KR20030025221A - 9-치환 하이포크산틴 유도체의 신규 결정형 - Google Patents

9-치환 하이포크산틴 유도체의 신규 결정형 Download PDF

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KR20030025221A
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oxohydropurin
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글라스키앨빈
볼린거헤인리히
뮬러한스루돌프
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네오쎄라퓨틱스, 인크.
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
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Abstract

이작용성 화합물 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염은 그 안정성이 상이한 다수의 결정형으로 생성된다. 이들 결정형 중에서, 가장 안정한 것은 타입 I으로 지칭되는 것인데, 이것은 그 물이 결정화 수로서 유지되는 모노포타슘 염 모노하이드레이트이다. 타입 II 및 타입 III으로 치징되는 다른 결정형들은 타입 I로 전환된다. 타입 I의 합성 방법, 및 타입 II 또는 타입 III의 타입 I로의 전환 방법이 공개된다.

Description

9-치환 하이포크산틴 유도체의 신규 결정형{NOVEL CRYSTAL FORMS OF 9-SUBSTITUTED HYPOXANTHINE DERIVATIVES}
이작용성이며, 상이한 세포 타입의 표면상의 다중 수용체와 상호작용할 수 있는 화합물에 대한 필요가 있다. 또한, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (루 게릭병) 및 기타 신경변성 질병 등의 질병 치료에 있어서와 같이 중추 신경계에서 당해 화합물의 활성이 발휘될 수 있도록 혈뇌 장벽(blood-brain barrier)을 우회하는 화합물이 특히 필요하다.
다수의 그러한 화합물 및 그 합성 방법이 본 명세서에 참고 인용된 미국 특허 제5,091,432호(Glasky)에 공개되어 있다. 이는 혈뇌 장벽을 횡단하는 다수의 이작용성 화합물을 포함한다. 전형적인 다작용성 화합물은 첫째 면역학적 활성을 갖는 생물학적 활성의 화학적 부분 및 둘째 신경학적 활성을 갖는 생물학적 활성의 화학적 부분으로부터 형성시킨다. 전형적인 면역학적 활성의 화학적 부분은 하이포크산틴 또는 퓨린-6-(1H)-온이다. 하이포크산틴 이용의 추가적 이점은 혈뇌 장벽을 횡단한다고 알려진 유일한 퓨린인 이노신과의 그 구조적 관련성이다. 하이포크산틴을 프로피온산 또는 부티르산 등의 화학적 브리징 그룹(bridging group)을 통하여 매우 다양한 신경학적 활성의 화학적 부분에 결합시킴으로써 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드라고도 언급되는 4[[3-(1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-1-옥소프로필]아미노]벤조산을 비롯한 다양한 화합물을 제조할 수 있다.
4-[[3-(1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-1-옥소프로필]아미노]벤조산 또는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 디하이드로클로라이드를 비롯한 이들 이작용성 화합물의 합성 방법이 미국 특허 제5,091,432호 (Glasky)에 기술되어 있지만, 이들 화합물의 개선된 합성 방법이 필요하다. 고수율을 제공하는 더욱 효율적인 합성 방법 및 더욱 적은 부반응을 제공하고 더욱 순수하고 안정한 생성물을 제공하는 더욱 일관된 합성 방법이 특히 필요하다.
화합물 합성 중에 동일한 약물 물질의 다양한 상이한 결정형이 생성될 수 있다(다형성; polymorphism). 그러한 다형성의 존재는 중요하다. 왜냐하면 상이한 결정형은 물에 대한 용해도가 상이할 수 있으며, 따라서 그 화합물의 약동학(용해도) 및 약력학의 관점에서 상이한 정도의 생체 이용률을 나타낼 수 있다. 이와 같이 개개의 결정 구조가 상이한 생체 이용률을 초래할 수 있으므로, 화합물 다형성을 주의 깊게 체크하여야 한다. 따라서, 화합물의 다형태(polymorphic form) 분석 및 그들의 상호전환 방법을 제공하는 것이 특히 필요하다. 또한, 4-[[3-(1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-1-옥소프로필]아미노]벤조산 모노포타슘 염 또는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염과 같은 가장 안정한 형태의 화합물을 제조하는 방법 및 상기 화합물의 기타 결정형 및 안정한 형태를 상기 가장 안정한 형태로 전환시키는 방법을 제공하는 것이 특히 필요하다. 이러한 화합물의 안정한 형태 모두는 약학적으로 허용된다.
