DE2535690A1

DE2535690A1 - Neue ester von pge tief 2 -, pge tief 1 - und 13,14-dihydro-pge tief 1 - prostaglandinen

Info

Publication number: DE2535690A1
Application number: DE19752535690
Authority: DE
Inventors: Walter Morozowich
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1974-08-14
Filing date: 1975-08-09
Publication date: 1976-03-04
Also published as: CA1059506A; BE832457A; GB1464205A; US4304926A; AU8330775A; JPS5139649A; FR2281752B1; FR2281752A1; ZA754672B; NL7509346A; SE7508943L

Description

RtCHTSANWAlTE

DR. JUR. Dl.-L-CHEM. WALTER BEIL 07. Aug. 1975

ALFkEO HC rlPiMNSR

DK. JUR. C!.-^;!..-üriSM. H.-J. WOLFF

DR. JUR. HANS CHR. BEiL

023 FRANKfURTAM MAIN-HOCHSf

AOtOSIKiS SU

Unsere Nr. 20 043

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.3t.A.

Neue Ester von PGE₂-, PGE₁- und 13,14-Dihydro-PGE^ Prostaglandinen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Esterderivate von Prostaglandin Ep (nachstehend als PGE₂ bezeichnet), PGE.., und 13,14-Dihydro-PGE sowie deren 15-Methyl, i6-(oder I6,i6-di-|- methyl- und phenyl-substituierten Analogen einschließlich der entsprechenden 15(H)-Epimeren sowie Verfahren zu deren Herstellung.

609810/0942

besitzt die Formel

COOH

OH

Die systematische Bezeichnung fur PGE„ lautet 7- ^N3.<-Hydroxy-2ß-/""(3B)-3-hydroxy-trans-1-octenyl/-5-oxo-1iX-cyclopentyl( -cis-5-heptensäure. PGEp ist bekanntlich für verschiedene pharmakologische und medizinische Zwecke brauchbar, beispielsweise zur Einleitung der Wehen und des Aborts bei tragenden i'ieren einschließlich-Menschen, zur Regulierung des Monatszyklus sowohl bei tragenden wie nicht-tragenden Tieren einschließlich Menschen, zur Verminderung und Steuerung der Magensaftsekretion und als hypotensives Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließlich Menschen, vergleiche· Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Bezüglich des razemischen PGE₂ wird zum Beispiel auf V/.P. Schneider, Chem. Commun. 304 (1969) verwiesen.

Das 15(S)-15-Methyl-PGEp-Analoge und dessen 15(R)-Epimer v/erden durch folgende Formel wiedergegeben:

COOH

HO'

Il

worin M¹

CH,

OH

oder

OH

bedeutet, wobei der üblichen Absprache gefolgt wird, gemäß wel-

609810/0942

eher die gestrichelt gezeichnete Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette am Ko'nlenstoffatoir. 15 die natürliche oder "L5"-Konfiguration und die ausgezeichnet wiedergegebene Bindung der Hydroxylgruppe die epi oder "H"-Konfiguration wiedergeben, vergleiche zum Beispiel Nugteren et al., Nature 212, 38 (1966) und Cahn, J. Uhem. Ed» 41, 116 (1964). Die 15(S)-15-Hethyl- und 15(R)-15-I.iethyl-PGEp-Analogen und ihre optisch aktiven und razemischen i'orcen sind bekannt, siehe zum Beispiel die US-Po 3 728 332. Diese Analogen sind ebenfalls für die vorstehende genannten pharmakologischen Zwecke brauchbar.

Die i6-(oder 16,16-Di)~methyl-PGE„-Analogen und deren 15(R)-Epimeren werden durch folgende Formel wiedergegeben:

Il I

worin M

R-

OH

oder

OH

bezeichnet, wobei R, Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und R. und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl darstellen. Diese i6~Methyl- und 16,16-Dimethyl-PGEp-Analogen und deren 15(R)-Epimeren und ihre optisch aktiven und razemischen .Formen sind im Handel erhältlich.oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe zum Beispiel die DT-PS 2 217 044, Derwent Parmdoc No. 71433T.

Die phenylsubstituierten P^Ep-Analogen und deren 15(R)-Spiireren werden durch folgende formel v.^:ieder£-eMeben:

6-c¹

6üa81 0/0942

•ψ

-A-

IV

worin M

OH

oder

OH

bezeichnet, wobei R~ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und. ^Gt^H2t ^eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -G- und dem Phenylrest, darstellt. Diese substituierten Anail logen und ihre 15(R)-Epimeren sind in optisch aktiver und razemischer Form im.Handel erhältlich oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, siehe zum Beispiel die DT-PS 2 154 309, Derwent Farmdoc No. 31279T.

besitzt die .Formel

COOH

und die PGB₁-Analogen werden entsprechend den PGE^-Analogen dargestellt mit der Abweichung, daß die cis-CH=CH-Gruppierung in der die Carboxylgruppe tragenden deitenkette der iOrmeln II, III und IT durch -CH₂CH₂- ersetzt ist. Diese PGE^Verbindungen sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden dargestellt v/erden, siehe zum Beispiel E.J. Corey et al., J« Am. Cnett. Sog. 90, 3245 (1968) und .92, 2586 (1970);

60 9810/0942

_5_ 2b3569ü

UStPSS 3 069 322, 3 728 332 und 3 593 358, J.E. Pike et al., J-. Org. Chein. _34_, 3552 (1969); G.L. Bundy et al., Ann. Κ.ϊ. Acad. Sei. J_SO, 76 (1971) und DI-PS 2 154 309, Derwent iarmdoc No ο 31279Ϊ»

13,14-Dihydro-PGS.. besitzt die Formel

COOH

und die 13,14-Dihydro-PGE..-Analogen werden entsprechend den PGEp-Analogen dargestellt mit der Abweichung, daJs die cis-CH=CH-GrUppierung in der die Carboxylgruppe aufweisenden Seitenkette und die trans-CH=CH-Gruppierung in der Alkyl-terminierten Seitenkette der Formeln II, III und IV durch -OHpCHpersetzt sind. Diese 13,14-Dihydro-PGJü^Verbindungen. sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe zum Beispiel die US-PSS 3 711 528, 3 728 382, 3 776 938 und DT-PS 2 154 309, Derwent Farmdoe No. 31279ΪΟ

Sämtliche der vorstehenden prostaglandinartigen "Verbindungen sind bekanntlich brauchbar für verschiedene pharmakologische und medizinische Zwecke und die erfindungsgemäßen Ester sind für die gleichen Zwecke einsetzbar.

