CZ300016B6 - Krystalická modifikace A kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob prípravy a její použití ve farmaceutických prípravcích - Google Patents

Krystalická modifikace A kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob prípravy a její použití ve farmaceutických prípravcích Download PDF

Info

Publication number
CZ300016B6
CZ300016B6 CZ20011858A CZ20011858A CZ300016B6 CZ 300016 B6 CZ300016 B6 CZ 300016B6 CZ 20011858 A CZ20011858 A CZ 20011858A CZ 20011858 A CZ20011858 A CZ 20011858A CZ 300016 B6 CZ300016 B6 CZ 300016B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
oxo
fluoro
nonan
cyano
Prior art date
Application number
CZ20011858A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011858A3 (cs
Inventor
Himmler@Thomas
Hallenbach@Werner
Rast@Hubert
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ20011858A3 publication Critical patent/CZ20011858A3/cs
Publication of CZ300016B6 publication Critical patent/CZ300016B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Krystalická modifikace A kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové vzorce I, zpusob prípravy této modifikace a její použití ve farmaceutických prípravcích.

Description

Oblast techniky
Předmětný vynález se týká přesně definované krystalické modifikace kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4~dihydro-4-oxo-3io ch inol inkarboxy lově, způsobu přípravy této modifikace a jejího použití ve farmaceutických přípravcích.
Dosavadní stav techniky
V následujícím textuje kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2.8-<lia7abicyklo-[4.3.0]nonan-8~yl)-6-fhior-l ,4-ďihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová vzorce I označována jako zkratkou CCDC.
Kyselina 8-kyáno-l-cyklopropy 1-7-(1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (CCDC) byla popsána ve zveřejněné přihlášce německého patentu DE 19 633 805. V těchto dokumentech je uvedeno, že tato sloučenina se připravuje reakcí kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor_l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbo. xylové s (!S,6S)-2,8-diaza-bÍcykloÍ4(3.0]nonanem ve směsi dimethylformamidu a acetonitrilu v přítomnosti pomocné báze. Do uvedené reakční směsi se přidává voda, kyselina 8-kyano-lcyklopropy 1-7-( lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4_oxo-3chinolinkarboxylová (CCDC) se následně extrahuje z vody pomocí dichlormethanu a kjejí konečné izolaci dochází odstraněním uvedeného extrakčního činidla. Tímto způsobem dochází ke vzniku prášku, jehož krystalická modifikace není jednoznačná. Naopak, uvedený prášek je z velké části amorfní a může obsahovat směsi různých krystalických modifikací. Pokud náhodou dojde ke vzniku jednotné krystalické modifikace, není jasné, jakým způsobem je možné tuto modifikaci extrahovat a získat v přesně definované formě. Avšak předpokladem pro přípravu léčiv je, že v případě aktivní sloučeniny, která může existovat v různých krystalických modifikacích, je možné uvést, která z těchto krystal ických modifikací še používá pro přípravu uvedeného léčiva.
Navíc je částečně amorfní prášek, který se získává shora popsaným způsobem přípravy, hygroskopický. S amorfními pevnými látkami, a zejména s hygroskopíckými pevnými látkami, se při jejich farmaceutickém zpracování obtížně manipuluje, protože mají například nízkou objemovou hustotu a nedostatečnou volnou sypatelnost. Dále manipulace s hygroskopíckými látkami vyžaduje speciální pracovní techniky a zařízení, aby bylo možné získat reprodukovatelné výsledky například vzhledem k obsahu uvedené aktivní sloučeniny nebo vzhledem ke stabilitě vyráběných pevných farmaceutických přípravků.
- rCZ 300016 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu tedy je způsob přípravy krystalické formy kyseliny 8-kyano-l5 cyklopropy 1-7-(1 S,6S-2,8-diazabicyk1o-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4~dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové (CCDC) o přesně definované modifikaci, kterou je díky jejím fyzikálním vlastnostem, zejména díky jejím krystalickým vlastnostem a díky jejímu chování vzhledem k vodě, možné snadno zpracovat na farmaceutické přípravky.
