DE2453271A1 - Substituierte phenyl- und naphthylester von prostaglandin e tief 1, e tief 2, a tief 1, a tief 2 und f tief 2alpha und deren 15-alkyl- und 15(r)-15-alkylsubstituierten analogen sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Substituierte phenyl- und naphthylester von prostaglandin e tief 1, e tief 2, a tief 1, a tief 2 und f tief 2alpha und deren 15-alkyl- und 15(r)-15-alkylsubstituierten analogen sowie verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
15-alkyl- und 15(R)-15-alkylsubstituierten Analogen
sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
Vorliegende Erfindung betrifft neue, optisch aktive und racemische substituierte Phenyl- und Naphthylester von
Prostaglandin E1 (PGE1), Prostaglandin E2 (PGE2), Prostaglandin
A1 (PGA1), Prostaglandin A2 (PGA2) und Prostaglandin
und der
- und 15(R)-15-alkylsubsti-
tuierten Analogen der zuvor genannten natürlich vorkommenden Prostaglandine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
PGE1 besitzt die Formel
COOH
H OH 509822/0972
Ein systematischer Name für PGE. ist 7- [3<x-Hydroxy-2ß-/T3S)-3-hydroxy-trans-l-octenyl7-5-oxo-la-cyclopentyl}"-
heptansäure.
PGE2 besitzt die Formel
COOH
(M)
Ein systematischer Name für PGE2 ist 7-i3<x-Hydroxy-2ß-
</T3S)-3-hydroxy-trans-l-octenyl7-5-oxo-la-cyclopentylj-cis-5-heptansäure.
besitzt die Formel
COOH
(Ml)
Ein systematischer Name für PGA ist 7-{2ß-/T3S)-Hydroxytrans-l-octenyl7-5"-oxo-la-cyclo-3~penteny3^
heptansäure.
PGA2 besitzt die Formel
COOH
(IV)
ifbH
509822/0972
Ein systematischer Name für PGA- ist 7-{2ß-/^3S)-3-Hydroxytrans-l-octenyl.7-5-oxo-lct-cyclo-3-pentenyli
-cis-5-heptansäure.
PGP2a besitzt die Formel
COOH
(V)
H OH
Ein systematischer Name für ,PGF2a ist 7-{3a,5a-Dihydroxy-
2ß-/T3S)-3-hydroxy-trans-l-octenyl7-la-cyclopentyl}-cis-5-heptansäure.
Es ist bekannt, daß PGEu und PGE2 für eine Vielzahl von
pharmakologischen und medizinischen Zwecken brauchbar sind, beispielsweise für die Einleitung von Wehen und des Aborts
bei schwangeren Frauen und trächtigen Tieren, zur Regulierung der Menstruation sowohl be:L·schwangeren und nichtschwangeren
Frauen als auch bei trächtigen und nichtträchtigen Tieren, zur Verminderung und· Steuerung.der
bei
Magensekretion und als blutdrucksenkendes Mittel7Säugetieren,
einschließlich Menschen (vgl. Bergstrom u.a., Pharmacol. Rev. Band 20, Seite 1 (1968) und die dort zitierten
Literaturstellen. Bezüglich racemischem PGE1 und
racemischem PGEp vgl. z.B. V/.P. Schneider u.a., J. Am.
Chem. Soc, Band 91, Seite 5372 (1969) ).
PGA1 und PGA2 sind bekanntermaßen ebenfalls für eine Vielzahl
von pharmakologischen und medizinischen Zwecken brauchbar, beispielsweise zur Herabsetzung und Steuerung einer
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übermäßigen Magensekretion, zur Erhöhung des Blutflusses
in der Niere von Säugetieren, wie im Falle einer renalen Dysfunktion, zur Kontrolle von Spasmen und Erleichterung
der Atmung bei asthmatischen Zuständen sowie als blutdrucksenkendes Mittel bei Säugetieren, einschließlich Menschen
/vgl. Bergstrom u.a., a.a. ö.; bezüglich PGA vgl. z.B.
P.W. Ramwell, Nature, Band 221, Seite 1251 (19β9); bezüglich' PGAp, vgl. z.B. J. Martel u.a., Tetrahedron Letters
(1972), Seite 1491.7.
Auch PGPpa ist bekanntlich für eine Vielzahl von pharmakologischen
und medizinischen Zwecken brauchbar, beispiels weise zur Einleitung der Wehen und des Abortes bei
schwangeren Frauen und trächtigen Tieren, zur Regulierung der Menstruation bei schwangeren und nichtschwangeren
Frauen als auch bei trächtigen und nichtträchtigen Tieren, sowie zur Herabsetzung und Kontrolle der Magensekretion
/vgl. Bergstrom u.a., a.a.O.; bezügliche racemischem PGF„
vgl. E.S, Corey u.a., J.Am.Chem.Soc., Band 91, Seite 5675
(1969)_7.
Das 15-Alkyl-PGE^-Analoge und dessen 15(R)-Epimer besitzen
die Formel
COÖH
CVl )
γι ■
Das 15-Alkyl-PGE2-Analoge und dessen 15(R)-Epimer besitzen
die Formel
509822/0972
COOH
(VIl)
Das 15-Alkyl-PGA -Analoge und dessen 15(R)-Epimer besitzen
die Formel
COOH
( VIII )
Das 15-Alkyl-PGA2-Analoge und dessen 15(R)-Epimer besitzen
die Formel
COOH
Das 15-Alkyl-PGFp -Analoge und dessen 15(R)-Epimer besitzen
die Formel
COOH
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worin Y1 jeweils eine der Gruppen
y ^„ ,''^V. oder ^- ->.
CH3 OH, C2H5 OH, CH3 OH, C2H5 OH,
bedeutet, wobei in Übereinstimmung mit der üblichen Konvention eine gestrichelte Linie eine Verknüpfung der Hydroxygruppe
mit der Seitenkette beim Kohlenstoffatom 15 die natürliche oder "S"-Konfiguration, und die durchgezogene
Linie eine Verknüpfung der Hydroxygruppe in epi- oder "R"-Konfiguration
bedeutet /vgl. z.B. Nugteren u.a., Nature, Band 212, Seite 38 (1966) und Cahn, J. Chem. Ed., Band 41,
Seite 116 (1964)_7. Die 15-Alkyl- und -PGEp- und -PGP- -Analoga sind in ihren optisch aktiven
und racemischen Formen bekannt (vgl. z.B. US-PS 3 728 382). Die 15-Alkyl- und 15(R)-IS-AIlCyI-POA1- und -PGA2-Analoga
sind ebenfalls in ihren optisch aktiven und racemischen Formen bekannt (vgl. z.B. BE-PS 772 581J, Referat in Derwent
Farmdoc Nr. I9694 T). Diese Analoga sind ebenfalls zu den
zuvor beschriebenen pharmakologischen Zwecken brauchbar»
Von den zuvor beschriebenen Verbindungen sind auch Ester
bekannt, wobei das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe durch
einen Kohlenwasserstoff- oder substituierten Kohlenwasserstoff rest ersetzt ist. Beispiele für derartige Ester sind:
der Methylester von PGE1 /B.Samuelsson, J. Biol. Chem.
Band 238, Seite 3229 (1963); vgl. auch US-PS 3 O69 322_7;
die Methylester von 15-Methyl-PGE1 und dl-15rMethyl-PGE1
/vgl. G.L. Bundy u.a., Ann. N.Y. Acad. Sei., Band I80,
Seite 76 (197127; der Äthylester von PGE1 (vgl.
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R. Ryhage u.a., Biochem. Biophys.Res.Commun., Band 19.,
Seite 279 (19652"» und der Octafluor-1-pentylester von
(vgl. BE-PS 775 106, Referat in Derwent Parmdoc Nr. 337O5T);
der Methylester von PGEp (vgl. B. Samuelsson, J. Biol. Chem.,
Band 238, Seite 3229 (196317; der Methylester von 15-Methy1-PGE2
/vgl. J. Am.Chem. Soc. Band 9M9 Seite 365I (197227;
der Decylester von PGE2 (vgl. BE-PS 765 732, Referat in
Derwent Parmdoc Nr. 6758OS); der 2-Phenoxyäthylester von
PGE2 (vgl. BE-PS 776 294, Referat in Derwent Parmdoc Nr.
39OIIT); der Phenyl- und die Alkylphenylester von PGE3
(vgl. GB-PS 1 282 661, Referat in Derwent Parmdoc Nr. 67^38R)
der p-(l,l,3,3-Tetramethyl-butyl)-phenylester von PGE2 und
der α- (und ß-)-Naphthylester von PGEp sowie der 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylester
von PGE3 (vgl. BE-PS 775 106,
Referat in Derwent Farmdoc Nr. 337O5T); der Methylester von
PGA1 und PGA2 7~Biochem. J., Band IO5, Seite 1251 (196717;
der Methylester von PGF2(χ /_~vgl. J. Biol. Chem., Band 238,
Seite 3229 (1963^7; der Methylester von racemischem PGP2 *
/vgl. J.Am.Chem.Soc., Band 91, Seite 5675 (196927; der
Methylester von 15-Methyl-PGF- /vgl. J.Am.Chem.Soc,
Band Sk9 Seite 3651 (197227; die Phenyl-, Alkylpheny1- und
1-Naphthylester von PGF30 (vgl. GB-PS 1 040 5^4, Referat
in Derwent Parmdoc Nr. 22 599) sowie der a-Naphthylester
von PGp2a ^vgl· BE~PS 775 106j vgl. Referat in Derwent
Farmdoc Nr. 337O5T)'.
Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung neuer Esterderivate von Prostaglandin PGE1, 15-Alkyl-PGEj,
15(R)-15-Alkyl-PGE1, Prostaglandin PGE3, 15-Alkyl-PGE2,
15(R)-15-Alkyl-PGE2, Prostaglandin PGJA1, 15-AIlCyI-PGA1,
15 W-lS-Alkyl-PGA^ Prostaglandin PGA3, 15-Alkyl-PGA2,
15(R)-15-Alkyl-PGA2, Prostaglandin PGF2a' 1S
15(R)-Alkyl-PGP„ und deren racemische Formen.
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Diese Ester sollen sich von substituierten Phenolen und substituierten Naphtholen ableiten; sie sollen in einer
freifließenden kristallinen Form vorliegen. Ein weiteres
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verfahren zur Herstellung dieser Ester.
Die im vorliegenden beschriebenen Ester umfaßen Verbindungen
der allgemeinen Formel
Il
CH2-A-(CH2)3-C-O-Z
H
rf N> (CH2 J4-
rf N> (CH2 J4-
CH
worin Ij eine der Gruppen
α ο
HO
darstellts wobei A eine der Gruppen -CH2CH2- oder cis-CH=CH-ist,
wenn J) eine Gruppe
oder
H0
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oder, wenn J) die Gruppe
HQ
CC
HO
darstellt, eine cis-CH=CH-Gruppe ist;
Z eine substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wie
im nachfolgenden definiert, und Y eine folgender Gruppen
bedeuten:
^ x*w _/""*>. oder •">>.
ff^OH, CH3^OH, CH3 OH, C2H5 "OH, ■· C2H5 OH,
ff^OH, CH3^OH, CH3 OH, C2H5 "OH, ■· C2H5 OH,
d.h. die Ester von PGE1, 15-Methyl-PGE^ 15(R)-15-Methyl-PGE1,
15-AtIIyI-PGE1, 15(R)-15-Äthyl-PGE1, PGE2, 15-Methyl-PGE2,
15.(R)-15-Methyl-PGE2, 15-Xthyl-PGE2, 15(R)-15-Xthyl-PGE2,
PGA1, 15-Methyl-PGAj, 15(R)-15-Methyl-PGA1, 15-Xthyl-PGA1,
15(R)-15-Xthyl-PGA1, PGA3, 15-Methy1-PGA2, 15(R)-IS-Methyl-PGA2,
15-Xthyl-PGAg, 15(R)-15-Xthyl-PGA2, PGP
15-Methy 1-PGP201, 15 (R)-15-Methy 1-PGF201, 15-Äthyl-PGP2a ,und 15(R)-15-Äthyl-PGP2a sowie die racemischen Verbindungen
jeder der obigen Formeln und deren Spiegelbildformen,
wobei Z einer der nachfolgenden Reste darstellt:
15-Methy 1-PGP201, 15 (R)-15-Methy 1-PGF201, 15-Äthyl-PGP2a ,und 15(R)-15-Äthyl-PGP2a sowie die racemischen Verbindungen
jeder der obigen Formeln und deren Spiegelbildformen,
wobei Z einer der nachfolgenden Reste darstellt:
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- ίο -
NH-C-CH3 (A)
-P V-NH-C
0 NH-C
NH-C-CH3
NH-C
CD)
' Wmh-γ-
NH-C-NH2 (E)
O ^NH-C-NH
(F)
S09822/0972
C-(C6Hs)3
(H)
~K V-CH2-CH-C-NH2
NH-C-CH3 O
(O
V y- CH2-CH-C-NH2
NH-C-C6H5
CH=N-NH-C-NH2
C-CH3
( M
-NH2
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C-NHf \> C- (C3Hs)3 (0)
CH;
NH-C-CH3
NH-C-CH3
NH-C-CH3
Il
NH-C
NH-C-NH2 (ρ)
(QV
NH-C-CH3 ( R )
509822/
Beispielsweise besitzt der p-Acetamidophenylester von
p die Formel XI, wobei T) die Gruppe
HO
ho'
A die Gruppe CiS-CH=CH-,
Y die Gruppe
H OH und Z der Formel A entspricht, d.h. eine Gruppe
C-CH;
darstellt; dieser Ester wird im vorliegenden abgekürzt als "PGFO -Ester der Formel XI-A"bezeichnet. Racemische Verbindungen
werden durch das Präfix "racemisch" oder ndl"
bezeichnet; wenn dieses Präfix fehlt, ist unter der jeweiligen Verbindung die optisch aktive Form zu verstehen.
