PL196508B1 - Semi-chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz lek go zawierający - Google Patents
Semi-chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz lek go zawierającyInfo
- Publication number
- PL196508B1 PL196508B1 PL347799A PL34779999A PL196508B1 PL 196508 B1 PL196508 B1 PL 196508B1 PL 347799 A PL347799 A PL 347799A PL 34779999 A PL34779999 A PL 34779999A PL 196508 B1 PL196508 B1 PL 196508B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrochloride
- fluoro
- cyclopropyl
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 17
- KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCC[C@H]2CNC[C@H]21 KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMRKVKPRHROQRR-UHFFFAOYSA-N 4-butylmorpholine Chemical compound CCCCN1CCOCC1 LMRKVKPRHROQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NMILGIZTAZXMTM-UHFFFAOYSA-N 4-propylmorpholine Chemical compound CCCN1CCOCC1 NMILGIZTAZXMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 12
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 12
- PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHALRSOZYDCRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dioxoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C(C(=O)O)=NC2=C1 PTHALRSOZYDCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
1. Semi-chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan- -8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 347799 | (11) 196508 (13) B1 |
| (22) Data zgłoszenia: 15.11.1999 | (51) Int.Cl. C07D 471/04 (2006.01) | |
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 15.11.1999, PCT/EP99/08778 | A61K 31/4709 (2006.01) | |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 02.06.2000, WO00/31077 PCT Gazette nr 22/00 |
Semi-chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0](54) -nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz lek go zawierający
| (30) Pierwszeństwo: 25.11.1998,DE,19854357.3 | (73) Uprawniony z patentu: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT, Leverkusen,DE |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 22.04.2002 BUP 09/02 | (72) Twórca(y) wynalazku: Thomas Himmler,Odenthal,DE Hubert Rast,Leverkusen,DE |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.01.2008 WUP 01/08 | (74) Pełnomocnik: Agnieszka Jakobsche, PATPOL Sp. z o.o. |
(57) 1. Semi-chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego.
PL 196 508 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy semi-chlorowodorku kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, sposobów jego wytwarzania i zastosowania oraz zawierających go kompozycji antybakteryjnych.
Kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze I określa się w dalszym tekście symbolem CCDC.
CCDC jest znany z niemieckiego opisu patentowego nr 19 633805 lub ze zgłoszenia PCT nr 97 903 260.4. Wytwarza się go w wyniku prowadzonej w odpowiednim rozpuszczalniku w obecności pomocniczej zasady reakcji kwasu 7-chlorowco-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wzorze II
w którym Hal oznacza atom fluoru albo, korzystnie, oznacza atom chloru z (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem o wzorze III
CCDC o wzorze I można stosować do sporządzania roztworów wodnych o stężeniu około 0,02% wagowych. Do użytku praktycznego (roztwory do iniekcji albo postacie do podawania doustnego) ta rozpuszczalność jest niewystarczająca. Znanych jest wiele innych kwasów chinolonokarboksyIowych stosowanych w postaciach farmaceutycznych jako niektóre ich sole. Odpowiednie do tych celów sole to, z jednej strony, sole kwasu chinolonokarboksylowego z metalami (na przykład karboksylany metali alkalicznych) oraz, z drugiej strony, produkty addycji kwasu (protonowanie centrów zasadowych w rodniku aminowym podstawionych kwasów chinolonokarboksylowych). Czę sto stosowane produkty addycji kwasu stanowią, na przykład, mesylany, tosylany i chlorowodorki. W zwłaszcza prosty sposób można otrzymywać chlorowodorki; są one dopuszczalne farmaceutycznie i mają znacznie lepszą rozpuszczalność niż związki obojętne.
Chlorowodorek CCDC o wzorze IV
PL 196 508 B1
jest znany z publikacji WO 97/31001.
Można go scharakteryzować na podstawie rentgenowskiego dyfraktogramu stanu proszkowego, metodą różnicowej analizy termicznej (DTA) oraz na podstawie widma w podczerwieni (IR).
W rentgenowskim dyfraktogramie stanu proszkowego występują sygnały o dużej i średniej intensywności ( >30% intensywności względnej) odpowiadające refleksom (2 theta) przedstawionym w tabeli 1.
