DE69308400T2 - Verfahren zur Stereoselektivanionglycosylierung - Google Patents

Verfahren zur Stereoselektivanionglycosylierung

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein stereoselektives Anionglycosilierungsverfahren zur Herstellung von 2'- Desoxyfluor-β-nucleosiden.
  • Das fortgesetzte Interesse an der Synthese von 2'-Desoxyfluornucleosiden und deren Analogen basiert auf deren erfolgreicher Verwendung als therapeutisches Mittel zur Behandlung von viralen und krebsartigen Erkrankungen. Eine Verbindung von speziellem Interesse ist Gemcitabine; siehe Europäische Patentschrift Nr. 211 354 und U.S. Patent Nr. 4 526 988. Da diese Verbindungen β-Nucleoside sind, besteht ein Bedarf, diese Verbindungen in hoher Ausbeute bereitzustellen.
  • Eine kritische Stufe bei der Synthese von 2'-Desoxyfluornucleosiden ist die Kondensation oder Glycosilierung der Nucleobase und des Kohlenwasserstoffs unter Bildung einer N-Glycosidbindung. Verfahren zur Synthese von 2'-Desoxynucleosiden sind jedoch typischerweise nicht stereoselektiv und es werden Mischungen aus α- und β-Nucleosiden gebildet. Z.B. werden gemäß U.S. Patent Nr. 4 526 988 2-Desoxy-2,2-difluor-β-nucleoside nicht stereoselektiv erzeugt, sondern es wird ein Verhältnis von α- zu β-Anomer von 2-Desoxy-2,2-difluornucleosid von 4:1 erzeugt. Sogar eine Optimierung der Schutzgruppen konnte das Verhältnis von α zu β nicht über 1:1 erhöhen, siehe U.S. Patent Nr. 4 965 374, bei dem Benzoylschutzgruppen verwendet wurden. Die Synthese von 2'- Fluorarabinofuranosylverbindungen wird in EP-A 428 109 und WO-A 9201700 beschrieben.
  • Erfindungsgemäß wird ein stereoselektives Anionglycosilierungsverfahren zur Herstellung eines mit β-Anomer angereicherten Nucleosids der Formel
  • bereitgestellt, worin T ausgewählt ist aus Fluor und Wasserstoff und R eine Nucleobase ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
  • worin R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylresten, substituierten Alkylresten und Halogenresten; R&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-, Halogen-, Cyano-, Azido-, primären Amino- und sekundären Aminoresten; R&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylresten, substituierten Alkylresten und Halogenresten; R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -OH, -NH&sub2;, N(Alkyl), Halogen, Cyanoresten, Azidoresten, Alkoxyresten und Thioalkylresten; R&sub7; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Cyano-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Thioalkyl-, Thiocarboxamid- und Carboxamidresten; Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH, CR&sub8; und N; wobei R&sub8; Halogen, ein Carboxamid-, Thiocarboxamid-, Alkoxycarbonyl- und Nitrilrest ist; das umfaßt, daß man einen mit α-Anomer angereicherten Fluorkohlenwasserstoff der Formel
  • worin T wie oben definiert ist; X eine Hydroxyschutzgruppe ist; mit mindestens einem Moläquivalent eines Nucleobasensalzes (R') ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
  • worin R&sub1; bis R&sub7; und Q wie oben definiert sind; Z eine Hydroxyschutzgruppe ist; W eine Aminoschutzgruppe ist und M&spplus; ein Kation ist, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und die Schutzgruppen abspaltet, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden.