Der racemische p-Benzamidopheny!ester von 15-Methyl-PGE^
entspricht der Formel XI, wobei T\ eine Gruppe
A eine Gruppe Y eine Gruppe
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| B, | d | .h. | die | CH3 | \ \ OH |
|
| und | ||||||
| Z = | Gruppe | |||||
bedeuten, welche selbstverständlich nicht nur das durch diese Formel dargestellte optisch aktive Isomere, sondern
auch dessen Spiegelbild umfaßt.
Die neuen optisch aktiven Prostaglandin-Analoga der Formel XI und die entsprechenden racemischen Verbindungen gemäß *
der Erfindung sind für die gleichen Zwecke, wie zuvor für PGE1, PGE2, PGA1, PGA2 und PGF2a beschrieben, jeweils brauchbar,
und sie werden zu diesen Zwecken in einer Weise angewandt, wie sie für die bekannten Prostaglandine bekannt
ist, einschließlich einer oralen, sublingualen, bukalen, rektalen, intravaginalen, intrauterinen oder topischen
Verabreichung.
Diese neuen Prostaglandin-Ester, welche von den bestimmten,
zu^vor genannten Phenolen und Naphtholen erhalten wurden, zeigen zum Teil beträchtliche Vorteile über die entsprechenden
bekannten Prostaglandine. So sind diese substituierten Phenyl- und Naphthylester überraschenderweise stabile Verbindungen
mit einer hervorragenden Haltbarkeit und thermischen Beständigkeit. Im Gegensatz zu der freien Säureform
dieser Prostaglandine sind diese Ester keiner durch Säure katalysierten Zersetzung,weder durch Eliminierung von Wasser
noch durch Epimerisierungjunterworfen. Infolgedessen
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zeigen diese Verbindungen eine verbesserte Stabilität sowohl in fester und flüssiger als auch gelöster Form.
Bei der oralen Verabreichung weisen diese Ester überraschenderweise eine größere Wirksamkeit als die entsprechenden
freien Säuren oder niederen Alkylester auf, wobei es offen ist, ob der Grund hierfür ein längeres Anhalten der biologischen
Aktivität oder verbesserte lipophile und Absorptionseigenschaften sind. Diese Ester bieten einen
weiteren Vorteil, indem sie eine geringe Löslichkeit in Wasser und den Körperflüssigkexten aufweisen und infolgedessen
länger an der Stelle der Verabreichung zurückgehalten werden.
Ein besonders hervorragender Vorteil von vielen dieser substituierten
Phenyl- und Naphthylestern liegt darin, daß
sie in einer freifließenden kristallinen Form erhalten werden mit einem in der Regel mäßig hohen Schmelzpunkt im
Bereich von 90 bis 180 C. Diese Form ist aus Gründen einer leichteren Handhabung, Verabreichung und Reinigung besonders
erwünscht. Diese Kristalle sind sehr stabil; sie zeigen beispielsweise bei beschleunigten Lagerungstests bei 650C
praktisch keine Zersetzung, im Gegensatz zu den entsprechenden flüssigen Alkylestern oder den freien Säuren der PGE-
und PGA-Reihe. Diese Eigenschaft ist deshalb vorteilhaft, weil die Verbindung keinen Verlust an Wirksamkeit zeigt und
nicht mit Zersetzungsprodukten verunreinigt wird.
Diese kristallinen Ester sind auch brauchbar zur Reinigung
von PGE1, 15-Methyl-PGEa, 15(R)-IS-Me^yI-PGE1, 15-Äthyl-PGE1,
15(R)-IS-AtIIyI-PGE1, PGE2, 15"Methyl-PGE2, 15(R)-15~
Methyl-PGE2, 15-Äthyl-PGE2, 15(R)-15-Äthyl-PGE2,
15-Me^yI-PGA1, 15 (R) -15-Methyl-PGA1, 15-AtIIyI
15(R)-15-Äthyl-PGA1, PGA2, 15-Methyl-PGA2>
15(R)-15-Methyl-
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PGA2, 15-Xthyl-PGA2, 15(R)-15-Äthyl-POA2, PGP2a>
15-Methyl-PGP2a,
15(R)-15-Methy 1-PGP201, 15-Äthyl-PGF^ oder 15(R)-15-Äthy
1-PGF201, welche zunächst in einen dieser Ester übergeführt,
bis zur Reinheit umkristallisiert und sodann als freie Säuren gewonnen werden. Eine Methode zur Gewinnung
der freien Säuren ist die enzymatische Hydrolyse der Ester, z.B. mit einer Lipase (vgl. DT-PS 2 242 792, Referat in
Derwent Farmdoc Nr. 23O47U).
Um eine optimale Kombination an Stabilität, anhaltender biologischer Wirkung, lipophilen Eigenschaft, Löslichkeit
und Kristallinität zu erhalten, werden bestimmte Verbindungen innerhalb des Bereiches der Formel XI bevorzugt.
Ein bevorzugtes Merkmal ist, daß Z eine der nachfolgenden Gruppen darstellt:
-C-CH
-3
II
-NH-C
Il
NH-C
Il NH-C-CH3
Il
■NH-C
fl
NH-C
NH-C-NHi
Il
NH-C-NH
NH-C-NH
CH2-CH-C-NH2
NH-C-CH3
Il O
Il
CH2-CH-C-NH2 NH-C-C6H5
O
CH=N-NH-C-NH2
Il
C-NH2
C-NH
C-O-CH3
o-f
-f\ml
CH;
NH-C-GH3 O
NH-C-CH3
NH-C
Il
NH-C-NH2
Ein anderes bevorzugtes. Merkmal ist, daß Z die Gruppe
(D
Il
NH-C-Ri
darstellt, in der R1 eine der Gruppen
-CH;
NH-C-CH3
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oi&t die Gruppe
NH* oder
(2)
NH-C-CH3; oder
NH-C-CH3 0
(3)
NH-C-R2
darstellt, worin R„ eine der nachfolgenden Gruppen ist:
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-CH3
oder
-NH2.
Ferner sind Verbindungen bevorzugt, bei denen Z eine der nachfolgenden Gruppen bedeutet:
Il
CH2-CH-C-NH2 NH-C-CH3
0
Il CH2-CH-C-NH2
NH-C-C6H5 0
- öder
-V V-CH=N-NH-C-NH2..
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Weiterhin sind Verbindungen bevorzugt, bei denen Z die Gruppe
(D
darstellt, worin R, eine der Gruppen
-CH3
-NH2 •NH
C-(C6H5)β -oder
0-CH3;
oder die Gruppe
(2)
Il
0-C-R4
/ y
bedeutet, worin R1, eine der beiden nachfolgenden Gruppen
ist:
oder
-V V-NH-C-CH3.
Insbesondere werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, welche in freifließender kristalliner Form vorliegen,
wie z.B.:
p-Acetamidophenylester von 1 p-Benzamidophenylester von PGE1
p-Acetamidoptienylester von PGEp p-Benzamidophenylester von PGEp
p-(p-Acetamidobenzamido)-phenolp-Hydroxyphenylharnstoffester von p
p-Biphenylester von PGEp
p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazonester von g
p-Acetamidophenylester von 15-Methyl-PGEp p-Benzamidophenylester von 15-Methyl-PGEp
p-Benzamidophenylester von 15(R)-15~Methyl-PGE2
p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazonester von 15(R)-15~
Methyl-PGE2
p-Benzamidophenylester von PGA. p-Ureidophenylester von PGA1
2-Naphthylester von 1
p-Benzamidophenylester von PGA?
ρ-(p-Acetamidobenzamido)-phenol α-Semicarbazono-p-tolylester
von p-Acetamidophenylester von PGFpp-Benzamidophenylester
von PGP2α p-Ureidophenylester von PGF„
p-(3-Phenylureido)-phenylester von pa
4-BxphenyIy!ester von PGF„
p-Tritylphenylester von PGF2α
p-(2-Acetamido=2«carbamoyläthyl)-phenylester von pa
p-(2-Benzamido-2-carbamoyläthyl)-phenylester von PGF2
a-Semicarbazono-p-tolylester von PGF_
p-Acetylphenylester von PGF2a
p-Benzoylphenylester von PGF2a
p-Carbamoylphenylester von PGF2
o-Carbamoylphenylester von PGFpa
p-(Methoxycarbonyl)-phenylester von
2-Naphthylester von PG^pa
5-Sulfamoyl-l-naphthylester von
9-Oxofluoren-4-ylester Von
Die substituierten Phenyl- und Naphthy!ester von PGE1,
15-AIlCyI-PGE1, 15(R)-IS-AIlCyI-PGE1, PGE3, 15~Alkyl-PGE2,
15(R)-15-AIlCyI-PGE2, PGA1, 15-AIlCyI-PGA1, 15(R)-15-Alkyl-PGA1,
PGA2, 15-Alkyl-PGA2, 15(R)-15-Alkyl-PGA2>
POF24,
15-Alkyl-PGF2a, 15(R)-15-Alkyl-PGF2a, welche von der Formel
XI, worin Z eine Estergruppe A bis V, wie zuvor beschrieben, darstellt, umfaßt werden, werden durch die weiter unten
beschriebenen Umsetzungen und Verfahren hergestellt.
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Im folgenden wird das jeweilige, zuvor beschriebene Prostaglandin oder Prostaglandin-Analoge als "PG-Verbindung"
bezeichnet, während der Begriff "Phenol" als Gattungsbegriff verwendet wird, und sowohl Phenole als auch Naphthole
einschließt.
Zur Herstellung dieser Ester stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung, welche sich hinsichtlich der Produktausbeute
und -reinheit unterscheiden. Nach einem Verfahren wird die PG-Verbindung in ein tertiäres Aminsalz übergeführt, mit
Pivaloylhalogenid umgesetzt, wobei das gemischte Säureanhydrid erhalten wird, und sodann mit dem Phenol umgesetzt.
Anstelle des Pivaloylhalogenids kann aber auch ein Alkyl-
oder Phenylsulfonsäurehalogenid, wie z.B. p-Toluolsulfonylchlorid,
verwendet werden, vgl. BE-PS 775 106 und 776 294,
Referate in Derwent Farmdoc Nr. 337O5T und 39O11T.
Ein weiteres Verfahren ist die Anwendung von Dicyclohexylcarbodiimid·
als Kupplungsreagens (vgl. Fieser u.a., "Reagents for Organic Synthesis", Seiten 231-236, John
Wiley and Sons, Inc., New York (1967) ). Die PG-Verbindung wird mit einem oder 10 Moläquivalenten des Phenols in
Gegenwart von 2 bis 10 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel in Berührung gebracht.
Das bevorzugte neue Verfahren zur Herstellung dieser Ester
umfaßt jedoch folgende Stufen:
(1) Bildung eines gemischten Anhydrids mit der PG-Verbindung und einem Chlorformiatester, z.B. Isobutylchlorformiat,
in Gegenwart eines tertiären Amins und (2). Umsetzung des Anhydrids mit dem entsprechenden Phenol
oder Naphthol.
Das gemischte Anhydrid weist die Formel SQ3822/Q972
ο ο
Il Il
Il Il
CH2-A-(CHe)3-C-O-C-O-CH2-CH
(XII)
im Falle der optisch aktiven PG-Verbindungen auf, wobei T) , A und Y die zuvor genannten Bedeutungen besitzen.
