu, alebo
d) zmes etanolu s N-metylpyrolidónom s prídavkom tripropylamínovej tributylaminovej, N-etylmorfolínovej, N-propylmorfolínovej a/alebo N-butylmorfolínovej bázy.
5. Spôsob prípravy semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinoHnkarboxylovej (CCDC) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa t ý m , že kyselina 7-halogén-8-kyar>o-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová všeobecného vzorca (II)
H
H (III), pričom uvedená reakcia prebieha v prítomnosti bázy v jednom z rozpúšťadiel alebo v jednej zo zmesi rozpúšťadiel vybraných zo skupiny zahrnujúcej:
a) alifatické alkoholy obsahujúce aspoň štyri atómy uhlíka,
b) zmes napríklad alifatických alkoholov obsahujúcich aspoň tri atómy uhlíka s N-metylpyrolidónom,
c) zmes propanolu a N,N-dimetylformamidu, alebo
d) zmes etanolu s N-metylpyrolidónom s prídavkom tripropylamínovej tributylaminovej, N-etylmorfolinovej, N-propylmorfolinovej a/alebo N-butylmorfolinovej bázy.
6. Spôsob prípravy semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nottan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje použitie alifatického alkoholu obsahujúceho aspoň štyri atómy uhlíka ako rozpúšťadla alebo použitie alifatického alkoholu obsahujúceho aspoň dva atómy uhlíka ako zložky zmesi rozpúšťadiel.
7. Spôsob prípravy semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylovej (CCDC) podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje použitie alifatického alkoholu obsahujúceho aspoň tri atómy uhlíka ako zložky zmesi rozpúšťadiel a súčasne použitie N-metylpyrolidónu ako ďalšieho rozpúšťadla, pričom vzájomný objemový pomer týchto zložiek je v rozmedzí od 1 :1 do 3 : 1.
8. Spôsob prípravy semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie propanolu ako zložky zmesi rozpúšťadiel a súčasne použitie Ν,Ν-dimetylformamidu ako ďalšieho rozpúšťadla, pričom vzájomný objemový pomer týchto zložiek je vrozmedzí od 1 : 1 do 3 : 1.
9. Liečivo, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje okrem bežných pomocných látok a excipientov semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.
10. Použitie semihydrochloridu kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (CCDC) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na prípravu liečiv.
11. Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-ŕluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolmkarboxylovej (CCDC) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie ako antihakteriálny prostriedok.
SK684-2001A 1998-11-25 1999-11-15 Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8- diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylovej, spôsob prípravy a jeho použitie v zmesiach s antibakteriálnymi účinkami SK285561B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19854357A DE19854357A1 (de) 1998-11-25 1998-11-25 Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
PCT/EP1999/008778 WO2000031077A1 (de) 1998-11-25 1999-11-15 Semi-hydrochlorid von 8-cyan-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluor-1, 4-dihydro-4- oxo-3- chinolincarbonsäure

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK6842001A3 SK6842001A3 (en) 2001-12-03
SK285561B6 true SK285561B6 (sk) 2007-03-01

Family

ID=7888961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK684-2001A SK285561B6 (sk) 1998-11-25 1999-11-15 Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8- diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylovej, spôsob prípravy a jeho použitie v zmesiach s antibakteriálnymi účinkami