Shora uvedeného předmětu je možné dosáhnout podle předmětného vynálezu pomocí nové krystalické formy kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl_7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8yl)-6-fluor-l,4-dihydro-^oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC), která je v následujícím textu označována jako modifikace A.
Předmětem tohoto vynálezu tedy je krystalická modifikace A kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-ó-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbo1 xylové (CCDC), kteráje charakteristická tím, že její diagram práškové rentgenové difrakce obsahuje reflexní signály (2 théta) o vysoké nebo střední intenzitě (tj. o více než 30 procentní relativní intenzitě) uvedené v tabulce 1.
20,
Tabulka 1
Diagram práškové rentgenové difrakce modifikace A kyseliny 8-kyano_l-cyklopropyl-725 (lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC)
Uvedený diagram práškové rentgenové difrakce modifikace A podle předmětného vynálezu je rovněž znázorněn na přiloženém obrázku 1.
Dále se modifikace A kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-{lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-y 1)—6—fl uor- l,4-dihydro-4-oxo-3-chínolinkarboxy lové (CCDC) podle předmětného vynálezu liší od ostatních forem kyseliny 8-kyáno-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)~6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) v mnoha dalších vlastnostech. Tyto vlastnosti samy o sobě nebo spolu s dalšími parametry mohou rovněž sloužit jako charakteristické znaky modifikace A kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1-7-( 1S,6S-2CZ 300016 B6
2.8- diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) podle předmětného vynálezu.
Modifikace A kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabícyklo-[4.3.0]nonan-85 yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) je, mimo jiné, charakteristická tím, že její teplota tání, stanovená pomocí diferenční termické analýzy (DTA), je v rozmezí ód' 249 do 252 °C. Charakteristický diferenční termodiagram je zobrazen na přiloženém obrázku 2.
Modifikace A kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[43.0]nonan-8io yl)-ó_fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) je charakteristická tím, že její infračervené spektrum měřené v tabletě KBr má tvar zobrazený na přiloženém obrázku 3.
Dále je modifikace A kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fliior-l,4-dihydro-4~oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) charakteristická tím, že je možněji získat níže popsaným způsobem. Krystalická modifikace A kyseliny 8-kyano-1cyklopropyl-7-( l S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3,0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4~oxo-3chinolinkarboxylové (CCDC) podle předmětného vynálezu se získává tak, že se rozpustí neznámá modifikace kyseliny 8-kyano-1-cyklopropy 1-7-(18,6S-2,8-diazabicyklo-[43.0]nonan-8yl>6-fluor-l,4^dihydro-4-oxo-3^chinolinkarboxylové (CCDC) nebo amorfní kyselina 820 kyano-l-cyklopropyl-7-(l 8,68-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fl uor-1 ,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) v horké vodě nebo v horké směsi alkohol/voda, ke vzniklému roztoku se přidá alkohol a po ochlazení na teplotu místnosti se ze směsi izoluje vysrážená pevná látka. , ;
25, Ve výhodném provedení předmětného vynálezu se jako uvedený alkohol používá ethanol nebo isopropylalkohol.
Poněkud neočekávaně je krystalická modifikace A kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,óS2.8- diazabicyklo-[4,3,0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4—dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) stabilní a ani při delším skladování nedochází kjejí přeměně na jinou kiystalickou modifikaci nebo na amorfní formu. Dále krystalická modifikace A kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3chmolinkarboxylové (CCDC) vykazuje ve srovnání s amorfní formou kyseliny 8-kyano-lcyklopropyl-7-( 18,68-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yI)-6-fIuor-l,4-dihydro-4-oxo-335 chinolinkarboxylové (CCDC) menší tendenci k absorpci vzdušné vlhkosti. Z těchto důvodů je tato modifikace velice vhodná pro přípravu tablet nebo jiných pevných farmaceutických přípravků. Díky uvedené stabilitě propůjčuje modifikace podle předmětného vynálezu těmto farmaceutickým přípravkům požadovanou stabilitu· při dlouhodobém skladování. Pomocí krystalické modifikace A podle tohoto vynálezu je proto možné připravit, přesně definovaným a požadova40 ným způsobem, stabilní pevné farmaceutické přípravky obsahující kyselinu 8-kyano-l-cyklopropyl-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové (CCDC).