  • In diesem ganzen Dokument sind alle Temperaturen in Grad Celsius, alle Anteile, Prozentangaben und dgl. beziehen sich auf Gewichtseinheiten und alle Mischungen sind in Volumeneinheiten angegeben, wenn nicht anders angegeben. Anomere Mischungen werden ausgedrückt als Gewicht/Gewicht-Verhältnis oder als Prozentanteil. Der Ausdruck "Xylole" allein oder in Kombination bezieht sich auf alle Isomere von Xylol und Mischungen davon. Der Ausdruck "Lactol" allein oder in Kombination bezieht sich auf 2-Desoxy-2,2-difluor-D- ribofuranose oder 2-Desoxy-2-fluor-D-ribofuranose. Der Ausdruck "Kohlenhydrat" allein oder in Kombination bezieht sich auf ein Lactol, bei dem die Hydroxygruppe an Position C-1 durch eine wünschenswerte Abgangsgruppe ersetzt wurde. Der Ausdruck "Halogen" allein oder in Kombination bezieht sich auf Chlor, Iod, Fluor und Brom. Der Ausdruck "Alkylrest" allein oder in Kombination bezieht sich auf gerade, cyclische und verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, die bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten und bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, 3-Methylpentylgruppen und dgl., oder substituierte gerade und verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorethyl-, 1,2-Dichlorethylgruppen und dgl. Der Ausdruck "Alkoxyrest" allein oder in Kombination bezieht sich auf die allgemeine Formel AO, worin A ein Alkylrest ist. Der Ausdruck "Arylrest" allein oder in Kombination bezieht sich auf carbocyclische oder heterocyclische Gruppen, wie Phenyl-, Naphthyl-, Thienylgruppen und substituierte Derivate davon. Der Ausdruck "Thioalkylrest" allein oder in Kombination bezieht sich auf die allgemeine Formel BS, worin B ein Alkylrest oder Wasserstoff ist. Der Ausdruck "Ester" allein oder in Kombination bezieht sich auf die allgemeine Formel EOOC, worin E ein Alkylrest oder Arylrest ist. Der Ausdruck "aromatisch" allein oder in Kombination bezieht sich auf benzolartige Strukturen, die (4 n + 2) delokalisierte π-Elektronen enthalten. Der Ausdruck "Sulfonat" oder "Sulfonyloxy" allein oder in Kombination bezieht sich auf die allgemeine Formel GSO&sub3;, worin G ein Alkyl-, sustituierter Alkyl-, Aryl- oder substituierter Arylrest ist. Der Ausdruck "substituiert" allein oder in Kombination bezieht sich auf eine Substitution mit mindestens einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Cyano-, Halogen-, Carboalkoxy-, Toluoyl-, Nitro-, Alkoxy-, Hydroxy- und Dialkylaminoresten. Der Ausdruck "mit Anomer angereichert" allein oder in Kombination bezieht sich auf eine anomere Mischung, worin das Verhältnis eines spezifischen Anomers höher als 1:1 ist und schließt ein im wesentlichen reines Anomer ein.
  • Bei dem vorliegenden Anionglycosilierungsverfahren werden mit β-Anomer angereichertes 2'-Desoxy-2',2'-difluornucleoside und 2'-Desoxy-2'-fluornucleoside der Formel (I) hergestellt, indem ein mit α-Anomer angereichertes Kohlenhydrat der Formel (II) mit mindestens einem Moläquivalent eines Nucleobasensalzes in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird, wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt: Lösungsmittel Abspalten von Schutzgruppen
  • worin x, T, R' und R wie oben definiert sind.
  • Die Glycosilierungsreaktion erfolgt über eine SN2-Verdrängung. Daher leiten sich die mit β-Anomer angereicherten Nucleoside der vorliegenden Erfindung von mit α-Anomer angereicherten Kohlehydraten ab.
  • Das Lactolausgangsmaterial, das für die Verwendung in dem vorliegenden Anionglycosilierungsverfahren geeignet ist, ist allgemein im Stand der Technik bekannt und kann leicht mit Standardverfahren synthetisiert werden, die allgemein vom Fachmann auf diesem Gebiet angewendet werden. Z.B. lehrt U.S. Patent Nr.4 526 988 die Synthese von 2,2-Difluor-2-desoxy-D-ribofuranosen der Formel
  • worin X eine Hydroxyschutzgruppe ist. Außerdem lehren Reichman et al. in Carbohydr. Res. 42, 233 (1975) die Synthese von 2-Desoxy-2-fluor-D-ribofuranosen der Formel
  • worin X eine Hydroxyschutzgruppe ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranose-3,5-dibenzoat als Lactolausgangsmaterial angewendet.
