DE69323352T2

DE69323352T2 - Verfahren zur Herstellung von mit Beta-Anomeren angereicherten 2-Deoxy-2,2-Difluor-D-Ribofuranosyl-Aryl-Sulfonaten

Info

Publication number: DE69323352T2
Application number: DE69323352T
Authority: DE
Inventors: Ta-Sen Indianapolis Indiana 46236 Chou; Charles David Indianapolis Indiana 46227 Jones
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1992-06-22
Filing date: 1993-06-21
Publication date: 1999-06-24
Anticipated expiration: 2013-06-22
Also published as: EP0576228A1; DE69323352D1; US5252756A; ATE176479T1; GR3029572T3; ES2127249T3; EP0576228B1; DK0576228T3; JPH0656864A; CA2098885A1; CA2098885C

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-1-β-arylsulfonaten zur Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung antineoplastischer und/ oder antiviraler Mittel.
Eine Substitution durch Fluor ist in der Arzneimittelforschung und der Biochemie als ein Mittel zur Verbesserung der biologischen Aktivität und zur Erhöhung der chemischen oder metabolischen Stabilität von Nucleosiden eingehend untersucht worden. Der Austausch von Wasserstoff durch Fluor in einem bioaktiven Molekül verursacht erwartungsgemäß minimale sterische Störungen bezüglich der Art und Weise, wie sich das Molekül an Rezeptoren oder Enzymen bildet und liefert einen Beitrag zur Überwindung der Probleme einer chemischen und enzymatischen Instabilität von Nucleosiden.
Desoxydifluorribofuranosylderivate werden zur Herstellung von Desoxydifluornucleosiden über eine Kupplungsreaktion oder eine Kondensationsreaktion zwischen dem Desoxydifluorribofuranosylderivat und einer Nucleobase venwendet. Die Desoxyditluorriboltranosylderivate existieren jedoch vorwiegend als Anomergemische, so daß sich aus solchen Kupplungsreaktionen Anomergemische von Desoxydifluornucleosidprodukten ergeben.
Es besteht daher weiterhin Bedarf an einem stereoselektiven Verfahren zur Herstellung von an beta- Anomer angereicherten Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-1-arylsulfonatderivaten zur Verwendung als Zwischenprodukte bei der Synthese von 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-1-α-halogenderivaten oder in Kupplungsreaktionen für eine stereoselektive Herstellung von alpha-anomeren Nucleosiden.
Es sind bereits entsprechende Alkylsulfonate durch Umsetzung von 2-Desoxy-2,2-difluorribofuranose mit MeSO&sub2;Cl in Gegenwart eines Säurefängers in einem inerten Lösemittel hergestellt worden. Hinweise auf irgendeinen stereoselektiven Vorteil sind dabei aber nicht zu erkennen; Synthesis 1992, Seiten 565 bis 570.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines stereoselektiven Verfahrens zur Herstellung von an beta-Anomer angereicherten 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-1-arylsulfonaten.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines stereoselektiven Verfahrens zur Herstellung von an beta-Anomer angereicherten 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-1-arylsulfonaten in hoher Ausbeute.
Die vorlegende Erfindung betrifft nun die Schaffung eines stereoselektiven Verfahrens zur Herstellung eines an beta-Anomer angereicherten Ribofuranosylderivats der Formei
worin jedes X unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxyschutzgruppen und Y ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Arylsulfonaten und substituierten Arylsulfonaten, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lactol der Formel