T a b e l a 1
Rentgenowski dyfraktogram chlorowodorku CCDC o wzorze IV w stanie proszku
Θ (2 theta)/
6,70
13,11
15,63
25,69
25,90
Rentgenowski dyfraktogram chlorowodorku CCDC o wzorze IV w stanie proszku jest również przedstawiony na Fig. 1.
Określona metodą DTA temperatura topnienia chlorowodorku CCDC o wzorze IV wynosi 305-307°C (z rozkładem). Fig. 2 ilustruje termogram różnicowy. Fig.3 przedstawia widmo IR chlorowodorku CCDC o wzorze IV. Chlorowodorek CCDC o wzorze IV można otrzymać znanymi w zasadzie metodami. Tak więc można, na przykład, zmierzać wodny roztwór CCDC o wzorze I z równoważną molowo ilością HCl i roztwór odparować do sucha. Inna metoda polega na hydrolizie 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylanu
w wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego i wyodrębnieniu wytrąconego chlorowodorku CCDC o wzorze IV.
Chlorowodorek CCDC o wzorze IV może być użyty do sporządzenia roztworu wodnego o stężeniu około 2,8% wagowych. Rozpuszcza się on wiec w wodzie lepiej niż CCDC o wzorze I, ale nie w stopniu pożądanym w odniesieniu do wszystkich postaci farmaceutycznych.
Zgodnie z wynalazkiem stwierdzono, co było trudne do przewidzenia, że semi-chlorowodorek CCDC o wzorze VI
PL 196 508 B1
charakteryzuje się szczególnie dobrą rozpuszczalnością w wodzie. Z semi-chlorowodorku CCDC o wzorze VI można sporządzić roztwory wodne o stężeniu wynoszącym 19% wagowych.
Zatem, wynalazek dotyczy krystalicznego semi-chlorowodorku CCDC o wzorze VI, który, między innymi, charakteryzuje się w stanie proszku rentgenowskim dyfraktogramem zawierającym sygnały o dużej i średniej intensywności ( > 30% intensywności względnej) odpowiadające refleksom przedstawionym w tabeli 2.
T a b e l a 2
Rentgenowski dyfraktogram semi-chlorowodorku CCDC o wzorze VI w stanie proszku 2 Θ (2 theta)/
5,86
6,90
7,26
8,98
9,35
10,13
10,68
10,97
12,41
13,67
14.57 14,89
15.73 16,07 16,47 16,87 17,78
18,91 19,81 20,04 20,62 20,75 20,93 21,46
21.74
22,92 25,36 25,71 26,98
27.58 28,24 30,61
PL 196 508 B1
Rentgenowski dyfraktogram semi-chlorowodorku CCDC o wzorze VI w stanie proszku jest również przedstawiony na Fig. 4.
Ponadto, semi-chlorowodorek CCDC o wzorze VI charakteryzuje się tym, że określona metodą różnicowej analizy termicznej jego temperatura topnienia wynosi 278-280°C. Fig. 5 przedstawia odpowiedni termogram różnicowy.
Semi-chlorowodorek CCDC o wzorze VI według wynalazku charakteryzuje się również przedstawionym na Fig. 6 widmem w podczerwieni zarejestrowanym przy użyciu próbki w postaci pastylki z KBr.
Semi-chlorowodorek CCDC o wzorze VI i o nieokreślonej postaci krystalicznej można wytworzyć znanymi w zasadzie sposobami, na przykład w wyniku zmieszania wodnego roztworu CCDC o wzorze I z poł ową równoważ nej molowo iloś ci HCl i odparowania roztworu do sucha. Moż na też w zasadzie zmieszać w wodzie takie odpowiadające stosunkowi molowemu 1:1 ilości CCDC o wzorze I i chlorowodorku CCDC o wzorze IV, aby łączne ich stężenie był o mniejsze niż 20%. Tak uzyskany roztwór można następnie odparować do sucha.
Ponadto, zgodnie z wynalazkiem stwierdzono, co było trudne do przewidzenia, że semi-chlorowodorek CCDC o wzorze VI charakteryzujący się w stanie proszku przedstawionym uprzednio rentgenowskim dyfraktogramem i przedstawionym uprzednio termogramem różnicowym można otrzymać bezpośrednio.