Das Anhydrid wird leicht bei Temperaturen im Bereich von -40 bis +600C, vorzugsweise bei -10 bis +100C gebildet,
so daß die Reaktionsgeschwindigkeit ausreichend schnell ist und Nebenreaktionen auf ein Minimum herabgesetzt werden.
Das Isobutylchlorformiat wird vorzugsweise im Überschuß angewandt, z.B. 1,2 Moläquivalente bis zu 4,0 pro Mol
der PG-Verbindung. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, und hierzu ist Aceton bevorzugt,
obwohl auch andere verhältnismäßig unpolare Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Dichlormethan und Chloroform, verwendet
werden können. Die Reaktion wird in Gegenwart eines tertiären Amins, wie z.B. Triäthylamin, durchgeführt, und
das mitgebildete Aminhydrochlorid kristallisiert in der Regel aus, braucht jedoch nicht zur nächsten Stufe entfernt
zu werden.
Das Anhydrid wird in der Regel nicht isoliert, sondern direkt in Lösung mit dem Phenol, vorzugsweise in Gegenwart
eines tertiären Amins, wie z.B. Pyridin, umgesetzt.
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Das Phenol wird vorzugsweise in äquivalenten Mengen oder im Überschuß angewandt, um sicherzugehen, daß das gesamte
gemischte Anhydrid in den Ester übergeführt wird, überschüssiges
Phenol wird von dem Produkt nach den im vorliegenden beschriebenen oder nach bekannten Verfahren abgetrennt,
z.B. durch Kristallisation. Das tertiäre Amin ist nicht nur ein basischer Katalysator für die Veresterung,
sondern auch ein zweckmäßiges Lösungsmittel. Andere Beispiele für tertiäre Amine, welche hierzu brauchbar sind, sind:
N-Methylmorpholin, Triethylamin, Diisopropyläthylamin sowie Dimethylanilin. Obgleich sie an sich benutzt werden können,
führen 2-Methylpyridin und Chinolin zu einer langsamen Umsetzung. Ein sterisch hochgehindertes Amin, wie z.B.
2,6-Dimethylpyridin, ist aufgrund der langsamen Reaktion nicht brauchbar.
Die Umsetzung mit dem Anhydrid verläuft glatt bei Raum- ,
temperatur (etwa 20 bis 300C) und kann in üblicher Weise
durch Dünnschichtchromatographie (TLC) verfolgt werden, wobei in der Regel festgestellt wird, daß sie innerhalb von
1 bis 4 Stunden Vollständig ist.
Das Reaktionsgemisch wird nach bekannten Verfahren, um den Ester zu erhalten, aufgearbeitet, und das Produkt wird,
beispielsweise/Chromatographie an Silicagel, gereinigt.
Feste Ester werden in eine freifließende, kristalline Form bei der Kristallisation aus verschiedenartigsten Lösungsmitteln,
wie z.B. Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol oder Acton, durch Kühlen oder Eindampfen einer gesättigten
Lösung des Esters in dem Lösungsmittel oder durch Zugabe eines mischbaren Nichtlösungsmitteis, wie z.B. Diäthy1-äther,
Hexan oder Wasser, gebracht.
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Die Kristalle werden nach herkömmlichen Verfahren, wie z.B. Filtration oder Zentrifugierungs gesammelt, mit
einer kleinen Menge an Lösungsmittel gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Sie können auch in einem
Strom warmen Stickstoffs oder Argonsoder durch Erwärmen auf
etwa 75°C getrocknet werden. Obgleich die Kristalle normalerweise für viele Anwendungen rein genug sind, können sie
nach den gleichen allgemeinen Verfahren umkristallisiert werden, wobei man nach jeder Umkristallisierung eine höhere
Reinheit erhält.
Die Erfindung wird anhand von Beispielen nachfolgend näher
erläutert.
Hierbei sind alle Temperaturangaben in 0C.
Wenn im folgenden von der Silicagel-Chromatographie die Rede ist, so wird darunter eine Chromatographie mittels
einer mit Silicagel gepackten Säule, die Elution, das Auffangen von Fraktionen und die Kombination derjenigen Fraktionen
verstanden, welche gemäß einer dünnschichtchromatographischen Untersuchung das gewünschte Produkt frei von
Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthielten.
Präparat 1
p-Benzamidophenol
Eine Lösung von 20 g p-Hydroxyanilin in 200 ml Pyridin
wurde mit 20 g Benzoesäureanhydrid behandelt. Nach *l Stunden
bei etwa 25°C wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in 200 ml warmem Methanol
aufgenommen und mit 300 ml Wasser wieder ausgefällt. Das Produkt, 8,5 g, wurde aus heißem Acetonitril als weiße
Kristalle umkristallisiert; es wies einen Schmelzpunkt von 218,0 bis 218S5°C auf.
Präparat 2
p^p-Acetamidobenzamido)-phenol
Eine Lösung von 12,5 g p-Acetamidobenzoesäure in 250 ml
Tetrahydrofuran wurde mit 11,1 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde sodann mit 10,4 ml Isobutylchlorformiat
und nach 5 Minuten bei etwa 25°C mit 13,3 g p-Aminophenol in 80 ml trockenem Pyridin behandelt. Nach 40 Minuten
wurde durch Zugabe von 2 1 Wasser das Rohprodukt erhalten. Dieses Produkt wurde aus 500 ml warmem Methanol und Verdünnung
mit 300 ml Wasser als weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 275,0 bis 277,0°C in einer Ausbeute von 5,9 g erhalten.
p-Acetamidophenylester von PGE1 (Formel XI-A) ,
Eine Lösung von 0,450 g PGE1 und 0,214 ml Triäthylamin in
20 ml Aceton wurde bei -200C mit 0,20 ml Isobutylchlorformiat
versetzt, worauf Triäthylaminhydrochlorid ausfiel. Nach 5 Minuten wurde das Gemisch mit 0,260 g p-Acetamidophanol
in 10 ml Pyridin während 2 Stunden bei etwa 250C
behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst
und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und an Silicagel chromatographiert,
mit Äthylacetat und sodann Acetonitril eluiert. Der Rückstand, welcher durch Einengung von ausgewählten
Fraktionen erhalten wurde, welcher sich bei Abkühlen verfestigte, bestand aus der gewünschten Verbindung, welche
in einer Ausbeute von 0,600 g erhalten wurde .und einen R -Wert von*0,3 (Dünnschichtchromatographie an Silicagel
in einem Gemisch von Äthylacetat und Essigsäure im Verhältnis von 97:3) hatte. Das Produkt wurde nach Umkristalli-
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sation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan in Form von weißens freifließenden Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 133,8 bis 136,3°C erhalten.
p-Benzamidophenylester von PGE1 (Formel XI-B)
Bei Wiederholung des Verfahrens des Beispiels 1, wobei jedoch 0,490 g PGE1, 0,230 ml Triäthylamin, 0,216 ml
Isobutylchlorformiat und 0,400 g p-Benzamidophenol verwendet wurden, wurde ein Feststoff als roher Rückstand erhalten.
Dieser Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert,
mit Äthylacetat und dann mit einem Gemisch von Äthylacetat und Acetonitril im Verhältnis 1:1 und schließlich mit
Acetonitril eluiert. Der in einer Menge von 0,496 g beim Einengen von ausgewählten Fraktionen erhaltene Rückstand ,
wurde aus Aceton beim Verdünnen mit 1,5 Volumina Hexan als die gwünschte Verbindung in einer Menge von 0,356 g
in Form von freifließenden Kristallen erhalten; Schmelzpunkt: 150,8 bis 154,80Cj Rf-Werti 0,6 (Dünnschichtchromatographie
an Silicagel in Äthylacetat).
p-Acetamidophenylester von PGE2 (Formel XI-A)
Eine Lösung von 0,215 g PGEp und 0,165 ml Triäthylamin
in 20 ml Aceton wurde bei -10°C mit 0,159 ml Isobutylchlorformiat behandelt, worauf Triäthylaminhydrochlorid
ausfiel. Nach 5 Minuten wurde das Gemisch mit 0,659 g
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ρ-Acetamidophenol in 5 ml Pyridin während 3 Stunden bei
etwa 25°C behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Acetonitril
aufgenommen und abermals eingeengt. Der rohe Rückstand
wurde in Äthylacetat gelöst und mit einer 2?igen wäßrigen Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen. Die
organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt
und mit Hexan zu einem pastösen Peststoff verrieben. Das Produkt wurde an Silicagel chromatographiert und mit
Äthylacetat und sodann mit Acetonitril eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen nach Abkühlen als
Peststoff anfallende Rückstand ist die gewünschte Verbindung; Ausbeute: 0,192 g; Rf-Wert;0,2 (Dünnschichtehromatogramm
an Silicagel in einem Gemisch von Äthylacetat und Essigsäure im Verhältnis von 97:3). Beim Umkristallisieren
aus einem Äthylacetat-Diäthyläther-Gemisch fällt die Verbindung in Form von weißen, freifließenden Kristallen
mit einem Schmelzpunkt von 112,3 - 113,00C an.
p-Benzamidophenylester von PGE2 (Pormel XI-B)
Eine Lösung von 0,26 g PGE2 und 0,206 ml Triäthylamin in
20 ml Aceton wurde bei -5°C mit 0,19i* ml Isobutylchlorformiat
behandelt, woraufhin Triäthylaminhydrochlorid aus- : fiel. Das Gemisch wurde sodann mit 0,8 g p-Benzamidophenol
(Präparat 1) in 8 ml Pyridin während *J Stunden bei etwa
25°C behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem j Druck abgezogen, und der rohe Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert und mit Äthylacetat und sodann mit Aceto- i nitril eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen,
erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch von Tetrahydro-, s
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furan und Hexan im Verhältnis von 1:1 umkristallisiert,
wobei die gewünschte Verbindung als freifließende Kristalle in einer Menge von 0,269 g erhalten wurde; Schmelzpunkt:
132,8 bis 135,O°C; Rf -Wert,' 0,5 (Dünnschicht ehr omatogramm
an Silicagel in Äthylacetat). Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Diäthylather wurde
die Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 138,3 bis 139,5°C
erhalten. j
p-(p-Acetamidobenzamido)phenylester von PGE9 (Formel XI-C) :
Eine Lösung von 0,25 g PGE2 und 0,186 ml Triäthylamin in !
15 ml Aceton wurde bei -100C mit 0,202 ml Isobutylchlor- i
formiat und nach 5 Minuten bei 0 C bis -5 C mit einer j Lösung von 0,96 g p~(p-Acetamidobenzamido)phenol (Präparat 2)
in 10 ml Pyridin während k Stunden bei etwa 25°C behandelt. j
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, ;
und der Rückstand wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und !
100 ml einer O,1N wäßrigen Mononatriumdihydrogenorthophos- ;
phatlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Natrium-;
sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in '
25 ml Äthylacetat aufgenommen, filtriert9und die Lösung !
wurde eingeengt. Der rohe Rückstand wurde in 1 ml Dimethyl- : formamid und 4 ml Äthylacetat gelöst, und die Lösung wurde ;
an Silicagel chromatographiert und mit einer 3 bis 8#igen I Lösung von Methanol in Äthylacetat eluiert. Der beim Einengen
von ausgewählten Fraktionen erhaltene Rückstand wurde 1 aus einem Gemisch von Methanol und Aceton im Verhältnis i
von 1:5 durch Wasserzugabe umkristellisiert, wobei die ge- ;
wünschte Verbindung als weiße, freifließende Kristalle ;
mit einem geschätzten Gewicht von 0,09 g erhalten wurde;
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Schmelzpunkt: 173,2 bis 176,2°C; Rf-Wert;0,5 (Dünnschichtchromatogramm
an Silicagel in einem Äthylacetat-Methanol-Gemisch im Verhältnis von 92:8).
p-Hydroxyphenylharnstoffester von PGE2 (Formel XI-E)
Nach dem Verfahren des Beispiels 3, wobei man 0,453 g PGE2,
0,27 ml Triethylamin, 0,25*1 ml Isobutylchlorformiat und
1S0 g p-Hydroxyphenylharnstoff einsetzte, wurde ein roher
brauner, öliger Rückstand erhalten. Dieser wurde in 100 ml Äthylacetat und 10 ml Methanol gelöst, mit 0,1N wäßriger
Salzsäure und Wasser extrahiert, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Der beim Einengen
erhaltene Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Aceton im Verhält
nis von 7:3 und einem Gemisch von Äthylaeetat und Aceton
im Verhältnis von 2:3 eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen in einer Menge von 0,56 g erhaltene
Rückstand wurde aus 10 ml Äthylacetat durch Zugabe von 1 ml Hexan umkristallisiert. Er erwies sich als die gewünschte
Verbindung, welche in Form von freifließenden Kristallen mit einer Ausbeute von 0,396 g, einem Schmelzpunkt von
105,3 bis 108,3°C und einem Rf-Wert von 0,5 (Dünnschichtchromatogramm
an Silicagel in einem Gemisch von Äthylacetat und Aceton im Verhältnis von 1:1) anfiel.