본 발명은 9-치환 하이포크산틴 화합물, 특히, N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드라고도 지칭되는 9-치환 하이포크산틴 유도체 4-[[3-(1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-1-옥소프로필]아미노]벤조산 모노포타슘 염(AIT-082)의 신규한 결정형 및 개선된 합성 방법에 관한 것이다.
본 발명은 본 명세서, 특허청구범위 및 첨부 도면을 참고로 더욱 잘 이해될 것이다. 여기에서, 도 1 내지 도 10은 다음과 같은 것이다:
도 1은 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염의 타입 I, 타입 II 및 타입 III 결정 구조 사이의 상호전환을 나타내는 다이어그램이다.
도 2는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염의 타입 II 형태의 용해도를 온도 증가의 함수로 나타낸 그래프이다.
도 3은 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염의 다양한 결정형의 X-선 회절 분말 패턴을 나타낸다: (a) 타입 II (Am 927/a) 및 타입 I (DD-477-21-5); (b) 타입 I (DD-477-21-5); (c) 25 ℃에서 (a)의 타입 II의 항온처리 후의 타입 II (Am 972/a RT); 25 ℃에서 (a)의 타입 I의 항온처리 후의 타입 I (DD-477-21-5); (d) 70 ℃에서 (a)의 타입 II의 항온처리 후의 타입 I (Am 927/a 70 ℃); 70 ℃에서 타입 I의 항온처리 후의 타입 I (DD-477-21-570 ℃); (e) 디포타슘 염의 혼합물을 함유하는 타입 I (Am 964/b); (f) 타입 I (NTA 107/B); (g) 타입 II (NTA-107/A); (h) (f)에서와 같은 타입 I (NTA 107-B); 140 ℃의 진공 하에서 타입 I을 가열함으로써 생성시킨 타입 III (NTA-107-B/2).
도 4는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 다양한 결정형의 퓨리에 변환 적외선 스펙트럼을 나타낸다: (a) 타입 I (DD-477-21-5); (b) 타입 I, 제2 제제 (NTA-107-B); (c) 디포타슘 염의 혼합물을 갖는 타입 I (Am 964/b); (d) 타입 II (Am 972/a); (e) 타입 II, 제2 제제 (NTA-107-A).
도 5는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 다양한 결정형에 대한 차동 주사 열량 (DSC) 측정값을 나타낸다: (a) 타입 I (NTA-107-B); (b) 타입 I, 제2 제제 (DD-477-21-5); (c) 타입 II (NTA-107-A).
도 6은 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 다양한 결정형의 온도에 대한 질량의 열무게(TG) 플롯을 나타낸다: (a) 타입 I (NTA-107-B); (b) 타입 II, 제2 제제 (DD-477-21-5); (c) 타입 II (NTA-107-A); (d) 디포타슘 염의 혼합물을 갖는 타입 I (AM 964/b).
도 7은 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염의 다양한 결정형의 X-선 회절 분말 패턴을 나타낸다: (a) 타입 III (NTA-107-B/a); (b) 타입 I (NTA-107-B).
도 8은 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 타입 III 결정형의 퓨리에 변환 적외선 스펙트럼을 나타낸다(NTA-107-B/a로 지칭되는 샘플).
도 9는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 타입 III 결정형의 DSC 측정값을 나타낸다(NTA-107-B/a로 지칭되는 샘플).
도 10은 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 타입 III 결정형의 TG 측정값을 나타낸다(NTA-107-B/a로 지칭되는 샘플).