Krystalická modifikace A kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]45 nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) podle tohoto vynálezu je vysoce aktivní proti patogenním bakteriím v oblasti humánní a veterinární medicíny. Její široká oblast použití odpovídá oblasti použití kyseliny 8-kyano-l-cyk1opropyl-7-(lS,6S-2,8diazabicyklo-[43.0]nonan-8-yl)-6-ťluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC).
Již zmíněný diagram práškové rentgenové difrakce, který sloužil pro charakterizaci krystalické modifikace A kyseliny 8-kyano- 1-cykíopropy 1-7-(ÍS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) byl získán měřením na transmisním difraktometru STADÍ-P vybaveným detektorem lokalizace (PSD2) od společnosti Stoe.
-3CZ 30001b B6
Teplota tání měřená diferenční termickou analýzou byla měřena na zařízení DSC 820 od společnosti Mettler-Toledo. Při tomto měření byl vzorek krystalické modifikace A kyseliny 8kyano-1 -cyklopropy 1-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4oxo_3_chinolinkarboxylové (CCDC) zahříván na vzduchu v hliníkovém kelímku rychlostí
10 kelvínů/minutu.
infračervené spektrum měřené v tabletě KBr bylo získáno měřením na zařízení FTS 60A od společnosti Biorad.
Přehled obrázků na výkresech
Na obrázku 1 je znázorněn diagram práškové rentgenové difrakce modifikace A podle předmětného vynálezu.
Na obrázku 2 je znázorněn diferenční termodiagram, který je charakteristický pro modifikaci A kyseliny 8-kyano-l_cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-ó-fluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxy]ové (CCDC) podle tohoto vynálezu.
Na obrázku 3 je znázorněn tvar infračerveného spektra modifikace A kyseliny 8-kyano-lcyklopropyl-741 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové (CCDC) podle předmětného vynálezu, které bylo změřeno v tabletě KBr.
Na obrázku 4 je znázorněn diagram práškové rentgenové difrakce produktu, který byl získán postupem podle níže popsaného srovnávacího příkladu.
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené příklady slouží pouze pro lepší ilustraci předmětného vynálezu aniž by jakýmkoli způsobem omezovaly jeho rozsah.
Srovnávací příklad
Směs 3,07 gramu kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropy 1-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové, 1,39 gramu (lS,6S)-2,8-dÍazabicyklo[4.3.0]nonanu, 2,24 gramu 1,4-diazabícyklo[2.2.2]oktanu (DABCO), 29,5 mililitru dimethylformamidu a 29,5 mililitru acetonitrilu byla 16 hodin míchána při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahuštěna na rotační odparce, jejíž lázeň měla teplotu 60 °C, a zbytek byl rozpuštěn v 10 mililitrech vody. Získaný roztok byl pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové zneutralizován na pH 7 a ze směsi byla odfiltrována pevná látka. Filtrát byl extrahován třikrát 20 mililitry dichlormethanu. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a filtrát byl zahuštěn na rotační odparce, jejíž lázeň měla teplotu 60 °C. Tímto postupem bylo získáno 2,4 gramu světle hnědé pevné látky, jejíž diagram práškové rentgenové difrakce je znázorněn na obrázku 4, ze kterého vyplývá, že uvedená látka byla převážně amorfní.
Při relativní vlhkosti 95 procent (která byla vytvořena pomocí nasyceného roztoku Na2HPO4.12 H2O ve vodě, který obsahoval sediment) absorbovala pevná látka připravená shora popsaným postupem během jednoho dne přibližně 17 hmotnostních procent vody.