Niniejszy wynalazek dotyczy więc także sposobu wytwarzania semi-chlorowodorku CCDC o wzorze VI charakteryzują cego się tym, ż e wytwarza się go w wyniku reakcji kwasu 7-chlorowco-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolonokarboksylowego o wzorze II, w którym chlorowiec Hal oznacza atom fluoru albo, korzystnie, oznacza atom chloru z (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonanem o wzorze III, ewentualnie w obecności zasady, prowadzonej w jednym z następujących rozcieńczalników lub mieszanin rozcieńczalników:
a) alifatycznych alkoholach zawierających co najmniej cztery atomy węgla, takich jak, na przykład, butanol, izobutanol, 2-butanol, tert-butanol, 1-pentanol;
b) mieszaninie alifatycznych alkoholi zawierających co najmniej trzy atomy węgla, takich jak, na przykład, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, 2-butanol, tert-butanol lub 1-pentanol z polarnym aprotycznym rozpuszczalnikiem - N-metylopirolidonem;
c) mieszaninie propanolu i N,N-dimetyloformamidu albo
d) mieszaninie etanolu z N-metylopirolidonem zawierającej dodaną zasadę stanowiącą trzeciorzędową aminę, taką jak, na przykład, tripropyloamina, tributyloamina, N-etylomorfolina, N-propylomorfolina i/lub N-butylomorfolina.
Zgodnie z korzystnym wariantem wytwarzania z zastosowaniem mieszaniny rozcieńczalników według punktów b) lub c), stosunek mieszanych składników mieści się w przedziale od 1:1 do 3:1 a zgodnie ze zwłaszcza korzystną postacią wykonania wynosi od 1:1 do 2:1.
Korzystnie, jako rozcieńczalnik stosuje się alkohol alifatyczny zawierający co najmniej 4 atomy węgla albo alkohol alifatyczny zawierający co najmniej 2 atomy węgla stosuje się jako składnik mieszaniny rozcieńczalników.
Według wariantów wytwarzania polegających na zastosowaniu rozcieńczalników i mieszanin rozcieńczalników zgodnie z punktami od a) do c) , odpowiednimi zasadami są aminy trzeciorzędowe, takie jak trietyloamina, tripropyloamina, etylo-diizopropyloamina (zasada Hijniga), tributyloamina, N-etylomorfolina, N-propylomorfolina i N-butylomorfolina.
W wariantach wytwarzania od a) do d) korzystne są te postaci wykonania, zgodnie z którymi stosuje się nadmiar (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonanu o wzorze III.
Zgodnie z wariantami wytwarzania od a) do d) na mol związku o wzorze II korzystnie wprowadza się 1-2 mole zasady, zwłaszcza korzystnie 1,1-1,5 mola zasady.
Według wariantów wytwarzania od a) do d) reakcję prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym lub ciśnieniem podwyższonym w zakresie od 0,1 MPa do 10 MPa, korzystnie w zakresie od 0,1 MPa do 2,0 MPa.
Temperatura, w której realizuje się reakcję zgodnie z wariantami wytwarzania od a) do d) mieści się w przedziale od 0°C do 200°C, korzystnie w przedziale od 20°C do 150°C.
Na mol związku o wzorze II korzystnie stosuje się 1-2 mole zwłaszcza korzystnie 1-1,5 mola związku o wzorze III.
PL 196 508 B1
Semi-chlorowodorek CCDC o wzorze VI wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej i można go odsączyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Odsączony pod zmniejszonym ciśnieniem stały związek można ewentualnie oczyścić przemywając go alkoholem zastosowanym w reakcji.
Służące do wytworzenia CCDC związki wyjściowe o wzorach II i III są znane (por. niemiecki opis patentowy nr 19 633 805).
Semi-chlorowodorek CCDC o wzorze VI wykazuje dużą aktywność w stosunku do chorobotwórczych bakterii w dziedzinie medycyny i weterynarii. Jego szeroki zakres stosowania odpowiada zakresowi stosowania CCDC.
