KR20010075694A - 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 세미-하이드로클로라이드 - Google Patents

8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 세미-하이드로클로라이드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1S,6S-2,8-디아자비사이클로 [4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 세미-하이드로클로라이드, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 항박테리아제 조성물에 관한 것이다. 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1S,6S-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 세미하이드로클로라이드는 하기 구조식 (VI)로 나타내어질 수 있다:

Description

8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1Ｓ,6Ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 세미-하이드로클로라이드{Semi-hydrochloride of 8-cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid}
CCDC는 DE-A 19 633 805 또는 PCT 출원 제 97 903 260.4 호에 공지되어 있다. 이는 하기 일반식 (II)의 7-할로게노-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 보조 염기의 존재하에 적합한 용매중에서 하기 구조식 (III)의 (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난과 반응시킴으로써 제조된다:
상기 식에서, Hal 은 불소, 또는 바람직하게는 염소를 나타낸다.
구조식 (I)의 CCDC는 약 0.02% 농도(w/w)의 수용액을 제조하는데 사용될 수 있다. 실질적인 적용(주사용액 또는 경구 투여형)에 있어서, 이러한 용해도는 불충분하다. 그밖의 다른 많은 퀴놀론카복실산이 특정 염 형태로 제제에 사용되는 것이 알려져 있다. 이러한 목적에 적합한 염은, 한편으로 퀴놀론카복실산의 금속염(예를 들어 알칼리 금속 카복실레이트), 및 다른 한편으로 산 부가 생성물(치환된 퀴놀론카복실산의 아민 래디칼에서 염기성 중심의 양성자화)이다. 빈번히 사용되는 산 부가 생성물은 예를 들어 메실레이트, 토실레이트 및 하이드로클로라이드이다. 하이드로클로라이드는 특히 간단한 방법으로 제조될 수 있고, 약제학적으로 허용되며, 중성 화합물보다 훨씬 더 용해성이 좋다.
하기 구조식 (IV)의 CCDC 하이드로클로라이드가 WO 제 97/31001 호에 공지되어 있다:
이는 그의 X-선 분말 디프랙토그램(X-ray powder diffractogram), 시차열분석(DTA) 및 적외선 스펙트럼(IR)으로 특정화될 수 있다.
X-선 분말 디프랙토그램은 하기 표 1에 기재된 고(high) 및 중간(medium) 세기(>30% 상대 세기)의 반사 시그널(2 세타)을 갖는다.
표 1:
구조식 (IV)의 CCDC 하이드로클로라이드의 X-선 분말 디프랙토그램
구조식 (IV)의 CCDC 하이드로클로라이드의 X-선 분말 디프랙토그램이 또한도 1에 도시되어 있다.
DTA로 측정된 구조식 (IV)의 CCDC 하이드로클로라이드의 융점은 305 내지 307 ℃(분해)이다. 시차 서머다이아그램(differential thermodiagram)을 도 2에 도시하였다.
구조식 (IV)의 CCDC 하이드로클로라이드의 IR 스펙트럼을 도 3에 도시하였다.
구조식 (IV)의 CCDC 하이드로클로라이드는 원칙상 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어 구조식 (I)의 CCDC의 수용액을 동몰량의 HCl과 혼합한 후, 용액을 증발 건조시킬 수 있다. 또 다른 방법은 하기 구조식 (V)의 에틸 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1S,6S-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트를 수성 염산중에서 가수분해시키고, 침전된 구조식 (IV)의 CCDC 하이드로클로라이드를 분리하는 것으로 구성된다:
구조식 (IV)의 CCDC 하이드로클로라이드는 약 2.8%(w/w) 농도의 수용액을 제조하는데 사용될 수 있다. 따라서, 이는 구조식 (I)의 CCDC 보다 물에 훨씬 잘 용해되지만, 모든 제제에 요망되는 정도는 아니다.