worin X wie oben definiert ist, mit einem Säurefänger und einem Sulfiermittel in einem inerten Lösemittel behandelt wird.
In diesem gesamten Dokument sind alle Temperaturen in Grad Celsius zu verstehen, stellen alle Verhältnisse, Prozente und dergleichen Gewichtseinheiten dar und beziehen sich alle Gemische auf Volumeneinheiten, sofern nichts anderes gesagt ist. Anomergemische sind als ein Gewicht : Gewicht-Verhältnis oder als ein prozentuales Verhältnis ausgedrückt. Unter "Xylolen" werden alle Isomere von Xylol und Gemischen hiervon verstanden. Unter "Lactol" allein oder in Kombination wird eine 3,5-hydroxygeschützte 2-Desoxy-2,2-difluor-D- ribofuranose verstanden. Die Angabe "Halogen" allein oder in Kombination bezieht sich auf die Halogene Chlor. Iod, Fluor und Brom. Die Angabe "Alkyl" allein oder in Kombination bezieht sich auf grade, cyclische und verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, die vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie die Gruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 3-Methylpentyl und dergleichen, oder auf substituierte gerade, cyclische und verzweigikettige aliphatische Kohlen-wasserstoffe, wie Chlorethan. 1,2-Diehiorethan, Trifluormethan und dergleichen. Die Angabe "Alkoxy" allein oder in Kombination bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel RO, worin R ein Alkyl gemäß obiger Definition ist. Die Angabe "Aryl" allein oder in Kombination bezieht sich auf carbocyclische und heterocyclische Verbindungen, wie Phenyl, Naphthyl, Thienyl und substituierte Derivate hiervon. Die Angabe "aromatisch" allein oder in Kombination bezieht sich auf benzotartige Strukturen, die (4n + 2) delokalisierte n-Elektronen enthalten. Die Angabe "Sulfonat" allein oder in Kombination bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel BSO&sub3;, worin B eine Arylgruppe der oben definierten Art ist. Die Angabe "substituiert" allein oder in Kombination bezieht sich auf den Ersatz von Wasserstoff oder einem gemeinsamen Rest durch ein oder mehr Gruppen, die ausgewählt sind aus Cyano, Halogen, Carboalkoxy, Aryl, Nitro, Alkoxy, Alkyl und Dialkylamino. Unter "an Anomer angereichert" allein oder in Kombination wird ein Anomergemisch verstanden, worin das Verhältnis aus einem bestimmten Anomer größer ist als 1 : 1 und schließt praktisch reines Anomer ein.
Lactolausgangsmaterialien, die sich für einen Einsatz beim vorliegenden Verfahren eignen, werden in US 4 963 374 A beschrieben. Beim vorliegenden Verfahren wird das Lactol mit einem Säurefänger und einem Sulfiermittel in einem inerten Lösemittel vereinigt.
Geeignete Säurefänger werden ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Trialkylaminen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin. Triisopropylamin, Triisobutylamin, Tributylamin. Diisopropylethylamin. Dimethylethylamin, Diethylmethylamin, N,N-Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylbenzylamin und Gemischen hiervon. Der Säurefänger hat vorzugsweise einen pKa-Wert von etwa 8 bis etwa 20 und wird vorzugsweise in einer wenigstens äquimolaren Menge im Verhältnis zur Menge an Lactol verwendet, wobei Mengen von etwa 1,2 Moläquivalenten bis etwa 2 Moläquivalenten stärker bevorzugt sind.
Das Lösemittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe, die besteht aus Toluol. Aceton, Anisol, Dichlormethan. 1,2-Dichlorethan, Xylolen Glyme, Tetrahydrofuran, 1-Nitropropan, 2-Nitropropan, Dichlorfluormethan, Nitroethan. Chloroform und Gemischen hiervon, wobei Dichlormethan und Chloroform bevorzugt sind.