-4CZ 300016 B6
Příklad 1
617 gramů libovolné modifikace kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1-7-(1 S,6S-2,8-diazabicyklo5 [4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) bylo rozpuštěno v 6170 mililitrech chloroformu. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno 100 g síranu sodného; směs byla míchána 5 minut a přefiltrována skrz vrstvu 50 gramů křemeliny, která byla následně promyta 100 mililitry chloroformu. Ze směsi byla na rotační odparce při tlaku 1000 pascalů (tj. 10 milibarů) odstraněna rozpouštědla, čímž byl získán zbytek sklovitého vzhledu. K tomuto zbytio ku bylo přidáno 740 mililitrů vody a 740 mililitrů ethanolu a směs byla zahřívána na teplotu 60 °C dokud nedošlo k úplnému rozpuštění uvedeného zbytku. Takto připravený roztok byl přidán do 17 litrů vroucího ethanolu, výsledná směs byla dalších 5 minut zahřívána k varu a poté během jedné hodiny ochlazena na teplotu 35 °C. Vysrážené krystaly byly odsáty a sušeny po dobu přibližně 16 hodin při teplotě 20 °C a poté při teplotě 30 °C při sníženém tlaku do konstant15 ní hmotnosti.
Tímto postupem bylo získáno 530 gramů pevné látky, jejíž diagram práškové rentgenové difrakce je zobrazen na obrázku l, jejíž diferenční termodiagram je zobrazen na obrázku 2 a jejíž infračervené spektrum je zobrazeno na obrázku 3.
'
Při relativní vlhkosti 95 procent (která byla vytvořena pomocí nasyceného roztoku Na2HPO4.12 H2O ve vodě, který obsahoval sediment) absorbovala pevná látka připravená shora popsaným postupem během jednoho dne přibližně 3 hmotnostní procenta vody.
Příklad 2 gramy neznámé modifikace kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinoIinkarboxylové (CCDC) byly rozpuště30 ny ve 4 mililitrech vody. K roztoku byly přidány 4 mililitry isopropylalkoholu, reakční směs byla pomalu za neustálého míchání zahřívána a bylo k ní přidáno dalších 32 mililitrů isopropylalkoholu. Výsledný čitý roztok byl přiveden k varu. Roztok se zakalil a během krátké doby došlo k vysrážení krystalů. Po 3 minutách zahřívání k refluxu bylo zahřívání přerušeno a reakční směs byla bez míchání ponechána stát 3 až 4 hodiny. Ze směsi sáním odfiltrovány pevné podíly, které byly promyty isopropylalkoholem a usušeny na vzduchu do konstantní hmotnosti. Tímto postupem bylo získáno 1,54 gramu pevné látky, jejíž diagram práškové rentgenové difrakce byl shodný s diagramem práškové rentgenové difrakce zobrazeným na obrázku 1, jejíž diferenční termodiagram byl shodný s diferenčním termodiagramem zobrazeným na obrázku 2 a jejíž· infračervené spektrum bylo shodné s infračerveným spektrem zobrazených na obrázku 3.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Krystalická modifikace A kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fíuor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chino1inkarboxylové (CCDC), vyznačující se tím, že její diagram práškové rentgenové difrakce obsahuje níže uvedené reflexní signály (2 théta) o vysoké nebo střední intenzitě io - .
  2. 2. Krystalická modifikace A kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1-7-( lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro—4-oxo-3-ch inolin karboxy lové (CCDC), vyznačující se tím, že její diagram práškové rentgenové difrakce obsahuje níže uvedené reflex15 ní signály (2 théta) o vysoké nebo střední intenzitě a její teplota tání, stanovená diferenční termickou analýzou (DTA), je v rozmezí od 249 do 20 252 °C.