Rentgenowski dyfraktogram stanu proszkowego, służący do scharakteryzowania krystalicznych modyfikacji chlorowodorku CCDC i semi-chlorowodorku CCDC uzyskano za pomocą transmisyjnego dyfraktometru STADI-P z wrażliwym na położenie detektorem (PSD2) firmy Stoe.
Oznaczanie temperatury topnienia metodą różnicowej analizy termicznej prowadzono z zastosowaniem aparatu DSC 820 firmy Mettler-Toledo. Próbkę ogrzewano w atmosferze powietrza w tyglu aluminiowym, podnosząc temperaturę z szybkością 20 K/min.
Widmo IR zarejestrowano w KBr za pomocą urządzenia FTS 60 A firmy Biorad.
Przedmiotem wynalazku jest też zastosowanie semi-chlorowodorku kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (CCDC) do wytwarzania leków przeciwbakteryjnych oraz w kompozycjach przeciwbakteryjnych.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu. Opisane w poniższych przykładach układy rozcieńczalniki/zasada są szczególnie korzystne.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y
Wytwarzanie chlorowodorku CCDC o wzorze IV
Do mieszaniny 1600 ml wody i 800 ml 10% kwasu chlorowodorowego wprowadza się 850 g 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylanu etylu i całość ogrzewa się do wrzenia; ester rozpuszcza się przy tym i wkrótce rozpoczyna się wytrącanie produktu. Suspensję ogrzewa się w temperaturze wrzenia w ciągu 3 godzin, po czym chłodzi ją do temperatury około 50°C i dodaje 1500 ml etanolu. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej obniża się do 0°C i miesza w tej temperaturze przez 1 godzinę. Stały produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa 1000 ml etanolu i suszy w temperaturze 60°C do stałego ciężaru. Otrzymuje się 845,5 g beżowego stałego związku.
Wyniki analizy elementarnej (wartości obliczone dotyczą chlorowodorku C21H22ClFN4O3 o ciężarze cząsteczkowym 432,89):
węgiel - znaleziono 58,2% [obl. 58,27%] wodór - znaleziono 5,1% [obl. 5,12%] chlor - znaleziono 8,1% [obl. 8,19%]
Rentgenowski dyfraktogram produktu w stanie proszku przedstawia Fig. 1, termogram różnicowy - Fig. 2, widmo IR - Fig. 3.
Wytwarzanie semi-chlorowodorku CCDC o wzorze VI
P r z y k ł a d 1
Do mieszaniny 30 ml butanolu, 18 ml N-metylopirolidonu oraz 4,85 g zasady Hiiniga wprowadza się 9,2 g kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, całość ogrzewa do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną i wkrapla 4,17 g (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonanu. Po zakończeniu wkraplania układ miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, doprowadza do temperatury pokojowej, odsącza stały produkt pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa porcją 20 ml butanolu i suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 60-70°C do stałego ciężaru. Otrzymuje się 8,54 g beżowego stałego związku, którego rentgenowski dyfraktogram w stanie proszku przedstawia Fig. 4, a termogram różnicowy - Fig. 5.
Wyniki analizy elementarnej (wartość obliczona dotyczy semi-chlorowodorku CCDC C21H22,5Cl0,5FN4O3 o ciężarze cząsteczkowym 414,658):
chlor - znaleziono 4,2% [obl. 4,275%].
P r z y k ł a d 2
Mieszaninę złożoną z 9,2 g kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 60 ml butanolu oraz 4,85 g zasady Hiiniga ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, wkrapla 4,17 g (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonanu i całość miesza się następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Produkt stały
PL 196 508 B1 odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, przemywa go porcją 20 ml butanolu i suszy do stałego ciężaru. Otrzymuje się 10,6 g beżowego stałego związku, którego termogram różnicowy odpowiada termogramowi różnicowemu semi-chlorowodorku CCDC o wzorze VI.
Wyniki analizy elementarnej (wartości obliczone dotyczą semi-chlorowodorku CCDC C21H22,5Cl0,5FN4O3 o ciężarze cząsteczkowym 414,658):
węgiel - znaleziono 60,55% [obl. 60,83%] wodór - znaleziono 5,3% [obl. 5,23%] chlor - znaleziono 4,2% [obl. 4,275%] azot - znaleziono 13,5% [obl. 13,51%] tlen - znaleziono 11,7% [obl. 11,58%].