Das Reaktionsgemisch wird zur Bildung eines an beta-Anomer angereicherten Ribofuranosyl-1-arylsulfonats der Formel I mit einem Sulflermittel versetzt.
Geeignete Sulfiermittel können aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Arylsulfonylhalogeniden, substituierten Arylsulfonylhalogeniden, Arylsulfonylanhydriden und substituierten Arylsulfonylanhydriden. Substituierte Arylsulfonylhalogenide sind aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid, p-Cyanobenzolsulfonylchlorid. 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid, 2,4-Dinitrobenzolsulfonylchlorid, p- Brombenzolsulfonylchlorid p-Fluorbenzolsulfonylchlorid, 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid, 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid, p-Iodbenzolsulfonylchlorid, p-Chlorbenzolsulfonylchlorid, p-Methoybenzolsulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid. Bevorzugt sind hiervon 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid, 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid, p-Fluorbenzolsulfonylchlorid und p-Chlorbenzolsulfonylchlorid, wobei p- Brombenzolsulfonylchlorid am meisten bevorzugt ist. Bevorzugte Arylsulfonylanhydride sind ausgewählt aus Benzolsulfonsäureanhydrid und p-Brombenzolsulfonsäureanhydrid. Bevorzugte Arylsulfonylhalogenide sind ausgewählt aus Benzolsulfonylchlorid und 2-Naphthalinsulfonylchlorid, wobei Benzolsulfonylchlorid stärker bevorzugt ist.
Die Hydroxyschutzgruppen (X), welche beim vorliegenden Verfahren verwendet werden, sind in der Technik bekannt und werden beispielsweise beschrieben im Kapitel 3 von Protective Groups in Organic Chemistry. McOmie Ed, Plenum Press, New York (1973), sowie im Kapitel 2 von Protective Groups in Organic Synthesis. Green, John. J. Wiley and Sons, New York (1981). Bevorzugt sind Ester bildende Gruppen, wie Formyl Acetyl, substituiertes Acetyl, Propionyl, Butinyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Phenoxycarbonyl oder Methoayacetyl, Carbonatderivate, wie Phenoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Vinyloxycarbony1, 2,2,2-Trichlorelhoxycarbonyl und Benzylosycarbonyl, Alkylether bildende Gruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, t-Butyl, Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl, Allyl. Tetrahvdrothienyl oder 2-Methoxyethoxvmethyl, Silylether bildende Gruppen, wie Trialkylsilyl, Trimethylsilyl, Isopropyldialkylsilyl, Alkyldiisopropylsilyl, Triisopropylsilyl, t-Butyldialkylsilyl und 1,1,3,3-Tetraisopropyldisiloxanyl, und Carbamate, wie N-Phenylcarbamat und N-Imidazoylcarbamat. Stärker bevorzugt sind aber Benzoyl, monosubstituiertes Benzoyl, disubstituiertes Benzoyl, Acetyl, Pivalamido, Triphenylmethylether und Silylether bildende Gruppen, insbesondere t-Butyldimethylsilyl, wobei Benzoyl am meisten bevorzugt ist.
Die beim vorliegenden Verfahren anzuwendende Temperatur reicht von etwa Raumtemperatur bis etwa zur Rückflußtemperatur des Gemisches. Das vorliegende Verfahren wird vorzugsweise unter atmosphärischem Druck durchgeführt und ist innerhalb von etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden im wesentlichen beendet.
Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) oder durch NMR-Spektroskopie verfolgt.
Die folgenden Beispiele zeigen spezielle Aspekte der vorliegenden Erfindung und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken und auch nicht derart aufgefaßt werden.