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6995170B1 (sk)
EP (1) EP1133495B1 (sk)
JP (1) JP2002530408A (sk)
KR (1) KR100740956B1 (sk)
CN (1) CN1176921C (sk)
AR (1) AR023709A1 (sk)
AT (1) ATE225790T1 (sk)
AU (1) AU759769B2 (sk)
BR (1) BR9915684A (sk)
CA (1) CA2351714C (sk)
CZ (1) CZ300058B6 (sk)
DE (2) DE19854357A1 (sk)
DK (1) DK1133495T3 (sk)
ES (1) ES2181488T3 (sk)
HK (1) HK1042704B (sk)
HU (1) HUP0104367A3 (sk)
IL (2) IL142837A0 (sk)
NO (1) NO318053B1 (sk)
NZ (1) NZ511863A (sk)
PL (1) PL196508B1 (sk)
PT (1) PT1133495E (sk)
RU (1) RU2242475C2 (sk)
SK (1) SK285561B6 (sk)
TR (1) TR200101443T2 (sk)
TW (1) TWI234565B (sk)
UA (1) UA67875C2 (sk)
WO (1) WO2000031077A1 (sk)
ZA (1) ZA013317B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19854357A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE10224086A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Bayer Ag Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker
DE102004015981A1 (de) * 2004-04-01 2005-10-20 Bayer Healthcare Ag Neue kirstalline Form von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE102006049520A1 (de) * 2006-10-20 2008-04-24 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin
WO2018146194A1 (en) 2017-02-13 2018-08-16 Bayer Animal Health Gmbh Liquid composition containing pradofloxacin

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
DE19546249A1 (de) * 1995-12-12 1997-06-19 Bayer Ag Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19633805A1 (de) * 1996-02-23 1997-08-28 Bayer Ag Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate
DK0882049T3 (da) * 1996-02-23 2003-03-03 Bayer Ag Eventuelt substituerede 8-cyan-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer og deres derivater
DE19854357A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Also Published As

Publication number Publication date
NO318053B1 (no) 2005-01-24
PL196508B1 (pl) 2008-01-31
EP1133495B1 (de) 2002-10-09
BR9915684A (pt) 2001-08-14
CN1328557A (zh) 2001-12-26
AU1271600A (en) 2000-06-13
TR200101443T2 (tr) 2001-09-21
EP1133495A1 (de) 2001-09-19
DK1133495T3 (da) 2003-02-10
SK6842001A3 (en) 2001-12-03
ZA013317B (en) 2002-06-26
JP2002530408A (ja) 2002-09-17
US6995170B1 (en) 2006-02-07
IL142837A0 (en) 2002-03-10
CZ20011753A3 (cs) 2001-09-12
KR100740956B1 (ko) 2007-07-19
NO20012532D0 (no) 2001-05-23
ES2181488T3 (es) 2003-02-16
NO20012532L (no) 2001-07-02
KR20010075694A (ko) 2001-08-09
IL142837A (en) 2006-08-01
HK1042704A1 (en) 2002-08-23
DE59903063D1 (de) 2002-11-14
HK1042704B (zh) 2005-09-09
CA2351714C (en) 2010-06-15
TWI234565B (en) 2005-06-21
UA67875C2 (uk) 2004-07-15
PL347799A1 (en) 2002-04-22
CN1176921C (zh) 2004-11-24
HUP0104367A2 (hu) 2002-02-28
RU2242475C2 (ru) 2004-12-20
DE19854357A1 (de) 2000-05-31
PT1133495E (pt) 2003-02-28
CA2351714A1 (en) 2000-06-02
WO2000031077A1 (de) 2000-06-02
ATE225790T1 (de) 2002-10-15
AR023709A1 (es) 2002-09-04
HUP0104367A3 (en) 2002-12-28
NZ511863A (en) 2003-05-30
CZ300058B6 (cs) 2009-01-21
AU759769B2 (en) 2003-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2012236841A (ja) ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｂ
SK285561B6 (sk) Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8- diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylovej, spôsob prípravy a jeho použitie v zmesiach s antibakteriálnymi účinkami
KR100756471B1 (ko) 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ｃ
CA2351712C (en) Crystal modification a of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1s,6s-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
CA2362804A1 (en) Crystal modification d of 8-cyano-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s- 2,8- diazabicyclo- [4.3.0] nonan-8-yl) -6-fluoro -1,4-dihydro -4-oxo -3-quinoline carboxylic acid
MXPA01005289A (en) Semi-hydrochloride of 8-cyan-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2 ,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1, 4-dihydro -4-oxo-3- quinoline carboxylic acid
MXPA01005229A (en) Crystal modification b of 8-cyano-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1,4- dihydro-4- oxo-3-quinoline carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20101115