요약
본 발명의 한 실시 양태는 25 ℃의 물에 대한 용해도가 약 5 %(w/v)이고, 퓨리에 변환 적외선 분광분석법으로 측정시 1674.1 cm-1내지 약 1675.7 cm-1의 적외선 스펙트럼 피크를 나타내며, N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염의 임의의 다른 결정형의 X-선 분말 패턴과 구별되는 X-선 분말 패턴을 나타내는, 타입 I로 지칭되는 결정형인 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 결정형에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시 양태는 25 ℃의 물에 대한 용해도가 약 10 %(w/v)이고, 퓨리에 변환 적외선 분광분석법으로 측정시 약 1693.4 cm-1의 적외선 스펙트럼 피크를 나타내며, N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 임의의 다른 결정형의 X-선 분말 패턴과 구별되는 X-선 분말 패턴을 나타내는, 타입 II로 지칭되는 결정형인 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 결정형에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 카알 피셔 적정 방법으로 측정시 약 1.0 % 미만의 물 함량을 나타내고, 약 1687.8 cm-1의 적외선 스펙트럼 피크를 나타내며, N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 임의의 다른 결정형의 X-선 분말 패턴과 구별되는 X-선 분말 패턴을 나타내는, 타입 III으로 지칭되는 결정형인 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 실질적으로 무수물인 결정형에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 타입 I 결정형을 합성하는 방법으로서,
(1) 물 중에서 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 유리산을 포타슘 하이드록사이드와 반응시키는 단계; 및
(2) 단계(1)의 생성물을 에탄올로 침전시켜 타입 I 결정형을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 타입 I 결정형을 합성하는 방법으로서,
(1) N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 에틸 에스테르 모노아세테이트를 포타슘 하이드록사이드와 반응시켜 타입 I과 구별되는 결정형의 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드를 생성시키는 단계; 및
(2) 단계(1)의 생성물을 저농도의 포타슘 하이드록사이드를 함유하는 물과 에탄올의 혼합물과 반응시켜 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 타입 I 결정형을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 타입 II로 지칭되는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 구별되는 결정형을 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 타입 I 결정형으로 전환시키는 방법으로서, 타입 II로 지칭되는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 결정형을 약 60 ℃ 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서 약 36 시간 내지 약 60 시간 동안 수증기로 평형화시켜서 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 타입 I 결정형을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
상기 방법에 있어서, 상기 온도는 약 70 ℃이고, 상기 시간은 약 48 시간인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 타입 III으로 지칭되는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 구별되는 결정형을 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 타입 I 결정형으로 전환시키는 방법으로서, 타입 III으로 지칭되는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 결정형을 약 25 ℃의 온도에서 수증기로 평형화시켜서 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 타입 I 결정형을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
상세한 설명
화합물 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염은 다수의 상이한 결정형으로 나타난다. 이들 형태는 상이한 수화도(degree of hydration)를 반영한다. 이하에 기술하는 바와 같이, 타입 I, 타입 II 및 타입 III으로 지칭되는 이들 화합물의 세 개의 결정형이 있다. 또한, 이들 형태는 이하에 기술하는 바와 같이, 상호전환될 수 있다.
타입 I은 카복실기가 포타슘 염의 형태인 모노하이드레이트이다. 안정성의 관점에서, 타입 I은 가장 바람직한 결정형이다. 따라서, 타입 I을 제조하거나 다른 형태로부터 타입 I로 전환시키는 제조 방법의 개발이 중요하다. 상기 분자의 피리미딘 고리의 (옥소기의 토토머로서의) 하이드록실기의 탈양성자화를 억제하는 조건하에서 타입 I을 제조하는 것이 바람직하다. 약 8.5 이상의 pH 값에서 타입 I을 제조하면, 상기 피리미딘의 하이드록실기가 탈양성자화되기 시작하고 그 결정은 반대이온으로서 약간 과량의 포타슘을 함유한다. 이는 추가의 라인을 갖는 구별 가능한 X-선 분말 패턴을 나타내는 타입 I에 대한 변이체를 생성시킨다.
타입 II도 모노포타슘 염의 형태이나, 수화시 물이 타입 I에서만큼 그 결정격자에 강하게 결합되지 않아, 그것은 "부착수(adherent water)"로 생각할 수 있다.
타입 III도 모노포타슘 염의 형태이나, "부착수" 및 결정화수 양자 모두를 결하고 있다. 타입 III은 사실상 무수물이다.
상기 형태들은 상호전환될 수 있다. 타입 II는 70 ℃의 습윤 챔버에서 타입 II를 평형화시킴에 의해서, 또는 70 ℃에서 물과 에탄올의 용액 중에서 가열함에 의해서 타입 I로 전환시킬 수 있다. 타입 I은 140 ℃의 진공하에서 가열하는 것과 같은 강력한 건조 조건에 의해서 타입 III으로 전환시킬 수 있다. 타입 III은 25 ℃에서 습윤화시켜 다시 타입 I로 전환시킬 수 있다. 타입 I은 습윤 챔버 내의 25 ℃ 또는 70 ℃ 처리 하에서 안정하다.