Es sind Ester obiger Verbindungen bekannt, bei welchen das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe durch eine Hydrocarbyl- oder substituierte Hydrocarbylgruppe ersetzt ist. Zu diesen gehören der Methylester von PGEp (B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 238, 3229 (1963), der Methylester von 15-Methyl-PGJS₂ (ü.v». Yankee et al., J..Am. Chem. Soc.94, 3651 (1972)), der Methyl=

609810/0942

ester von 13,H-Dihydro-PGE (US-PS 3 593 853), der Decyl= ester von PGE₂ (BE-PS 765 732, Derwent ij'armdoc No. 67530S), der 2-Phenoxyäthylester von PGE₂ (BE-PS 776 294, Derwent li'arm= doc No 3901'1T), der Phenyl- und Alkyl-phenylester von PGE₂ (GB-PS 1 232 661, Derwent i'armdoc No. 67433H), der p-(i,1-3,3-Tetramethyl-butyl)-phenylester von PGE₂, der Oi (und l6~)~ Naphthylester von PGE₂ und der 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl= ester von PGE₂ (BE-PS 775 106, Derwent iParmdoc No. 337051), der Methylester von 16,16-Dimethyl-PGE₂ (DT-PS 2 217 044, Derwent 714S3T) und der Methyl- und Phenylester von 17-Phenyl-18,19,-20-trinor-PGE₂ (DT-PS 2 154 309, Derwent 31279T).

Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung neuer Ester von PG-E₂, PGE₁ und 13, H-DihydTO-PGE₁ und deren 15-methyl-, 16-(oder 16,i6-di)methyl- und phenyl-substituierten Analogen einschliefilich der betreffenden 15(R)-Epimeren. Weiterhin zielt die Erfindung auf die Bereitstellung dieser Ester in freifließender kristalliner üOrm hin. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verfahren zur Herstellung dieser Ester.

Diese Ester umfassen Verbindungen der allgemeinen formel i ■ OO

CH₂-Y-(CHs)₃-C-O-CH-C-R₁

R₂ Vl

worin M

^N0H oder R_ OH

darstellt, wobei R, Wasserstoff oder Lethyl bedeutet, Q

609810/0942

263569U

(1) -C-(CHs)₃-CH₃

worin R, und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, \vasserstoff oder Iviethyl bezeichnen, oder

(2)

worin C.Hp.. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -υ- und dein Phenylrest aufweist, bezeichnet, R₁ den

Phenyl-, p-Brompjjenyl-, p-Biphenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest, R_? Wasserstoff oder den Benzoylrest und (a) X -CH₂CH₂- oder trans-CH=CH- und Y -C₂ oder (b) X trans-CH=CH- und Y cis-CH=CH- darstellen.

In den vorstehend beschriebenen Estern umfaßt somit der Rest

-CH-C-R₁

R₂

die Vertreter

609810/09t2

-CH

Zum Beispiel wird der PG-Ep-Phenaeylester durch die Formel VI wiedergegeben, wobei M

H ^VÜH, X trans-CH=CH- und I'cis-CH=CH- bedeuten und

!■ J ■

; -CH-C-Ri

R₂

dem Hest A entspricht, das heißt _;,

ist. Zweckmäsaigkeitshalber wird diese Verbindung als p Ester der Formel VI-A bezeichnet, kazemische Verbindungen werden durch Voranstellung des Wortes "razemisch" oder der Bezeichnung "dl" kenntlich gemacht. Fehlt eine derartige Kennzeichnung,

9810/0942

253569Ü

go ict eine optisch aktive Verbindung gemeint. Zum Beispiel entspricht ;3er razemische 1 5-i-:ethyl-?-'.xJ3..-p-benzamidoph.enacyl= ester der formel VI, v/orLn M

UH

ÜH, λ trans-CH=CH- und Y -CH

bezeichnen und

q -CH-C-R₁

den liest E entspricht, das heißt

O O

ist, wobei diese Verbindung selbstverständlich nicht nur das durch .Formel VI dargestellte optisch aktive Isomer, sondern auch dessen Spiegelbild enthält.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel VI und die entsprechenden razemischen Verbindungen sind für die gleichen Zwecke wie PGE₂ brauchbar und sie werden für diese Zwekke in der gleichen bekannten Weise eingesetzt, einschließlich, oraler, sublingualer, buccaler, rektaler, intravaginaler, intrauteriner oder topischer Verabreichung.

Bei zahlreichen Anwendungsfällen besitzen diese neuen Prostaglandinester, die mit bestimmten Phenacylhalogeniden erhalten wurden, Vorteile gegenüber den bekannten Prostaglandinverbindungen. Diese Phenacylester sind überraschend beständige Verbindungen mit außergewöhnlicher Lagerfähigkeit und thermischer Beständigkeit. Im Gegensatz zur oäureform der Prostaglandine sind die Ester nicht der riäure-katalysierten Zersetzung durch wasseraustritt oder Epimerisierung unterworfen. Die Verbin-

609810/0942

-ιυ-

düngen sind sowohl in fester, flüssiger oder gelöster Fore, beständiger. Bei der oralen Verabreichung zeigen die Ester ■überraschenderweise stärkere Wirksamkeit als die entsprechenden freien bäuren oder niederen Alkylester, wobei nicht feststeht, ob dies auf eine längere Wirkungsdauer oder verbesserte Lipophilität und Absorption zurückgeht. Die vorliegenden Ester zeigen einen weiteren Vorteil dahingehend, daß sie in Wasser und den Körperflüssigkeiten wenig löslich sind und daher langer an der Stelle der Verabreichung zurückgehalten werden.

Ein besonders bemerkenswerter Vorteil von zahlreichen der vorliegenden phenacylartigen Ester besteht darin, daß sie in freifließender kristalliner Form erhalten werden und im allgemeinen einen höheren Schmelzpunkt im JBeYeich von 50 bis 130 C besitzen. Diese kristalline ϊΌγιβ ist zur leichten Handhabung, Verabreichung und Reinigung besonders wünschenswert. Die Kristalle sind sehr beständig, sie zeigen beispielsweise keine Zersetzung bei verschärften Lagerungstes.t, verglichen mit den flüssigen Alkyl= estern oder den freien Säuren. Diese Eigenschaft ist von Vorteil, da die Verbindung ihre Wirksamkeit nicht verlieren kann und nicht durch Zersetzungsprodukte verunreinigt wird.'

Die kristallinen Ester stellen auch ein Mittel zur Reinigung von PGE₂, PGE₁, 13,14-DihydTO-PGE₁ und deren 15-methyl-, 16-(oder 16,16-di)methyl- oder phenylsubstituierten Analogen einschließlich der entsprechenden 15(K)-Epimeren dar, die zunächst in einen dieser Ester überführt werden, der dann kristallisiert und bis zur Keinheit umkristallisiert wird, worauf die freie Säure zurückgewonnen wird. Ein Verfahren zur Rückgewinnung der freien Säure besteht in der enzymatischen Hydrolyse des Esters, beispielsweise mit einer Lipase, vergleiche die DT-PS 2 242 792, Derwent Farmdoc No. 23047U.