p-Biphenylylester von PGE2 (Formel XI-G)
Nach dem Verfahren des Beispiels 3, wobei jedoch 0,5ig
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PGE2, 0,24 ml Triäthylamin, 0,226 ml Isobutylehlorformiat
und 0,49 g p-Pheny!phenol eingesetzt wurden9 wurde ein roher
öliger Rückstand erhalten, welcher auch in Äthylacetat aufgenommen
und mehrere Male eingeengt wurde. Sodann wurde das beaune öl an Silicagel chromatographiert, wobei Äthylacetat,
welches 2Ji Wasser enthielt, als Elutionsmittel verwendet
wurde. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen in einer Menge von 0,735 g erhaltene Rückstand wurde aus
6 ml Äthylacetat bei Zugabe von 12 ml Hexan umkristallisiert. Die hierbei erhaltenen 0,585 g weißer, freifließender
Kristalle wiesen einen Schmelzpunkt von 91,8 bis 92,8°C
und einen Rf-Wert von 0,6 (Dünnschichtchromatogramm an
Silicagel in Äthylacetat) auf j sie erwiesen sich als das gewünschte Produkt.
p-Tritylphenylester von PGEP (Formel XI^-H)
Nach dem Verfahren des Beispiels 33 wobei jedoch QS531 g
PGE2, 0,254 ml Triäthylamin, 0,238 ml Isobutylchlorformiat
und 0,760 g p-Tritylphenol eingesetzt wurden, wurde ein
roher Rückstand erhaltene Dieser wurde an Silicagel chromatographiert,
wobei Äthylacetat als Elutionsmittel benutzt wurde. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen erhaltene
Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat ; und Hexan umkristallisiert. Er erwies sich als die gewün- !
sehte Verbindung, welche in einer Menge von 0,165 g als ; weiße, freifließende Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
96,3 bis 97,8°C und einem R^-Wert von 0,7 (Dünnschicht- '
chromatogramm an Silicagel in Äthylacetat) anfiel. j
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N-Acetyl-L-tyrosinamidester von PGE2 (Formel XI-I)
wurde Nach dem Verfahren des Beispiels 3/unter Verwendung von
0,531 g PGE2, 0,254 ml Triäthylamin, 0,238 ml Isobutylchlorformiat
und 0,480 g N-Acetyl-L-tyrosinamid ein roher Rückstand erhalten. Dieser wurde an Silicagel chromatographiert
und mit Gemischen von Methanol und Äthylacetat eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen erhaltene
Rückstand wurde in 10 ml warmem Aceton gelöst und mit 5 ml Hexan verdünnt, wobei die gewünschte Verbindung als weiße,
freifließende Kristalle in einer Ausbeute von 0,205 g anfiel; Schmelzpunkt: 137,3 bis l4O,8°C; Rf-Wert: 0,2
(Dünnschichtehromatogramm an Silicagel in Äthylacetat,
welches 10 % Methanol enthielt).
N-Benzoyl-L-tyrosinamidester von PGE2 (Formel XI-J)
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde unter Verwendung von Ο,53ί g PGE2, 0,254 ml Triäthylamin, 0,238 ml Isobutylchlorformiat
und 0,642 g N-Benzoyl-L-tyrosinamid ein roher Rückstand erhalten. Dieser wurde an Silicagel
chromatographiert und mit Äthylacetat, welches 10.? Methanol
enthielt, eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen erhaltene Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert,
wobei die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 0,240 g als weiße, freifließende Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 16O,8 bis 164,80C und einem Rf-Wert von 0,6 (Dünnschichtchromatogramm
in Äthylacetat, welches 10 % Methanol enthielt) erhalten wurde.
S 0 '9 81110-912
p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazonester von
(Formel XI-K)
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde unter Verwendung
von 0,516 g PGE2^ 0,264 ml Triäthylamin, 032h9 ml Isobutylchlorformiat
und 1,4 g p-Hydroxybensaldehyd-semicarbazon
ein roher, öliger Rückstand erhalten,, Dieser wurde in 25 ml
Acetonitril gelöst und solange bei 25°C stehengelassen, bis das überschüssige Ausgangsphenol auskristallisierte;
sodann wurde ab filtriert,, Das Filfcrat wurde eingeengt und
an Silicagel chromatographiert, wobei zunächst Acetonitril und sodann ein Gemisch von Tetrahydrofuran und Acetonitril
im Verhältnis 3°2 als Elutionsmittel benutzt wurde. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen als weißer Feststoff
in einer Menge von 0,495 g anfallende Rückstand » wurde umkristallisiert, und zwar zunächst aus einem Gemisch
von Äthylacetat und Hexan und sodann aus heißem Acetonitril. Die gewünschte, als weiße, freifließende Kristalle in einer
Menge von 0,328 g anfallende Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 125,3 bis 126,5°C und einen R„-Mert von 0,4
(Dünnschichtchromatogramm in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Äthylacetat im Verhältnis von 3?2).
p-Hydroxyacetophenonester von PGEp (Formel XI-L)
Nach dem Verfahren des Beispiels 3S wobei jedoch 0,5f>l g
PGE2, 0,264 ml Triäthylamin, 0,249 ml Isobutylchlorformiat
und 0,312 g p-Hydroxyacetophenon benutzt wurden, wurde ein roher, öliger Rückstand erhalten. Dieser wurde an Silicagel
chromatographiert und mit einem Gemisch von Wasser und
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Äthylacetat im Verhältnis 1:99 eluiert. Der beim Einengen
von ausgewählten Fraktionen erhaltene Rückstand, ein öl, wurde mit Hexan verrieben, wobei ein Peststoff erhalten
wurde, welcher aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert wurde. Hierbei fiel die gewünschte Verbindung
in einer Ausbeute von 0,513 g als weiße, freifliessende
.Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 76,8 bis 77,8°C
und einem fU-Wert von 0,5 (Dünnschichtchromatogramm in
Äthylacetat) an.
p-Hydroxybenzamidester von PGE2 (Formel XI-N)
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde unter Verwendung
von 0,561 g PGE2, 0,264 ml Triäthylamin,"Q,243 ml Isobutylchlorformiat
und 0,5 g p-Hydroxybenzamid ein roher Rückstand erhalten. Dieser wurde an Silicagel chromatographiert
und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol im Verhältnis von 9:1 eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten
Fraktionen in einer Menge von 0,425 g erhaltene Rückstand, ein öl, wurde aus einem Gemisch von ÄthyJLacetat und Hexan
kristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 0,294 g vom Schmelzpunkt
106,3 bis 108,3°C erhalten wurde; Rf-Werts 0,6 (Dünnschichtchromatogramm
an Silicagel in einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol im Verhältnis 9:1).
p-Acetamidophenylester von 15-Methyl-PGE2 (Formel XI-A)
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde unter Verwendung
von Osl63 g 15-Methyl-PGE , Osl86 ml Triäthylamin9
0,17*} ml Isobutylchlorformiat und O3 538 g p-Acetamidophenol
ein roher Rücks.tand erhalten. Dieser Rückstand wurde in
Chloroform aufgelöst und solange bei 25°C stehengelassen, bis das überschüssige Ausgangsphenol auskristallisierte;'
sodann wurde abfiltriert. Das Piltrat wurde eingeengt, an Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch von
Chloroform und Acetonitril im Verhältnis von 1:1 und sodann mit Acetonitril eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten
Fraktionen in einer Menge von 0,0ö7 g als ein öl anfallende Rückstand wurde aus Äthylacetat nach Zugabe ■
von Hexan kristallisiert; die gewünschte Verbindung fiel in einer Menge von 0,0*i2 g als freifließende, weiße Kristalle
vom Schmelzpunkt 114,3 bis 116,00C und einem Rf-Wert von
0,6 (Dünnschichtchromatogramm an Silicagel in Äthylacetat), an»
p-Benzamidophenylester von 15-Methy1-PGE2 (Formel XI-B)
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde unter Verwendung von 0,176 g 15-Methyl-PGE2, 0,133 ml Triäthylamin, 0,126ml
Isobutylchlorformiat und O5,900 g p-Bensamidophenol ein
roher, halbfester Rückstand erhalten. Dieser wurde zwischen
100 ml Chloroform und 75 ml einer O9IN wäßrigen Natriumdihydrogenorthophosphatlösung
verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Feststoff eingeengt. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert und zunächst mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat im Verhältnis 1:1 und sodann mit einem
Gemisch von Aceton und Äthylacetat im Verhältnis von 1:4
eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen
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als farbloses öl in einer Menge von 0,1*13 g anfallende
Rückstand wurde aus Äthylacetat bei Zugabe von Hexan als die gewünschte Verbindung kristallisiert, welche in Form
von weißen, freifließenden Kristallen mit einer Ausbeute von 0,126 g und einem Schmelzpunkt von 119,8 bis 121,8°C
erhalten wurde; R~-Wert: 0,7 (Dünnschichtchr.omatogramra
an Silicagel in Äthylacetat).
p-Acetamidophenylester von 15(R)-15-Methyl-PGE2
(Formel XI-A)
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde unter Verwendung von 0,200 g 15(R)-15-Methyl-PGE2, 0,153 ml Triäthylamin,
0,142 ml Isobutylchlorformiat und 0,453 g p-Acetamidophenol ein roher, öliger Rückstand erhalten. Dieser wurde »
in Chloroform gelöst und solange bei etwa 25°C stehengelassen, bis das- überschüssige Ausgangsphenol auskristallisierte,
welches sodann abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und an Silicagel chromatographiert und mit
einem Gemisch von Chloroform und Acetonitril im Verhältnis 3:2 eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen
als öl in einer Menge von 0,25 g erhaltene Rückstand wies einen R---Wert von 0,3 (Dünnschichtchromatogramm an Silicagel
in einem Gemisch von Chloroform und Acetonitril im Verhältnis von 3:2) auf.
p-Benzamidophenolester von 15(R)-15-Methyl-PGE2
(Formel XI-B)
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde unter Verwendung von 0,175 g 15(R)-15-Methyl-PGE2, 0,100 ml Triäthylamin,
0,093 ml Isobutylchlorformiat und 036 g p-Benzamidophenol
ein roher, fester Rückstand erhalten. Dieser Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert und mit Chloroform,
einem Gemisch von Chloroform und Acetonitril im Verhältnis 9:1 sowie einem solchen im Verhältnis von 2:1 und sodann
von 1:3 eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen erhaltene Rückstand wurde abermals chromatographiert,
um Spuren des Ausgangsphenols zu entfernen, wobei ein farbloses öl in einer Menge von 0,173 g erhalten wurde.
Dieses öl wurde aus Ä'thylacetat bei Zugabe von Hexan *
kristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung als weiße, freifließende Kristalle mit einer Ausbeute von 0,153 g und
einem Schmelzpunkt von 88,3 bis 90,30C anfiel, welche einen R~-Wert von 0,5 (Dünnschichtchromatogramm an Silicagel
in einem Gemisch von Acetonitril und Chloroform im Verhältnis 1:1) aufwies.
p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazonester von 15(R)-15-Methyl-PGE2
(Formel XI-K)
Nach dem Verfahren des Beispiels 3, wobei jedoch 0,200 g 15(R)-15-Methyl-PGE2, 0,153 ml Triäthylamin, 0,1*12 ml
Isobutylchlorformiat und 0,5*16 g p-Hydroxybenzaldehydsemicarbazon
eingesetzt wurden, wurde ein roher, öliger Rück-
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-inerhalten. Dieser wurde in Äthylacetat aufgelöst und
mit einem wäßrigen O,IN Natriumphosphat-Puffer bei einem
pH-Wert von 6,0 gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Peststoff eingeengt.