따라서, 본 발명의 한 실시 양태는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 한 구별되는 결정형에 관한 것이다. 이 결정형은 타입 I로 지칭된다. 이러한 결정형은 25 ℃의 물에서 약 5 %(w/v)의 용해도를 나타낸다. 이 결정형은 퓨리에 변환 적외선 분광분석법으로 측정시 약 1674.1 cm-1내지 약 1675.7 cm-1의 적외선 스펙트럼 피크를 나타낸다. 상기 결정형은 또한 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염의 임의의 기타 형태의 X-선 회절 분말 패턴과 구별되는 X-선 회절 분말 패턴을 나타낸다. 상기 X-선 회절 분말 패턴은 도 3(b), 도 3(c), 도 3(d), 도 3(f) 및 도 3(h)에 나타낸다.
본 발명의 다른 실시 양태는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 타입 I 결정형을 합성하는 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 이 방법은:
(1) 물 중에서 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 유리산을 포타슘 하이드록사이드와 반응시키는 단계; 및
(2) 단계(1)의 생성물을 에탄올로 침전시켜 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 타입 I 결정형을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 반응은 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 타입 I 결정형을 합성하는 다른 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 이 방법은:
(1) N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 에틸 에스테르 모노아세테이트를 포타슘 하이드록사이드와 반응시킨 후, 하이드로젼 클로라이드와 반응시켜 타입 I과 구별되는 결정형의 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린 -9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염을 생성시키는 단계; 및
(2) 단계(1)의 생성물을 소량의 포타슘 하이드록사이드를 함유하는 에탄올-물 혼합물과 반응시켜 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 타입 I 결정형을 생성시키는 단계를 포함한다.
상기 에탄올-물 혼합물 중의 포타슘 하이드록사이드의 농도는 약 0.1 % 인 것이 바람직하다.
이러한 과정에 있어서, N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 결정형은 초기에는 타입 I과 구별되는 형태이다. 이러한 형태를 타입 II로 지칭한다. 타입 II에 있어서, 그 분자는 전술한 바와 같이 결정화 수를 함유하지 않고, 모노하이드레이트 형태가 아니다. 전술한 바와 같이, 또한 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, 타입 I과 타입 II를 상호전환시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 타입 II 결정형을 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 타입 I 결정형으로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 약 60 ℃ 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서 약 36 시간 내지 약 60 시간 동안 수증기의 존재하에 타입 II 결정형을 가열하는 단계를 포함한다. 상기 온도가 약 70 ℃이고, 상기 상호전환 시간이 약 48 시간인 것이 바람직하다. 이러한 전환으로 수화수(water of hydration)가 결정 격자 내로 삽입되게 된다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 타입 II 결정형에 관한 것이다. 이 타입 II 결정형은 25℃의 물에 대한 용해도가 약 10 %(w/v)이고, 퓨리에 변환 적외선 분광분석법으로 측정시 약 1693.4 cm-1의 적외선 스펙트럼 피크를 나타내며, N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 임의의 다른 결정형의 X-선 분말 패턴과 구별되는 X-선 분말 패턴을 나타낸다.
상기 타입 II에 대한 X-선 회절 분말 패턴은 도 3(a), 3(c) 및 3(g)에 나타낸다.
타입 III으로 지칭되는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 또 다른 결정형이 있다. 타입 III은 카알 피셔 적정으로 또는 열무게 분석으로 측정했을 때 약 1.0 % 미만의 물함량을 갖는 실질적으로 무수물이다. 타입 III은 타입 I 또는 타입 II의 X-선 회절 분말 패턴과는 구별되는 X-선 회절 분말 패턴을 갖는다. 타입 III은 퓨리에 변환 적외선 분광분석법으로 측정했을 때 약 1687.8 cm-1의 적외선 스펙트럼 피크를 나타낸다. 타입 III은 약 25 ℃의 온도에서 수증기의 존재하에 항온처리함으로써 타입 I로 전환시킬 수 있는 반면, 타입 I은 약 140 ℃의 온도의 진공 오븐 중에서 건조시키는 것만으로 타입 III으로 전환시킬 수 있다. 타입 III은 25 ℃의 습윤 챔버내에서 항온 처리함으로써 용이하게 다시 타입 I로 전환시킬 수 있다.
타입 III의 X-선 회절 분말 패턴은 도 3(h) 및 도 7(a)에 나타낸다.