  • Glycosilierungsreaktionen erfordern typischerweise, daß die Hydroxygruppen des Lactols der Formeln (III) und (IV) geschützt werden, um zu verhindern, daß die Hydroxygruppen mit dem Nucleobasenderivat reagieren, oder in anderer Weise zersetzt werden. Hydroxyschutzgruppen (X), die zur Verwendung für das vorliegende Glycosilierungsverfahren geeignet sind, können aus bekannten Schutzgruppen, die auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie verwendet werden, ausgewählt werden. Die ausgewählte Hydroxyschutzgruppe kann bevorzugt wirksam in das Lactol eingeführt werden und leicht entfernt werden, sobald die Glycosilierungsreaktion abgeschlossen ist. Hydroxyschutzgruppen, die im Stand der Technik bekannt sind, werden in Kapitel 3 von Protective Groups in Organic Chemistry McOmie Ed., Plenum Press, New York (1973) und Kapitel 2 von Protective Groups in Organic Synthesis, John Green, J. Wiley and Sons, New York (1981) beschrieben; bevorzugt sind esterbildende Gruppen, wie Formyl-, Acetyl-, substituierte Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pivalamido-, 2-Chloracetyl-, Benzoyl-, substituierte Benzoyl-, Phenoxycarbonyl-, Methoxyacetylgruppen; Carbonatderivate, wie Phenoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Vinyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- und Benzyloxycarbonylgruppen; alkyletherbildende Gruppen, wie Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, t-Butyl-, Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Allyl-, Tetrahydrothienyl-, 2-Methoxyethoxymethylgruppen und silyletherbildende Gruppen, wie Trialkylsilyl-, Trimethylsilyl-, Isopropyldialkylsilyl-, Alkyldiisopropylsilyl-, Triisopropylsilyl-, t- Butyldialkylsilyl- und 1,1,3,3-Tetraisopropyldiisoxanylgruppen; Carbamate, wie N-Phenylcarbamat und N-Imidazoylcarbamat; bevorzugter sind jedoch Benzoyl-, monosubstituierte Benzoyl- und disubstituierte Benzoyl-, Acetyl-, Pivaloyl-, Triphenylmethylether und silyletherbildende Gruppen, insbesondere t-Butyldimethylsilylgruppen, wobei Benzoylgruppen am meisten bevorzugt sind.
  • Für das Binden der Hydroxyschutzgruppen an das Lactol werden typische Reaktionsbedingungen angewendet, die von der Art der ausgewählten Schutzgruppe abhängen. Geeignete Reaktionsbedingungen werden in U.S. Patent Nr. 4 526 988 diskutiert.
  • Um eine wirksame Reaktion des Nucleobasensalzes mit dem Kohlenhydrat zu erreichen, wird eine geeignete Abgangsgruppe stereoselektiv an das Lactol an Position C-1 gebunden, um das Lactol zu aktivieren und das mit α-Anomer angereicherte Kohlenhydrat der Formel (II) zu erzeugen. Die Abgangsgruppe ist Iod.
  • Die Herstellung der mit α-Anomer angereicherten Kohlenhydrate der Formel (II) wird in der gleichzeitig schwebenden Anmeldung mit gleichem Datum, EP-A 576 231, beschrieben. Es ist erforderlich, ein 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-1-β-sulfonat mit geschützten Hydroxygruppen mit einer Halogenidquelle in einem inerten Lösungsmittel in Kontakt zu bringen, um ein mit α-Anomer angereichertes 2-Desoxy-2,2-difluor-D-1-α- halogen-ribofuranosyl zu bilden.
  • Die hier angewendeten Nucleobasen sind dem organischen Chemiker allgemein bekannt und eine Diskussion ihrer Synthese ist nicht notwendig. Um jedoch für das vorliegende Glycosilierungsverfahren geeignet zu sein, enthalten die Nucleobasen oder ihre tautomeren Äquivalente, die Amino- oder Hydroxygruppen tragen, bevorzugt Schutzgruppen, wie Aminoschutzgruppen (W) und/oder Hydroxyschutzgruppen (Z), abhängig von der Art des ausgewählten Nucleobasenderivats. Die Schutzgruppe verhindert, daß die Hydroxy- oder Aminogruppen eine konkurrierende Reaktionsstelle für das mit α-Anomer angereicherte Kohlenhydrat der Formel (II) bilden. Die Schutzgruppen werden an die Nucleobase gebunden, bevor sie mit dem mit α-Anomer angereicherten Kohlenhydrat der Formel (II) umgesetzt wird und können anschließend entfernt werden. Ein Verfahren, um Nucleobasen zu schützen, wird in U.S. Patent Nr. 4 526 988 beschrieben.
  • Bevorzugte Aminoschutzgruppen (W) für Pyrimidinnucleobasen werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus silyletherbildenden Gruppen, wie Trialkylsilyl-, t-Butyldialkylsilyl- und t-Butyldiarylsilylgruppen. Carbamaten, wie t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl- und 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen, Formyl-, Acetyl-, Benzoyl- und Pivalamidogruppen; etherbildenden Gruppen, wie Methoxymethyl-, t-Butyl-, Benzyl-, Allyl- und Tetrahydropyranylgruppen; bevorzugter sind Trimethylsilylgruppen. Bevorzugte Aminoschutzgruppen (W) für Purinnucleobasen werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylcarboxamiden, Halogenalkylcarboxamiden und Arylcarboxamiden, wie 2-Trialkylsilylethoxymethyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, t-Butyl-, Phthalamido-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Methoxymethylether-, Methoxythiomethyl-, Trityl-, Pivalamido-, t-Butyldimethylsilyl-, t-Hexyldimethylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Trichlorethoxycarbonyl-, Trifluoracetyl-, Naphthoyl-, Formyl-, Acetylgruppen; Sulfonamiden, wie Alkylsulfonamido- und Arylsulfonamidogruppen und bevorzugter ist die Pivalamidogruppe. Außer als Aminoschutzgruppe zu dienen, erhöht die Pivalamidoschutzgruppe die Löslichkeit von notorisch unlöslichen Purinnucleobasenderivaten und steuert die N-glycosidische Kupplung der Pyrinbase zu dem 9-Regioisomer statt dem 7-Regioisomer.