놀랍게도, 본 발명에 따라 하기 구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로라이드가 특히 수용해도가 높은 것으로 밝혀졌다:
구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로라이드는 19%(w/w) 농도의 수용액을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1S,6S-2,8-디아자비사이클로 [4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 세미-하이드로클로라이드, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 항박테리아제 조성물에 관한 것이다. 이후, 하기 구조식 (I)의 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1S,6S-2,8-디아자비사이클로 [4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산은 CCDC로 언급된다:
도 1은 구조식 (IV)의 CCDC 하이드로클로라이드의 X-선 분말 디프랙토그램을나타낸다.
도 2는 구조식 (IV)의 CCDC 하이드로클로라이드의 시차 서머다이아그램을 나타낸다.
도 3은 구조식 (IV)의 CCDC 하이드로클로라이드의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로라이드의 X-선 분말 디프랙토그램을 나타낸다.
도 5는 구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로라이드의 시차 서머다이아그램을 나타낸다.
도 6은 구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로라이드의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명이 이후 실시예로 설명되지만, 이로 한정되지 않는다. 이후 실시예에 사용된 희석제/염기 시스템이 특히 바람직하다.
비교 실시예
구조식 (IV)의 CCDC 하이드로클로라이드의 제조
에틸 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트 850 g을 우선 물 1600 ㎖와 10% 염산 800 ㎖의 혼합물에 도입하였다. 반응 혼합물을 가열비등시키는데, 이때 에스테르는 용액으로 되고, 생성물이 곧바로 침전된다. 현탁액을 3 시간동안 가열비등시켰다. 그후, 이를 약 50 ℃로 냉각하고, 에탄올 1500 ㎖를첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하여 에탄올 1000 ㎖로 세척한 후, 60 ℃에서 중량이 일정해 질 때까지 건조시켰다. 베이지색 고체 845.5 g을 수득하였다.
원소 분석(하이드로클로라이드 C21H22ClFN4O3에 대한 계산치, 분자량 432.89):
탄소: 실측치 58.2%(계산치 58.27%)
수소: 실측치 5.1%(계산치 5.12%)
염소: 실측치 8.1%(계산치 8.19%).
생성물은 도 1에 도시된 X-선 분말 디프랙토그램, 도 2에 도시된 시차 서머다이아그램 및 도 3에 도시된 IR 스펙트럼을 나타낸다.
구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로라이드의 제조
실시예 1
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 9.2 g을 우선 부탄올 30 ㎖, N-메틸-피롤리돈 18 ㎖ 및 휘니그 염기 4.85 g의 혼합물에 도입하였다. 혼합물을 가열환류시키고, (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난 4.17 g을 적가하였다. 적가를 마친 후, 환류하에 교반을 3 시간동안 계속한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 흡인여과하여 총 20 ㎖의 부탄올로 세척한 다음, 60 내지 70 ℃, 진공 건조 오븐에서 중량이 일정해질 때까지 건조시켰다.
도 4에 도시된 X-선 분말 디프랙토그램 및 도 5에 도시된 시차 서머다이아그램을 나타내는 베이지색 고체 8.54 g을 수득하였다.
원소 분석(CCDC 세미하이드로클로라이드 C21H22.5Cl0.5FN4O3에 대한 계산치, 분자량 414.658):
염소: 실측치 4.2%(계산치 4.275%).
실시예 2
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 9.2 g, 부탄올 60 ㎖ 및 휘니그 염기 4.85 g의 혼합물을 가열환류시켰다. (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난 4.17 g을 적가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. 고체를 실온에서 흡인여과하여 총 20 ㎖의 부탄올로 세척한 다음, 중량이 일정해 질 때까지 건조시켰다. 시차 서머다이아그램이 구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로이드의 것에 상응하는 베이지색 고체 10.6 g을 수득하였다.
원소 분석(CCDC 세미하이드로클로라이드 C21H22.5Cl0.5FN4O3에 대한 계산치, 분자량 414.658):
탄소: 실측치 60.55%(계산치 60.83%)
수소: 실측치 5.3%(계산치 5.23%)
염소: 실측치 4.2%(계산치 4.275%)
질소: 실측치 13.5%(계산치 13.51%)
산소: 실측치 11.7%(계산치 11.58%).
