TWI234565B - Semi-hydrochloride of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid - Google Patents

Semi-hydrochloride of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid Download PDF

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TWI234565B TW088119809A TW88119809A TWI234565B TW I234565 B TWI234565 B TW I234565B TW 088119809 A TW088119809 A TW 088119809A TW 88119809 A TW88119809 A TW 88119809A TW I234565 B TWI234565 B TW I234565B
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1234565 Α7 Β7 五、發明説明（1 乂 本發明相關於8-氰基-1-環丙基-7-(lS，6S-2,8-二氮雜雙 環[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧基-3-喳咁羧酸之半鹽 酸鹽，相關於其製備方法，以及相關於其所包含之抗細菌 組成物。在下文中’將式(I)之8-乳基-1-J哀丙基_7_(1S，6S_ 2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8_基)-6_氟-1，4-二氫-4-氧基-3-喳 咁羧酸稱作為CCDC。
請先閲讀背面之注意事項寫本頁) Ρ •裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CCDC 係從 DE-A 19 633 805 或 PCT 申請案號 97 903 260.4所知。其係在溶於適當溶劑中之輔助鹼的存在下， 經由將式(II)之7-氣-8-氰基-1-環丙基-6-氟·1，4-二氫-4-氧基 -3-喳咁羧酸
其中 Hal代表氣，或較佳代表氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） !234565
五、發明説明6 與式(III)之(18，叫2,8_二氮雜雙卵3〇]壬烷
—Η (HI) 反應而製備得。 可用式(I)之CCDC製備約G G2%強度之 2用上而言（用於注射之溶液或口服給藥形式），= ^並I足夠。已知係將許？其他的4諾__以特定_ 此配劑中。適合此目的之鹽類有__= =嗣之絲域財心許化）。財使 、-^曱㉖酸鹽、甲笨績酸鹽以及鹽酸鹽。鹽酸鹽 以特別簡單之料來製備，彼等為醫紅可接受且較;性 化合物有更好的溶解度。 從 W0 97/31001 可得知式(IV)CCDC 鹽。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· -訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
彼等係具有X_射線粉末繞射圖、差示熱分析(DTA)以 _ _4_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ297公董) ~ 1234565 A7 B7 五、發明説明（3 ) 及紅外光譜圖（IR)特徵。 其X-射線粉末繞射圖具有列於底下表 (>30%相對強度）之反射訊號(2忒他）。 表1:式(IV)CCDC鹽酸鹽之X-射線粉末繞射圖 高及中強度 2Θ(2忒他） 6.70 13.11 15.63 25.69 25.90 式(IV) CCDC鹽酸鹽之X·射線粉末繞射i亦示 (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) •裝· 中 示於圖1 經由DTA所測定式(IV) CCDC鹽酸鹽之您點，係從 305°C至307°C (分解）。差示熱圖係示於圖2。 ” 式(IV)CCDC鹽酸鹽之IR光譜圖係示於圖3。 式(IV) CCDC鹽酸鹽原貝J上係經由已知方法所製備 因此，例如可將溶於水中之式⑴CCDC溶液與莫耳冬量之 HC1混合，並將該溶液蒸發至乾。另外的方法則是::陘 鹽酸中水解式(V) 8-氰基-1-環丙基-7-(lS，6S-2s 一# 鼠雜雙 玉衣[4.3·0]壬-8-基)-6-氣-1，4-二鼠·4·氧基-3-σ奎^林緩㉛乙酉匕