    -6CZ 300016 B6
  3. 3. Krystalická modifikace A kyseliny 8-kyano-1-cyklopropy 1-7-( lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chÍnolinkarboxylové (CCDC) získatelná rozpuštěním neznámé modifikace kyseliny 8-ky ano-1-cy klopropy 1-7-( IS, 6 S-2,8-diazab icyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) nebo amorfní
    5 kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1-7-0S,6S-2,8-<liazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) ve vodě nebo směsi voda/alkohol a následným vysrážením uvedené kyseliny za horka po přidání alkoholu.
  4. 4. Způsob přípravy modifikace A kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1-7-(lS,6S-2,8-diazabiio cyk!o-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-^l-oxo-3-chÍnolinkarboxylové (CCDC) podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění neznámé modifikace kyseliny 8ky ano-1-cy klopropy 1-7-( IS,6 S-2,8-d iazab i cyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) nebo amorfní kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
    15 (CCDC) ve vodě nebo směsi voda/alkohol a následné vysrážení uvedené kyseliny za horka po přidání alkoholu.
  5. 5. Způsob přípravy modifikace A kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1-7-(1 S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-ťluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) podle
    20 . nároku 4, vyznačující se tím, že uvedeným alkoholem je ethanol nebo isopropylalkohol.
  6. 6. Léčivo, vyznačující se tím, že vedle běžných pomocných látek a excipientů zahrnuje modifikaci A kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyí-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]25 nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) podle kteréhokoli z nároků 1 až 3.
  7. 7. Použití modifikace A kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-Hdihydro-4-oxo-3-chinoJinkarboxylové (CCDC) podle kterého30 koli z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiv.
  8. 8. Použití modifikace A kyseliny 8-kyano-l-cyklopropy 1-7-( lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-^lihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (CCDC) podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 pro přípravu farmaceutických prostředků s antibakteriálními účinky.
CZ20011858A 1998-11-25 1999-11-15 Krystalická modifikace A kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob prípravy a její použití ve farmaceutických prípravcích CZ300016B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19854356A DE19854356A1 (de) 1998-11-25 1998-11-25 Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011858A3 CZ20011858A3 (cs) 2001-09-12
CZ300016B6 true CZ300016B6 (cs) 2009-01-14

Family

ID=7888960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011858A CZ300016B6 (cs) 1998-11-25 1999-11-15 Krystalická modifikace A kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob prípravy a její použití ve farmaceutických prípravcích

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6436955B1 (cs)
EP (1) EP1133496B1 (cs)
JP (1) JP2002530406A (cs)
KR (1) KR100740947B1 (cs)
CN (1) CN1135230C (cs)
AR (1) AR031216A1 (cs)
AT (1) ATE264858T1 (cs)
AU (1) AU763883B2 (cs)
BR (1) BRPI9915669B8 (cs)
CA (1) CA2351712C (cs)
CZ (1) CZ300016B6 (cs)
DE (2) DE19854356A1 (cs)
DK (1) DK1133496T3 (cs)
ES (1) ES2217843T3 (cs)
HK (1) HK1042703B (cs)
HU (1) HUP0104465A3 (cs)
IL (2) IL142696A0 (cs)
NO (1) NO318066B1 (cs)
NZ (1) NZ511861A (cs)
PL (1) PL196085B1 (cs)
PT (1) PT1133496E (cs)
RU (1) RU2247122C2 (cs)
SK (1) SK285540B6 (cs)
TR (1) TR200101438T2 (cs)
TW (1) TW576835B (cs)
UA (1) UA67874C2 (cs)
WO (1) WO2000031075A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19854355A1 (de) 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19908448A1 (de) 1999-02-26 2000-08-31 Bayer Ag Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure
DE19908449A1 (de) 1999-02-26 2000-08-31 Bayer Ag Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure
DE102004015981A1 (de) * 2004-04-01 2005-10-20 Bayer Healthcare Ag Neue kirstalline Form von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
WO2018146194A1 (en) 2017-02-13 2018-08-16 Bayer Animal Health Gmbh Liquid composition containing pradofloxacin

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19633805A1 (de) * 1996-02-23 1997-08-28 Bayer Ag Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate
US6323213B1 (en) * 1996-02-23 2001-11-27 Bayer Aktiengesellschaft Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acids and their derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2676521B2 (ja) * 1988-03-22 1997-11-17 北陸製薬株式会社 キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
BR9509688A (pt) 1994-11-18 1997-09-30 Upjohn Co Composto e composição farmacêutica
DE19546249A1 (de) * 1995-12-12 1997-06-19 Bayer Ag Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19854355A1 (de) 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19908448A1 (de) 1999-02-26 2000-08-31 Bayer Ag Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure
DE19908449A1 (de) 1999-02-26 2000-08-31 Bayer Ag Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19633805A1 (de) * 1996-02-23 1997-08-28 Bayer Ag Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate
US6323213B1 (en) * 1996-02-23 2001-11-27 Bayer Aktiengesellschaft Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acids and their derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES2217843T3 (es) 2004-11-01
DK1133496T3 (da) 2004-08-09
SK6822001A3 (en) 2001-12-03
BRPI9915669A (pt) 2001-08-14
JP2002530406A (ja) 2002-09-17
ATE264858T1 (de) 2004-05-15
IL142696A0 (en) 2002-03-10
BRPI9915669B1 (pt) 2017-07-04
AU1553300A (en) 2000-06-13
US6436955B1 (en) 2002-08-20
DE59909262D1 (de) 2004-05-27
KR100740947B1 (ko) 2007-07-19
EP1133496B1 (de) 2004-04-21
NO20012460D0 (no) 2001-05-18
WO2000031075A1 (de) 2000-06-02
HUP0104465A3 (en) 2002-12-28
UA67874C2 (uk) 2004-07-15
NZ511861A (en) 2002-12-20
BRPI9915669B8 (pt) 2021-07-06
TW576835B (en) 2004-02-21
HK1042703B (zh) 2004-12-03
RU2247122C2 (ru) 2005-02-27
PL347786A1 (en) 2002-04-22
IL142696A (en) 2006-04-10
HUP0104465A2 (hu) 2002-04-29
CA2351712C (en) 2011-07-12
CN1135230C (zh) 2004-01-21
CN1328558A (zh) 2001-12-26
NO318066B1 (no) 2005-01-31
CZ20011858A3 (cs) 2001-09-12
AR031216A1 (es) 2003-09-17
NO20012460L (no) 2001-05-18
DE19854356A1 (de) 2000-05-31
AU763883B2 (en) 2003-07-31
SK285540B6 (sk) 2007-03-01
EP1133496A1 (de) 2001-09-19
HK1042703A1 (en) 2002-08-23
CA2351712A1 (en) 2000-06-02
TR200101438T2 (tr) 2001-10-22
PL196085B1 (pl) 2007-12-31
KR20010080926A (ko) 2001-08-25
PT1133496E (pt) 2004-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300012B6 (cs) Krystalická modifikace B kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové,zpusob prípravy a její použití ve farmaceutickýchprípravcích
CZ300016B6 (cs) Krystalická modifikace A kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob prípravy a její použití ve farmaceutických prípravcích
KR100756471B1 (ko) 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ｃ
KR100756474B1 (ko) 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ｄ
CZ300058B6 (cs) Semihydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob prípravy a jeho použití ve smesích s antibakteriálními úcinky
MXPA01008651A (en) Crystal modification c of 8-cyano-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s-2,8- diazabicyclo -[4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic
MXPA01008650A (en) Crystal modification d of 8-cyano-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s- 2,8- diazabicyclo- [4.3.0]nonan-8-yl) -6-fluoro -1,4-dihydro -4-oxo -3-quinoline carboxylic acid
MXPA01005230A (en) Crystal modification a of 8-cyano-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2, 8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1, 4-dihydro- 4-oxo-3- quinoline carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121115