따라서, 본 발명의 또 다른 실시 양태는 수증기의 존재하에 약 25 ℃의 온도에서 타입 I 결정을 항온처리함으로써 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 타입 III 결정형을 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 타입 I 결정형으로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
타입 I, 타입 II 및 타입 III 결정 구조의 상호전환 패턴은 도 1에 나타낸다.
본 발명은 하기 실시예로 상세히 설명한다. 그러나, 이러한 실시예는 단지 예시일 뿐이며, 본 발명을 한정하려는 것이 아니다.
실시예
N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염 결정의 다형태
재료 및 방법
다양한 물리 화학적 조사 기술로 다형태의 발생을 조사할 수 있다. 규정 조건 하에서 측정된 용해도는 상이한 결정 구조의 발생에 관한 정보를 제공할 수 있다. 그러나, N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염의 다형성의 조사를 위한 바람직한 기술은 X-선 회절 분말 다이어그램의 분석인데, 이러한 기술로 그 특징적 분말 패턴에 의하여 명백하게 구별되는 상이한 결정 구조를 확인할 수 있다. 밴드의 첨예도, 강도, 위치 및 분말 패턴은, 결정수의 함량에 의해 차례로 모두 영향을 받는 결정 구조 및 결정 격자 내의 원자의 미세 배열에 따라 달라진다. 이러한 연구에 있어서, 원래 상태 또는 건조 또는 습윤 상태 중 어느 상태에서, N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린 -9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염의 상이한 배치(batch)에서 유래한 물질을 사용하였다(표 1).
카알 피셔(KF) 적정 (Titroprocessor Metrohn 682 및 Karl-Fischer TitratorMetrohm 701 Titrino) 또는 열무게(TG) 분석(Mettler TG 50 Thermobalance)에 의하여 물 함량을 측정하였다.
CuKα기니어-드 울프 카메라 No.11(Guinier-de Wolff Camera No.11)(Enraf-Nonius)가 장착된 γ-생성기 필립스 PW 1120/90으로 X-선 분말 패턴을 측정하였다.
차동 주사 열량(DSC) 측정(Mettler DSC 821)으로 상이한 다형태의 열적 안정성(물 소실, 융점)의 특성화를 수행하였고, 퓨리에 변환(FT) 적외선 분광분석기 (Perkin Elmer FT-IR Spectrometer Paragon 1000)로 적외선 스펙트럼(IR)을 기록하였다.
합성
A. 유리산 경유
C15H13N5O4C15H12KN5O4xH2O
분자량: 327.30 분자량: 383.41
[138117-50-7] [192564-13-9]
AIT-082 유리산 AIT-082 모노하이드레이트(타입 I)
N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염을 이용한 연구에서 전술한 합성 경로에 따라 타입 I 결정 구조를 수득한다는 점이 밝혀졌다. 타입 I 형태는 기준 화합물 로트 DD-477-21-5의 결정 구조와 동일하다.
B. 에틸 에스테르 모노아세테이트 경유
C17H17N5O4xC2H4O2C15H12KN5O4
분자량: 415.41 분자량: 365.39
[CAS-No.아님, AcOH없음:138117-79-0] [192564-13-9]
AIT-082 에틸 에스테르 모노아세테이트 AIT-082(타입 II)
C15H12KN5O4C15H12KN5O4xH2O
분자량: 365.39분자량: 383.41
[192564-13-9][192564-13-9]
AIT-082 (타입 II)AIT-082 모노하이드레이트(타입 I)
N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 에틸 에스테르의가수 분해 및 그에 이은 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염의 분리로 타입 II 결정 구조가 얻어지는데, 이것은 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염 모노하이드레이트(타입 I)를 얻기 위하여 에탄올/물의 용매 혼합물 중의 상승된 온도(70 ℃)에서 타입 I 변형태로 전환시켜야 한다. 물의 추가 없이는 타입 II의 결정 표면이 타입 I로 상호전환되지 않았다. 전술한 합성 경로는 제조 공정에서 바람직하게 이용되며, 활성 약학 성분의 용해도 요구에 부합시키기 위하여 최종 상호전환 단계에서 소량의 KOH를 포함시키는 것이 바람직하다.