P r z y k ł a d 3
Mieszaninę złożoną z 4,6 g kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 15 ml propanolu, 9 ml N-metylopirolidonu oraz 2,42 g zasady Hiiniga ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, wkrapla 2,08 g (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonanu i całość miesza się następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Produkt stały odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, przemywa go porcją 10 ml propanolu i suszy do stałego ciężaru. Otrzymuje się 4,6 g beżowego stałego związku, którego termogram różnicowy odpowiada termogramowi różnicowemu semi-chlorowodorku CCDC.
Wyniki analizy elementarnej (wartość obliczona dotyczy semi-chlorowodorku CCDC C21H22,5Cl0,5FN4O3 o ciężarze cząsteczkowym 414,658):
chlor - znaleziono 4,3% [obl. 4,275%].
P r z y k ł a d 4
Mieszaninę złożoną z 4,6 g kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 15 ml izopropanolu, 9 ml N-metylopirolidonu oraz 2,42 g zasady Hiiniga ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, wkrapla 2,08 g (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonanu i całość miesza się następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Produkt stały odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, przemywa go porcją 10 ml izopropanolu i suszy do stałego ciężaru. Otrzymuje się 5,3 g beżowego związku stałego.
Wyniki analizy elementarnej (wartość obliczona dotyczy semi-chlorowodorku CCDC C21H22,5Cl0,5FN4O3 o ciężarze o ciężarze cząsteczkowym 414,658):
chlor - znaleziono 4,2% [obl. 4,275%].
P r z y k ł a d 5
Mieszaninę złożoną z 4,6 g kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 15 ml 2-butanolu, 9 ml N-metylopirolidonu oraz 2,42 g zasady Hiiniga ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, wkrapla 2,08 g (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonanu i całość miesza następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Produkt stały odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, przemywa go porcją 10 ml 2-butanolu i suszy do stałego ciężaru. Otrzymuje się 5,48 g beżowego związku stałego, którego termogram różnicowy odpowiada termogramowi różnicowemu semi-chlorowodorku CCDC o wzorze VI.
Wyniki analizy elementarnej (wartość obliczona dotyczy semi-chlorowodorku CCDC C21H22,5Cl0,5FN4O3 o ciężarze cząsteczkowym 414,658):
chlor - znaleziono 4,2% [obl. 4,275%].]
P r z y k ł a d 6
Mieszaninę złożoną z 4,6 g kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 15 ml izobutanolu, 9 ml N-metylopirolidonu oraz 2,42 g zasady Hiiniga ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, wkrapla 2,08 g (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonanu i całość miesza się następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Produkt stały odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, przemywa go porcją 10 ml izobutanolu i suszy do stałego ciężaru. Otrzymuje się 4,99 g beżowego związku stałego, którego termogram różnicowy odpowiada termogramowi różnicowemu semi-chlorowodorku CCDC o wzorze VI.
Wyniki analizy elementarnej (wartość obliczona dotyczy semi-chlorowodorku CCDC C21H22,5Cl0,5FN4O3 o ciężarze cząsteczkowym 414,658):
PL 196 508 B1 chlor - znaleziono 4,2% [obl. 4,275%].
P r z y k ł a d 7
Mieszaninę złożoną z 4,6 g kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 15 ml tert-butanolu, 9 ml N-metylopirolidonu oraz 2,42 g zasady
Hijniga ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, wkrapla 2,08 g (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonanu i całość miesza się następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Produkt stały odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, przemywa go porcją 10 ml gorącego tert-butanolu i suszy do stałego ciężaru. Otrzymuje się 5,38 g beżowego związku stałego, którego termogram różnicowy odpowiada termogramowi różnicowemu semi-chlorowodorku CCDC o wzorze VI.
Wyniki analizy elementarnej (wartość obliczona dotyczy semi-chlorowodorku CCDC C21H22,5Cl0,5FN4O3 o ciężarze cząsteczkowym 414,658):
chlor - znaleziono 4,2% [obl. 4,275%].