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（21〇χ297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (V) 1234565 A7 B7 五、發明説明（4 並單離出沈澱的式(IV) CCDC鹽酸鹽。 ' 可用式(IV) CCDC鹽酸鹽來製備溶於水強度約為2.8% (w/w)之溶液。因此，其係比式⑴CCDC較易溶解於水 中’但並未達所有配劑中所需要的程度。 根據本發明，令人驚奇地發現到，式(VI) CCDC半鹽 酸鹽 &
xHCI (VI) 在水中具有特別高的溶解度。可用式(VI) CCDC半鹽酸鹽 來製備溶於水強度為19% (w/w)之溶液。 因此，本發明在於提供式(VI) CCDC半鹽酸鹽結晶， 其特徵，特別是在於其具有如表2中所給高及中強度 (>30%相對強度）反射訊號之X-射線粉末繞射圖。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234565 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 表2: 式(VI) CCDC半鹽酸鹽之X-射線粉末繞射圖 2Θ(2忒他） 5.86 6.90 7.26 8.98 9.35 10.13 10.68 10.97 12.41 13.67 14.57 14.89 15.73 16.07 16.47 16.87 17.78 18.91 19.81 20.04 20.62 20.75 20.93 21.46 21.74 22.92 25.36 25.71 26.98 27.58 28.24 30.61 -7- 請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 裝· Λ1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1234565 A7
式（VI) CCDC半鹽酸鹽之γ 4中。 -射線粉末繞射圖係示於圖 式(VI) CCDC半鹽酸鴎之淮 析，其魅係從靴至;f特徵在於經差示熱分 圖5中。 。相應之差示熱圖係示於 ::本發明之式(VI) CCDC半鹽酸鹽，其另外之特徵 為KBr巾所聰之紅外光譜圖，如圖6所示。 未測定晶體形式之式(VI) CCDC伟酸鹽，原則上可 、'里=知方法，例如將溶於水巾之_ccdc溶液與半莫 耳虽罝之Hd混合並將溶液蒸發至乾而製備得。 同樣地，制上可將溶於水中該等含量之灿CCDC 與式㈣CCDC鹽輕以_對—之莫耳比例混合，使總濃 度維持在小於20%。隨後將結果溶液蒸發至乾。 此外，根據本發明，令人驚奇地發現到具有如上所述 X-射線粉末、繞射圖及如上所述差示熱圖之式(vi) ccdc半 鹽酸鹽可直接製備得。 因此，本發明進一步係在提供式(VI) CCDC半鹽酸 鹽，其特徵為將式(II)之7-_基各氰基+環丙基I氣;^4_ 二氫-4-氧基-3-喳啉羧酸，其中_素代表氟，或較佳代表 氣，與式(III)之（lS，6S)-2,8-二氮雜雙環[4·3 〇]壬烷，若適 當，於鹼的存在下，於底下稀釋劑或稀釋混合物其中= a)具有至少四個碳原子之脂族醇類，例如丁醇、異丁 醇、2-丁醇、第三-丁醇、1-戊醇， 1234565 A7 一~~~-—— B7 五、發明説明（7 ) 〜 b) 具有至少二個碳原子之脂族醇類，例如丙醇、異丙 醇、丁醇、異丁醇、2_丁醇、第三_丁醇或^醇^與 極性非質子性溶劑甲基吡咯啶酮之混合物， c) 丙醇與N，N-二曱基甲醯胺混合物， 或 d) 乙醇與含三級胺鹼，如三丙胺、三丁胺、队乙基嗎福 σ林、N-丙基嗎福σ林及/或N- 丁基嗎福π林之N-甲基吼° 啶酮混合物， ^ " 進行反應。 於含根據b)或C)稀釋混合物之較佳製劑變體中，其f 合比例係從1 : 1至3 :卜而於特別較佳具體實施例= 其係從1 ·· 1至2 : 1。 根據含有依照a)至c)稀釋劑及稀釋混合物之製劑變 體，適宜之鹼類為三級胺類，例如三乙胺、三丙胺、乙= 二異丙胺（許尼希鹼）、三丁胺、N_乙基嗎福啩、队丙二 嗎福啩及N-丁基嗎福啉。 土 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於製劑變體a)至d)中，所給該等具體實施例較佳者係 該等使用過量式(111)(18,63)-2,8-二氮雜雙環[4 3 〇]壬烷。、 於根據a)至d)之製劑變體中，每莫耳式(11)化合物， 較佳係使用從1至2莫耳的鹼，特別較佳係從hl至15 莫耳的驗。 於根據a)至d)之製劑變體中，反應係在大氣壓下或介 於1至100巴之升壓下進行，較佳係介於1巴與2〇巴之 間。 -9- 本紙張尺度適用中國國家檩準（⑽）Μ規格（2獻297公釐） 1234565 A7 B7 五、發明説明（8 ) 於根據a)至d)之製劑變體中，反應係在溫度介於〇它 至200°C間下進行，較佳係介於20°C至150。〇間。 