Ein p-Jodphenacylester des 15(S)-15-Methyi-PGl·¹^ war brauchbar

6 0 9810/0942

253569Ü

+-11-

zur röntgenkristallographischen StruktυrbeStimmung, vergleiche E.w. Yankee et al., J. Am. C hem. Soc. 94, 3651 (1972). Verschiedene Phenacylester erwiesen sich als brauchbar zur Charakterisierung aliphatischer Säuren auf Grund ihrer scharfen ochmelzpunkte, siehe ohriner und iuson, "oystematic Identification of Organic Compounds", 3. Aufl., S. 154-157 (1948).

Besonders bevorzugt werden unter den erfindungsgemäßen Verbindungen solche, die in f reif liegender kristalliner jj'orm anfallen, zum Beispiel der

Phenacylester von p
p-Bromphenacylester von p
p-Phenylphenacylester von PGEp,
p-Nitrophenacylester von PGE₂,
p-Benzamidophenacylester von
p-Naphthoylmethylester von ₂
iX-Benzoylphenacylester von PGEp,
p-Phenylphenaeylester von 15(S)-15-Methyl-PGEp,
p-Nitrophenacylester von 15(S)-15-Methyl-PGE₂,
p-Nitrophenacylester von 17>-Phenyl-18,19-20-trinor-PGEp,
p~Phenylphenacylester von PGE..,
p-Phenylphenacylester von 16,16-Dimethy1-PGE^,

p-Phenylphenacylester von 17-Phenyl-PGE₁ und der
p-Phenylphenacylester von 13» H-Mhydro-18,19, 20-trinor-PGE..

Die erfindungsgemäiden Ester von PGE₂, PGE., 13,14-Dihydro-PGE und deren 15-methyl-, 16-(oder 16,i6-di)methyl~ oder phenyisubstituierten Analogen einschließlich der entsprechenden 15(i*) Epimeren, die der formel Vl entsprechen, worin

6098 1 0/0942

253569U

!I

-CH-U-R

durch die Estergruppen a bis G wiedergegeben wird, v/erden durch. die nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt. Der Einfachheit halber wird das Prostaglandin oder Prostaglandin-Ana= logon durch "die PG-Verbindung" bezeichnet. Auch die Bezeichnung "Pheaacyl" wird im allgemeinen benutzt, indem sie auch die substituierten Phenyl- und Naphthylderivate umfaßt.

Zur Herstellung obiger Ester stehen verschiedene Methoden zur Verfugung. Nach einer Methode wird die PG-Verbindung in an sich bekannter Weise in ein Natriumsalz überführt, worauf dieses in einem Lösungsmittel mit dem entsprechenden Phenacylha= logenid umgesetzt wird.

Vorzugsweise wird jedoch die PG-Verbindung einfach mit einem Phenacylhalogenid, vorzugsweise dem Bromid, und einem tertiären Amin in einem Lösungsmittel vermischt, wobei man die Reaktion bei Raumtemperatur (ca. 20 bis 30⁰C) ablaufen läßt. Der Reaktionsverlauf kann leicht verfolgt werden, indem man Proben des Gemische abnimmt und diese einer Dünnschichtenchromatographie unterwirft. Die Reaktion ist gewöhnlich innerhalb I/4 bis 4 Stunden beendet. Dann wird das Reaktionsgemisch nach den nachstehend beschriebenen Methoden oder in an sich bekannter '»»eise auf den Ester aufgearbeitet, wobei zum Beispiel das Produkt durch Silikagelchromatographie gereinigt wird.

Beispiele für Phenacylhalogenide, die für obige Reaktion geeignet sind, sind: Phenacylbromid, p-Bromphenacylbronid, p-Phenylphenacylbromid, p-Nitrophenacylbromid, p-Benzamido= phenacylbromid, 2-Brom-2'-acetonaphthon und 2-Brom-1,3-diphenyl-1,3-propanedion. Beim Arbeiten mit diesen Reagentien

9810/0942

2 b 3 5 6 9 ü

müssen wegen ihrer tränenreizenden wirkung die üblichen Vorsichtsnaünahmen getroffen werden.

Beispiele geeigneter tertiärer Amine sind üriäthylamin, Di= äthylaethylamin, DiisopropyläthylaTEin, Dimethylisobutylamin und Dimethylanilin.

Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Acetonitril, Dioxan und Tetrahydrofuran sowie K,IT-DimethyIformamid und Dimethyl= sulfoxid.

Das Phenacylhaiogenid wird vorzugsweise in äquivalenter taenge oder im Überschuß eingesetzt, um sicherzustellen, daß die gesamte PG-Yerbindung in den Ester überführt wird. Überschüssiges Phenacylhalogenid wird gemäß nachstehend beschriebenen Methoden oder in bekannter v/eise vom Produkt abgetrennt, zum Beispiel durch Chromatographieren.

iPeste Ester werden in die freifließende kristalline .Form überführt, indem man sie aus verschiedenen Lösungsmitteln wie Äthylacetat, i'etrahsjdrofuran, Methanol, Äthanol und Aceton kristallisiert unter Abkühlung oder Eindunsten einer gesättigten Lösung des Esters im Lösungsmittel, oder unter Zusatz eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie Diäthyläther, Hexan oder "wasser. Die Kristalle werden dann in üblicherweise gesammelt, zum Beispiel durch Filtration oder Zentrifugieren, mit v/enig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Das Trocknen kann in warmem Stickstoff- oder Argonstrom erfolgen oder durch Erwärmen bis auf etwa 75°C, wobei Sorge zu tragen ist, daß der Schmelzpunkt nicht überschritten wird. Obgleich die Kristalle für zahlreiche Verwendungszwecke gewöhnlich rein genug sind, kann man nach der gleichen i'echnik Umkristallisieren, wodurch can nach jeder Umkristallisierung eine erhöhte reinheit erzielt.

609810/0942

In den folgenden Beispielen bezeichnet "Silikagelchromatogra= phie" eine Chromatographie an einer mit Üilikagel gepackten Säule einschließlich Eluierung, Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die gemätf Dünnschichtencaro= matographie das gewünschte -Produkt frei von ^usgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

Beispiel 1 PGEp-Phenacylester (Formel VI-A, k = /\ ,

H \)H Q =a-Pentyl, X = trans-ÜH=OH-, und Y = cis-CH=üH-)

Ein Gemisch aue 0,50 g PGE₂, 0,440 g Phenacylbromid und 0,57. ml Diisopropyläthylamin in' 10 ml Acetonitril wird 1 Stunde bei etwa 25°C stehen gelassen. Dann wird das Gemisch mit '200 ml Äthylacetat verdünnt und mit wässrigem 0,1 n-Phosphatpuffer vom pH 7,5 und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem rohen Rückstand eingeengt. Dieser .Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei mit Äthylacetat/Hexan (1:1) und dann mit Äthylacetat eluiert wird. Der beim Einengen ausgewählter Fraktionen erhalten-e Kückstand wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man 0,510 g der Titelverbindung in Form weißer freifließender Kristalle, F. 57,5 - 58,8°C, erhält. H^ = 0,65 (Dünnschichtenchromatoö graphie an Silikagel in Äthylacetat).