P r z y k ł a d 8
Mieszaninę złożoną z 4,6 g kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 15 ml 1-pentanolu, 9 ml N-metylopirolidonu oraz 2,42 g zasady Hijniga ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, wkrapla 2,08 g (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonanu i całość miesza się następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Produkt stały odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, przemywa go porcją 10 ml 1-pentanolu i suszy do stałego ciężaru. Otrzymuje się 3,0 g beżowego związku stałego, którego termogram różnicowy odpowiada termogramowi różnicowemu semi-chlorowodorku CCDC o wzorze VI.
Wyniki analizy elementarnej (wartość obliczona dotyczy semi-chlorowodorku CCDC C21H22,5Cl0,5FN4O3 o ciężarze cząsteczkowym 414,658):
chlor - znaleziono 4,3% [obl. 4,275%].
P r z y k ł a d 9
Mieszaninę złożoną z 4,6 g kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 15 ml etanolu, 9 ml N-metylopirolidonu oraz 3,47 g tributyloaminy ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, wkrapla 2,08 g (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonanu i całość miesza się następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Produkt stały odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, przemywa go porcją 10 ml etanolu i suszy do stałego ciężaru. Otrzymuje się 5,0 g beżowego związku stałego, którego termogram różnicowy odpowiada termogramowi różnicowemu semi-chlorowodorku CCDC o wzorze VI.
Wyniki analizy elementarnej (wartość obliczona dotyczy semi-chlorowodorku CCDC C21H22,5Cl0,5FN4O3 o ciężarze cząsteczkowym 414,658):
chlor - znaleziono 4,2% [obl. 4,275%].
P r z y k ł a d 10
Mieszaninę złożoną z 4,6 g kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 15 ml etanolu, 9 ml N-metylopirolidonu oraz 2,16 g N-etylomorfoliny ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, wkrapla 2,08 g (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonanu i całość miesza się następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Produkt stały odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, przemywa go porcją 10 ml etanolu i suszy do stałego ciężaru. Otrzymuje się 5,4 g beżowego związku stałego.
Wyniki analizy elementarnej (wartość obliczona dotyczy semi-chlorowodorku CCDC C21H22,5Cl0,5FN4O3 o ciężarze cząsteczkowym 414,658):
chlor - znaleziono 4,3% [obl. 4,275%].
P r z y k ł a d 11
Mieszaninę złożoną z 4,6 g kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 15 ml propanolu, 9 ml N,N-dimetyloformamidu oraz 2,42 g zasady Hiiniga ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, wkrapla 2,08 g (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonanu i całość miesza się następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Produkt stały odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, przemywa go porcją 10 ml propanolu i suszy do stałego ciężaru. Otrzymuje się 4,4 g beżowego związku stałego.
PL 196 508 B1
Wyniki analizy elementarnej (wartość obliczona dotyczy semi-chlorowodorku CCDC C21H22,5Cl0,5FN4O3 o ciężarze cząsteczkowym 414,658):
chlor - znaleziono 4,2% [obl. 4,275%].
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Semi-chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego.
- 2. Semi-chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (semi-chlorowodorek CCDC), znamienny tym, że charakteryzuje się w stanie proszku rentgenowskim dyfraktogramem zawierającym sygnały o dużej i ś redniej intensywności odpowiadające następującym refleksom (2 theta):2 Θ (2 theta)/5,866,907,268,989,3510,1310,6810,9712,4113,6714.57 14,8915.73 16,07 16,47 16,87 17,7818,91 19,81 20,04 20,62 20,75 20,93 21,4621.7422,92 25,36 25,7126,9827.58 28,24 30,61
- 3. Semi-chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (semi-chlorowodorek CCDC), znamiennyPL 196 508 B1 tym, że charakteryzuje się w stanie proszku rentgenowskim dyfraktogramem zawierającym sygnały o dużej i średniej intensywności odpowiadające następującym refleksom (2 theta):2 Θ (2 theta)/5,866,907,268,989,3510,1310,6810,9712,4113,6714.57 14,8915.73 16,07 16,47 16,87 17,78 18,91 19,8120,0420,6220,7520,9321,4621.7422,9225,3625,7126,9827.5828,2430,61 oraz określoną metodą DTA temperaturą topnienia wynoszącą 278-280°C.