실시예 3
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 4.6 g, 프로판올 15 ㎖, N-메틸-피롤리돈 9 ㎖ 및 휘니그 염기 2.42 g의 혼합물을 가열환류시켰다. (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난 2.08 g을 적가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. 고체를 실온에서 흡인여과하여 총 10 ㎖의 프로판올로 세척한 다음, 중량이 일정해 질 때까지 건조시켰다. 시차 서머다이아그램이 CCDC 세미하이드로클로이드의 것에 상응하는 베이지색 고체 4.6 g을 수득하였다.
원소 분석(CCDC 세미하이드로클로라이드 C21H22.5Cl0.5FN4O3에 대한 계산치, 분자량 414.658):
염소: 실측치 4.3%(계산치 4.275%).
실시예 4
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 4.6 g, 이소프로판올 15 ㎖, N-메틸-피롤리돈 9 ㎖ 및 휘니그 염기2.42 g의 혼합물을 가열환류시켰다. (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난 2.08 g을 적가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. 고체를 실온에서 흡인여과하여 총 10 ㎖의 이소프로판올로 세척한 다음, 중량이 일정해 질 때까지 건조시켰다. 베이지색 고체 5.3 g을 수득하였다.
원소 분석(CCDC 세미하이드로클로라이드 C21H22.5Cl0.5FN4O3에 대한 계산치, 분자량 414.658):
염소: 실측치 4.2%(계산치 4.275%).
실시예 5
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 4.6 g, 2-부탄올 15 ㎖, N-메틸-피롤리돈 9 ㎖ 및 휘니그 염기 2.42 g의 혼합물을 가열환류시켰다. (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난 2.08 g을 적가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. 고체를 실온에서 흡인여과하여 총 10 ㎖의 2-부탄올로 세척한 다음, 중량이 일정해 질 때까지 건조시켰다. 시차 서머다이아그램이 구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로이드의 것에 상응하는 베이지색 고체 5.48 g을 수득하였다.
원소 분석(CCDC 세미하이드로클로라이드 C21H22.5Cl0.5FN4O3에 대한 계산치, 분자량 414.658):
염소: 실측치 4.2%(계산치 4.275%).
실시예 6
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 4.6 g, 이소부탄올 15 ㎖, N-메틸-피롤리돈 9 ㎖ 및 휘니그 염기 2.42 g의 혼합물을 가열환류시켰다. (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난 2.08 g을 적가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. 고체를 실온에서 흡인여과하여 총 10 ㎖의 이소부탄올로 세척한 다음, 중량이 일정해 질 때까지 건조시켰다. 시차 서머다이아그램이 구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로이드의 것에 상응하는 베이지색 고체 4.99 g을 수득하였다.
원소 분석(CCDC 세미하이드로클로라이드 C21H22.5Cl0.5FN4O3에 대한 계산치, 분자량 414.658):
염소: 실측치 4.2%(계산치 4.275%).
실시예 7
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 4.6 g, t-부탄올 15 ㎖, N-메틸-피롤리돈 9 ㎖ 및 휘니그 염기 2.42 g의 혼합물을 가열환류시켰다. (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난 2.08 g을 적가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. 고체를 실온에서 흡인여과하여 총 10 ㎖의 뜨거운 t-부탄올로 세척한 다음, 중량이 일정해 질 때까지 건조시켰다. 시차 서머다이아그램이 구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로이드의 것에 상응하는 베이지색 고체 5.38 g을 수득하였다.
원소 분석(CCDC 세미하이드로클로라이드 C21H22.5Cl0.5FN4O3에 대한 계산치, 분자량 414.658):
염소: 실측치 4.2%(계산치 4.275%).
실시예 8
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 4.6 g, 1-펜탄올 15 ㎖, N-메틸-피롤리돈 9 ㎖ 및 휘니그 염기 2.42 g의 혼합물을 가열환류시켰다. (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난 2.08 g을 적가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. 고체를 실온에서 흡인여과하여 총 10 ㎖의 1-펜탄올로 세척한 다음, 중량이 일정해 질 때까지 건조시켰다. 시차 서머다이아그램이 구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로이드의 것에 상응하는 베이지색 고체 3.0 g을 수득하였다.