Beispiel 2 PGE₂~p-Bromphenacylester (Formel VI-B,

M = /\ , Q = n-Pentyl, X = trans-UH=CH-H OH

und I = CiS-CH=OH-).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,50 g PGEp, 0,80 g p-Bromphenacylbromid und 0,57 ml Diisopropyläthvjj.amin in 10 ml Acetonitril während 2 Stunden bei etwa 25°C, ao erhält man einen iiohrückstand. Dieser wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei mit Äthyl=

609810/0942

acetat/Hexan (1:1) und dann mit Äthylacetat eluiert wird. Der nach den Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene Hackstand wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, dabei erhält man 0,628 g der i'itelverbindung in Jj¹Crm weiJ3er freifliegender Kristalle vom i¹. 83,3 - 87j5 C, ii„ = Ü,4 (Dünnscfrichtenehromatcgraphie an üilikagel in Äthylacetat/Hexan 7:3).

Beispiel 3 PGEp-p-Phenylphenacylester (i'ormel YI-C,

11 = /\" , Q = n-Pentyl, X = trans-CH=OH, H OH

und Y = CiS-CH=CH-).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,242 g PGEp, 0,720 g p-Phenylphenacylbromid und 0,40 ml Diisopropyläthylamin, so erhält, man einen Rohrückstand. Dieser wird einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluierung mit 100 ml Äthylacetat/Hexan (1:3) und 100 ml Äthyl= acetat/Hexan (1:1), 200 ml Äthylacetat und schließlich 200 ml Äthylacetat/Aceton (3:2). Der durch Einengen ausgewählter .Fraktionen erhaltene Rückstand wird aus Äthylacetat/Hexan kristallisiert, wobei man 0,328 g der 'üitelverbindung in .Form weißer freifließender Kristalle vom JP. 98,6 - 100,9°G erhält; R_f = 0,4 (Dünnschichtenchromatographie an Silikagel in Äthylacetat/ Hexan 4ϊΐ)·

Beispiel 4 PGBp p-Nitrophenacylester (j?orinel VI-D,

M = /\ , Q = n-Pentyl, X = trans~CH=CH-, H OH

Y = CiS-CH=CH-).

V/iederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,100 g PGEp, 0,100 g p-ITitrophenacylbromid und 0,100 nl Diisopropyläthylamin in 10 ml Acetonitril während 15 Minuten bei etwa 25 C, so erhält man einen Rohrückstand. Dieser wird einer Gilikagelchromatographie unterworfen unter Eluierung mit Chloroforrc/Acetonitril (9:1)· Der beim Einengen aus-

B098 10/0942

gewählter Fraktionen erhaltene Huckstand wird aus Äthylacetat/ Hexan kristallisiert und liefert die l'itelverbindung in Jj¹OrIn von 0,088 g weißer freifließender Kristalle vom F. 65,9 - 67,2⁰G; R~ = 0,7 (Dünnschichtenchromatographie an Uilikagel in Ghl°roformMcetonitril 1:1).

Beispiel 5 PGj3p-p~.Benzamidophenacylester (formel VI-E,

M = /\ , Q = n-Pentyl, X = trans-CH=CH-, H OH

Y = CiS-CH=OH-).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,552 g PGE₂» 0,410 g p-Benzamidophenacylbromid und 1,0 ml Diisopropyläthylamin in 20 ml Acetonitril^, so erhält man nach 2 Stunden bei etwa 25°G einen Rohrückstand. Dieser wird einer Silikagelchromatographie unterworfen unter EIuierung mit Äthylacetat/Hexan (7O) und dann mit Tetrahydrofuran. Der durch Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene Rückstand wird aus heißem Äthanol/Wasser (1:1) kristallisiert und ergibt 0,39 g der Titelverbindung in Prom weißer freifließender Kristalle vom P. 125,8 - 129,O⁰C; R_f = 0,42 (Dünnschichtenchromatographie an Silikagel in Äthylacetat/Essigsäure 97s3)·

Beispiel 6 PGE₂-2-Naphthoylmethylester (Formel VI-P,

15 = /\ , Q =n-Pentyl, X = trans-CH=CH-, H OH

Y = CiS-CH=CH-).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von-0,500 g PGEpj 0,80 g 2-Brom-2'-acetonaphthon und 0,37 ml Diisopropyläthylamin in 10 ml Acetonitril, so erhält man nach 2 Stunden bei etwa 25°C einen Rohrückstand. Dieser wird einer oilikagelchromatographie unterworfen unter Eluierung mit Äthylacetat/Hexan (1:1) und dann mit Äthylacetat. Der durch Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene rtückötand

6098 10/0942

— I ί~

wird aus Äthylacetat/Hexan kristallisiert und ergibt 0,653 g der i'itelverbir.dun^ in For::; iveiüer £ruinierender Kristalle von; F. 64,8 - 66,3°0, R_f = 0,4 (jJUnnsehichtenchromatographie an üilikagel in Athjiacetat/Hexan 7:3).

Beispiel 7 PGEp-CY-Benzoylphenacylester (Fornel VI-G,

ti = /\ , Q = n-Pentyl, X = trans-CH=GH-, H OH

Y = CiS-UH=UH-).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,352 g PGE₂, 0,306 g 2-Brom-1,3-diphenyl-1,3-propandion und 0,129 g Diisopropyläthylamin, so erhält man einen Kohrückstand. Dieser wird einer Silikagelchromatogra= phie unterworfen unter Eluierung mit Chloroforn/Acetonitril (9:1). Der beim Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene Rückstand wird aus Athylacetat/Hexan kristallisiert und liefert 0,165 g der Titelverbindung in Form weißer freifließender Kristalle vom i¹. 103,3 - 106,5°0; fi_f = 0,5 (Dünnschichten= Chromatographie an Silikagel in Uhloroform/Acetonitril 7^3)·

Beispiel 8 15(S)-15-Methyl-PGEp-p-Phenylphenacylester

(Formel VI-C, M = /\ ,

CH₃ OH

Q = n-Pentyl,

X = trans-0H=0H-, Y = cis-CH=UH-).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,163 g 15-toetayl-PGEp, 0,611 g p-Phenylphenacyl= und 0,154 ml Diisopropyläthylamin in 12 ml Acetonitril,

so erhält man nach einer Stunde bei etwa 25°C einen Rohrückstand. Dieser wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei mit Athylacetat eluiert wird. Der durch Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene Rückstand wird aus athylacetat/ Hexan kristallisiert, wocei man 0,153 g der i'itelverinöung in

609810/0942

Form weiiSer freifliewender Kristalle to α F. 90,3 - 91j3°O erhält; R„ = 0,7 (Dtinnschichtenchromatographie an liilikagel in.Äthyl= acetat/Essigsäure 97:3).