- 4. Sposób wytwarzania semi-chlorowodorku kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (CCDC) określonego w zastrz. 1-3, znamienny tym, że kwas 7-chlorowco-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze IIPL 196 508 B1 w którym Hal oznacza atom fluoru albo oznacza atom chloru i (1S, 6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan o wzorze III poddaje się w obecności zasady reakcji z jednym z następujących rozcieńczalników lub mieszanin rozcieńczalników :a) alkoholach alifatycznych zawierających co najmniej cztery atomy węgla;b) mieszaninie, na przykład alkoholi alifatycznych zawierających co najmniej trzy atomy węgla z rozcień czalnikiem stanowią cym N-metylopirolidon;c) mieszaninie propanolu z N,N-dimetyloformamidem albod) mieszaninie etanolu z N-metylopirolidonem zawierającej dodaną zasadę stanowiącą tripropyloaminę, tributyloaminę, N-etylomorfolinę, N-propylomorfolinę i/lub N-butylomorfolinę.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako rozcieńczalnik stosuje się alkohol alifatyczny zawierający co najmniej 4 atomy węgla albo, że alkohol alifatyczny zawierający co najmniej 2 atomy wę gla stosuje się jako skł adnik mieszaniny rozcień czalników.
- 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako składnik mieszaniny rozcieńczalników stosuje się alkohol alifatyczny zawierający co najmniej 3 atomy węgla i, że ponadto jako inny rozcieńczalnik stosuje się jednocześnie N-metylopirolidon w stosunku od 1:1 do 3:1.
- 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako składnik mieszaniny rozcieńczalników stosuje się propanol i, że ponadto jako inny rozcieńczalnik stosuje się jednocześnie N,N-dimetyloformamid w stosunku od 1:1 do 3:1.
- 8. Lek, znamienny tym, ż e zawiera oprócz typowych dodatków i zaróbek semi-chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (CCDC) określony w zastrz. 1-3.
- 9. Zastosowanie semi-chlorowodorku kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (CCDC) określonego w zastrz.1-3 do wytwarzania leków przeciwbakteryjnych.
- 10. Zastosowanie semi-chlorowodorku kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego (CCDC) określonego w zastrz. 1-3 w kompozycjach przeciwbakteryjnych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19854357A DE19854357A1 (de) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| PCT/EP1999/008778 WO2000031077A1 (de) | 1998-11-25 | 1999-11-15 | Semi-hydrochlorid von 8-cyan-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluor-1, 4-dihydro-4- oxo-3- chinolincarbonsäure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL347799A1 PL347799A1 (en) | 2002-04-22 |
| PL196508B1 true PL196508B1 (pl) | 2008-01-31 |
Family
ID=7888961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL347799A PL196508B1 (pl) | 1998-11-25 | 1999-11-15 | Semi-chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz lek go zawierający |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6995170B1 (pl) |
| EP (1) | EP1133495B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002530408A (pl) |
| KR (1) | KR100740956B1 (pl) |
| CN (1) | CN1176921C (pl) |
| AR (1) | AR023709A1 (pl) |
| AT (1) | ATE225790T1 (pl) |
| AU (1) | AU759769B2 (pl) |
| BR (1) | BR9915684A (pl) |
| CA (1) | CA2351714C (pl) |
| CZ (1) | CZ300058B6 (pl) |
| DE (2) | DE19854357A1 (pl) |
| DK (1) | DK1133495T3 (pl) |
| ES (1) | ES2181488T3 (pl) |
| HK (1) | HK1042704B (pl) |
| HU (1) | HUP0104367A3 (pl) |
| IL (2) | IL142837A0 (pl) |
| NO (1) | NO318053B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ511863A (pl) |
| PL (1) | PL196508B1 (pl) |
| PT (1) | PT1133495E (pl) |
| RU (1) | RU2242475C2 (pl) |
| SK (1) | SK285561B6 (pl) |
| TR (1) | TR200101443T2 (pl) |
| TW (1) | TWI234565B (pl) |
| UA (1) | UA67875C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000031077A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA013317B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19854357A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE10224086A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Bayer Ag | Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker |
| DE102004015981A1 (de) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Bayer Healthcare Ag | Neue kirstalline Form von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE102006049520A1 (de) * | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin |
| WO2018146194A1 (en) | 2017-02-13 | 2018-08-16 | Bayer Animal Health Gmbh | Liquid composition containing pradofloxacin |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
| DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19633805A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bayer Ag | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