원소 분석(CCDC 세미하이드로클로라이드 C21H22.5Cl0.5FN4O3에 대한 계산치, 분자량 414.658):
염소: 실측치 4.3%(계산치 4.275%).
실시예 9
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 4.6 g, 에탄올 15 ㎖, N-메틸-피롤리돈 9 ㎖ 및 트리부틸아민 3.47 g의 혼합물을 가열환류시켰다. (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난 2.08 g을 적가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. 고체를 실온에서 흡인여과하여 총 10 ㎖의 에탄올로 세척한 다음, 중량이 일정해 질 때까지 건조시켰다. 시차 서머다이아그램이 구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로이드의 것에 상응하는 베이지색 고체 5.0 g을 수득하였다.
원소 분석(CCDC 세미하이드로클로라이드 C21H22.5Cl0.5FN4O3에 대한 계산치, 분자량 414.658):
염소: 실측치 4.2%(계산치 4.275%).
실시예 10
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 4.6 g, 에탄올 15 ㎖, N-메틸-피롤리돈 9 ㎖ 및 N-에틸모르폴린 2.16 g의 혼합물을 가열환류시켰다. (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난 2.08 g을 적가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. 고체를 실온에서 흡인여과하여 총 10 ㎖의 에탄올로 세척한 다음, 중량이 일정해 질 때까지 건조시켰다. 베이지색 고체 5.4 g을 수득하였다.
원소 분석(CCDC 세미하이드로클로라이드 C21H22.5Cl0.5FN4O3에 대한 계산치, 분자량 414.658):
염소: 실측치 4.3%(계산치 4.275%).
실시예 11
7-클로로-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 4.6 g, 프로판올 15 ㎖, N,N-디메틸포름아미드 9 ㎖ 및 휘니그 염기 2.42 g의 혼합물을 가열환류시켰다. (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난 2.08 g을 적가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. 고체를 실온에서 흡인여과하여 총 10 ㎖의 프로판올로 세척한 다음, 중량이 일정해 질 때까지 건조시켰다. 베이지색 고체 4.4 g을 수득하였다.
원소 분석(CCDC 세미하이드로클로라이드 C21H22.5Cl0.5FN4O3에 대한 계산치, 분자량 414.658):
염소: 실측치 4.2%(계산치 4.275%).
따라서, 본 발명은, 특히 하기 표 2에 기재된 고 및 중간 세기(>30% 상대 세기)의 반사 시그널을 갖는 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 하는 구조식 (VI)의 결정성 CCDC 세미하이드로클로라이드를 제공한다.
표 2:
구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로라이드의 X-선 분말 디프랙토그램
구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로라이드의 X-선 분말 디프랙토그램이 도 4에 도시되어 있다.
구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로라이드는 또한 시차열분석에 의해 측정한 것으로 278 내지 280 ℃의 융점을 갖는 것을 특징으로 한다. 해당 시차 서머다이아그램이 도 5에 도시되었다.
본 발명에 따른 구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로라이드는 또한 KBr에서 측정된 것으로 도 6에 도시된 적외선 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
미확인된 결정 형태의 구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로라이드는 원칙상 공지된 방법으로, 예를 들면 구조식 (I)의 CCDC의 수용액을 0.5 몰당량의 HCl과 혼합한 후, 용액을 증발건조시켜 제조할 수 있다.
마찬가지로, 원칙적으로 수중에서 1:1 몰비량의 구조식 (I)의 CCDC 및 구조식 (IV)의 CCDC 하이드로클로라이드를 총 농도가 20% 미만이 되도록 혼합하는 것이 가능하다. 이어서, 생성된 용액을 증발건조시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따라 놀랍게도, 상기 예시된 X-선 분말 디프랙토그램 및 상기 예시된 시차 서머다이아그램을 특징으로 하는 구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로라이드는 직접 제조될 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 또한 할로겐이 불소, 또는 바람직하게는 염소를 나타내는 일반식 (II)의 7-할로게노-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀론카복실산을, 경우에 따라 염기의 존재하에 하기 (a) 내지 (d)의 희석제 또는 희석제 혼합물중의 하나에서 구조식 (III)의 (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난과 반응시킴을 특징으로 하여 구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클로라이드를 제공한다:
(a) 적어도 4 개의 탄소원자를 갖는 지방족 알콜, 예를 들어 부탄올, 이소부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 1-펜탄올,
(b) 적어도 3 개의 탄소원자를 갖는 지방족 알콜, 예를 들어 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 2-부탄올, t-부탄올 또는 1-펜탄올과 극성 비양성자성 용매인 N-메틸피롤리돈의 혼합물,
(c) 프로판올과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물 및
(d) 삼급 아민 염기, 예를 들어 트리프로필아민, 트리부틸아민, N-에틸모르폴린, N-프로필모르폴린 및/또는 N-부틸모르폴린이 첨가된 에탄올과 N-메틸피롤리돈의 혼합물.
