BRPI9915669B1

BRPI9915669B1 - Crystalline a modification of 8-cyano-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s-2,8-diazabicyclo- [4.3.0] n-nan-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4 -oxo-3-quinolinocarboxyl co

Info

Publication number: BRPI9915669B1
Application number: BRPI9915669-5A
Authority: BR
Inventors: Himmler Thomas; Hallenbach Werner; Rast Hubert
Original assignee: Bayer Intellectual Property Gmbh
Priority date: 1998-11-25
Filing date: 1999-11-15
Publication date: 2017-07-04
Also published as: ES2217843T3; DK1133496T3; SK6822001A3; BRPI9915669A; JP2002530406A; ATE264858T1; IL142696A0; AU1553300A; US6436955B1; DE59909262D1; KR100740947B1; EP1133496B1; NO20012460D0; WO2000031075A1; HUP0104465A3; UA67874C2; NZ511861A; BRPI9915669B8; TW576835B; HK1042703B

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODIFICAÇÃO CRISTALINA A DO ÁCIDO 8-CIANO-1-CICLOPROPIL-7-(1S,6S-2,8-DIAZABICICLO-[4.3.0]NONAN-8-IL)-6-FLÚOR-1.4-DIIDRO-4-OXO-3-QUINOLINOCARBOXÍLICO". A presente invenção concerne a uma modificação cristalina definida do ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S,6S-2,8-diazabiciclo-[4.3.0]nonan-8-il)-6-flúor-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, a métodos para a sua produção e à sua utilização em preparações farmacêuticas. O ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S,6S-2,8-diazabiciclo-[4.3.0]no-nan-8-il)-6-flúor-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico de fórmula (I) será, doravante, designado por CCDQ. (i) Conhece-se o CCDQ do DE-A 19 633 805, ou do pedido PCT n° 97 903 260.4. Conforme estes, o composto é produzido através da reação do ácido 7-cloro-8-ciano-1-ciclopropil-6-flúor-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolinocar-boxílico com (1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano numa mistura de dimetil-formamida e acetonitrila em presença de uma base auxiliar. Após a adição de água, o CCDQ é extraído da água com diclorometano e isolado por meio da remoção do agente de extração. Obtém-se, com isto, um pó, que não apresenta qualquer modificação cristalina inequívoca. O pó é, antes, amorfo predominantemente e pode conter misturas de diferentes modificações cristalinas. Se, por acaso, resultasse uma modificação cristalina homogênea, não está claro como ela pode ser extraída e obtida de uma maneira definida. Comtudo, é pré-condição da fabricação de medicamentos que, no caso de um agente que se pode apresentar sob diferentes modificações cristalinas, se indique, inequivocamente, qual das suas modificações cristalinas é empregada na fabricação do medicamento.

Ademais, o pó parcialmente amorfo obtido segundo o processo de produção esboçado acima é higroscópico. Sólidos amorfos e, especial- mente, sólidos higroscópicos, são de difícil manipulação na fabricação galê-nica, porquanto podem apresentar, por exemplo, baixas densidades aparentes e propriedades reológicas deficientes. Além disto, para a manipulação de sólidos higroscópicos são necessárias técnicas operacionais e instalações especiais, de modo a obter resultados reproduzíveis, por exemplo, em relação ao teor de agente ou à estabilidade das formulações sólidas produzidas.

Portanto, a invenção tem por base o problema de produzir uma forma cristalina de modificação definida do CCDQ que, em virtude das suas características físicas e, em especial, das suas propriedades cristalinas e do seu comportamento em relação à água, seja facilmente manipulável em formulações galênicas.

Esse problema é solucionado, conforme a invenção, mediante uma forma cristalina nova do CCDQ, abaixo designada por modificação A.

Assim, constitui objeto da invenção a modificação cristalina A do CCDQ, caracterizada por apresentar um difratograma de raios X no pó com as posições de reflexo (2 teta) de intensidades alta e média (intensidade relativa > 30%) indicadas na tabela 1 a seguir.

Tabela 1: Difratograma de raios X no pó pertinente ao CCDQ da modificação A. 2 Θ (2 Teta) 6,70 8,92 12,44 13,66 15.96 17,60 21,42 21,78 28.97 Um difratograma de raios X no pó característico da modificação A também está reproduzido na figura 1.

Além disso, a modificação A do CCDQ segundo a invenção se diferencia das outras formas do CCDQ numa série de outras características. Estas características, individualmente ou em conjunto com os parâmetros usuais, podem servir à caracterização da modificação A do CCDQ segundo a invenção. O CCDQ da modificação A é caracterizado, dentre outros aspectos, por possuir um ponto de fusão, determinado com o auxílio da análise térmica diferencial (ATD), de 249°C a 252°C. A figura 2 reproduz um diagrama térmico diferencial característico. O CCDQ da modificação A é, ainda, caracterizado por possuir um espectro infravermelho medido em KBr conforme mostrado na figura 3. O CCDQ da modificação A é, ainda, caracterizado por ser obtenível segundo o processo de produção indicado a seguir. A modificação cristalina A do CCDQ é obtida, dissolvendo-se, sob calor, CCDQ de uma modificação desconhecida, ou CCDQ amorfo, em água ou numa mistura de álcool e água, adicionando-se um álcool em seguida e, após o resfriamento até a temperatura ambiente, isolando-se o sólido precipitado.