| DK0882049T3 (da) * | 1996-02-23 | 2003-03-03 | Bayer Ag | Eventuelt substituerede 8-cyan-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer og deres derivater |
| DE19854357A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
-
1998
- 1998-11-25 DE DE19854357A patent/DE19854357A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-11-15 SK SK684-2001A patent/SK285561B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 UA UA2001064427A patent/UA67875C2/uk unknown
- 1999-11-15 ES ES99955995T patent/ES2181488T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 PT PT99955995T patent/PT1133495E/pt unknown
- 1999-11-15 CN CNB998136743A patent/CN1176921C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-15 AU AU12716/00A patent/AU759769B2/en not_active Ceased
- 1999-11-15 DK DK99955995T patent/DK1133495T3/da active
- 1999-11-15 RU RU2001117528/04A patent/RU2242475C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 JP JP2000583905A patent/JP2002530408A/ja active Pending
- 1999-11-15 KR KR1020017005875A patent/KR100740956B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 NZ NZ511863A patent/NZ511863A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 CZ CZ20011753A patent/CZ300058B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 IL IL14283799A patent/IL142837A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-15 US US09/856,571 patent/US6995170B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-15 WO PCT/EP1999/008778 patent/WO2000031077A1/de active IP Right Grant
- 1999-11-15 PL PL347799A patent/PL196508B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 HU HU0104367A patent/HUP0104367A3/hu unknown
- 1999-11-15 AT AT99955995T patent/ATE225790T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 CA CA2351714A patent/CA2351714C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-15 TR TR2001/01443T patent/TR200101443T2/xx unknown
- 1999-11-15 DE DE59903063T patent/DE59903063D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 EP EP99955995A patent/EP1133495B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 BR BR9915684-9A patent/BR9915684A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-15 TW TW088119809A patent/TWI234565B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 AR ARP990105939A patent/AR023709A1/es unknown
-
2001
- 2001-04-24 ZA ZA2001/03317A patent/ZA013317B/en unknown
- 2001-04-27 IL IL142837A patent/IL142837A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 NO NO20012532A patent/NO318053B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-14 HK HK02104455.8A patent/HK1042704B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7115744B2 (en) | Method for producing 8-methoxy-quinolinecarboxylic acids | |
| CZ192892A3 (en) | Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| HUT62288A (en) | Process for producing 7-isoindolinylquinolone and naphthyridone-carboxylic acid derivatives, antibacterial agents and fodder additives comprising such compounds | |
| WO2006134491A2 (en) | New crystalline form of moxifloxacin hydrochloride and process for its preparation | |
| PL196508B1 (pl) | Semi-chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz lek go zawierający | |
| PL196078B1 (pl) | Kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (CCDC) o krystalicznej modyfikacji B, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz środek leczniczy go zawierający | |
| PL206491B1 (pl) | Związki pośrednie, sposób ich wytwarzania i sposób wytwarzania pochodnych kwasu naftyrydynokarboksylowego | |
| JP2002538158A (ja) | ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｃ | |
| AU1553300A (en) | Crystal modification A of 8-cyano-1- cyclopropyl -7-(1S,6S-2, 8-diazabicyclo (4.3.0)nonan-8-yl)-6- fluoro-1, 4-dihydro- 4-oxo-3- quinoline carboxylic acid | |
| CZ280594A3 (en) | Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments | |
| EP2161270A1 (en) | Gemifloxacin hydrates | |
| MXPA01005289A (en) | Semi-hydrochloride of 8-cyan-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2 ,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1, 4-dihydro -4-oxo-3- quinoline carboxylic acid | |
| MXPA01005229A (en) | Crystal modification b of 8-cyano-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1,4- dihydro-4- oxo-3-quinoline carboxylic acid | |
| JPH08253480A (ja) | １，６−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| CZ264393A3 (en) | Process for preparing 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-4- dihydroquinoline-3-carboxylic acid being substituted in position 1, novel intermediate of said process and process for preparing such intermediate | |
| MXPA01008651A (en) | Crystal modification c of 8-cyano-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s-2,8- diazabicyclo -[4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101115 |