式(VI) CCDC半鹽酸鹽可自反應混合物中沈殿，並藉 由吸濾而濾出。經由吸濾而過濾出的固體，若適當，可經 由反應中所使用之乙醇清洗而純化。 用於製備CCDC之起始物質，式(II)和(m)，為已知 (參照 DE-A 19 633 805)。 式(VI) CCDC半鹽酸鹽於人類或獸醫領域中為高活性 對抗致病細菌。其廣用範圍係與CCDC者相應。 用來描述CCDC鹽酸鹽和CCDC半鹽酸鹽晶型特性 之X-射線粉末繞射圖係使用來自斯托定位敏感性偵測器 (PSD2)之透射繞射計STADI_P而獲得。 "" 差示熱分析之熔點則是使用來自梅特勒—托勒多之 DSC 820單元而獲得。將暴露於大氣中鋁坩鍋内之樣品 用20 K/分鐘加熱。 使用來自伯樂之FTS 60Α單元，獲得KBr下之汛 譜圖。 底下實施例係在說明本發明而非限制之。下面實施 中所述之稀釋劑/鹼系統係特別較佳者。 、也歹 比鲛實施例 jUIV) 最初，將850克8-氣基+環丙基冬〇s，6s从 雙環[4.3.〇]壬冬基)氧基·3+林繞酸= 進料至1600 4升水和_㈣1〇%強度鹽酸之混合^ I紙張尺度適^國®^標準(CNS ) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝· 訂 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -10- 1234565 A7 B7 五、發明説明（9 ) 中。加熱此反應混合物至沸騰，隨著酯的加入溶液中而有 產物立刻開始沈澱出。將此懸浮液於沸騰下加熱3小時。 然後容許其冷卻至約50°C時，並將1500毫升乙醇加入。 經由吸濾將固體濾出，以1000毫升乙醇清洗之，並於60 °C下乾燥直至重量維持恆定。如此可獲得845.5克米黃色 固體。 元素分析（C21H22C1FN403鹽酸鹽，分子量432.89之計算 值）： 碳： 實驗值58.2% (計算值58.27%) 氫：實驗值5.1% (計算值5.12%) 氯：實驗值8.1% (計算值8.19%) 此產物具有X-射線粉末繞射圖示於圖1中，差示熱圖示 於圖2中，以及IR光譜圖示於圖3中。 式(VI)CCDC半鹽酸鹽製備 實施例1 最初’將9.2克7-氯-8-氣基-l-ί哀丙基-6-氣-1，4-二鼠_ 4-氧基-3-4啉羧酸進料至30毫升丁醇、18毫升N-甲基-σ比洛咬酮及4.85克許尼希驗之混合物中。將此混合物加熱 至回流，然後並將4.17克（lS，6S)-2,8_二氮雜雙環[4.3.0]壬 烷逐滴加入。待經逐滴加入完成後，於回流下連續攪拌3 小時，然後容許其冷卻至室溫，並經由吸濾將固體濾出， 以總共20毫升之丁醇清洗之並於60至70°C下，於真空乾 燥烘箱中乾燥直至重量維持恆定。 如此可獲得8.54克米黃色固體，其X-射線粉末繞射 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝·
*1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234565 A7 B7 五、發明説明（10 ) 圖示於圖4中，而差示熱圖則是示於圖5中。 元素分析（CCDC半鹽酸鹽，分子量 414.658之計算值）： 氣：實驗值4.2% (計算值4.275%)。 實施例2 將9.2克7-氣-8-氣基-1-¾丙基-6-氣-1，4-二鼠-4-氧基_ 3-喳啉羧酸、60毫升丁醇和4.85克許尼希鹼混合物加熱 至回流。將4.17克（lS，6S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷逐滴 加入，然後並將此混合物於回流下攪拌3小時。於室溫 下，經由吸濾將固體濾出，以總共20毫升之丁醇清洗 之，並乾燥至重量維持恆定。如此獲得10.6克米黃色固 體，其差示熱圖係對應於式(VI) CCDC半鹽酸鹽者。 元素分析（CCDC半鹽酸鹽C21H22.5C1G.5FN403，分子量 414.658之計算值）： 碳： 實驗值60.55% (計算值60.83%) 氫：實驗值5.3% (計算值5.23%) 氯：實驗值4.2% (計算值4.275%) 氮：實驗值13.5% (計算值13.51%) 氧：實驗值11.7% (計算值11.58%)。 實施例3 將4.6克7-氣-8-氣基-1-¾丙基-6-氣-1，4-二氮-4-氧基_ 3-喳啉羧酸、15毫升丙醇、9毫升N-甲基吡咯啶酮和2.42 克許尼希驗混合物加熱至回流。將2.08克（lS，6S)-2,8-二氮 雜雙環[4.3.0]壬烷逐滴加入，然後並將此混合物於回流下 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~~~ — (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) •裝_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234565 A7 B7 五、發明説明（11 ) 攪拌3小時。