  • Bevorzugte Hydroxyschutzgruppen (Z) für Pyrimidinnucleobasen werden ausgewählt aus silyletherbildenden Gruppen, wie Trialkylsilylgruppen; Carbamaten, wie t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl- und 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen; carbocyclischen Estern, wie Formyl-, Acetyl- und Pivalamidogruppen; bevorzugt sind Trimethylsilylgruppen. Bevorzugte Hydroxyschutzgruppen (z) für Purinnucleobasen werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus etherbildenden Gruppen, wie Benzyl-, t-Butyl-, Trityl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Methoxymethyl-, Tritylgruppen; Estern, wie Formyl-, Acetylpropionyl-, Pivalamido-, Benzoyl-, substituierten Benzoylgruppen; Carbonaten, wie Carbobenzoxy-, t-Butoxycarbonyl-, Carbethoxy-, Vinyloxycarbonylgruppen; Carbamaten, wie N,N-Dialkylcarbamoylgruppen; Trialkylsilylethern, wie t- Butyltrimethylsilyl-, t-Hexyldimethylsilyl-, Triisopropylsilylgruppen; bevorzugter sind Pivalamidogruppen.
  • Um Schutzgruppen der Nucleobasen für das vorliegende Verfahren bereitzustellen, können die Schutzgruppen selbst geschützt sein.
  • Außerdem ist es oft ratsam, Ketosauerstoffatome an den Nucleobasen in die geschützte Enolform umzuwandeln. Dies macht die Nucleobasen nucleophiler und erhöht die Reaktivität der Nucleobase mit dem mit α- Anomer angereichertem Kohlenhydrat der Formel (II). Am besten ist es, die Ketosauerstoffatome zu enolisieren und Silylschutzgruppen für sie vorzusehen.
  • Die in dem vorliegenden Verfahren angewendeten Nucleobasen werden in Anionen (Salze) umgewandelt, um ihre Reaktivität mit dem mit α-Anomer angereicherten Kohlenhydrat der Formel (II) weiter zu verbessern. Die Bildung der Nucleobasenanionen besteht darin, eine Base der Nucleobase in einem Lösungsmittel zuzugeben. Die Base kann ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Natrium-t-butoxid, Kaliumhydroxid, Kalium-t-butoxid, Kaliumethoxid, Kaliummethoxid, Natriumethoxid, Natriummethoxid, Natriumhydrid, Lithiumhydrid und Kaliumhydrid. Alternativ kann die Base ausgewählt werden aus Trialkylamin oder Tetraalkylammonium. Das Lösungsmittel kann ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, N-Methylpyrrolidinon, Sulfolan, Dimethylsulfoxid und Mischungen davon. Das zur Herstellung der Nucleobase verwendete Lösungsmittel kann vor der Glycosilierungsreaktion entfernt werden oder mit dem Reaktionslösungsmittel vermischt werden, vorausgesetzt, die Mischung ist inert gegenüber der Glycosilierungsreaktion.
  • Die zur Verwendung für das vorliegende Glycosilierungsverfahren geeigneten Reaktionslösungsmittel müssen unter den Bedingungen der Glycosilierungsreaktion inert sein. Bevorzugte Reaktionslösungsmittel werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Dichlorfluormethan, Aceton, Toluol, Anisol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Acetonitril, N,N-Dimethylacetamid, Methanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethoxymethan, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid und Mischungen davon.
  • Erfindungsgemäß wird eine mindestens äquimolare Menge eines Nucleobasensalzes angewendet bezogen auf die Gesamtmenge an angewendetem Kohlenhydrat. Jedoch wird bevorzugter ein Überschuß an Nucleobasensalz angewendet in einer Menge von mehr als 1 Äquivalent bis etwa 10 Äquivalenten und bevorzugter etwa 2 Äquivalenten bis etwa 4 Äquivalenten.