결과
다형성
상이한 결정 구조에서부터 출발하여, 수화 및 탈수화 연구를 수행하였다(도 1, 표 2). 타입 I으로 지칭되는 결정 구조(로트 NTA-107-B)는 습윤 챔버 내에서 타입 II(로트 NTA-107-A)를 수증기로 평형화시킴으로써 얻어지는 한편, 타입 III은 진공 건조 오븐 내의 상승된 온도에서 타입 I을 탈수화시킴으로써 생성시켰다(표 1 및 2). 타입 I 및 II 결정 구조의 X-선 분말 패턴은 물 함량의 소량 변화에 감응하지 않으며, 배치에서 배치까지 균일한 것으로 보인다. 타입 I에서부터 출발하여, 습윤화시키면 불변 타입 I로 되는 한편, 강력한 건조 조건(온도 및 진공) 하에서는 타입 III이 얻어졌다. 마지막 과정은 완전히 가역적이며, 타입 III은 25 ℃ 하에서 습윤화에 따라 타입 I로 다시 완전히 전환된다.
25 ℃ 및 70 ℃의 습윤 챔버(H20 증기)에서 48 시간 동안 타입 I 및 타입 II 결정 구조를 항온처리하면 상승된 온도에서만 타입 II가 타입 I 결정 구조로 상호전환되는 반면, 타입 I은 변화되지 않은 채로 남아있다. 물과 에탄올을 함유하는 용액 중의 AIT-082 타입 II를 70 ℃로 가열하면 타입 II가 타입 I 결정 구조로 상호전환된다. 이들 두 형태의 양호한 해상도의 분말 다이어그램은 잘 정돈된 결정 격자 구조를 나타낸다(도 3). 타입 I 결정 구조는 약 5.8 %(w/w)의 물을 함유하며 단지 약간 흡습성이다. 상기 제조 과정으로부터 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트 타입 I의 모노포타슘 염(활성 약학 성분)의 수용성(5 % w/v) 결정형 생성물이 얻어진다. 지금까지 알려진 바로는 물 함량에 따라 상이한 3가지 결정 구조(타입 I 내지 III)의 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염이 존재한다. 상기 상응하는 분말 다이어그램은 비교적 저 백그라운드에 대하여 강한 피크 강도를 갖는 양호한 해상도의 패턴을 나타낸다. 이들 분말 패턴은 도 3에 나타낸다.
K-염 형성이 8.5 이상의 pH 에서 수행되면, 피리미딘 고리의 옥소기(하이드록실기)도 염석(salting)되는 경향이 있다. 이러한 반응 조건 하에서 제조된 샘플들은 약간 과량의 K (N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 유리산의 디-K-염)을 함유하며, 분말 다이어그램에서 부 밴드(extra band)가 나타난다(표 1 및 도 3(e)).
X-선 분말 회절에 더하여, IR-분광분석법을 이용하여 타입 I 및 II 결정 구조 다형성을 구별할 수 있다(도 4). 타입 I (기준 화합물 로트 DD-477-21-5 및 로트 1024.D.96.2와 동일)은 약 1674.1 cm-1내지 약 1675.7 cm-1에 집중된 특징적 IR-밴드를 나타내는 반면, 타입 II 결정 구조에 상응하는 밴드는 1692 cm-1로 쉬프트된다. 25 ℃ 및 70 ℃의 습윤 챔버(H2O)에서 타입 II 결정 구조를 48 시간 동안 항온처리하면, 단지 상승된 온도에서만 타입 II가 타입 I로 상호전환된다. 이러한 발견은 비교적 고에너지 투입을 요하는 과정인 물을 결정 격자 내로 포함시키는 과정으로 설명할 수 있을 것이다. 두 가지 상이한 분석 방법(KF 및 TG)에 의한 타입 I 및 II의 물 함량 측정으로 타입 I에 대해서만 물 함량이 상이하다는 것이 드러났다는 점에 주목하는 것은 흥미롭다. 타입 I 결정 격자 내에 단단하게 결합된 (구조적) 결정수는 이러한 현상에 대한 가능한 설명이 될 수 있다. 타입 I 및 II의 DSC 스펙트럼은 상이하다. 타입 I에서는 단단하게 결합된 결정수의 느린 증발이 나타난다(도 5). 반면에, 타입 II 구조는 아마도 통상의 TG 조건 하에서 증발시킬 수 있는 단지 "부착수"만을 함유할 것이다(도 6). 양 샘플의 잔류 유기 용매(에탄올) 함량은 양 구조 모두에서 다소 낮다.