於室溫下經由吸濾將固體濾出，以總共10 毫升之丙醇清洗之，並乾燥至重量維持丨亙定。如此獲得 4.6克米黃色固體，其差示熱圖係對應於CCDC半鹽酸鹽 者。 元素分析（CCDC半鹽酸鹽C21H22.5C1G.5FN403，分子量 414.658之計算值）： 氯：實驗值4.3% (計算值4.275%)。 實施例4 將4.6克7-氯_8_鼠基-1-環丙基-6-氣-1，4_二氮-4_氧基_ 3-喳咁羧酸、15毫升丙醇、9毫升N-甲基吡咯啶酮和2.42 克許尼希鹼混合物加熱至回流。將2.08克（lS，6S)-2,8-二氮 雜雙環[4.3.0]壬烷逐滴加入，然後並將此混合物於回流下 攪拌3小時。於室溫下經由吸濾將固體濾出，以總共10 毫升之異丙醇清洗之，並乾燥至重量維持恆定。如此獲得 5.3克米黃色固體。 元素分析（CCDC半鹽酸鹽C21H22.5C1G.5FN403，分子量 414.658之計算值）： 氯：實驗值4.2% (計算值4_275%)。 實施例5 將4.6克7-氣-8-鼠基-1-¾丙基-6-氣-1，4-二鼠-4-氧基-3-喳咁羧酸、15毫升2-丁醇、9毫升N-甲基吡咯啶酮和 2.42克許尼希鹼混合物加熱至回流。將2.08克（lS，6S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷逐滴加入，然後並將此混合物於回 流下攪拌3小時。於室溫下經由吸濾將固體濾出，以總共 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) •裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234565 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（12 ) 10毫升之2-丁醇清洗之，並乾燥至重量維持恒定。如此 獲得5.48克米黃色固體，其差示熱圖係對應於式（VI) CCDC半鹽酸鹽者。 元素分析（CCDC半鹽酸鹽C21H22.5C1G.5FN403，分子量 414.658之計算值）： 氣：實驗值4.2% (計算值4.275%)。 實施例6 將4.6克7-氯-8-鼠基-l-ί哀丙基-6-亂-1，4-二鼠-4-氧基_ 3-喳啉羧酸、15毫升異丁醇、9毫升N-甲基吡咯啶酮和 2.42克許尼希鹼混合物加熱至回流。將2.08克（lS，6S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷逐滴加入，然後並將此混合物於回 流下攪拌3小時。於室溫下經由吸濾將固體濾出，以總共 10毫升之異丁醇清洗之，並乾燥至重量維持恆定。如此獲 得4.99克米黃色固體，其差示熱圖係對應於式(VI) CCDC 半鹽酸鹽者。 元素分析（CCDC半鹽酸鹽C21H22.5C1G.5FN403，分子量 414.658之計算值）： 氯：實驗值4.2% (計算值4.275%)。 實施例7 將4.6克7-氯-8-氣基-1-¾丙基-6-氣-1，4-二氮-4-乳基_ 3-喳咁羧酸、15毫升第三-丁醇、9毫升N-甲基吡咯啶酮 和2.42克許尼希鹼混合物加熱至回流。將2.08克（1S，6S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷逐滴加入，然後並將此混合物 於回流下攪拌3小時。於室溫下經由吸濾將固體濾出，以 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~_______— 請先閲讀背面之注意事項寫本頁) i. 裝- 訂 1234565 A7 B7 五、發明説明（13 ) 總共10毫升之第三-丁醇清洗之，並乾燥至重量維持恆 定。如此獲得5.38克米黃色固體，其差示熱圖係對應於式 (VI) CCDC半鹽酸鹽者。 元素分析（CCDC半鹽酸鹽C21H22.5C1G.5FN403，分子量 414.658之計算值）： 氯：實驗值4.2% (計算值4.275%)。 實施例8 將4.6克7-氯-8-氣基-1-¾丙基-6-氣-1，4-二鼠-4-乳基_ 3-喳啉羧酸、15毫升1-戊醇、9毫升N-甲基吡咯啶酮和 2.42克許尼希鹼混合物加熱至回流。將2.08克（lS，6S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷逐滴加入，然後並將此混合物於回 流下攪拌3小時。於室溫下經由吸濾將固體濾出，以總共 1 〇毫升之1 -戊醇清洗之，並乾燥至重量維持丨亙定。如此 獲得3.0克米黃色固體，其差示熱圖係對應於式（VI) CCDC半鹽酸鹽者。 