Beispiel 9 15 (^)-I 5-kethyl-PGEp-p-iTitrophenaeylester (VI-D, M = /

CH, ÜH

Q = n-Pentyl, X = trans-CH=CH-, Y = CiS-CH=CH-).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,163 g 15-Methyl-PGEp, 0,543 g p-Nitrophenacylbro mid und 0,154 ml Diiaopropyläthylamin in 10 ml Acetonitril, so erhält man nach 1 Stunde bei etwa 25°C einen kohrückstand. Die ser wird einer üilikagelchromatographie unterworfen unter EIuierung mit Äthylacetat/Chloroform (1:1) und dann mit Äthyl= acetat/üceton (411)» Der durch Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene ölige Rückstand v/ird durch präparative Dünnschichtenchromatographie auf einer Silikagelplatte weiter gereinigt, wobei mit Methanol/Aceton (4:1) eluiert wird. Dabei erhält man die iiitelverbindung, einen blaßgelben freifließenden kristallinen Feststoff, in einer Menge von 0,117 g, -P. 115,8 - 118,8 C, R„ = 0,6 (Dünnschichtenchromatographie an Silikagel in Äthylacetat).

Beispiel 10 15(H)-15-Methyl-PGE₂-p-Nitrophenacylester,

(Formel VI-D, M= /^\ ,

CH, OH

Q = n-Pentyl, X = trans-CH=CH-, Y cis-CH=CH-).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,205 g 15(H)-15-Methyl-PGE₂, 0,274 g p-Nitro= phenacylcromid und 0,145 ml Diisopropyläthylamin, so erhält man einen rohen viskosen braunen Rückstand. Dieser wird einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluierung mit ChIorofom/Acetonitril (1:1). Der beim Einengen ausgewählter Frak-

609810/094 2

253569Ü

_ ι y_

tionen erhaltene Rückstand aus 0,29^ g einer farblosen Flüssigkeit besitzt einen R~-Wert von 0,5 (Dünnschichtenchromatographie an Üilikagei in Chloroform/Acetonitril 1:2).

Beispiel 11 1 6, 16-Jjimethyl-PGJ5^-Phenacylester (Formel VI-,-.,

k = /\ ,Q= OH,

H GH ! ^J

—C—_vCH₀J_x-CH^ ,

CH,

X = trans-CH=CH-, 1 = cis-0H=CH-).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,190 g I6,i6-Dimethyl-PGE₂, 0,099 g C*-Brom= acetophenon und 0,065 g Diisopropyläthylamin in 15 ml Aeeto= nitril, so erhält man nach 1-stündigem Rühren bei etwa 25°C einen Rohrückstand. Dieser wird in 20 ml Acetonitril gelöst, mit 100 ml 0,1 n-Zitronensäurepuffer von pH 2,5 vermischt und mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man die 2itelverbind"ung als hellgelbes Gummi erhält; Peaks im MassenSpektrum bei 627, 552, 543, 537, 453, 399, 227, 105, und 77, R_f = 0,64 (Dunnschichtenchromatographie an Silikagel in Äthylacetat/Essigsäure 97: 3).

Beispiel 12 16,16-Dimethyl-PGEp-p-Phenylphenaeylester

(formel VI-C, M = /\ , Q = CH,

H OH \ °

-C-(CH₂J₃-CH₃

CH,

X = trans-OH=CH-, Y = eiS-CH=OH-J.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,190 g 16,16-Dimethyl-PGE₂, 0,550 g 2-Brom-4'-phenylacetophenon und U, 297 g Diisopropylajuin in 15 ml acetonitril, so erhält ir.an nach i-staridigem Rühren bei etwa 25°C

609810/09A2

einen Rohrückstand. Dieser Rückstand wird einer uilikagelch.ro= matographie unterworfen unter Eluierung mit Hexan und dann mit Äthylacetat/Hexan (1:1). Der durch Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene Rückstand besteht aus der 'Titelverbindung, einem hellgelben Gummi mit Peaks im Itassenspektruin bei 619, 529, 497, 475, 407 und 131, R_f = 0,73 (Dünnschichtenchronatographie an üilikagel in Äthylacetat/Essigsäure 97:3)·

Beispiel 13 17-Phenyl-13,19,20-trinor-PGE₂-p-Nitrophenacyl=

ester, (Formel VI-D, M = /\ ,

OH OH , X = trans-CH=CH-,

Y = CiB-CH=CH-).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,210 g 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE₂, 0,275 g p-lTitrophenacylbromid und 0,146 ml Diisopropyläthylamin, so erhält man einen rohen, hellbraunen viskosen Rückstand. Dieser Rückstand wird einer Üilikagelchromatographie unterworfen unter Eluierung mit Chloroform/Acetonitril (1:1). Der durch Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene Rückstand ist ein farbloser halbfester Stoff, aus welchem beim Kristallisieren aus 5 ml Äthylacetat unter Verdünnen mit 5 ml Hexan 0,250 g der Titelverbindung in Form weißer freifließender Kristalle vom F. 74,7 - 76,5°C erhalten werden; R_f = 0,45 (Dünnschichtenchromatographie an Silikagel in Chloroform/Acetonitril 1:1).

Beispiel 14 PGE.-p-Phenylphenacylester (Formel VI-C,

M = /\ , Q = n-Pentyl, H OH

X = trans~CH=OH~, Y = -CH₂CH₂-).

Ein Gemisch aus 0,555 g PGE₁, 0,731 g p-Phenylphenacylbromid und 0,34 ml Diisopropyläthylamin in 10 ml Acetonitril v.ird bis zur völligen Liachbarkeit geschüttelt und dann 1 Stunde bei

6098 10/0942

etwa 25 C stehengelassen. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck zu einem Rohrückstand eingeengt und dieser wird einer Silikagelehromatographie unterworfen, wobei mit Ätaylacetat und dann mit Acetonitril eluiert wird. Der durch Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene rJickstand (0,632 g) wird aus Äthylacetafc/Hexan umkristailisiert, wobei man u,663 g der ΐί-telverbindung in Form weiter freifliebender Kristalle vom F. 112,2 - 113,2⁰C erhält; K_f = 0,7 (Dünnschichtenchromatogra= phie an oilikagel in Äthylacetat).