  • Die in dem vorliegenden Verfahren angewendete Temperatur der Glycosilierungsreaktion ist 23ºC bis 170ºC; bevorzugter 23ºC bis 130ºC und am meisten bevorzugt 23ºC bis 50ºC. Die Glycosilierungsreaktion wird bevorzugt unter atmosphärischen Bedingungen durchgeführt und ist im wesentlichen innerhalb von etwa 5 Minuten bis etwa 6 Stunden abgeschlossen.
  • Es ist ratsam, daß die Reaktion zwischen dem mit α-Anomer angereicherten Kohlenhydrat der Formel (II) und dem Nucleobasensalz in einer trockenen Atmosphäre durchgeführt wird, z.B. in Gegenwart von trokkener Luft, Stickstoff oder Argon, obwohl dies nicht kritisch ist. Der Grund dafür ist, daß bestimmte Nucleobasensalze empfindlich gegenuber Feuchtigkeit sind.
  • Das Fortschreiten des vorliegenden Glycosilierungsverfahrens kann verfolgt werden mit Verfahren, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, z.B. Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) und Dünnschichtchromatographie (DC), die verwendet werden können, um die Gegenwart des Nucleosidproduktes nachzuweisen.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Glycosilierungsverfahren werden die mit β-Anomer angereicherten Nucleoside hergestellt in einem Verhältnis von β-Anomer zu α-Anomer von mehr als 1:1 bis etwa 10:1.
  • Die letzte Phase der Reaktionssequenz ist die Entfernung der Schutzgruppen X, Z und/oder W von dem blockierten Nucleosid der Formel (II). Bei dem ungeschützten Nucleosid wird das gleiche Anomerenverhältuis erhalten durch Entfernung der Schutzgruppen.
  • Die meisten Silyl- und Silylaminoschutzgruppen werden leicht abgespalten durch die Verwendung eines protischen Lösungsmittels, wie Wasser oder Alkohol. Die Acylschutzgruppen, z.B. Benzoylgruppen und Acylaminoschutzgruppen, werden durch Hydrolyse mit einer starken Base bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 100ºC entfernt. Starke oder mäßig starke lassen, die zur Verwendung in dieser Reaktion geeignet sind, sind Basen mit einem pKa (bei 25ºC) von etwa 8,5 bis etwa 20,0. Solche Basen schließen Alkalihydroxide. wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalialkoxide, wie Natriummethoxid oder Kalium-t-butoxid; Alkaliamide; Amine, wie Diethylamin, Hydroxylamin, Ammoniak und dgl. und andere ubliche Basen, wie Hydrazin und dgl. ein. Mindestens 1 Äquivalent Base ist für jede Schutzgruppe erforderlich.
  • Die Acylschutzgruppen können auch mit sauren Katalysatoren entfernt werden, z.B. Methansulfon- Säure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit sauren Ionenaustauscherharzen. Es ist bevorzugt, eine solche Hydrolyse bei relativ hoher Temperatur durchzuführen, z.B. der Rückflußtemperatur der Mischung, aber Temperaturen, wie z.B. Umgebungstemperatur, können verwendet werden, wenn besonders starke Säuren verwendet werden.
  • Die Entfernung von Etherschutzgruppen wird mit bekannten Methoden durchgeführt, z.B. mit Ethanthiol und Aluminiumchlorid.
  • Die t-Butyldimethylsilylschutzgruppe erfordert zu ihrer Entfernung saure Bedingungen, z.B. den Kontakt mit gasförmigem Halogenwasserstoff.
  • Die Entfernung der Schutzgruppen kann geeigneterweise in alkoholischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, insbesondere in wäßrigen Alkanolen wie Methanol. Jedoch kann die Deblockierungsreaktion auch in irgendeinem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, z.B. Polyolen einschließlich Ethylenglycol, Ethern, wie Tetrahydrofuran, Ketonen, wie Aceton und Methylethylketon oder Dimethylsulfoxid.
  • In einer bevorzuten Ausführungsform wird für die Deblockierungsreaktion Ammoniak angewendet, um eine Benzoylhydroxyschutzgruppe zu entfernen, bei einer Temperatur von etwa 10ºC. Es ist jedoch bevorzugt, einen Überschuß an Base in dieser Reaktion zu verwenden, obwohl die Menge der verwendeten überschüssigen Base nicht kritisch ist.
  • Die mit β-Anomer angereicherten Nucleoside der vorliegenden Erfindung können aus der Reaktionsmischung extrahiert und/oder isoliert werden mit dem in U.S. Patent Nr. 4 965 374, Chou, beschriebenen Verfahren oder mit üblichen Methoden, die auf diesem Gebiet bekannt sind, z.B. durch Extraktion, Kristallisation etc.