(b) 또는 (c)에 따른 희석제 혼합물을 사용한 바람직한 제조방법에서, 혼합비는 1:1 내지 3:1 및, 특히 바람직하게는 1:1 내지 2:1 이다.
(a) 내지 (c)에 따른 희석제 및 희석제 혼합물을 사용한 제조방법에 적합한 염기는 삼급 아민, 예를 들어 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에틸-디이소프로필아민(휘니그 (Huenig) 염기), 트리부틸아민, N-에틸모르폴린, N-프로필모르폴린 및 N-부틸모르폴린이다.
제조방법 (a) 내지 (d)에서, 과량의 구조식 (III)의 (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난을 사용하는 구체예가 바람직하다.
(a) 내지 (d)에 따른 제조방법에서, 일반식 (II)의 화합물 1 몰당 바람직하게는 1 내지 2 몰, 특히 바람직하게는 1.1 내지 1.5 몰의 염기가 사용된다.
(a) 내지 (d)에 따른 제조방법의 반응은 대기압, 또는 1 내지 100 바, 바람직하게는 1 내지 20 바의 승압에서 수행된다.
(a) 내지 (d)에 따른 제조방법의 반응은 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃의 온도에서 수행된다.
화합물 (II) 1 몰당 바람직하게는 1 내지 2 몰, 특히 바람직하게는 1 내지 1.5 몰의 화합물 (III)이 사용된다.
구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클라이드가 반응 혼합물로부터 침전되며, 이는 흡인여과할 수 있다. 경우에 따라, 흡인여과된 고체를 반응에 사용된 알콜로 세척하여 정제할 수 있다.
CCDC를 제조하기 위한 일반식 (II) 및 구조식 (III)의 출발물질은 공지되어 있다(참조: DE-A 19 633 805).
구조식 (VI)의 CCDC 세미하이드로클라이드는 의학 또는 수의학 분야에서 병원성 박테리아에 대해 매우 활성적이다. 그의 광범한 사용 영역은 CCDC의 것에 상당한다.
CCDC 하이드로클로라이드 및 CCDC 세미하이드로클로라이드의 결정 개질체를 특정화하기 위한 X-선 분말 디프랙토그램은 Stoe로부터의 위치-감응 검출기 (location-sensitive detector)(PSD2)가 장치된 투과 회절계 STADI-P를 사용하여 얻었다.
시차열분석에 의한 융점은 Mettler-Toledo로부터의 DSC 820 유니트를 사용하여 측정하였다. 샘플을 공기중, 알루미늄 도가니에서 20 K/분으로 가열한다.
IR 스펙트럼은 Biorad로부터의 FTS 60A 를 사용하여 KBr 에서 기록하였다.

Claims (11)

  1. 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1S,6S-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 세미-하이드로클로라이드.