결정질 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염의 물 함량은 결정 구조의 타입에 따라 5∼12 %(w/w) 사이의 비교적 넓은 범위에 있다. KF 및 TG에 의한 물 함량의 측정 시에 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 타입 I 형태에서 1 당량의 결정수에 상응하는 차이가 관찰되었다. 이러한 결과는, 구조적 결합수 및 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염의 1:1 화학량론적 혼합물이, 상기 물 분자가 구조적으로 단단하게 결합된 형태이기 때문에, 상기 물을 제거하기 위하여 비교적 강력한 건조 조건(온도 및 진공)을 요한다는 것을 나타낸다. N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염의 두 가지 다형태 타입 I 및 II가 수용액에서 변화하는 용해도를 나타내는가 여부는 알려져 있지 않다.
예를 들어, N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 에틸 에스테르의 가수 분해, 건조 과정 등의 제조 조건을 조절하여, 특징적 분말 패턴을 나타내는 단지 하나의 단일한 일관된 타입 I 결정 구조를 얻는다. N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염 타입 I 및 II를 수증기를 이용하여 70 ℃에서 항온처리하는 경우, 어느 쪽 샘플의 물 함량도 유의적으로 변경되지 않는다. 상기 상호전환 연구의 결과는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염 모노하이드레이트에 대한 상기 제조 과정이 균일하게 안정한 결정 구조를 갖는 생성물을 제공한다는 것을 증명하였다.
용해도
N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염 모노하이드레이트 타입 I은 물에서 양호한 용해도를 나타낸다(5 %(w/w), 25 ℃). "직접 결정화(direct crystallization)"로 지칭되는 경로에 의해서 합성되는 물질로 제조된 수용액에 있어서, 2 내지 3분 후에 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 유리산의 미세한 미세결정질 침전물이 형성되었다. K의 분석물이 1.0 당량이지만, 그리고, 직접 결정화된 K-염이 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 유리산(pH 8.5)으로부터 합성되는 K-염과 동일하거나 약간 높은 pH(pH 8.7)에서 분리되지만, 후자만이 물에 완전히 용해된다. 상기 유리산 형태의 침전물은, N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 유리산의 모노-K-염 및 디-K-염 사이의 평형 발생(2 모노-K-염 ↔디-K-염 + 유리산) 및 물에서의 유리산의 극히 낮은 용해도로 설명할 수 있다. 상기 유리산은, 그 농도가 평형에서 유리산의 침전 및 용해를 유지하기에 충분히 높을 때까지 디-K염을 침전 및 생성시킨다. 수용액에서의 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 타입 II (로트 Am 960/a)의 용해도를 온도의 함수로 측정하였다(도 2). 용해도 커브에 있어서, 평탄역은 70 ℃에서 도달된다(17 % w/w).
추가로, 전술한 타입 I 및 II와 같이, 타입 III 결정형의 특성화를 수행하였다. 타입 III의 X-선 회절 분말 패턴을 표 7(a)에 나타낸다. 도 7(b)는 비교용으로 타입 I의 X-선 회절 분말 패턴을 나타낸다.
타입 III 결정 구조의 퓨리에 변환 적외선 스펙트럼을 도 8에 나타낸다. 적외선 스펙트럼의 피크는 1687.8 cm-1에서 나타난다.
타입 III 결정형의 DSC 플롯을 도 9에 나타낸다.
타입 III 결정형의 TG 플롯을 도 10에 나타낸다. 도 10의 데이터의 분석으로, 카알 피셔 적정에 의하여 타입 III 결정 구조에 대하여 얻은 물 함량 0.87 %와거의 일치하는, 0.91 %의 물 함량 수치가 얻어진다.
결론
N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염의 상이한 결정형의 발생(다형성)은 그 물질의 상이한 결정수 함량에서 기인할 수 있다(표 1). 타입 I, II 및 III으로 지칭되는 상이한 결정 구조는 양질의 그 특징적 X-선 분말 패턴으로 용이하게 확인할 수 있다. 타입 I의 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염 모노하이드레이트의 상이한 배치의 분말 다이어그램은 피크 위치 및 강도에 있어서 균일한 패턴을 나타낸다. 결정 구조의 상호 전환은 건조 또는 습윤화에 의해서 달성할 수 있다. 하나의 결정수를 함유하는 타입 I의 완전히 수화된 결정 구조는 그 분말 패턴에 관하여 총 물 함량(결합된 결정수 및 "부착수")의 소량 변화에 감응하지 않는다.