元素分析（CCDC半鹽酸鹽C21H22.5ClG.5FN4〇3，分子量 414.658之計算值）： 氯：實驗值4.3% (計算值4.275%)。 實施例9 將4.6克7-氯-8-氣基-1-¾丙基-6-氣-1，4-二鼠-4-氧基_ 3-喳啉羧酸、15毫升乙醇、9毫升N-甲基吡咯啶酮和3.47 克三丁胺混合物加熱至回流。將2.08克（lS，6S)-2,8-二氮雜 雙環[4.3.0]壬烷逐滴加入，然後並將混合物於回流下攪拌 3小時。於室溫下經由吸濾將固體濾出，以總共10毫升之 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) .裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234565 A7 B7 五、發明説明（14 ) 乙醇清洗之，並乾燥至重量維持丨亙定。如此獲得5·0克米 黃色固體，其差示熱圖係對應於式(VI) CCDC半鹽酸鹽 者。 元素分析（CCDC半鹽酸鹽C21H22.5C1G.5FN403，分子量 414.658之計算值）： 氯：實驗值4.2% (計算值4.275%)。 實施例10 將4.6克7-氯-8-氣基-l-ί哀丙基-6-氣-1，4-二鼠-4-氧基_ 3-喳咁羧酸、15毫升乙醇、9毫升N-甲基吡咯啶酮和2.16 克N-乙基嗎福咁混合物加熱至回流。將2.08克（1S，6S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷逐滴加入，然後並將此混合物 於回流下攪拌3小時。於室溫下經由吸濾將固體濾出，以 總共10毫升之乙醇清洗之，並乾燥至重量維持恆定。如 此獲得5.4克米黃色固體。 元素分析（CCDC半鹽酸鹽C21H22.5C1G.5FN403，分子量 414.658之計算值）： 氯：實驗值4.3% (計算值4.275%)。 實施例11 將4.6克7-氯-8-氣基-1-¾丙基-6-氣-1，4-二鼠-4-氧基_ 3-喳咁羧酸、15毫升丙醇、9毫升N，N-二曱基曱醯胺和 2.42克許尼希鹼混合物加熱至回流。將2.08克（lS，6S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷逐滴加入，然後並將此混合物於回 流下攪拌3小時。於室溫下經由吸濾將固體濾出，以總共 10毫升之丙醇清洗之，並乾燥至重量維持怪定。如此獲得 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項·寫本頁) 裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234565 a7 B7 五、發明說明（I5) 4.4克米黃色固體。 元素分析（CCDC半鹽酸鹽C21H22.5C1〇.5FN403,分子量 414.658之計算值）： 氣：實驗值4.2% (計算值4.275%)。 5 圖式簡單說明 圖1 表示式(IV)CCDC鹽酸鹽之X-射線粉末繞射圖 圖2 表示式(IV)CCDC鹽酸鹽之差示熱圖 圖3 表示式(IV)CCDC鹽酸鹽之IR光譜圖 10 圖4 表示式(VI)CCDC鹽酸鹽之X-射線粉末繞射圖 圖5 表示式(VI)CCDC鹽酸鹽之差示熱圖 圖6 表示式(VI)CCDC鹽酸鹽之IR光譜圖 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

1234565 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第88119809號 ROC Patent Appln. No.88119809 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(二） Amended Claims in Chinese - EncL (II) (民國93年12月抖日送呈） (Submitted on December Η，2004) 10 一種8-氰基-1-環丙基-7-(lS，6S-2,8-二氮雜雙環[4·3·0] 壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧基_3_喳咁羧酸半鹽酸鹽 (CCDC半鹽酸鹽），其特徵在於具有下述高及中強 度反射訊號(2忒他)之Χ_射線粉末繞射圖。 