  • Die folgenden Beispiele erläutern spezifische Aspekte der vorliegenden Erfindung und sollen den Schutzbereich in keiner Weise beschränken und sollten nicht so ausgelegt werden.
    • Beispiel 1 Herstellung von mit β-Anomer angereichertem 1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-(N-pivalamido)aminopyrimid-2-on in Acetonitril
  • N-Pivaloylcytosin (0,098 g, 0,5 mmol) wurde in Acetonitril (1,5 ml) suspendiert und mit Kalium-t- butoxid (0,062 g, 0,55 mmol) versetzt und unter Stickstoffatmosphäre bei 25ºC gerührt, um das Kaliumsalz von N- Pivaloylcytosin zu bilden.
  • 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-1-α-iod (0,244 g, 0,5 mmol) in Acetonitril (1,5 ml) wurde zu dem obigen Salz zugegeben und die gesamte Mischung wurde 24 Stunden lang bei 60ºC umgesetzt, um ein blockiertes Nucleosid zu bilden. Die HPLC-Analyse bestätigte den Abschluß der Reaktion und zeigte ein Verhältnis von β-Anomer zu α-Anomer von 1,13:1.
    • Vergleichsbeispiel 2 Herstellung von mit β-Anomer angereichertem 1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carbonitril in Acetonitril
  • 1,2,4-Triazol-3-carbonitril (0,101 g, 1,03 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) suspendiert und mit Natriumhydrid (0,0445 g, 1,12 mmol) versetzt und unter Stickstoffatmosphäre bei 25ºC gerührt, um das entsprechende Natriumsalz von Triazol zu bilden. 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-1-α-brom (0,451 g, 1,02 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde zu dem obigen Salz zugegeben und die gesamte Mischung 78 Stunden lang bei 82ºC umgesetzt, um em blockiertes Nucleosid zu bilden. Die HPLC-Analyse bestätigte den Abschluß der Reaktion und zeigte ein Verhältnis von β-Anomer zu α-Anomer von 1,2:1.
  • Um das Nucleosidprodukt zu isolieren, wurde die Reaktionsmischung eingedampft unter Bildung eines öligen Feststoffs, mit Ethylacetat verdünnt, mit Natriumbicarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisierte aus Ethanol und ergab 30 mg des im Titel genannten Produktes in einer Ausbeute von 6%; Schmelzpunkt 225º bis 226ºC. MS (FD) M/Z 455 (M+1).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub6;F&sub2;N&sub4;O&sub5;:
  • (Theorie) C 58,15; H 3,55; N 12,33;
  • (Gefunden) C 58,36; H 3,79; N 12,10.
    • Beispiel 3 Herstellung von mit β-Anomer angereichertem 1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carbonitril in Acetonitril
  • 1,2,4-Triazol-3-carbonitril (0,272 g, 2,89 mmol) wurde in Acetonitril (20 ml) suspendiert mit Natriumhydrid (0,094 g, 2,7 mmol) versetzt und unter Stickstoffatmosphäre bei 25ºC gerührt, um das Natriumsalz des Triazols zu bilden.
  • 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuanosyl-3,5-dibenzoyl-1-α-iod (0,941 g, 1,9 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurde zu dem obigen Salz zugegeben und die gesamte Mischung 48 Stunden lang bei 82ºC umgesetzt, um ein blockiertes Nucleosid zu bilden. Die HPLC-Analyse bestätigte den Abschluß der Reaktion und zeigte ein Verhältnis von β-Anomer zu α-Anomer von 3,5:1.
  • Um das Nucleosidprodukt zu isolieren, wurde die Reaktionsmischung eingedampft unter Bildung eines öligen Feststoffs, mit Ethylacetat verdünnt, mit Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisierte aus Ethanol und ergab 0,421 g des im Titel genannten Produktes; Schmelzpunkt 225ºC bis 226ºC bei einer Ausbeute von 48%. MS (FD) M/Z 455 (M+1).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub6;F&sub2;N&sub4;O&sub5;:
  • (Theorie) C 58,15; H 3,55; N 12,33;
  • (Gefunden) C 58,35; H 3,65; N 12,33.
    • Beispiel 4 Herstellung von mit (9)-Regioisomer-β-anomer angereichertem 1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-6-cyanopurin in N,N-Dimethylacetamid
  • 6-Cyanopurin (0,92 g, 6,35 mmol) wurde in N,N-Dimethylacetamid (12 ml) suspendiert und mit Natriumhydrid (0,396 g, 8,25 mmol) versetzt und unter Stickstoffatmosphäre bei 25ºC gerührt unter Bildung des Natriumsalzes von 6-Cyanopurin.