Beispiel 15 16,16-Dimethyl-PGii^-p-Phenylphenacylester,

(Formel VI-O, M = /\ , Q =

H OH

OH,

X = trana-CH=CH-, Y = -OH₂CH₂-).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 14, jedoch unter Verwendung von 0,30 g 16,16-Dimethyl_PGE.., 0,75 g p-Phenylphens.= acylbromid und 0,5 ml Diisopropyläthylamin in 12 ml Acetonitril, so erhält man einen Rohrückstand. Dieser wird einer Si= likagelchromatographie unterworfen unter Eluierung mit 33 bis 60^ Äthyiacetat in Skellysolve B. Der beim Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene Rückstand wird aus Äthyläther/ Skellysolve B kristallisiert, wobei man 0,175 g der Titelverbindung in .Form freifließender Kristalle vom F. 77 - 78⁰C erhält. KMR-Peaks bei 7,3-3,1, 5,66, 5,36, 3,25-4,3, o,9 und 0,85' ; R.p = 0,60 (Dünnschichtenchromatographie an iJilikagel in Äthyiacetat).

Beispiel 16 17--L^jhenyi-18,1 9, 20-trinor-PGK^-p-Phenylphenacyl=

ester (Formel VI-C, M = / \ , Q=

H L-H

6098 10/0942

_₂₂_ . 253569Ü

λ - trans-GH=CH-, Y = -CH^Glig-).

wiederholt man das Verfahren von .Beispiel 14, jedoch unter /erwendung von 0,20 g 17-Phenyl-ie, 19, ^ü-trinor-PGri.,, 0,6 g p-Phenylplienacylbromid und 0,4 ml Diisopropyläthyiamin in 10 ieI Acetonitril, so erhält man einen festen Hohrückstand. Dieser wird einer oilikagelchromatographie unterworfen unter iluierung mit 30 bis 100$ Äthylacetat in Skellysolve B. Der durch einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene Rückstand (0,277 g), der teilweise kristallin ist, wird aus Aceton/Skellysolve E umkristallisiert, wobei man 0,18 g der Titelverbindung in Form weißer freifließender Nadeln vom J?. 112 - 113°C erhält} R_f = 0,53 (Dünnschichtenchromatographie an Silikagel in Äthylacetat); Infrarot-Absorptionsbanden bei 3360, 1745, 1715, 1635, 1600, 1240, 1165, 1125, 1095, 1075, 1005, 970, 765, 750, 700 und 695 cm""¹.

Beispiel 17 13>14-Dihydro-PGE^-p-Phenylphenacylester

(Formel VI-O, M = /\ , y = n-Pentyl,

H \>H

X und Y = -OH₂CH₂-).

Ϋ/iederholt man. das Verfahren von Beispiel 14, jedoch unter Verwendung von 2,7 g 13»14-21hydro-PGK., 5»0 g p-Phenyiphenacyl= bromid und 4,5 ml Diisopropyläthylamin in 110 ml Acetonitril, so erhält man einen Rohrückstand. Dieser wird einer üilikagel= Chromatographie unterworfen, wobei mit 40 bis 75° Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wird. Der teiir. Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene Rückstand von 3>2 g wird aus Äthylacetat/ Skellysolve B "(1:3) kristallisiert, wobei man 2,63 g der Titelverbindung in Form weißer freifließender Kristalle \om F. 39 91⁰C erhält; Infrarot-Abscrptionsbanden bei 3420, 1745, 1725, 1690, 1605, 1530, 1555, 1485, 1340, 1235 und 1165,

609810/0942

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1 bis 17, jedoch unter Verwendung der razen'ischen formen der PG-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden Ester der raaeraischen PG-Verbindungen.

Beispiele 16-112

Die Phenacylester von PGEp, PGE₁, 13»14-Dihydro~PGE₁ und deren 15-methyl, i6-(oder 16,i6-di)methyl- oder phenyl-substituierten Analogen einschließlich der 15(R)-Epicieren der folgenden i'abellen I bis aV werden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei man die Prostaglandinverbindung in Gegenwart von Diisopropyläthylamin mit dem entsprechenden, in der i'abelle jeweils genannten Phenylacylhalogenid umsetzt. Die durch Einengen bei vermindertem Druck erhaltenen Rohprodukte werden auf vorstehend beschriebene Art oder in an sich bekannter Weise gereinigt, wobei zu den anwendbaren Methoden Verteilung, Lösungsmittelextraktion, Waschen, Gilikagelchromatographie, Verreiben in Lösungsmittel oder Kristallisation gehören.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 13 bis 112, jedoch unter Verwendung der razemischen Formen der PG-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden Ester der PG-Verbindungen.

Ferner erhält man bei Wiederholung der Beispiele 61 bis 112 unter Verwendung der 15(R)-Formen der PG-Verbindungen sowie der razemischen Verbindungen die entsprechenden Ester der 15(R)-PG-Verbindungen und deren razemische Formen.

6 0 9 8 1 0 / ü 9 4 2

Tabelle I Ester von 15(H)-PGE,

(vgl. Formel VI, worin

M = H OH,

Q = n-Pentyl,

X = trans-CH=CH-

Y = CiS-CH=CH-).

Beispiel	Phenacylhalogenid	Produkt 15(R)-PGE₂- ester der Formel
18	Phenacylbromid	VI-A
19	p-Bromphenacylbromid	VI-B
20	p-Phenylphenacylbromid	VI-C
21	p-Nitrophenacylbromid	VI-D
22	p-Benzamidophenacylbromid	VI-E
23	2-Brom-2'-acetonaphthon	VI-J?
24	2-Brom-1,3-diphenyl-1,3- propandion.	VI-G

609.8 10/0942

ΪΙ

lter von 15(;i)-15-kethyl-P&Jä,_:

(vgl. formel VI, worin

	K ·= CH, ÜH,	Produkt 15(S)~15-Me= thyl-PGEp-ester der Formel
	Q = n-Pentyl,	VI-A
	X = trän s-OH= CJH-,	VI-B
	Y = CiS-CH=CH-.)	VI-E
Beispiel	Phenacyltialogenid	VI-P
25	Phenacylbromid	VI-G
26	p-Bromphenacylbromid
27	p-Benzamidophenaoylbromid
28	2-Broin-2^l-acetonaphthon
29	2-Brom-1,3~diphenyl-1,3-

propan.jdion

609810/0942

Tabelle ILL

Ester von 15(tO-15-Lethyi_P(xii₂

(vglc iOrmel VI, worin·

	M = CH₃ OH,	Produkt 15(R)-15-Me= thyl-PGEp-ester der .Formel
	Q = n-Pentyl,	VI-A-
	X = tranS-CH=CH-,	VI-B
	Y = CiS-CH=CH- ,)	VI-C
Beispiel	Phenacylhalogenid	VI-E
30	Phenacylbromid	VI-P
31	p-Bromphena cylb romid	VI-G
32	p-Phenylphenacylbromid
33	p-Benzamictophenacylbromid
34	2-Brom-2'-acetonaphthon
35	2-Brom-1,3-diphenyl-1,3-

propan^ion.

609810/0942

Tabelle IV

Ester von 16,16-Dirnethtyl-Ρΰϋ

(vgl. ü'crmel VI, worin

M = H OH,

Q = -C (CH₃ )-₂~(CH₂

X = trans-CH=CH-,

Y = CiS-CH=CH-.)