2Θ(2忒他） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.86 6.90 7.26 8.98 9.35 10.13 10.68 10.97 12.41 13.67 14.57 14.89 15.73 16.07 16.47 16.87 17.78 18.91 19.81 20.04 20.62 20.75 20.93 21.46 21.74 22.92 25.36 25.71 26.98 27.58 28.24 30.61 4 η -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 88395B-接 1234565 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2. 根據申請專利範圍第1項之CCDC半鹽酸鹽，其特 徵在於其熔點，經DTA測定，係從278°C至280°C。 3. 根據申請專利範圍第1項之CCDC半鹽酸鹽，其係經 由將式(II)之7-函基-8-乳基_1-ί哀丙基-6-氣-1，4-二氮-4_ 5 氧基-3-喳咁魏酸，
(Π)， 10 其中Hal 代表氣，與式（111)之（1&63)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷 15
(m)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 若適當，於鹼的存在下，於下述稀釋劑或稀釋劑混合 物其中之一： a) 選自於丁醇、異丁醇、2-丁醇、第三-丁醇及1-戊 醇之脂族醇類， b) 選自於丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、2-丁醇、 第三-丁醇及1-戊醇之脂族醇類，與稀釋N-甲基 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234565 六、申請專利範圍 吼洛唆酮之混合物， C) 丙醇與N，N-二曱基曱醯胺混合物， 或 d) 乙醇與含經添加三丙胺、三丁胺、N-乙基嗎福 5 咁、N-丙基嗎福咁及/或N-丁基嗎福啉鹼之N-甲 基外b洛咬嗣混合物， 進行反應而獲得。 4. 一種製備根據申請專利範圍第1至第3項中任一項之 CCDC半鹽酸鹽之方法，其特徵在於將式(II)之7-鹵 10 基"*8-亂基-1-環丙基-6-氣-1，4-二氮-4-氧基-3-啥咐叛 酸，
其中 Hal 代表氯， 與式(III)之(lS，6S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷，
於鹼的存在於下述稀釋劑或稀釋劑混合物其中之一 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A234565 ^、申請專利範 A8 B8 C8 D8 圍 下： a) 選自於丁醇、異丁醇、2-丁醇、第三—丁醇及丨_戊 醇之脂族醇類， b) 選自於丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、2_ 丁醇、 第二-丁醇及1-戊醇之脂族醇類，與稀釋甲基 吡咯啶_之混合物， 丙醇與N，N-二甲基甲醯胺混合物， c) 或d) 10 5· 15 6. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 乙醇與含經添加三丙胺、三丁胺、N-乙基嗎福 咐、N-丙基嗎福咐及/或N-丁基嗎福嘴驗之N-甲 基吡咯啶酮混合物， 進行反應而獲得。 種用於製備根據申請專利範圍第4項之CCDC半鹽 酸鹽之方法，其特徵在於所使用之稀释劑為具有至少 4個碳原子之脂族醇或將具有至少二個碳原子之脂族 醇用於作為稀釋混合物中之成分。 一種用於製備根據申請專利範圍第4項之CCDC半鹽 酸鹽之方法，其特徵在於若將具有至少三個碳原子之 脂族醇用於作為稀釋混合物中之成分時，則N-甲基吡 略°定酮將同時以從1 : 1至1 ·· 3之比例用作為另外的 稀釋劑。 一種製備根據申請專利範圍第5項之CCDC半鹽酸鹽 之方法，其特徵在於若將丙醇用於作為稀釋混合物申 之成分時，則N，N-二甲基甲醯胺將同時以從1 ·· 1至 -21 - 本紙張尺㈣財_家縣(CNS)A4規格 (210： 297公釐） 1234565 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 1 : 3之比例用作為另外的稀釋劑。 8. 一種抗細菌之醫藥組成物，其包含，除了習用之助劑 和賦形劑之外，根據申請專利範圍第1項之CCDC半 鹽酸鹽為活性成分。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
TW088119809A 1998-11-25 1999-11-15 Semi-hydrochloride of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid TWI234565B (en)

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