Der Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen, wobei ein Gemisch von Äthylacetat
und Methanol im Verhältnis 9:1 verwendet und. ein
Gemisch von Aceton und Methanol im Verhältnis von 3:1 als Elutionsmittel benutzt wurde. Es wurde ein farbloses
öl erhalten, welches an Silicagel chromatographiert und mit Acetonitril eluiert wurde. Der beim Einengen von ausgewählten
Fraktionen in einer Menge von Ο,ΙβΟ g als weißer Feststoff
anfallende Rückstand wurde aus Aceton bei Zugabe von V/asser umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung als
weiße, freifließende Kristalle mit einer Ausbeute von O,O85g
und einem Schmelzpunkt von 92,3 bis 93»3 C erhalten wurde;
R„-Wert: 0,5 (Dünnschichtehromatogramm in einem Gemisch
von Acetonitril und Methanol im Verhältnis 9:1)·
p-Acetamidophenylester von PGA. (Formel XI-A)
Eine Lösung von 0,506 g PGA1 und 0,250 ml Triäthylamin in
20 ml Aceton wurde bei -100C mit 0,236 ml Isobutylchlorformiat
behandelt, worauf Triäthylaminhydrochlorid ausfiel. Nach 5 Minuten wurde das Gemisch mit 0,453 g p-Acetamidophenol
in 5 ml Pyridin während 3 Stunden bei etwa 25°C behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
entfernt,und der Rückstand wurde in Äthylacetat aufge- .
nommen und mit einer 2#igen wäßrigen Zitronensäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat
getrocknet, eingeengt und an Silicagel chromatogra-
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phiert, wobei ein Gemisch von Chloroform und Acefeonitril
im Verhältnis von 7' 3* welches 1 % Wasser enthielt, und
sodann ein Gemisch von Chloroform und Acetonitril im Verhältnis von 1:4 als Elutionsmittel verwendet wurde. Der beim
Einengen von ausgeviählten Fraktionen als ein öl in einer
Menge von 0,539 g anfallende Rückstand9 die gewünschte Ver~
bindung, wies einen FU-Wert von 0,4 (Dünnschichtchromatogramra
an Silicagel in einem Gemisch von Chloroform und Acetonitril in einem Verhältnis von 7s3) auf.
Beispiel 20 .
p-Bensamidophenylester von PGA1 (Formel XI-B)
Nach dem Verfahren des Beispiels 19 wurde unter Verwendung von 0,510 g PGA1, 0,251J ml Triäthylamin, O9238 ml Isobutylchlorformiat
und 0,484 g p-Benzamidophenol (Präparat 1)
ein roher Rückstand erhalten. Dieser wurde an Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch von Chloroform und
Acetonitril im Verhältnis von 85«615 eluiert. Der beim
Einengen von ausgewählten Fraktionen in einer Menge von °»5°5 g anfallende Rückstand wurde aus Äthylacetat,
welches mit 2,5 Volumina Hexan verdünnt war, als die gewünschte Verbindung kristallisiert, welche in Form von
weißen, freifließenden Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 9β,8 bis 98,3°C erhalten wurde; Rf-Wert: 0,6
(Dünnschichtchromatogramm an Silicagel in einem Gemisch von Chloroform und Acetonitril im Verhältnis 4:1).
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p-Hydroxyphenylharnstoffester von PGA1 (Formel XI-E)
Nach dem Verfahren des Beispiels 19 wurde unter Verwendung
von 0,506 g PGA1, 0,250 ml Siäthylamin, 0,236 ml Isobutylchlorformiat
und 0,456 g p-Hydc^xyphenylharnstoff ein roher Rückstand erhalten. Dieser wurde an Silicagel chromatographiert
und mit einem Gemisch von Äthylacetat, Acetonitril und Wasser im Verhältnis von 94:5:1 eluiert. Der
beim Einengen von ausgewählten Fraktionen in einer Menge von 0,646 g erhaltene Rückstand/aus Äthylacetat kristallisiert,
wobei die gewünschte Verbindung als weiße, freifließende Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 96,3 bis
98,3°C und einem R -Wert von 0,4 (Dünnschichtehromatogramm an Silicagel in einem Gemisch von Äthylacetat und Acetonitril
im Verhältnis von 95:5) erhalten wurde.
p-Acetylphenyle.ster von PGA. (Formel XI-L)
Nach dem Verfahren des Beispiels I9 wurde unter Verwendung
von 0,508 g PGA1, 0,254 ml Triäthylamin, 0,238 ml Isobutylchlorformiat
und 0,309 g p-Hydrox^acetophenon ein roher Rückstand erhalten. Dieser wurde an Silicagel chromatographiert
und zunächst mit einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan im Verhältnis 2:3 und sodann einem Gemisch von
Äthylacetat und Hexan im Verhältnis von 7:3 eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen als ein Öl in
einer Mengevon 0,500 g anfallende Rückstand ist die gewünschte
Verbindung, welche einen R„-Wert von 0,4 (Dünnschicht ehromatogramm an Silicagel in einem Gemisch von Äthylacetat
und Hexan im Verhältnis von 1:1) aufwies.
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p-Carbamoylphenylester von PGA. (Formel XI-N)
Nach dem Verfahren des Beispiels 19 würden unter Verwendung von 0,506 g PGA1, 0,250 ml Triäthylamin, 0,236 ml Isobutylchlorformiat
und 0,412 g p-Hydroxybenzamid ein roher Rückstand erhalten. Dieser wurde an Silicagel chromatographiert
und mit einem Gemisch von Chlorform und. Acetonitril im Verhältnis
von 6:4 eluiert» Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen als ein öl in einer Menge von 0,260 g anfallende
Rückstand, die gewünschte Verbindung, hatte einen R„-Wert
von 0,5 (Dünnschichtehromatogramm an Silicagel in einem
Gemisch von Chloroform und Acetonitril im Verhältnis von 3:2).
p-Benzamidophenylester von PGA_ (Formel XI-B)
Eine Lösung von 0,310 g PGA2 und Os244 ml Triäthylamin in
20 ml Aceton wurde bei -10°C mit 0,236 ml Isobutylchlorformiat
behandelt, worauf Triäthylaminhydrochlorid ausfiel. Nach 5 Minuten wurde das Gemisch mit 0,558 g p-Benzamidophenol
in 5 ml Pyridin während 0,25 Stunden bei etwa 25°C behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
abgezogen,und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit einer 2#igen wäßrigen Zitronensäurelösung und Wasser
gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und an Silicagel chromatographiert,
wobei ein Gemisch von Acetonitril und Chloroform im Verhältnis von 1:4 als Elutionsmittel benutzt wurde« Der.beim
Einengen von ausgewählten Fraktionen nach Abkühlen als Feststoff in einer Menge von 0,293 g anfallende Rückstand,
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die gewünschte Verbindung, hatte einen R„-Wert von 0,6
(Dünnschichtchromatogramm an Silicagel in einem Gemisch von Acetonitril und Chloroform im Verhältnis 1:4). Er wurde
aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert und als weiße, freifließende Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 56,5 bis 57,5°C erhalten.
p-(p-Acetamidobenzamido)phenylester von PGAp(Formel XI-C)
Nach dem Verfahren des Beispiels 24, wobei jedoch 0,308 g PGA2, 0,244 ml Triäthylamin, 0,236 ml Isobutylchlorformiat
und 0,714 g p-(p-Acetamidobenzamido)-phenol (Präparat 2) verwendet wurden, wurde ein roher fester Rückstand erhalten.
Dieser wurde an Silicagel.chromatographiert und mit Äthylacetat
eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten Prak- ,,
tionen in einer Menge vonO,260 g erhaltene Rückstand wurde abermals an Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch
von Acetonitril und Chloroform im Verhältnis 1:1 eluiert, wobei 0,047 g erhalten wurden, welche aus einem
Gemisch von 'Äthylacetat, Methanol und Hexan im Verhältnis von 97:3:10 umkristallisiert wurden. Hierbei fielen 0,044 g
der gewünschten Verbindung als weiße, freifließende Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 159,5 bis l60,0°C und einem
Rf-Wert von 0,42 (Dünnschichtchromatogramm an Silicagel
in Äthylacet) an.
4-BiphenyIy!ester von PGAg (Formel XI-G)
Nach dem Verfahren des Beispiels 24 wurde unter Verwendung von 0,561 g PGA2, 0,302 ml Triäthylamin, 0,286 ml Isobutyl-
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- 2,6 -
ehlorformiat und Os57O g p-»Pheny !phenol ein roher, öliger.
Rückstand erhaltenο Dieser wurde an Silicagel chromatogra~
phiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan im Verhältnis von 2:33 welches mit Wasser gesättigt war, eluiert."
Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen in einei*
Menge von Os38l g als öl erhaltene Rückstand, die gewünschte
Verbindung;, hatte einen R^-Wert von Q^ (Dünnschichtchromatogramm
an Silicagel in einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan im Verhältnis von 2%3).
α-Semicarbazono-p-tolylester von PGAp (Formel XI-K)
Nach dem Verfahren des Beispiels 2k, wobei jedoch 0,310 g
PGA2, 0.2M ml Triäthylamin, Os236 ml Isobutylchlorformiat
und 0,470 g p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon eingesetzt
wurden, wurde ein roher, fester Rückstand erhalten. Dieser *
Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Äthylacetä; im Verhältnis
von 3:2 eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten
Fraktionen in einer Menge von 0,600 g erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und Wasser im Verhältnis
von 1:2 kristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung als weiße, freifließende Kristalle in einer Menge von 0,736 g
erhalten wurde. Eine aus Acetonitril umkristallisierte analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt von 128,3 bis 129,O°C
und einen R„-Wert von 0,5 (Dünnschichtchromatogramm an
Silicagel in einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol im Verhältnis von 95:5)·
p-Acetamidophenylester von PGF2a (Formel XI-A)
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Eine Lösung von 0,535 g PGF 2a und Q>2^ ml Triäthylamin
in 20 ml Aceton wurde bei -10°C mit 0,238 ml Isobutylchlorformiat behandelt, worauf Triätbylaminhydrochlorid ausfiel.
Nach 5 Minuten wurde das Gemisch mit 0,342 g p-Acetamidophenol in 5 ml Pyridin während 3 Stunden bei etwa 25°C
behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen
und abermals eingeengt. Der rohe Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch von fithylacetat
und Methanol im Verhältnis von 90:10 eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen in einer Menge
von 0,285 g erhaltene Rückstand, welcher sich bei Abkühlen verfestigte, erwies sich als, die gewünschte Verbindung
und hatte einen R^-Wert von 0,6 (Dünnschichtchromatogramm
an Silicagel in einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol im Verhältnis von 90:10). Nach Umkristallisieren aus einem
Gemisch von Äthylacetat und Hexan wurde das Produkt in Form* von weißen, freifließenden Kristallen mit einem Schmelzpunkt
von 114 bis 115,8°C erhalten.
p-Benzamidophenylester von PGF2a (Formel XI-B)
Nach dem Verfahren des Beispiels 28 wurde unter Verwendung von 0,535 g pGF2as °>2^ ml Triäthylamin, 0,238 ml Isobutylchlorformiat
und 0,481 g p-Benzamidophenol (Präparat 1) ein roher Rückstand erhalten. Dieser wurde an Silicagel
chromatographiert und zunächst mit Äthylacetat und sodann mit einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol im Verhältnis
von 95:5 eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen in einer Menge von 0,220 g erhaltene Rückstand wurde
aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol im Verhältnis
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von 100:5s welches mit Hexan verdünnt war«, kristallisiert.
Die gewünschte Verbindung fiel als weiße, freifließende
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 139»8 bis 143,80C und
einem R^-Wert von 0,8 (Dünnschichtchromatogramm an Silicagel
in einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol im Verhältnis von 95:5) an.
p-Ureidophenylester von KSF2a (Formel XI-E)
Nach dem Verfahren des Beispiels 289 wobei jedoch 0,738 g
PGF2 , Oa3O6 ml Triäthylamin., 0s288 ml Isobutylchlorformiat
und 0,330 g p-Hydroxypheny!harnstoff verwendet wurden, wurde
ein roher Rückstand erhalten,, Dieser wurde an Silicagel
chromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und
Aceton im Verhältnis von *ί:1 eluiert. Der Rückstand, welcher
beim Einengen von ausgewählten Fraktionen erhalten wurde t *
hatte ein Gewicht von O9488 g. Er wurde aus Aceton9 welches
mit der Hälfte des Volumens Hexan verdünnt wars kristallisiert
j, wobei die gewünschte Verbindung in Form von weißen,
freifließenden Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 133,8 . bis 135,O°C und einem Rf-Wert von O95 (Dünnschichtchromatogramm
an Silicagel in einem Gemisch von Äthylacetat und Aceton im Verhältnis 4:1) anfiel.
p-(3-Phenylureido)~phenylester von PGFp (Formel XI-F)
Nach dem Verfahren von Beispiel 28 wurde unter Verwendung von 0,738 g PGF2a, 0,3*17 ml Triäthylamin, Ο932β ml Isobutylchlorformiat
und 0,705 g p-Hydroxy-l,3-dipheny!harnstoff
Si) Q ö *? 7 j
U 3 O £ i »
U 3 O £ i »
ein roher Rückstand erhalten. Dieser wurde an Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und
Aceton im Verhältnis von 7:3 eluiert. Der beim Einengen
von ausgewählten Fraktionen in einer Menge von 0,^75 g erhaltene
Rückstand wurde aus heißem Äthylacetat kristallisiert; die gewünschte Verbindung fiel hierbei als weiße, freifließende
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von I1JS9O bis
,3°C und einem R„-Wert von 0,42 (Dünnschichtchromatogramm
an Silicagel in einem Gemisch von Äthylacetat und Aceton im Verhältnis von 7:3) an.
p-Biphenylylester von PGF 2a (Formel XI~ß)
Nach dem Verfahren des Beispiels 28 wurde unter Verwendung von 0,535 g PGf2a» °»2^ ml Triäthylamin, 0,238 ml Isobutyl-*
chlorformiat und 0,385 g p-Phenylphenol ein roher Rückstand
erhalten. Dieser wurde an Silicagel chromatographiert und mit zunächst Äthylacetat und sodann Acetonitril eluiert.
Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen in einer Menge von 0,270 g erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat,
welches mit einem gleichen Volumen Hexan verdünnt war, kristal lisiert, wobei die gewünschte Verbindung in Form von weißen,
freifließenden Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 114,3
bis ll6,8°C und einem R~-Wert von 0,25 (Dünnschichtchromatogramm
an Silicagel in Äthylacetat) anfiel.
SG9S22/Q972
245327
'p-Tritylphenylester von PGF2a (Formel XI-H)
Nach'dem Verfahren des Beispiels 28, wobei jedoch 0,738 g
PGF2a, 0,291 ml Triäthylamin, O9275.ml Isobutylchlorformiat
und 0,840 g p-Tritylphenol eingesetzt wurden, wurde ein
roher Rückstand erhalten« Dieser wurde an Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und
Wasser im Verhältnis von 99si eluiert«, Der Rückstand,
welcher beim Einengen von ausgewählten Fraktionen in einer Menge von QS5?6 S erhalten wurde, wurde aus Aceton^ ifelches
mit dem 5faefaen Volumen Hexan verdünnt war, kristallisiert,
wobei die gewünschte Verbindung als weiße, freifließende Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 123a8 bis 129SO°C
und einem R_-Wert von 0,5 (Dünnschichtchromatogramm an
Silicagel in Äthylaeetat) erhalten wurde«,
p-(2~AcetaraidQ-2-carbamoyläthyl)-phenylester von
(Formel XI-I)
Nach dem Verfahren des Beispiels 28 wurde unter Verwendung von Os738 g PGF2a» °»3Οδ ml Triäthylamin2 0,288 ml Isobutylchlorformiat
und 0,488 g N-Acetyl-L-tyrosinamid ein roher
Rückstand erhalten, Dieser wurde an Silicagel chromatographiert und nacheinander mit einem Gemisch von Äthylacetat,
Methanol und Wasser im Verhältnis von 90:10:1 und sodann mit einem solchen im Verhältnis von 80:10:1 eluiert. Die
Hauptfraktion wurde, abermals chromatographiert und mit
•509822/0972
einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol im Verhältnis von 4:1 eluiert. Der beim Eineingen von ausgewählten Fraktionen
in einer Menge von 0,242 g erhaltene Rückstand wurde aus Aceton, welches mit dem 1 l/2fachen Volumen Hexan verdünnt
war, kristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung als weiße, freifließende Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 109,8 bis 113,8°C und einem Erweichungspunkt bei 105,00C
anfiel; R~-Wert: 0,5 (Dünnschichtchromatogramm an Silicagel in einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol im Verhältnis
von 4:1).
p-(2-Benzamido-2-carbamoyläthyl)-pheny!ester von PGP2a
(Formel XI-J) - . .
Nach dem Verfahren des Beispiels 28 wurde unter Verwendung
von 0,738 g PGF2a, 0,306 ml Triäthylamin, 0,288 ml Isobutyl-.
chlorformiat und 0,625 g N-Benzoyl-L-tyrosinamid ein roher Rückstand erhalten. Dieser wurde an Silicagel chromatographiert
und mit einem Gemisch von Äthylacetat, Tetrahydrofuran und Wasser im Verhältnis von 6Oj'4O:l eluiert. Der
beim Einengen von ausgewählten Fraktionen in einer Menge von 0,459 g erhaltene Rückstand wurde aus heißem Acetonitril
kristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung als weiße, freifließende Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 142,5 bis
l44,3°C und einem R^-Wert von 0,5 (Dünnschichtchromatogramm an Silicagel in einem Gemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran
im Verhältnis von 3:2) erhalten wurde.
a-Semicarbazono-p-tolylester von PGF2a (Formel XI-K)
Nach dem Verfahren des Beispiels 28, wobei jedoch 0,535 g
■509822/0972
PGP2a, 0,254 ml Triäthylamin, O5238 ml Isobutylchlorformiat
und Q,405 g p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon eingesetzt
wurden9 wurde ein roher Rückstand erhalten. Dieser wurde
an Silicagel ehromatographiert und zunächst mit einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol im Verhältnis von 9:1 und sodann
einem solchen im Verhältnis von 8:2 eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen in einer Menge von 0,215 g
erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan im Verhältnis von lsi kristallisiert s wobei die
gewünschte Verbindung als weiße freifließende Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 11O98 bis 113,30C und einem R^-Wert
von 0,4 (Dünnschichtehromatogramm an Silicagel in einem
Gemisch von Äthylacetat und Methanol im Verhältnis von 9:1)
erhalten wurde.
p-Acetylphenylester von PGPpa (Formel XI°L)
Nach dem Verfahren des Beispiels 28 wurde unter Verwendung von Oa738 g PGF2a, O$3O6 ml Triäthylamins Q9288 ml Isobutylchlorformiat
und Os299 g p-Hydroxyaeetophenon ein roher
Rückstand erhalten. Dieser wurde an Silicagel ehromatographiert und zunächst mit einem Gemisch von Äthylacetat
und Wasser im Verhältnis von 99:1 und sodann einem Gemisch von Äthylacetat und Acetonitril im Verhältnis von 1:1
eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen in einer Menge von 0,589 g erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat,
welches mit einem gleichen Volumen Hexan verdünnt war, kristallisiert,, wobei die gewünschte Verbindung
als weiße, freifließende Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 85,3 bis 86,5°C und einem Rf-Wert von 0,4 (Dünnschichtchromatogramm
an Silicagel in einem Gemisch von Äthylacetat und Acetonitril im Verhältnis von 4ϊ1) anfiel.
'£ ft Cl ü 7 1 I ill Ok 1
Ό U Ϊ3 is <£ 4L ■/ Ul is q
Ό U Ϊ3 is <£ 4L ■/ Ul is q
p-Benzoylphenylester von PGP2a (Formel XI-M)
Nach dem Verfahren des Beispiels 28 wurde unter Verwendung von 0,738 g PGFpa» °»291 ml Triäthylamin, 0,275 ml Isobutylchlorformiat
und 0,594 g p-Hydroxybenzophenon, ein
roher Rückstand erhalten. Dieser wurde an Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser im Verhältnis von 99:1 eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen in einer Menge von 0,492 g erhaltene
Rückstand wurde aus Äthylacetat, welches mit 3 Volumina
Hexan verdünnt war, kristallisiert, wobei die gewünschte
Verbindung als weiße, freifließende Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 73,8 bis 75,80C und einem Rf-Wert von 0,5 (Dünnschiehtchromatogramm an Silicagel in Äthylacetat)
anfiel.
roher Rückstand erhalten. Dieser wurde an Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser im Verhältnis von 99:1 eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten Fraktionen in einer Menge von 0,492 g erhaltene
Rückstand wurde aus Äthylacetat, welches mit 3 Volumina
Hexan verdünnt war, kristallisiert, wobei die gewünschte
Verbindung als weiße, freifließende Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 73,8 bis 75,80C und einem Rf-Wert von 0,5 (Dünnschiehtchromatogramm an Silicagel in Äthylacetat)
anfiel.
p-Carbamoylphenylester von PGF_a (Formel XI-N)
Nach dem Verfahren des Beispiels 28 wurde unter Verwendung
von 0,738 g PGF2a, 0,3^7 ml Triäthylamin, 0,326 ml Isobutylchlorformiat
und 0,433 g p-Hydroxybenzamid ein roher Rückstand erhalten. Dieser wurde an Silicagel chromatographiert
und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Aceton im Verhältnis von 3:7 eluiert. Der beim Einengen von ausgewählten
Fraktionen in einer Menge von 0,455 g anfallende Rückstand wurde aus Aceton, welches mit einem gleichen Volumen
Acetonitril verdünnt war, kristallisiert, wobei die
509822/0972
gewünschte Verbindung als weiße9 freifließende Kristalle'
mit einem Schmelzpunkt von 129 $5 bis 13O5,S0C und einem
Rf-Wert von 0,32 (Dünnsehichtchromatogramm an Silicagel
in einem Gemisch von Äthylacetat und Aceton im Verhältnis von 3:7) erhalten wurde.
p-(Methoxyearbonyl)-phenylester von ?GP2a (Formel XI-P)
Nach dem Verfahren des Beispiels 28. xfurden unter Verwendung
von OS738 g PGF2a* O,3t7 ml Triäthylamins 0,326 ml Isobutylehlorforaiat;
und O9 1^ g Methyl-p^hydroxybenzoat ein roher
Rückstand erhalten» Dieser wurde an Silicagel ehromatographiert
und zunächst mit einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser im Verhältnis von 99=1 und sodann mit einem
Gemisch von Äthylacetat s Aceton und Wasser im Verhältnis
von 69t3Oil eluierto Der beim Einengen von ausgexfählten „
Fraktionen in einer Menge von O2678 g erhaltene Rückstand
wurde aus Äthylacetats welches mit einem gleichen Volumen
Hexan verdünnt wars kristallisierts wobei die gewünschte
Verbindung als Heißes freifließende Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 80S3 bis 8290 C und einem R^-Mert von 0s3
(Dünnschxchtchromatogramm an Silicagel in Äthylacetat) erhalten wurde.
Nach den Verfahren der Beispiele 1 bis 1JO2 wobei jedoch
die racemisehen Formen der PG-Verbindungen verwendet wurden, wurden die entsprechenden Ester von racemischen PG-Verbindungen
erhalten.
809822/0972
Die in den nachfolgenden Tabellen I bis XV zusammengefaßten Ester von PGE1, 15-Methyl-PGE1, 15(R)-IS-MeUIyI-PGE1,
PGE2, 15-Methy1-PGE2, 1"5(R)-15-Methy 1-PGE2, PGA1, 15-Methyl-PGA1,
15(R)-15-Methyl-PGA1, PGA2, 15-Methy1-PGA3, 15(R)-15-Methyl-PGA2,
PGP2a, 15-Methy 1-PGP201 und 15(R)-15-Methyl-PGP2
wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhalten, wobei die Pros'taglandinverbindung in Gegenwart von Triäthylarain
und Isobutylchlorformiat mit der entsprechenden Hydroxyphenyl- oder -naphthy !verbindung, welche in den Tabellen
aufgeführt sind, umgesetzt wurden. Diese Phenole oder Naphthole sind leicht zugänglich oder können nach herkömmlichen
Verfahren hergestellt werden. Die beim Einengen unter vermindertem Druck erhaltenen Rohprodukte werden nach dem
zuvor beschriebenen oder nach herkömmlichen Verfahren gereinigt, wie z.B. durch Verteilen, Lösungsmittelextraktion,
Waschen, Chromatographie an Silicagel, Verreiben oder durch* Kristallisation.