[표 1]
[표 2]
n.a. = 입수할 수 없음.
본 발명의 합성 방법은 9-치환된 하이포크산틴 유도체, 특히 약학적 허용가능성과 함께 고안정성 및 고순도를 제공하는 결정형의 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노포타슘 염의 효율적이고 경제적인 합성 방법을 제공한다. 이러한 방법에서는 시판 출발 물질을 사용하고, 최소 단계를 요하며, 최소한의 정제로 고순도, 고생체이용률 및 일관된 결정 구조의 생성물을 제공한다. 상이한 결정형의 최종 생성물을 합성하고 그것을 가장 안정한 형태로 변형시키는 방법을 개발하였다. 그러한 과정은 최종 생성물의 분리 및 정제를 복잡화하는 부반응을 회피한다.
본 발명을 그의 특정한 바람직한 실시 양태와 관련하여 상당히 상세히 설명했으나, 기타 실시 양태 및 실시 태양도 가능하다. 따라서, 본 발명의 범위는 이하의 특허청구범위에 의해 결정된다.

Claims (10)

  1. 25 ℃의 물에 대한 용해도가 약 5 %(w/v)이고, 퓨리에 변환 적외선 분광분석법으로 측정시 약 1674.1 cm-1내지 약 1675.7 cm-1의 적외선 스펙트럼 피크를 나타내며, N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 임의의 다른 결정형의 X-선 분말 패턴과 구별되는 X-선 분말 패턴을 나타내는, 타입 I로 지칭되는 결정형인 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 결정형.
  2. (a) 물 중에서 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 의 유리산을 포타슘 하이드록사이드와 반응시키는 단계; 및 (b) 단계(a)의 생성물을 에탄올로 침전시켜 제1항의 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 결정형을 수득하는 단계를 포함하는, 제1항의 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 결정형을 합성하는 방법.
  3. (a) N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 에틸 에스테르 모노아세테이트를 포타슘 하이드록사이드와 반응시켜 제1항의 결정형과 구별되는 결정형의 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드를 생성시키는 단계; 및 (b) 단계(a)의 생성물을 저농도의 포타슘 하이드록사이드를 함유하는 물과 에탄올의 혼합물과 반응시켜 제1항의 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 결정형을 수득하는 단계를 포함하는, 제1항의 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 결정형을 합성하는 방법.
  4. 타입 II로 지칭되는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 결정형을 수증기의 존재하에 약 60 ℃ 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서 약 36 시간 내지 약 60 시간 동안 수증기로 평형화시켜서 제1항의 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 결정형을 수득하는 단계를 포함하는, 타입 II로 지칭되는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 구별되는 결정형을 제1항의 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 결정형으로 전환시키는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 온도가 약 70 ℃인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 시간이 약 48 시간 동안인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 시간이 약 48 시간 동안인 방법.
  8. 타입 III으로 지칭되는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 결정형을 약 25 ℃의 온도에서 수증기로 평형화시켜서 제1항의 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 결정형을 수득하는 단계를 포함하는, 타입 III으로 지칭되는 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 구별되는 결정형을 제1항의 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 결정형으로 전환시키는 방법.
  9. 25 ℃의 물에 대한 용해도가 약 10 %(w/v)이고, 퓨리에 변환 적외선 분광분석법으로 측정시 약 1693.4 cm-1의 적외선 스펙트럼 피크를 나타내며, N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 임의의 다른 결정형의 X-선 분말 패턴과 구별되는 X-선 분말 패턴을 나타내는, 타입 II로 지칭되는 결정형인 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 결정형.
  10. 카알 피셔 적정 방법으로 측정시 약 1.0 % 미만의 물 함량을 나타내고, 퓨리에 변환 적외선 분광분석법으로 측정시 약 1687.8 cm-1의 적외선 스펙트럼 피크를 나타내며, N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드의 모노포타슘 염의 임의의 다른 결정형의 X-선 분말 패턴과 구별되는 X-선 분말 패턴을 나타내는, 타입 III으로 지칭되는 결정형인 N-4-카복시페닐-3-(6-옥소하이드로퓨린-9-일) 프로판아미드 모노하이드레이트의 모노포타슘 염의 실질적으로 무수물인 결정형.
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