Beispiel 1

Herstellung von an beta-Anomer angereichertem 2,2-Difluor-2-desoxy-D-ribofizranosyl-3,5-di-0-benzoyl-1-(2,4,6- triisopropylbenzol)sulfonat

Man versetzt 100 mg 2-Desoxy-22-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat mit 2 ml Dichlormethan, 0,026 ml Triethylamin und 79,9 mg 2,4,6-Trüsopropylbenzolsulfonylchlorid. Nach etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur ist die Titelverbindung in einem Verhältnis von beta zu alpha von 24 : 1 gebildet, wie eine Bestimmung durch NMR-Spektroskopie ergibt.
Zur Isolierung des beta-Sulfonats wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Schicht wird mit kalter 1N HCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wird zu einem Öl eingeengt. Die Ausbeute an beta- und alpha-Sulfonatgemisch beträgt 100%.

Beispiel 2

Herstellung von an beta-Anomer angereichertem 2,2-Difluor-2-desoxy-D-ribofuranosyl-3,5-di-O-benzoyl-1-(4- brombenzol)sulfonat

Man versetzt 1,34 g 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat mit 35 ml Dichlormethan, 0,53 ml Triethylamin und 0,905 g 4-Brombenzolsulfonylchlorid. Nach etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur ist die Titelverbindung in einem Verhältnis von beta zu alpha von 8,2 : 1 gebildet, wie eine Bestimmung durch HPLC mit Umkehrphase ergibt.
Zur Isolierung des beta-Sulfonats wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Dic Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Schicht wird mit kalter 1N HCl, wäßrigem Natriumbicarbonat, gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wird zu einem öligen Rückstand eingeengt und zur Kristallisation stehen gelassen. Nach Umkristallisation aus Ethylacetat ergibt sich die Titelverbindung in einer Ausbeute von 72% mit einem Schmelzpunkt von 121ºC bis 123ºC. Sie weist folgende Elementaranalyse auf:
Berechnet: C 51,56, H 3,46, S 5,50,
Gefunden: C 51,29. H 3,36. S 5,44.
QE 300 ¹H NMR (CDCl3): δ = 8,2 (m, 4H. Ar-o), 7,69-7,4 (m, 10H. Arm und p), 6,11 (d. 1H, 1-H), 5,88 (m. 1H, 3-H),4,57 (m, 1H, 4-H), 4, 5/4,026 (mm, 2H, 5-H).
Die Titelverbindung kristallisiert in der orthorhombischen Abstandsgruppe P2,2,21 mit einer Einheitszelle mit den Abmessungen a = 6,933(I) Å, b = 14,361(4) Å c = 24,997(7) Å und einer berechneten Dichte von 1,594 g/cm³. Es werden insgesamt 2015 Beugungen mit 2θ weniger als 116,0º gemessen, und zwar auf einem automatischen Röntgendiffraktometer mit vier Kreisen unter Anwendung einer monochromatischen Kupferstrahlung. Die Strukturauflösung erfolgt unter Anwendung direkter Methoden und die Feinstruktur wird geklärt nach dem Prinzip der kleinsten Quadrate mit anisotropen Temperaturfaktoren für alle Atome mit Ausnahme von Wasserstoff. Alle Wasserstoffatome sind an den berechneten Stellungen eingeschlossen. Der schließlich erhaltene Faktor R beträgt 0,053 für 1884 beobachtete Beugungen.

Beispiel 3

Herstellung von an beta-Anomer angereichertem 2,2-Difluor-2-desoxy-D-ribofuranosyl-3,5-di-O-benzol-1-(2,4,6- trimethylbenzol)sulfonat

Man versetzt 100 mg 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat mit 2 ml Dichlormethan, 0,036 ml Triethylamin und 57,7 mg 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid. Nach etwa 18 Stunden bei Ratuntemperatur ist die Titelverbindung in einem Verhältnis von beta zu alpha von 9,5 : 1 gebildet, wie eine Bestimmung durch NMR-Spektroskopie ergibt.
Zur Isolierung des beta-Sulfonats wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Schicht wird mit kalter 1N HCl und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wird zu einem Öl eingeengt. Die Ausbeute an alpha- und beta-Sulfonatgemisch beträgt 91%.

Beispiel 4

Herstellung von an beta-Anomer angereichertem 2,2-Difluor-2-desoxy-D-ribofuranosyl-3,5-di-O-benzoat-1-(4- iodbenzol)sulfonat

Man versetzt 100 mg 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat mit 2 ml Dichlormethan, 0,026 ml Triethylamin und 79,9 mg 4-Iodbenzolsulfonylchlorid. Nach etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur ist die Titelverbindung in einem Verhältnis von beta zu alpha von 8,6 : 1 gebildet, wie eine Bestimmung durch Protonen- NMR ergibt.
Zur Isolierung des beta-Sulfonats wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Dic Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Schicht wird mit kalter 1N HCl gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wird zu einem Öl eingeengt. Die Ausbeute an beta- und alpha-Sulfonatgemisch beträgt 80% wie eine Bestimmung durch Protonen-NMR ergibt.

Beispiel 5

Herstellung von an beta-Anomer angereichertem 2,2-Difluor-2-desoxy-D-ribofuranosyl-3,5-di-O-benzoat-1-(4- chlorbenzol)sulfonat

Man versetzt 100 mg 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat mit 2 ml Dichlormethan, 0,026 ml Triethylamin und 55,7 mg 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid. Nach etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur ist die Titelverbindung in einem Verhältnis von beta zu alpha von 6,1 : 1 gebildet, wie eine Bestimmung durch NMR- Spektroskopie ergibt.
Zur Isolierung des beta-Sulfonats wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Schicht wird mit kalter 1N HCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wird zu einem Öl eingeengt. Die Ausbeute der Titelverbindung beträgt 82%, wie eine Bestimmung durch Protonen-NMR ergibt.