Nach den Verfahren der Beispiele 41 bis 322, wobei jedoch
die racemischen Formen der PG-Verbindungen verwendet werden,
werden die entsprechenden Ester der racemischen PG-Verbindungen erhalten.
t .η λ ι» *» "3 /I ifii ö "S -rfr
a ϋ ii) 4s £ £ Il IU) a) V £
a ϋ ii) 4s £ £ Il IU) a) V £
PGE^Ester
Bsp, Hydroxyphenyl-oder Produkt: PGE1
-naphthy!-Verbindung Esier der Formel:
41 p-(p-Acetamidobenzamido)phenol XI-C
42 p-(p-Bensamidobenzamido)phenol XI-D
43 p-Hydroxyphenylharnstoff XI-E
44 p-Hydroxy-l,3»dipheny!harnstoff XI-F
H5 p-Pheny!phenol XI-G
HS p-Tritylphenol XI-H
47 N-Acetyl-L-tyrosInamid XI-I
48 N-Benzoyl-L-tyrosinamid XI-J
49 p-Hydroxybenzsaldehyd-semicarbazon XI-K
50 p-Hydroxyacetophenon XI-L
51 p-Hydroxybenzophenon XI-M
52 p-Hydroxybenzamid XI-N
53 N-(p-Tritylphenyl)-p-hydroxybenzamid XI-O
54 p-Hydroxybengoesäure-methylester XI-P
55 Hydrochinon-benzoat XI-Q
56 Hydrochinon-p-acetamidobenzoesäureester XI-R
57 2,4-Diacetamidophenol XI-S
58 l-Acetamido-4-hydroxy-naphthalin XI-T
59 l-Benzamido-4-hydroxy-naphthalin XI-U
60 l-Hydroxy-4-ureido-naphthalin XI-V
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-5T-
TABELLE II
| PGE2-Ester | Produkt: PGEp- Ester der Formel |
|
| Bsp. | Hydroxyphenyl- oder -naphthyl-Verbindung |
XI-D |
| 6l | p-(p-Benzamidobenzamido)-phenol | XI-O |
| 62 | N-(p-Tritylphenyl)-p-hydroxy- benzamid |
XI-P |
| 63 | p-Hydroxybenzoesäure-methylester | XI-Q |
| 64 | Hydrochinon-benzoat | XI-R |
| 65 | Hydrochinon-p-acetamidobenzoesäure- ester |
XI-S |
| se | 2,M-Diacetamidophenol | XI-T |
| 67 | l-Acetamido-iJ-hydroxy-naphthalin | XI-U |
| 68 | l-Benzamido-4-hydr'oxy-nap thalin | XI-V |
| 69 | l-Hydroxy-4-ureido-naphthaiin | |
SOd-322/0972
.- 58 TABELLE III
Bsp* Hydroxyphenyl- oder Produkt: PGA.,-
u ;_ -naphthy!-Verbindung Ester der Formel;
70.1 p-Acetamidophenol XI-A
71 p-(p-Aeetamidobenzamido)-phenol XI-C
72 ρ-(p-Benzamidobenzamido)-phenol XI-D
73 p-Hydroxy-l93"diphenylharnstoff XI-P
Ik . p-Pheny!phenol XI-G
75 p-Tritylphenol ' . XI-H
76 N-Acetyl-L-tyrosinamid . XI-I
77 N-Benzoyl-L-tyrosinamid XI-J
78 p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon XI-K
79 p-Hydroxybenzöphenon XI-M
80 N-(p-Tritylphenyl)-p-hydroxybenzamid XI-O
81 p-Hydroxybenzoesäure-methy!ester XI-P
82 Hydrochinon-benzoat XI-Q
83 Hydrochinon-p-aeetamidobenzoesäure- XI-R
ester
84 2,4-Diacetamidophenol XI-S
85 1-Acetamido-li-hydroxynaphthalin XI-T
86 l-Benzamido-4-hydroxynaphthalin XI-U
87 l-Hydroxy-4-ureidonaphthalin XI-V
PGA2-Ester
Bsp. Hydroxyphenyl- oder ■ . Produkt:
-naphthyl-Verbindung Ester der Formel:
88 p-Acetamidophenol XI-A
89 p-(p-Benzamidobenzamido)-phenol XI-D
90 p-Hydroxyphenylharnstoff XI-E
91 p-Hydroxy-l,3-diphenylharnstoff XI-F
92 p-Tritylphenol XI-H
93 N-Acetyl-L-tyrosinamid XI-I
94 N-Benzoyl-L-tyrosinamid XI-J
95 p-Hydroxyacetophenon XI-L
96 p-Hydroxybenzophenon XI-M
97 p-Hydroxybenzamid XI-N
98 N-(p-Tritylphenyl)-p-hydroxybenzamid XI-O
99 p-Hydroxybenzoesäure-methylester XI-P
100 Hydrochinon-benzoat XI-Q
101 Hydrochinon-p-acetamidobenzoesäure- XI-R ester
102 2,4-Diacetamidophenol XI-S
103 l-Acetamido-.4-hydroxynaphthalin ι ' XI-T
104 l-Benzamido-4-hydroxynaphthalin XI-U
105 l-Hydroxy-4-ureidonäphthalin XI-V
509822/0972
PGF -Ester
Bsp. Hydroxyphenyl- oder Produkt: pa
-naphthy!-Verbindung Ester der Formel
106 p-(p-Acetamidobenzamido)-phenol XI-C
107 ρ-(p-Benzamidobenzamido)-phenol XI-D
108 N-(p-Trity!phenyl)-p-hydroxybenzamid XI-O
109 Hydrochinon-benzoat XI-Q
110 Hydrochinon-p-acetamidobenzoe- XI-R säureester
111 2,4-Diacetamidophenol XI-S
112 l-Acetamido-4-hydroxy-naphthalin XI-T
113 l-Benzamido-4-hydroxy-naphthalin XI-U
114 l-Hydroxy-4-ureido-naphthalin XI-V
15-Methyl-PGE^Ester
Produkt: 15-Bsp. Hydroxyphenyl- oder Methyl-PGE.-
-naphthy!-Verbindung Ester der Formel:
115 p-Acetaraidophenol XI-A
116 p-Benzamidophenol XI-B
117 p-(p-Acetamidobenzamido)-phenol XI-C
118 ρ-(p-Benzamidobenzamido)-phenol XI-D
119 p-Hydroxyphenylharnstoff XI-E
120 p-Hydroxy-l,3-diphenylharnstoff XI-P
121 p-Phenylphenol . XI-G
122 p-Tritylphenol XI-H
123 N-Acetyl-L-tyrosinamid XI-I
124 N-Benzoyl-L-tyrosinamid XI-J
125 p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon XI-K
126 p-Hydroxyacetophenon XI-L
127 p-Hydroxybenzophenon XI-M
128 p-Hydroxybenzamid XI-N
129 N-Cp-Tritylphenyl)-p-hydroxybenzamid XI-O
130 p-Hydroxybenzoesäure-methylester XI-P
131 Hydrochinon-benzoat XI-Q
132 Hydrochinon-p-acetamidobenzoesäureester XI-R
133 2,4-Diacetamidophenol XI-S
134 l-Acetamido-4-hydroxynaphthalin XI-T
135 l-Benzamido-4-hydroxynaphthalin XI-U
136 l-Hydroxy-4-ureidonaphthalin XI-V
S09822/0972
15-Methyl-PGE2-Ester
Produkt: 15-Me-
Bsp. Hydroxyphenyl- oder thyl-PGEp-Ester
-naphthyl-Verbindung der Formel:
| 137 | p-(p-Acetamidobenzamido)-phenol | XI-C |
| 138 | ρ-(p-Benzamidobenzamido)-phenol | XI-D |
| 139 | p-Hydroxyphenylharnstoff | XI-E |
| l40 | p-Pheny!phenol | XI-G |
| 141 | p-Tritylphenol | XI-H |
| 142 | N-Acetyltyrosinamid | XI-I |
| 143 | N-Benzoyltyrosinamid | XI-J |
| 144 | p-Hydroxyacetophenon | XI-L |
| 145 | p-Hydroxybenzamid | XI-N |
| 146 | N-(p-Tritylpheny1)-p-hydroxybenz- amid |
XI-O |
| 147 | p-Hydroxybenzoesäure-methylester | XI-P |
| 148 | Hydrochinon-p-acetamidobenzoesäure- | XI-R |
| ester | ||
| 149 | 2,4-Diacetamidophenol | XI-S |
| 150 | l-Acetamido-4-hydroxynaphthaiin | XI-T |
| 151 | l-Benzamido-4-hydroxynaphthaiin | XI-U |
| 152 | l-Hydroxy-4-ureidonaphthaiin | XI-V |
TABELLE VIII
15-Methyl-PGA1-Ester
15-Methyl-PGA1-Ester
Produkt: 15-Me-
Bsp. Hydroxyphenyl- oder thyl-PGA^-Ester
-naphthy 1-Verbindung der Formel;
153 p-Acetaraidophenol XI-A
154 p-Benzamidophenol . XI-B
155 p-Cp-Acetamidobenzamido)-phenol XI-C 156· ρ-(p-Benzamidobenzamido)-phenol XI-D
157 p-Hydroxyphenylharnstoff XI-E
158 p-Hydroxy-l,3-diphenylharnstoff XI-F
159 p-Phenylphenol XI-G
160 p-Tritylphenol XI-H
Ιοί N-Acetyl-L-tyrosinamid XI-I
162 N-Benzoyl-L-tyrosinamid XI-J
163 p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon XI-K
164 p-Hydroxyacetophenon XI-L
165 p-Hydroxybenzophenon XI-M
166 p-Hydroxybenzamid XI-N
167 N-(p-Tritylphenyl)-p-hydroxybenzamid XI-O
168 p-Hydrbxybenzoesäure-methylester XI-P
169 Hydrochinon-benzoat XI-Q
170 Hydrochinon-p-acetamidobenzoesäureester XI-R
171 2,4-Diacetamidophenol XI-S
172 l-Acetamido-4-hydroxynaphthalin XI-T
173 1-Benzamido-4-hydroxynaphthaiin XI-U
174 l-Hydroxy-4-ureidonaphthalin XI-V
509822/0972
- β'4 -
15-Methyl»PGA2-Ester
Hydroxyphenyl- oder -naphthy!-Verbindung
Produkt: 15-Methyl-PGA2-Ester
der Formel
175 p-Acetamidophenol
176 p-Benzamidophenol
177 p-(p-Acetamidobenzamido)-phenol
178 p-(p-Benzamidobenzamido)-phenol
179 p-Hydroxypheny!harnstoff
180 p-Hydroxy-1,3-diphenylharnstoff
181 p-Phenylphenol
182 p-Tritylphenol
183 N-Acetyl-L-tyrosinamid
184 N-Benzoyl-L-tyrosinamid
185 p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon
186 p-Hydroxyacetophenon
187 p-Hydroxybenzophenon
188 p-Hydroxybenzamid
189 N-(p-Tritylphenyl)-p-hydroxybenzamid
190 p-Hydroxybenzoesäure-methylester
191 Hydrochinon-benzoat
192 Hydrochinon-p-acetamidobenzoesäureester
193 2,4-Diacetamidophenol
194 l-Acetamido-4-hydroxynaphthalin
195 l-Benzamido-4-hydroxynaphthalin
196 l-Hydroxy-4-ureidonaphthalin
XI-A XI-B XI-C XI-D XI-E XI-F XI-G XI-H XI-I XI-J XI-K XI-L XI-M XI-N
XI-O XI-P XI-Q XI-R
XI-S XI-T XI-U XI-V
509822/0972
15-Methyl-PGF2a-Ester
Produkt! 15-Me-
Bsp. Hydroxyphenyl- oder thy1-PGF2 -Ester
-naphthy!-Verbindung der Formel:
197 p-Acetamidophenol XI-A
198 p-Benzamidophenol XI-B
199 p-Cp-Acetamidobenzamido)-phenol XI-C
200 p-(p-Benzamidobenzamido)-phenol XI-D
201 p-Hydroxyphenylharnstoff XI-E
202 p-Hydroxy-l,3-diphenylharnstoff XI-F
203 p-Fhenylphenol XI-G
204 p-Tritylphenol . XI-H
205 N-Acetyl-L-tyrosinamid XI-I
206 N-Benzoyl-L-tyrosinamid XI-J
207 p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon ' XI-K
208 p-Hydroxyacetophenon XI-L
209 p-Hydroxybenzophenon XI-M
210 p-Hydroxybenzamid XI-N
211 N-(p-Tritylphenyl)-p-hydroxybenzamid XI-O
212 p-Hydroxybenzoesäure-methylester XI-P
213 Hydrochinon-benzoat XI-Q
214 Hydrochinon-p-acetamidobenzoesäureester XI-R
215 2,4-biacetamidophenol XI-S
216 l-Acetamido-4-hydroxynaphthalin XI-T
217 l-Benzamido-4-hydroxynaphthalin XI-U
218 l-Hydroxy-4-ureidonaphthalin XI-V
S09822/0972
ISW-lS-Methyl-PGEj-Ester
Bsp. Hydroxyphenyl- oder -naphthy!-Verbindung
Produkt: 15(R)-15-Methyl-PGE.,-Ester
der Formel?