  • 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-1-α-iod (3,09 g, 6,35 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (4 ml) wurde zu dem obigen Salz zugegeben und die gesamte Mischung 5 Stunden lang bei 70ºC umgesetzt, um ein blockiertes Nucleosid zu bilden. Die HPLC-Analyse bestätigte den Abschluß der Reaktion und zeigte ein Verhältnis von β-Anomer zu α-Anomer von 1,2:1.
  • Um das Nucleosidprodukt zu isolieren, wurde die Reaktionsmischung gekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Etbylacetat gelöst, mit 0,2 M Lithiumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Säulenchromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat 9:1) ergab 0,21 g des im Titel genannten Produktes in einer Ausbeute von 6,5%. MS (FD) 506 (M+1).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub1;&sub7;F&sub2;N&sub5;O&sub5;:
  • (Theorie) C 59,41; H 3,39; N 13,86;
  • (Gefunden) C 59,85; H 3,49; N 13,48.
    • Beispiel 5 Herstellung von mit (9)-Regioisomer-β-anomer angereichertem 1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-2,6-(dipivalamido)diaminopurin in Acetonitril
  • 2,6-(Dipivalamido)diaminopurin (0,159 g, 0,5 mmol) wurde in Acetonitril (1,5 ml) suspendiert und mit Kalium-t-butoxid (0,062 g, 0,55 mmol) versetzt und unter Stickstoffatmosphäre bei 25ºC gerührt, um das Kaliumsalz von 2,6-(Dipivalamido)diaminopurin zu bilden.
  • 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-1-α-iod (0,244 g, 0,5 mmol) in Acetonitril (1,5 ml) wurde zu dem ebigen Salz zugegeben und die gesamte Mischung 16 Stunden lang bei 60ºC umgesetzt, um ein blockiertes Nucleosid zu bilden. Die HPLC-Analyse bestätigte den Abschluß der Reaktion und zeigte ein Verhältnis von β-Anomer zu α-Anomer von 2,2:1.
  • Um das Nucleosidprodukt zu isolieren, wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt, die organische Phase mit Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abgetrennt und zur zu einem Öl eingeengt. Eine Säulenchromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat 1:1) und eine anschließende Umkristallisation ergab 0,085 g des im Titel gennanten Produktes bei einer Ausbeute von 25%. MS (FD) 679 (M+1).
    • Beispiel 6 Herstellung von mit β-Anomer angereichertem 1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-(benzylamino)pyrimid-2-on in N,N-Dimethylacetamid
  • N-Benzylcytosin (0,099 g, 0,493 mol) wurde in N,N-Dimethylacetamid (2,0 ml) suspendiert und mit Natriumhydrid (0,0256 g, 0,534 mol) versetzt und unter Stickstoffatmosphäre bei 25ºC gerührt, um das Natriumsalz von N-Benzylcytosin zu bilden.
  • 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-1-α-iod (0,201 g, 0,411 mol) in N,N-Dimethylacetamid (1,5 ml) wurde zu dem obigen Salz zugegeben und die gesamte Mischung 5 Stunden lang bei 23ºC umgesetzt, um ein blockiertes Nucleosid zu bilden. Die HPLC-Analyse bestätigte den Abschluß der Reaktion und zeigte ein Verhältnis von β-Anomer zu α-Anomer von 1,9:1.
  • Die Reaktionslösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Eine Säulenchromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat 9:1) ergab 0,015 mg des im Titel genannten Produktes in einer Ausbeute von 6,5%. MS (FD) 562 (M+2).
    • Beispiel 7 Herstellung von mit β-Anomer angereichertem Ethyl-1-(2'-desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxylat in N,N-Dimethylacetamid
  • Ethyl-1,2,4-triazol-3-carboxylat (0,723 g, 5,13 mol) wurde in N,N-Dimethylacetamid (2,5 ml) suspendiert, mit Natriumhydrid (0,123 g, 5,13 mol) versetzt und unter Stickstoffatmosphäre bei 25ºC gerührt, um das Natriumsalz des Triazols zu bilden.
  • 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofüranoyl-3,5-dibenzoyl-1-α-iod (2,0 g, 4,11 mol) in N,N-Dimethylacetamid (2,5 ml) wurde zu dem obigen Salz zugegeben und die gesamte Mischung 24 Stunden lang bei 23ºC umgesezt, um ein blockiertes Nucleosid zu bilden. Die HPLC-Analyse bestätigte den Abschluß der Reaktion und zeigte ein Verhältnis von β-Anomer zu α-Anomer von 3:1.