Bespiel

Phenacyltialogenid Produkt 16,16-Di-me= thyl-PGEp-ester der Formel

36 37 33 39 40

p-Bromphenacylbromid p-Nitrophenacylbromid p-Benzamidophenacylbromid 2-Brom-2'-acetonaphthon

2-Brom-1, 3-diptienyi-i, 3-propan^dion.

VI-B VI-D VI-E VI-J? VI-G

609810/0942

2b3569ü

Tabelle V

Bster von 15(R)-16,16-Dimethyl-PGE₂

(vgl. Formel VI, worin

M = H OH,

X = trans-CH=CH-, I = CiS-CH=CH-.)

Beispiel Phenacylhalogenid Produkt 15(10-16,16-l)ime t hyl-PG-i^-e s t e r der Formel

41 42 43 44 45 46 47

Phenacalbromid

p-Bromphenacylbromid

p-Phenylphenacylbromid

p~N i t r ο ρ he na cyl b ro mi d

ρ-Benzamidοphenacylbromid

2-Brom-2'-a ce tonaphthon

2-Brom-1,3-diphenyl-T,3-propandion.

VI-A VI-B VI-C VI-D VI-E VI-F VI-G

609810/0942

2bJS69Ü

Tabelle VI

üster von 17-Phenyl-18,19, 2U-trin

(vgl. üOrael VI, worin

/\ ■

L =· H ÜH,

X = trans-CH=CH-, Ϊ = eis- CH=CH-.)

Beispiel

Phenacylhalogenid Produkt 17-Phenyl-13,19,20-trinor-PGE₉-ester der For=

43 49 50 51 52 53

Phenacylbromid p-Bromphena cylbroraid p-Phenylphenacylbromid p-Benzamidophenacylbromid 2-Brom-2^f-acetonaphthon

2-Brom-1,3-diphenyl-1,3-propandion.

VI-A VI-B VI-C VI-E Vl-i¹ VI-G

609810/0942

Tabelle VII

Ester von 15(K)-17-Phenyl-18,19,2ü-trinor-PGE,

(vgl. formel VI, worin

	M = H OH,	Produkt 15(R)-17-Phe= nyl-18,19,20-trinor- PGE₂-ester der J)¹Or-
	■q = -(0H₂)₂-^3 ,	VI-A
	X = tränS-CH=CH-,	VI-B
	Y = CiS-CH=CH-.) -	VI-C
Beispiel	Phenacylhalogenid	VI-D
54	Phenacylbromid	VI-E VI-F
55	p-Bromphenacylbromid	VI-G
56	p-PhenalphenacylbroEid
57	p-Nitrophenacylbromid
58 59	p-Benzamidοphenylbromid 2-Brom-2'-acetonaphiTon
60	2-Brom-l,3-diühenvl-1. 3-

propanedion

609810/0942

2b3b-69Ü

Tabelle VIII Ester von PGE

(vgl> JTormel VI, worin.

	K = H ^XUH,	Produkt PG3--ester der Formel
	Q = n-Pentyl,	VI-A-
	X = trans-CH=CH-,	VI-B
	Y = CiS-CH₂CH₂-.)	VI-D
Beispiel	Phenacylhalogenid	VI-E
61	Phenacylbromid	VI-P
62	p-Bromphenacylbromid	VI-G
63	p-Nitrophenacylbromid
64	p-Benzamidophenacylbromid
65	2-Brom-2'-acetonaphthon
66	2-Brom-1.3-d iphenvl-i.3-

propan dion.

60981 0/0942

253569Ü

Tabelle IX

Ester von 15 (3)-1 S-IJ

(vgl. i^once! VI, worin

Q X Y

OH, n-Pentyl, trans-CH=CH-, -CH₂CH₂-.)

Beispiel Phenacylhalogenid

Produkt 15(S)-15 11IyI-PGE₁-ester der iiOrmel

67 68 69 70 71 72 73

Phenacylbromid

p-Bromphenacylbromid

p-Phenylphenacylbroinid

p-Nitrophenacylbromid

p-Benzamidophenacylbromid

2-Brom-2'-acetonaphthon

2-Brom-1,3-diphenyl-1,3-propan^dion.

VI-A VI-B VI-C VI-D VI-E VI-F VI-G

60 98 10/0942

i'abelle X .Ester von i6,1 6-Din"ethy 1-

2535630

(vgl. JOr=	;el Vl, worin	Produkt 16,16-Minethyl- PGE.-ester der Formel
	K = H ^ OH,	VI-A
	Q = -C(CH₃)₂-(CH₂)₃-CH₃,	VI-B
	X = tränS-CH=CH-,	VI-D
	v — Ptl nxj N X — "VyilgUllrt""* /	VI-E
Beispiel	Phenacylhalogenid	VI-P
74	Phenacylbromid	VI-G
75	p-Bromphenacalbromid
76	p-Nitrophenacylbromid
77	p-Benzamidophenacylbromid
78	2-Brom-2'-acetonaphthon
79	2-Brom-1,3-diphenyl-1,3- propandion.

609810/0942

-34-
^abelle XI

Ester von 17-l^Jhenyl-18,19,2Ü-trinor-PGE₁
(vgl. formel VI, worin

M=H ^VÜH,

X = tränS-CH=CH-,
Y = -CH₂CH₂-.)

Beispiel Phenacalhalogenid Produkt 17-Phenyl-18,-

19,20-trinor-PGE.-ester der iorrael

80 Phenacylbromid VI-A

81 p-Bromphenacylbromid VI-B

82 p-Nitrophenacylbromid VI-D

83 p-Benzamidophenacylbromid VI-E

84 2-Brom-2'-acetonaphthon VI-F

85 2-Brom-1,3-diphenyl-1,3- VI-G

propandion.

609810/09A2

Tabelle XII

von 13> 1 4-Di hydro-PGr].,

(vgl. .Formel VI, worin

M = H ÜH,

Q = n-Pentyl,

X und X = -UH₂GH₂-.

Beispiel	Phenacylhalogenid Produkt 13,14-D:Lhydro~ PGi!ί₁--ester der Jb^vormel	VI-A
86	Phenacylbromid	VI-B
87	p-Bromphenacylbromid	VI-D
88	p-Nitrophenacylbroiaid	VI-E
89	p-Benzamidophenacylbromid	VI-I¹
90	2-Brom-2'-acetonaphthon	VI-G
91	2-Brom-1,3-diphenyl-1,3- propandion.

609810/0942

!Eabelle XIII

Ester von. 15(S)-1 5-Methy3i-13_} H-Uihydro-PGü)

(vglο i'ormel VI, worin

M = CH

¹OH,

Q = n-Pentyl, X und Y = -CH

Beispiel

Phenacylhalogenid Produkt 15(S)-15-Methyl-13,H-dihydTo-PGE₁-ester der Formel

92 93 94 95 96 97 98

Phenacylbroinid

p-Bromphenacylbromid

p-Phenylphenacylbromid

p-Nitrophenacylbromid

p-Benzamiäophenacylbromid

2-Brom-2'-acetonaphthon

2-Brom-1,3-diphenyl-1,3-propandion.