Beispiel 6

Herstellung von an beta-Anomer angereichertem 2,2-Difluor-2-desoxy-D-ribofuranosyl-3,5-di-O-benzoyl-1-(4- methoxvbenzol)sulfonat

Man versetzt 100 mg 2-Desoxy-22-difluor-D-ribofuranosyl-3,5--dibenzoat mit 2 ml Dichlormethan.
0,026 ml Triethylamin und 55 mg 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid. Nach etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur ist die Titelverbindung in einem Verhältnis von beta zu alpha von 9 : 1 gebildet, wie eine Bestimmung durch Protonen- NMR ergibt.
Zur Isolierung des beta-Sulfonats wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Schicht wird mit kalter 1N HCl. Natriumcarbonat, gesättigtem Natriumchlorid und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wird zu einem Öl eingeengt. Die Ausbeute an alpha- und beta-Sulfonatgemisch beträgt 7201% wie eine Bestimmung durch Protonen-NMR-Analyse ergibt.

Beispiel 7

Herstellung von an beta-Anomer angereichertem 2,2-Difluor-2-desoxy-D-ribofuranosyl-3,5-di-O-benzoyl-1-(2- nitrobenzol)sulfonat

Man versetzt 100 mg 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat mit 2 ml Dichlormethan, 0,042 ml Triethylamin und 64,4 mg 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid. Nach etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur ist die Titelverbindung in einem Verhältnis von beta zu alpha von 8 : 1 gebildet, wie eine Bestimmung durch NMR- Spektroskopie ergibt.
Zur Isolierung des beta-Sulfonats wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Schicht wird mit kalter IN HCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wird zu einem Öl eingeengt.

Beispiel 8

Herstellung von an beta-Anomerangereichertem 2,2-Difluor-2-desoxy-D-ribofuranosyl-3.5-di-O-benzovl-1-(3- nitrobenzol)sulfonat

Man versetzt 100 mg 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat mit 2 ml Dichlormethan, 0,042 ml Triethylamin und 64,4 mg 3-Nitrobenzolsulfonlchlorid. Nach etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur ist die Titelverbindung in einem Verhältnis von beta zu alpha von 8,5 : 1 gebildet, wie eine Bestimmung durch NMR- Spektroskopie ergibt.
Zur Isolierung des beta-Sulfonats wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Schicht wird mit kalter IN HCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wird zu einem Öl eingeengt.

Beispiel 9

Herstellung von an beta-Anomer angereichertem 2,2-Difluor-2-desoxy-D-ribofuranosyl-3,5-di-O-benzoyl- 1 -(4- fluorbenzol)sulfonat

Man versetzt 100 mg 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat mit 2 ml Dichlormethan, 0,042 ml Triethylamin und 56,5 mg 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid. Nach etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur ist die Titelverbindung in einem Verhältnis von beta zu alpha von 8,4 : 1 gebildet, wie eine Bestimmung durch HPLC mit Umkehrphase zeigt.
Zur Isolierung des beta-Sulfonats wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Schicht wird mit kalter 1 N HCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wird zu einem Öl eingeengt. Die Ausbeute an beta- und alpha-Sulfonatgemisch beträgt 85%, wie eine Bestimmung durch NMR-Spektroskopie zeigt.

Beispiel 10

Herstellung von an beta-Anomer angereichertem 2,2-Difluor-2-desoxy-D-ribofuranosyl-3,5-di-O-benzoyl-1-(4- methylbenzol)sulfonat

Man versetzt 100 mg 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat mit 2 ml Dichlormethan, 0,042 ml Triethylamin und 55,3 mg p-Toluolsulfonylchlorid. Nach etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur ist die Titelverbindung in einem Verhältnis von beta zu alpha von 7,2 : 1 gebildet, wie eine Bestimmung durch HPLC mit Umkehrphase zeigt.
Zur Isolierung des beta-Sulfonats wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Schicht wird mit kalter 1 N HCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wird zu einem Öl eingeengt. Die Ausbeute an beta- und alpha-Sulfonatgemisch beträgt 100%, wie eine Bestimmung durch NMR-Spektroskopie zeigt.

Beispiel 11

Herstellung von an beta-Anomer angereichertem 2,2-Difluor-2-desoxy-D-ribofuranoyl-3,5-di-O-benzoyl-1- benzolsulfonat

Man versetzt 100 mg 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosvl-3,5-dibenzoat mit 2 ml Dichlormethan, 0,042 ml Triethylamin und 51,3 mg Benzolsulfonylchlorid. Nach etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur ist die Titelverbindung in einem Verhältnis von beta zu alpha von 7,4 : 1 gebildet, wie eine Bestimmung durch HPLC mit Umkehrphase zeigt.
Zur Isolierung des beta-Sulfonats wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Schicht wird mit kalter 1 N HCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wird zu einem Öl eingeengt. Die Ausbeute an octa- und alpha-Sulfonatgemisch beträgt 100% wie eine Bestimmung durch NMR-Spektroskopie zeigt.