  • Die rohe Reaktionsmischung wurde gereinigt, indem das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt wurde und eine Säulenchromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat 9:1) angewendet wurde. Die vereinigte theoretische Ausbeute von α- und β-Regioisomeren (A und B unten) der blockierten Nucleoside war 67%.
  • A. Ethyl-1-(2'-desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-β-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxylat (436 mg, 21,2% Ausbeute)
  • Umkristallisation von "A" aus Ethylacetat-Isooctan lieferte 267 mg des reinen β-Anomers in einer Ausbeute von 13%.
  • B. Ethyl-1-(2'desoxy-2',2-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-β-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-5-carboxylat (855 mg, 41,5% Ausbeute)
    • Beispiel 8 Herstellung von mit β-Anomer angereichertem 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-1-β-(2-amino-6-chlorpurin) in Dimethylacetamid
  • Zu einer Suspension von 2-Amino-6-chlorpurin (82,6 mol, 14,0 g) in Dimethylacetamid (900 ml) bei 0ºC wurde unter Stickstoff pulverförmiges Kaliumhydroxid (99,12 mol, 5,55 g) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Bildung einer Lösung gerührt. 2-Desoxy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-1- α-iod (82,6 mol, 40,31 g) in Dimethylacetamid (450 ml) wurde zugegeben. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur erwarmen gelassen und unter Stickstoff über Nacht gerührt.
  • Das Produkt wurde extrahiert, indem Ethylacetat und Kochsalzlösung zugegeben wurden. Die organische Phase wurde nacheinander mit 1 n HCl, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
  • Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, was ein Verhältnis von β- Anomer zu α-Anomer von 3:1 von 2-Desoxy-2,2-difluorid-ribofuranoyl-3,5-dibenzoyl-1-(2-amino-6-chlorpurin) lieferte. ¹H NMR (300 MHz, CD&sub3;OD): δ 4,68 (m, 2H, 4'-H, 5'a-H), 4,90 (m, 1H, 5'b-H), 6,02 (m, 1H, 3'-H), 6,29 (m, 1H, 1'-H), 7,53 (m, 6H, Bz), 7,92 (s, 1H, 8'-H), 8,05 (m, 4H, Bz).
  • Bei dem Dibenzoylzwischenprodukt (0,49 mmol, 260 mg) wurden die Schutzgruppen abgespalten, indem es in Methanol bei 0ºC suspendiert wurde und die Mischung mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt wurde. Die entstehende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde dann mit Stickstoff gespült und eingedampft. Das im Titel genannte Produkt wurde dann gereinigt, indem mit einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, gewaschen wurde, um die Benzoatnebenprodukte zu entfernen. Das β-Anomer wurde mit Reversed-Phase-HPLC abgetrennt. ¹H NMR (300 MHz, CD&sub3;OD): δ 3,90 (m, 3H, 4'-H, 5'-H), 4,58 (m, 1H, 3'-H), 6,27 (dd, 1H, 1'-H), 8,31 (s, 1H, 8-H).

Claims (3)

1. Stereoselektives Anionglycosilierungsverfahren zur Herstellung von mit β-Anomer angereichertem Nucleosid der Formel
worin T ausgewählt ist aus Fluor oder Wasserstoff und R eine Nucleobase ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
worin R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylresten, substituierten Alkylresten und Halogenresten; R&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-, Halogen-, Azide-, primären Amino- und sekundären Aminoresten; R&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylresten und Halogenresten; R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -OH, -NH&sub2;, N(Alkyl), Halogen, Alkoxy- und Thioalkylresten; R&sub7; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen-, Cyano-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Thioalkyl-, Thiocarboxamid- und Carboxamidresten; Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH, CR&sub8; und N; wobei R&sub8; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Carboxamid-, Thiocarboxamid-, Alkoxycarbonyl- und Nitrilresten; umfassend, daß man einen mit α- Anomer angereicherten Fluorkohlenwasserstoff der Formel
worin T wie oben definiert ist und X eine Hydroxyschutzgruppe ist, mit mindestens einem Moläquivalent eines Nucleobasensalzes (R') ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
worin R&sub1; bis R&sub7; und Q wie oben definiert sind; Z eine Hydroxyschutzgruppe ist, W eine Aminoschutzgruppe ist und M&spplus; ein Kation ist, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und die Schutzgruppen abspaltet, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin M&spplus; ein Natrium- oder Kaliumkation ist.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Reaktionstemperatur 23ºC bis 130ºC ist.
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