VI-A VI-B VI-C VI-D VI-E VI-F

609810/0942

253569Ü

Tabelle XIY

Ester von 16,16-I)imethyl-13,1 4-dihyd

(vgl. ϊΌγκθΙ VI, worin

U = H ÜH,

Q = -C(OH₃)₂-(CH₂)₃-CH₃,

X und Y =

Beispiel Phenacylhalogenid Produkt 16,16-Dimethyl-

13,14-dihydro-PGE.-ester der formel

99 Phenacylbromid VI-A

100 p-BroEiphenacylbromid VI-B

101 p-Phenylphenacylbromid VI-C

102 p-Nitrophenacylbromid VI-D

103 p-Benzamidophenacylbromid VI-E

104 2-Brom-2^l-acetonaphthon VI-JP

105 2-Brom-1,3-diphenyl-1,3- VI-G

propandion.

S098 10/0942

Ta'pelle XY

üstev von 13, H-Dihydro-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-PGE^

(vgl. -Formel VI, worin

M = H ÜH,

1 und Y = -OH₂CH₂-.

7 ^

Beispiel

Phenacylhalogenid Produkt 13,14-Dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor- -ester der Pormel

106 107 108 109 110 111 112

Phenacylbromid

p-Bromphenacylbromid

P-Phenylphenacylbromid

p-Nitrophenacylbromid

p-Benzamidophenacylbromid

2-Brom-2'~acetonaphthon

2-Brom-1,3-diphenyl-1,3-propandion.

VI-A VI-B VI-G VI-D VI-E VI-F VI-G

6 0 98 10/0942

Claims

Patentansprüche

OH oder R

bezeichnet, wobei R, Y/asserstoff oder Methyl ist, Q

^¹) ■ -C-(CH₉),-CH,

worin R. und R,-, die gleich oder verschieden sein können, V/asserstoff oder Methyl bedeuten, oder

⁽²⁾ fe)

worin -C.Hp.- eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -C- und dem Phenylringjbedeutet, R₁ den

Pentyl-, p-Broirphenyl-, p-Mphenylyl-, p-Nitrophenyl-, p-Senzamidophenyl- oder 2- Naphthylrest, R„ Wasserstoff oder den Benzoylrest und

(a) X= -CH₂CH₂- oder tran3-CH=CH- und Y -CH₂CH₂-, oder

(b) X trane-CH=jH- und ϊ cis-CH=CH-., darstellen«

6 rj C- 8 1 O / G 3 4 2

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dai3 X trans -GH=CH- und Y cis-(JH=CH- darstellen.

3· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Q den n-Pentylrest darstellt.

4· Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R-, 'Wasserstoff darstellt.

5· PGEp-Phenacylester«

6. PGEo-p-Bromphenacylester.

7» PG-Ep-p-Phenylphenaeylester.

8o PGEp-p-Nitrophenacylester.

9. PG-Ep-p-Benzamid ophenacyle st er.

10. PGE₂-2-Nap\;hoylmethylester.

11. PGEp-cK-Benzoylphenacylester.

12. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daiS R, den Methylrest darstqllt.

13. 15(S)-15-Methyl-PGE₂-p-Phenylphenacylester.

14. 15(S)-15-Methyl-PGE₂-p-Nitrophenacylestero 15« 15 (R)-15-ilethyl-PGJa₂-P-Ni trophenacyleat er.

16. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Q den liest -U(GE^)₂-(OE₂)^-0Ii^- darstellt.

60 9 810/0942

2S3b69Ö

.17· 16,lö-Dimethyl-PGKp-Phenacylester.

13. 16,lö-Dimethyl-PüEp-p-Phenylphenacylesterc

19· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Q den Hest -(CH₂)₂~^3 darstellt.

20. 17-Phenyl-18,19,20-trinor~PGE₂-p~Nitrophenacylester.

21. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X - trans-CH=CH- Y = -CH₂CH₂- darstellen.

22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß Q den n-Pentylrest darstellt.

25. PGIS₁ -p-Phenylphenacylester.

24. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß Q den Rest -C(CH₃)₂~(CH₂)^-CH₅- darstellt.

25. 16, i6-I)imethyl~PG-E.,-p-Phenylphenacylester.

26o Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß Q den Rest -(⁰H₂^ \7 darstellt.

27. ^n-P.henyl-ia.ig^O-trinor-PGE^p-Phenylphenacylester.

28. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y -CH₂CH₂- darstellen.

29· Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß Q den n-Pentylrest darstellt.

30. 13,^-Dihydro-PGE.-p-Phenylphenacylester.

609810/0942

31. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß Q den liest ~C( CH₃ )₂-(CH₂ J₃-CH₃ darstellt.

32c 16,16-Dimethyl-1 3,14~dih_ydro-PGJi..-p-Phenylphenacylester

33. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß Q den Rest -(^ΰ^2\/ darstellt.

34. 17-Phenyl-13,19,20-trinor-13,14-dihyd TO-Phenylphenacylester.

worin

CH₂,

35· Preifließende Kristalle aus einer Verbindung der Formel

O O

Il Il '

> .(CH₂)S-C-O-CH-C-R₁

cf I

C_x

-CH-C-R.

I ¹

R₂

-CH₂-C-

-CH₂-

Br

-CH₂-C

60981 0/0942

ο
-ciuJ/Yno,

253&&9U

ode*

bedeutet.

36. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Esters der Porrael

0 0

, _λ Ii π ;

-Y-(CHs)₃-C-O-CH-C-Rj

X-C-Q M

oder einer razemischen Verbindung entsprechend dieser JiOrmel und ihrem Spiegelbild, worin M

R, OH

oder

ÜH

6C9B10/0942

bed
U)

eutet, wobei Ii, Wasserstoff oder Methyl ist, und Q ■> ι

R,

.,-Uli-,

worin H. und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, Wasoerstoff oder Methyl bedeuten, oder

worin -C,Hp+- eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -G- und dem Phenylring bedeutet, R₁ den

Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenylyl-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest, Rp Wasserstoff oder den Benzoylrest und (a) X = -GH₂GHp- oder trans-GH=CH- und Y = -CH₂GH₂- oder (b) X = trans-CH=CH- und Y = CiS-GH=CH- darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) eine Verbindung der Formel

Il

^CH₂-Y-(CHs)₃-C-OH

Il

-C-

oder eine razemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin &, Q, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Phenacylhalogenid der Formel

60 98 10/0 942

Ii

HaI-CH-G-K

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und K₁ und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines tertiären ümins umsetzt und

(2) den Ester abtrennt.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Michigan, V.St.A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

609810/0942