Beispiel 12

Herstellung von an beta-Anomer angereichertem 2,2-Difluor-2-desoxy-D-ribofuranosyl-3,5-di-O-benzoyl-1-(2- naphthalin)sulfonat

Man versetzt 100 mg 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoal mit 1 ml Chloroform-d, 0,055 ml Triethylamin und 72 mg 2-Naphthalinsulfonylchlorid. Nach etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur ist die Titelverbindung in einem Verhältnis von beta zu alpha von 7 : 1 gebildet, wie eine Bestimmung durch HPLC zeigt. Zur Isolierung des beta-Sulfonats wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Schicht wird mit kalter IN HCl gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wird zu einem Öl eingeengt.

Beispiel 13

Herstellung von an beta-Anomer angereichertem 2,2-Difluor-2-desoxy-D-ribofuranosyl-3,5-di-O-benzoyl-1-(pbrombenzol)sulfonat

Man versetzt 7,56 g 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofixranosyl-3,5-dibenzoat mit 50 ml Dichlorethan und 3,06 ml Triethylamin bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre. Hierauf gibt man 10,3 g festes (p-Brombenzol)sulfonsäureanhydrid während 2 Minuten zusammen mit 25 ml 1,2-Dichlorethan zu. Nach etwa 2,5 Stunden bei Raumtemperatur ist die Titelverbindung in einem Verhältnis von beta zu alpha von 6 : 1 gebildet, wie eine Be stimmung durch HPLC mit Umkehrphase zeigt. Die Ausbeute an beta- und alpha-Sulfonatgemisch beträgt 100%, nie wiederum eine Bestimmung durch HPLC mit Umkehrphase zeigt.
Die vorliegende Erfindung ist unter Einschluß der bevorzugten Ausführungsformen hiervon im einzelnen beschrieben worden. Selbstverständlich kann der Fachmann aber auf Basis dieser Beschreibung Abwandlungen und/oder Verbesserungen der vorliegenden Erfindung vornehmen, die unter den Schutzumfang und das Konzept der Erfindung fallen, wie dies den folgenden Ansprüchen zu entnehmen ist.

Claims

1. Stereoselektives Verfahren zur Herstellung eines an beta-Anomer angereicherten Ribofuranosylderivats der Formel

worin jedes X unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxyschutzgruppen und Y ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Arylsulfonat und substituiertem Arylsulfonat, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lactol der Formel

worin X wie oben definiert ist, mit einem Säurefänger, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Trimethylamin, Triethylamin. Triisopropylamin, Tri-n-propylamin, Tributylamin, Tri-n-butylamin, Diisopropylethylamin, Dimethylethylamin, Diethylmethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylbenzylamin und Gemischen hiervon, und mit einem Sulfiermittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Arylsulfonylhalogeniden, substituierten Arylsulfonylhalogeniden, Arylsulfonylanhydriden und substituierten Arylsulfonylanhydriden, in einem inerten Lösemittel behandelt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Säurefänger einen pKa-Wert von etwa 8 bis etwa 20 hat.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Menge an Säurefänger etwa 1 Moläquivalent bis etwa 2 Moläquivalente beträgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin das substituierte Arylsulfonylhalogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid, 3-Nitrobenzolsulfonylchorid, 2,4-Dinitrobenzolsulfonylchlorid, p- Brombenzolsulfonylchlorid, p-Fluorbenzolsulfonylchlorid, 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid, 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid, p-Iodbenzolsulfonylchlorid, p-Chlorbenzolsulfonylchlorid 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid und p-Methylbenzolsulfonylchlorid.

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Arylsulfonylhalogenid ausgewählt ist aus Benzolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid und 2-Naphthalinsulfonylchlorid.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Lösemittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Toluol, Aceton, Anisol, Dichlormethan, 12-Dichlorethan, Xylolen, Glyme, Tetrahydrofuran, 1-Nitropropan, 2-Nitropropan, Dichlorfluormethan, Nitroethan, Chloroform und Gemischen hiervon.