Numa forma de execução preferida, utilizam-se como álcool eta-nnl « isnnrnnflnn|. O CCDQ da modificação cristalina A é surpreendentemente estável e não se converte numa outra modificação cristalina ou na forma amor-fa, mesmo sob armazenamento prolongado. Ainda, a modificação A, quando comparada ao CCDQ amorfo, é muito menos propensa à absorção de água a partir do ar. É, por estes motivos, excelentemente adequada à produção de comprimidos ou de outras formulações sólidas. Através da sua estabilidade, empresta a essas formulações a desejada duradoura estabilidade no armazenamento. Mediante a modificação cristalina A podem-se produzir preparações sólidas de CCDQ definidas por ela e intencionalmente estáveis. O CCDQ da modificação cristalina A é excelentemente ativo contra bactérias patogênicas no âmbito da medicina humana ou veterinária. Seu amplo campo de aplicação corresponde ao d<$ CCDQ. O difratograma de raios X no pó para caracterização da modifi- cação cristalina A do CCDQ foi obtido com um difratômetro de transmissão STADI-P com detector sensível à posição (PSD2) da firma Stoe. O ponto de fusão da análise térmica diferencial foi obtido com o aparelho DSC 820 da firma Mettler-Toledo. Neste processo, a amostra de CCDQ da modificação cristalina A foi aquecida ao ar a 10 K/min num cadinho de alumínio. O espectro infravermelho foi obtido em KBr com o aparelho FTS 60 A da firma Biorad.

Os exemplos a seguir ilustram a invenção, sem restringi-la. Os sistemas de diluentes/bases descritos nos exemplos a seguir são especialmente preferidos.

Exemplo de referência Uma mistura de 3,07 g de ácido 7-cloro-8-ciano-1-ciclopropil-6-flúor-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, 1,39 g de (1S,6S)-2,8-diazabici-clo[4.3.0]nonano, 2,24 g de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 29,5 ml_ de dimetilformamida e 29,5 ml_ de acetonitrila é agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é concentrada num evaporador rotatório a uma temperatura de banho de 60°C, e o resíduo, assimilado em 10 ml_ de água. A solução resultante é titulada a pH 7 com ácido clorídrico diluído, e o sólido, removido por filtração. O líquido filtrado sofre três extrações por agitação com 20 ml_ de\diclorometanolcada. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-sé~e concentra-se o líquido filtrado no evaporador rotatório a uma temperatura de banho de 60°C. Obtêm-se 2,4 g de um sólido marrom claro, que apresenta o difratograma de raios X no pó mostrado na figura 4 e, de acordo com este, é amorfo predominantemente. O sólido obtido conforme esta indicação absorve cerca de 17 por cento em massa de água no decurso de um dia a uma umidade relativa do ar de 95% (regulada mediante uma solução saturada com precipitado de Na2HP04 x 12 H20 em água).

Exemplo 1 617 g de CCDQ de uma modificação qualquer são dissolvidos em 6170 mL de clorofórmio. Adicionam-se 100 g de sulfato de sódio, agita- se por 5 minutos e, em seguida, filtra-se sobre 50 g de terra diatomácea, a qual é subseqüentemente lavada com 100 mL de clorofórmio. O solvente é removido por destilação ao evaporador rotatório até uma pressão residual de 10 mbar, resultando num resíduo vítreo. A este resíduo adicionam-se 740 mL de água e 740 mL de etanol, e aquece-se a 60°C até que tudo tenha entrado em solução. Esta solução é, em seguida, adicionada a 17 litros de etanol ebuliente. Deixa-se continuar a ebulir por 5 minutos e, em seguida, res-fria-se no decurso de uma hora a 35°C. Os cristais precipitados são filtrados com sucção e secos a vácuo por cerca de 16 horas a 20°C e em seguida a 30°C até a constância de massa.

Obtêm-se 530 g de um sólido, que apresenta o difratograma de raios X no pó mostrado na figura 1, o diagrama térmico diferencial mostrado na figura 2 e o espectro infravermelho mostrado na figura 3. O sólido obtido conforme esta indicação absorve cerca de 3 por cento em massa de água no decurso de um dia a uma umidade relativa do ar de 95% (regulada mediante uma solução saturada com precipitado de Na2HP04 x 12 H2O em água).

Exemplo 2 2 g de CCDQ de modifióação desconhecida são dissolvidos em 4 mL de água. Adicionam-se 4 rríL de (sopFdpanol,)começa-se a aquecer à mistura reacional lentamente ,sod (ágitação è, então, adicionam-se mais 32 mL de isopropanol. A solução límpidàΎesultante é aquecida até a ebulição. Com isto, a solução se turva e, dentro de pouco tempo, elimina cristais. Após três minutos sob refly^o, retira-se o aquecimento e deixa-se a preparação descansar sem(agitação))or 3 a 4 horas. Em seguida, filtra-se com sucção e 0 sólido é, subsequentemente, lavado com isopropanol. Seca-se ao ar até a constância de massa. Obtém-se 1,54 g de um sólido, que apresenta um difratograma de raios X no pó idêntico ao mostrado na figura 1, um diagrama térmico diferencial idêntico ao mostrado na figura 2 e um espectro infravermelho idêntico ao mostrado na figura 3.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S,6S-2,8-diazabiciclo-[4.3.0] no-nan-8-il)-6-flúor-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (CCDQ) da modificação cristalina A, caracterizado pelo fato de que apresenta um difratograma de raios X no pó com as seguintes posições de reflexo (2 teta) de intensidades alta e média: 2 Θ 2Teta) 6.70 8.92 12.44 13.66 15.96 17.60 21.42 21.78 28.97

2. Ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1S,6S-2,8-diazabiciclo-[4.3.0] nonan-8-il)-6-flúor-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (CCDQ) da modificação cristalina A, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta um difratograma de raios X no pó com as seguintes posições de reflexo (2 teta) de intensidades alta e média 2 Θ 2Teta) 6.70 8.92 12.44 13.66 15.96 17.60 21.42 21.78 28.97 e por possuir um ponto de fusão, determinado através de ATD, de 249°C a 252°C.