  2. X-선 분말 디프랙토그램(X-ray powder diffractogram)이 하기 고(high) 및 중간(medium) 세기의 반사 시그널(2 세타)을 나타냄을 특징으로 하는 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1S,6S-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 세미-하이드로클로라이드(CCDC 세미하이드로클로라이드):
  3. X-선 분말 디프랙토그램이 하기 고 및 중간 세기의 반사 시그널(2 세타)을 나타내고, DTA 에 의해 측정된 융점이 278 내지 280 ℃임을 특징으로 하는 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1S,6S-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 세미-하이드로클로라이드(CCDC 세미하이드로클로라이드):
  4. 하기 일반식 (II)의 7-할로게노-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을, 경우에 따라 염기의 존재하에 하기 (a) 내지 (d)의 희석제 또는 희석제 혼합물:
    (a) 적어도 4 개의 탄소원자를 갖는 지방족 알콜,
    (b) 예를 들어 적어도 3 개의 탄소원자를 갖는 지방족 알콜과 희석제인 N-메틸피롤리돈의 혼합물,
    (c) 프로판올과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물,
    (d) 트리프로필아민, 트리부틸아민, N-에틸모르폴린, N-프로필모르폴린 및/또는 N-부틸모르폴린 염기가 첨가된 에탄올과 N-메틸피롤리돈의 혼합물
    중 하나중에서 구조식 (III)의 (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난과 반응시킴으로써 수득될 수 있는 제 1 항 또는 2 항에 따른 CCDC 세미하이드로클로라이드:
    상기 식에서, Hal 은 불소 또는 염소를 나타낸다.
  5. 하기 일반식 (II)의 7-할로게노-8-시아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 염기의 존재하에 하기 (a) 내지 (d)의 희석제 또는 희석제 혼합물:
    (a) 적어도 4 개의 탄소원자를 갖는 지방족 알콜,
    (b) 예를 들어 적어도 3 개의 탄소원자를 갖는 지방족 알콜과 희석제인 N-메틸피롤리돈의 혼합물,
    (c) 프로판올과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물,
    (d) 트리프로필아민, 트리부틸아민, N-에틸모르폴린, N-프로필모르폴린 및/또는 N-부틸모르폴린 염기가 첨가된 에탄올과 N-메틸피롤리돈의 혼합물
    중 하나중에서 구조식 (III)의 (1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난과 반응시킴을 특징으로 하여, 제 1 항 내지 4 항중 어느 하나에 따른 CCDC 세미하이드로클로라이드를 제조하는 방법:
    상기 식에서, Hal 은 불소 또는 염소를 나타낸다.
  6. 제 5 항에 있어서, 사용된 희석제가 적어도 4 개의 탄소원자를 갖는 지방족 알콜이거나, 적어도 2 개의 탄소원자를 갖는 지방족 알콜이 희석제 혼합물의 성분으로서 사용됨을 특징으로 하는, CCDC 세미하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 적어도 3 개의 탄소원자를 갖는 지방족 알콜이 희석제 혼합물의 성분으로 사용되는 경우, N-메틸-피롤리돈이 1:1 내지 3:1의 비로 추가의 희석제로서 동시에 사용됨을 특징으로 하는, CCDC 세미하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 프로판올이 희석제 혼합물의 성분으로 사용되는 경우, N,N-디메틸포름아미드가 1:1 내지 3:1의 비로 추가의 희석제로서 동시에 사용됨을 특징으로 하는, CCDC 세미하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
  9. 통상적인 보조제 및 부형제와 함께, 제 1 항 내지 4 항중의 어느 하나에 따른 CCDC 세미하이드로클로라이드를 함유함을 특징으로 하는 약제.
  10. 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 4 항중의 어느 하나에 따른 CCDC 세미하이드로클로라이드의 용도.
  11. 항박테리아 조성물에 있어서 제 1 항 내지 4 항중의 어느 하나에 따른 CCDC 세미하이드로클로라이드의 용도.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19854357A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE10224086A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Bayer Ag Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker
DE102004015981A1 (de) 2004-04-01 2005-10-20 Bayer Healthcare Ag Neue kirstalline Form von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE102006049520A1 (de) * 2006-10-20 2008-04-24 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin
KR102504435B1 (ko) 2017-02-13 2023-02-27 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 프라도플록사신을 함유하는 액체 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
DE19546249A1 (de) * 1995-12-12 1997-06-19 Bayer Ag Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
ATE228130T1 (de) * 1996-02-23 2002-12-15 Bayer Ag Gegebenenfalls substituierte 8-cyan-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo- 4.3.0)-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- hinolincarbonsäuren und ihre derivate
DE19633805A1 (de) * 1996-02-23 1997-08-28 Bayer Ag Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate
DE19854357A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

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