219 p-Acetamidophenol XI-A
220. p-Benzamidophenol XI-B
221 p-(p-Acetamidobenzamido)-phenol XI-C
222 p-(p-Benzamidobenzamido)-phenol XI-D
223 p-Hydroxyphenylharnstoff XI-E
224 p-Hydroxy-l,3-diphenylharnstoff XI-P
225 p-Phenylphenol XI-G
226 p-Tritylphenol . XI-H
227 N-Acetyl-L-tyrosinamid XI-I
228 N-Benzoyl-L-tyrosinamid XI-J
229 p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon ■ XI-K
230 p-Hydroxyacetophenon XI-L
231 p-Hydroxybenzophenon XI-M
232 p-Hydroxybenzamid XI-N
233 N-(p-Tritylphenyl)-p-hydroxybenzamid XI-O
234 p-Hyäroxybenzoesäure-methylester XI-P
235 Hydrochinon-benzoat XI-Q
236 Hydrochinon-p-acetamidobenzoesäureester XI-R
237 2,iJ-Diacetamidophenol XI-S
238 l-Acetamido-4-hydroxynaphthalin XI-T
239 l-Benzamido-4-hydroxynaphthalin XI-U
240 l-Hydroxy-4-ureidonaphthalin XI-V
15(R)-15-Methy1-PGE2-Ester
Bsp. Hydroxyphenyl- oder Produkt: 15(R)-15-
-naphthyl-Verbindung Methyl-PGEp-Ester
der Formel:
241 p-(p-Acetamidobenzamido)-phenol XI-C
242 · p-(p-Benzamidobenzamido)-phenol XI-D
243 p-Hydroxyphenylharnstoff - XI-E
244 p-Phenylphenol. XI-G
245 p-Tritylphenol XI-H
246 N-Acetyltyrosinamid XI-I
247 N-Benzoyltyrosinamid XI-J
248 p-Hydroxyacetophenoni XI-L
249 p-Hydroxybenzamid XI-N
250 N-(p-Tritylphenyl)-p-hydroxybenzamid XI-O
251 p-Hydroxybenzoesäure-methylester XI-P
252 Hydrochinon-p-acetamidobenzoesäure- XI-R ester
253 2,4-Diacetamidophenol XI-S
254 l-Acetamido-4-hydroxynaphthalin XI-T
255 l-Benzamido-4-hydroxynaphthalin XI-U
256 l-Hydroxy-4-ureidonaphthalin XI-V
609-822/0972
| 15(R)-15-Methyl-PGA1-Ester | Produkt:15(R)-15- Methyl-PGAj-Ester der Formel: |
XI-P | XI-S | |
| Bsp. | Hydroxyphenyl- oder -naphthyl-Verbindung |
XI-A | XI-Q | XI-T |
| 257i | p-Acetamidophenol | XI-B | Hydrochinon-p-acetamidobenzoesäure- XI-R ester |
XI-Ü |
| 258 | p-Benzamidophenol | XI-C | 2,4-Diacetamidophenol | XI-V |
| 259 | p-(p-Acetamidobenzaniido)-phenol | XI-D | l-Acetamido-4-hydroxynaphthalin | |
| 260 | p-(p-Benzamidobenzamido)-phenol | XI-E | l-Benzaraido-4-hydroxynaphthalin | |
| 261 | p-Hydroxyphenylharnstoff | XI-P | l-Hydroxy-4-ureidonaphthalin | |
| 262 | p-Hydroxy-193-dipheny!harnstoff | XI-G | ||
| 263 | p-Pheny!phenol | XI-H ' | ||
| 264 | p-Tritylphenol | XI-I | ||
| 265 | N-Acetyl-L-tyrosinamid | XI-J | ||
| 266 | N-Benzoyl-L-tyrosinamid | XI-K | ||
| 267 | p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon | XI-L | ||
| 268 | p-Hydroxyacetophenon | XI-M | ||
| 269 | p-Hydroxybenzophenon | XI-N | ||
| 270 | p-Hydroxybenzamid | N-(p-Trity!phenyl)-p-hydroxybenzamid XI-O | ||
| 271 | p-Hydroxybenzoesäure-methylester | |||
| 272 | Hydrochinon-benzoat | |||
| 273 | ||||
| 274 | ||||
| 275 | ||||
| 276 | ||||
| 277 | ||||
| 278 |
509822/0972
15(R)-15-Methyl-PGA2-Ester
Produkt: 15 (R) -15-Methyl-PGA2-Ester
der Formel:
Bsp. Hydroxyphenyl- oder
-naphthyl-Verbindung
\
279 p-Aeetamidophenol XI-A
280 p-Benzamidophenol XI-B
281 p-(p-Acetamidobenzamido)-phenol XI-C
282 p-(p-Benzamidobenzamido)-phenol XI-D
283 p-Hydroxyphenylharnstoff XI-E
284 p-Hydroxy-l,3-diphenylharnstoff XI-F
285 p-Phenylphenol XI-G
286 p-Tritylphenol XI-H
287 N-Acetyl-L-tyrosinamid XI-I
288 N-Benzoyl-L-tyrosinamid XI-J
289 p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon XI-K
290 p-Hydroxyacetophenon XI-L
291 p-Hydroxybenzophenon XI-M
292 p-Hydroxybenzamid ' XI-N
293 N-(p-Tritylphenyl)-p-hydroxybenzamid XI-O
294 p-Hydroxybenzoesäure-methylester XI-P
295 Hydrochinon-benzoat XI-Q
296 Hydrochinon-p-acetamidobenzoesäureester XI-R
297 2,4-Diacetamidophenol XI-S
298 l-Acetamido-4-hydroxynaphthalin XI-T
299 l-Benzamido-4-hydroxynaphthalin XI-U
300 l-Hydroxy-4-ureidonaphthalin . XI-V
609822/0972
| 15 (R) -15"=Methyl-PGF2G-Estep | XI-A | |
| Bsp. | XI-B | |
| 301 v | Produkt:15(R)-15- Hydroxyphenyl- oder Methyl~PGPpa-Ester -naphthy!-Verbindung der Formel: - |
XI-C |
| 302 | p-Acetamidophenol | XI-D |
| 303 | p-Benzamidophenol | XI-E |
| 304 | p-(p-Aeetamidobenzamido)-phenol | XI-P |
| 305 | p-(p-Benzamidobenzamido)-phenol | XI-G |
| 306 | p-Hydroxypheny!harnstoff | XX"°H |
| 307 | p-Hydroxy-1S3radipheny!harnstoff | XI-I |
| 308 | p-Pheny!phenol | XI-J |
| 309 | p-Tritylphenol | XI-K |
| 310 | N-Acetyl-L-tyrosinamid | XI-L |
| 311 | fi-Benzoyl-L-tyrosinamid | XI-M |
| 312 | p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon | XI-N |
| 313 | p-Hydroxyacetophenon | XI-O |
| 314.-, | p-Hydroxybenzophenon | XI-P |
| 315 | p-Hydroxybenzamid | XI-Q |
| 316 | N-(p-Trity!phenyl)-p-hydroxybenzamid | XI-R |
| 317 | p-Hydroxybenzoesäure-methylester | XI-S |
| 318 | Hydrochinon-bensoat | XI-T |
| 319 | Hydrochinon-p-acetamidobensoesäure- ester |
XI-U |
| 320 | 2,4-Diacetaniidophenol | XI-V |
| 321 | l-Acetamido-4-hydroxynaphthalin | |
| 322 | l-Benzamido-4-hydroxynaphthalin | |
| l-Hydroxy-ii-ureidonaphthalin |
509822/0972
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Optisch aktives oder racemisches Prostaglandin-Derivat der allgemeinen FormelCH2-A-(CHs)3-C-O-Zoder deren Spiegelbild, worin j) eine der GruppenHO HOoderHO Q609322/0972bedeutet, A eine -CH2CH2- oder cis-CH=CH-Gruppe bedeutet, wenn J) eine der beiden Gruppenist, oder A eine cis-CH=CH-Gruppe bedeutet, wenn die GruppeHOS09822/0372Z eine folgender Gruppen darstellt:IlNH-C-CH3NH-C-f\IlNH-C-NH2 OIlNH-C-NH5Q982270972M XJ/ WCH2-CH-C-NH2NH-C-CH3Ii OIlCH2-CH-C-NH2NH-C-C6H5Il OO —(/ V-CH=N-NH-C-NH2-ί\ίCH3-f\Il cf\lNH2S09S22/0S7IlC-O-CH31 // Vo-c-</ χI!NH-C-CH3-/Λ.11NH-C-CH3NH-C-CH3
Ii
0Il-V^ y-NH-C-CHsIiNH-C-NH2 oder509822/0972und Y eine der nachfolgenden Gruppen bedeutete, or C^H5 OH,2.p-Acetamidophenolester von PGE1, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.3» p-Benzamidophenolester von PGE1s eine Verbindung gemäß Anspruch 1.4. p-Acetamidophenolester von PGE2s eine Verbindung gemäß Anspruch 1.5» p-Benzamidophenolester von PGE2, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.β ο p-=(p-Aeetamidobenzamido)~phenolester von PGEp, eine Verbindung gemäß Anspruch7. p-Hydroxypheny!harnstoffester von PGE2, eine Verbindung gemäß Anspruch8. p-Biphenolester von PGE2, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.9. p-Trityiphenolester von PGE2, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.10. N-Acetyltyrosinamidester von PGE2, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.11* N-Benzoyltyrosinamidester von PGE2, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.12. p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazonester von PGE2, eine Verbindung gemäß Anspruch13. p-Hydroxyacetophenonester von PGE2, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.14. p-Hydroxybenzamidester von PGE2, eine Verbindung gemäß Anspruch 1. · ·15. p-Acetamidophenolester von 15-Methy1-PGEp, eine Verbindung gemäß Anspruch 1. »16. p-Benzamidophenolester von 15-Methy1-PGE2, eine Verbindung gemäß Anspruch17. p-Acetamidophenolester von 15(R)-15-Methyl-PGEp, eine Verbindung gemäß Anspruch18. p-Benzamidophenolester von 15(R)-15-Methyl-PGE2, eine Verbindung gemäß Anspruch 1. '-. p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazonester von 15(R)-15-Methy1-PGEp, eine Verbindung gemäß Anspruch20. p-Acetamidophenolester von PGA., eine Verbindung gemäß Anspruch 1.509622/037221. p-Benzamidophenolester von PGA15, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.22. p-Hydroxyphenylharnstoffester von PGA^, eine Verbindung gemäß Anspruch23. p-Hydroxyacetophenonester von PGA19 eine Verbindung gemäß Anspruch2He p-Hydroxybenaamidester von PGA^3 eine Verbindung gemäß Anspruch 1.25. p-Benzamidophenolester von PGA38 eine Verbindung gemäß Anspruch 1,p-Cp-AeetamidobenzamidoJ-phenolester von PGAp5, eine Verbindung gemäß Anspruch 1„27» p-Phenylphenolesfcer von PGA?> eine Verbindung gemäß Anspruch 1.28, p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazonester von PGA2, eine Verbindung gemäß Anspruch29. p~Acetamidophenolester von PGF„ 9 eine Verbindung gemäß Anspruch 1.5O9S22/O97230. p-Benzamidophenolester von PGF2 , eine Verbindung gemäß Anspruch 1.31. p-Hydroxyphenylharnstoffester von PGPp , eine Verbindung gemäß Anspruch32. p-Hydroxy-syim-diphenylharnstoffester von PGF2 a eine Verbindung gemäß Anspruch33. p-Phenylphenolester von PGFp , eine Verbindung gemäß Anspruch 1.34. p-Tritylphenolester von PGF2α» eine Verbindung gemäß Anspruch 1.35. N-Acetyltyrosinamidester von PGFpa» e^-ne Verbindung gemäß Anspruch 1.36. N-Benzoyltyrosinamidester von PGF-, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.37· p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazonester von PGFp, eine Verbindung gemäß Anspruch38. prHydroxyacetophenonester von PGF2a, eine Verbindung gemäß Anspruch39. p-Hydroxybenzophenonester von PGF? , eine Verbindung gemäß Anspruch40. p-Hydroxybenzamidester won PGF2 , eine Verbindung gemäß Anspruch 1.509622/0372Ml. p-Hydroxy-(methyl)-benzoatester von PGF „ , eine Verbindung gemäß Anspruch 1.M2. Ester gemäß einem der Ansprüche 2 bis 16, 18, 19, 21, 22, 25, 26 und 28 bis Ml, dadurch gekennzeichnet, daß er in freifließender, kristalliner Form vorliegt.M3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel0 Il -A-(CH2)3-C-OHN)-(CH2J4-CH3 Yoder eine racemische Verbindung dieser Formel oder deren Spiegelbild in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Chlorformiatester zu dem gemischten Anhydrid umsetzt, und das Anhydrid mit dem entsprechenden Phenol oder Naphthol umsetzt.Verfahren gemäß Anspruch M3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Chlorformiatester Isobutylchlorformxat verwendet.509822/0972- δι -45. Verfahren nach Ansprüchen 42 oder 44, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindungen in - einer freifließenden, kristallinen Form die Ester anschließend umkristallisiert.Für: The Upjohn CompanyKalamazoo, Miahigan, V.St.A,Dr.H.ΛWolff Rechtsanwalt509822/0972
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|---|---|
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