JP5764061B2 - マシテンタン含有治療用組成物 - Google Patents
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Description
−US4,683,330は、化合物、トレプロスチニル(treprostinil)並びにその塩及び類似体を記載する;
−US4,539,333はエポプロステノールナトリウム(epoprostenol sodium)を記載する;
−US4,692,464は、化合物、イロプロスト(iloprost)並びにその塩及び類似体を記載する;
−US4,474,802は、化合物、ベラプロスト(beraprost)並びにその塩及び類似体を記載する;
−US7,205,302は、他の化合物と共に、プロスタサイクリン受容体(IP)アゴニスト特性を有する5,6−ジフェニルピラジン誘導体並びにその塩及び類似体、特にコードネームMRE−269及びNS−304で知られる化合物(K.Kuwanoら、J.Pharmacol.Exp.Ther.(2007)、322(3)、1181−1188)を記載する。
本発明の有用性を説明するために、1日当たり10mg/kgの用量で経口投与したマシテンタンの、1日に2回、1mg/kgの用量で経口投与したNS−304との共同作用は、2つの異なる高血圧症モデル、すなわち、肺高血圧症モノクロタリンラットモデル及び自然発症高血圧ラットモデルにおいて試験することができる。当然のことながら、他の共同作用も同様に試験することができる。使用し得るプロトコルは、下記の「本発明化合物の薬理学的特性」と題したパートに詳述する。
試験方法:
本発明化合物の薬理学的特性を示すために、下記の試験方法を使用することができる。
雄性Wistar系ラットをHarlan(オランダ)から購入し、そしてローカル・ガイドライン(Basel−Landschaft cantonal veterinary office)に沿った条件下で維持する。すべてのラットを、12:12時間の明:暗サイクルにて環境制御条件で飼育し、そして餌と水を自由に摂取させる。2.5%イソフルラン(70%O2+30%N2O中)の吸引による麻酔下、テレメトリーシステムを埋め込む。無菌条件下、圧無線周波数トランスミッター(pressure radio−frequency transmitter)を腹腔内に埋め込み、そして感知カテーテルを肺動脈に挿入する。トランスミッターを腹筋(abdominal musculature)に縫合し、そして皮膚を閉塞する。受信プラットフォーム(receiver platform)が無線信号をデジタル化された入力に変換し、それが専用パーソナル・コンピュータ(Compaq、Deskpro)に送られる。肺動脈の血圧測定は、参照雰囲気圧(ambient pressure reference)からの入力を用いて修正する。テレメトリー装置はData Sciences(St.Paul、MN、USA)から入手する。モノクロタリン(MCT;Sigma Chemicals、St Louis、MO、USA)は、3ml/kgの体積を単回皮下投与(60mg/kg)し、そして対照同齢ラットには、同体積の生理食塩水を投与する。
動物を無作為に試験群に分け、そしてMCTの投与後24h以内に、4週間の治療を開始する。マシテンタン、及びプロスタサイクリン受容体(IP)アゴニスト特性を有する化合物を、経口ルートで投与する。5分間隔でデータを収集することにより、マシテンタン、プロスタサイクリン受容体(IP)アゴニスト特性を有する化合物及びそれらの組み合わせの、肺動脈の血圧に対する効果を測定する。肺動脈圧の時間ごとの平均を各ラットについて計算する。記録の最後にラットを殺す。心臓を摘出し、重量を測定し、そして体重(BW)に対する臓器重量の割合を算出する。右心室(RV)と左心室及び隔壁(septum)を分離し、重量を測定する;RV/BW比を、右心室肥大の指標として使用する。RV/BW比が小さいほど、試験した事項の右心室肥大を減少させる効果が強いことになる。
MCTの投与後4週間、ラットは肺高血圧症になり、そしてマシテンタン、プロスタサイクリン受容体(IP)アゴニスト特性を有する化合物及びそれらの組み合わせそれぞれの単回経口投与の効果を平均肺動脈圧について評価することができる。
モノクロタリン−処置ラットを自然発症高血圧ラット(SHR)で置き換えたことを除いては、ラットにおける肺高血圧症のモノクロタリンモデルについて使用したものと同じプロトコルを用いる。SHRラットはHarlan(オランダ)から購入する。
ヒトIP受容体を安定に発現するCHO細胞を、10%のウシ胎児血清を含むHam’s F−12培地中で、空気95%、CO25%の加湿雰囲気において37℃にて培養する。細胞を、24−穴プレートに、1x105細胞/ウェルで藩種し、48h培養する。アッセイバッファーを用いた洗浄及び37℃での1hのインキュベーションの後、細胞を、IBMX(500μM)の存在下、種々の濃度の試験化合物に暴露する。上清を除いた後、0.2Mの過塩素酸の添加により反応を停止させる。接着細胞を−80℃にて2h凍結し、そして融解して細胞内cAMPを抽出する。上清を試験管内に集め、2M KHCO3溶液で中和し、次いで4℃、14,000gにて10min遠心して、EIA系によるcAMPレベルの測定用のサンプルを得る。培養プレートに接着した細胞片のタンパク量を、1N NaOH溶液への溶解後に測定する。cAMPレベルをタンパク1mg当たりのcAMP(pmol)で表す。EC50値を、濃度−反応曲線の非線形回帰分析から決定し、そして観察される最大効果の半分の反応を誘発する試験化合物濃度の負対数と定義する。
実施例1:マシテンタン、NS−304及びそれらの組み合わせの、モノクロタリン処置ラットの平均肺動脈圧に対する急性効果:
試験は、「試験方法」と題した部分の「ラットにおける肺高血圧症のモノクロタリンモデル」セクションに記載したモノクロタリンモデルに従って、モノクロタリンで処置した肺高血圧症雄性Wistar系ラットにおいて行った。モノクロタリンによる処置の25〜30日後、各群6匹のラットから成る4群を形成し、試験を行った:
−第1群は、マシテンタンでもNS−304でも処置しなかった(対照群);
−第2群は、マシテンタンでのみ処置した(os当たり10mg/kg);
−第3群は、NS−304でのみ処置した(os当たり30mg/kg);
−第4群は、マシテンタン(os当たり10mg/kg)とNS−304(os当たり30mg/kg)の配合剤で処置した;
平均肺動脈圧を試験期間に渡って測定する。平均肺動脈圧と時間の関係をグラフとしてプロットする。異なる処置の経口投与後、曲線下の面積(AUC)をラットの各群について算出する(平均肺動脈血圧が上昇する場合には面積が正であり、平均肺動脈血圧が減少する場合には面積は負である。)。このようにして得られた結果を、下記の表1に要約する。
Claims (12)
- イロプロスト及びその薬学的に許容される塩、ベラプロスト及びその薬学的に許容される塩、2−{4−[(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}−N−(メチルスルフォニル)アセタミド及びその薬学的に許容される塩並びに{4−[(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}酢酸及びその薬学的に許容される塩から選択される、プロスタサイクリン受容体(IP)アゴニスト特性を有する少なくとも1種の化合物又はその薬学的に許容される塩と、マシテンタン又はその薬学的に許容される塩と、を組み合わせて含む生産品。
- 前記プロスタサイクリン受容体(IP)アゴニスト特性を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が、2−{4−[(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}−N−(メチルスルフォニル)アセタミド及びその薬学的に許容される塩、並びに{4−[(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}酢酸及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の生産品。
- 前記プロスタサイクリン受容体(IP)アゴニスト特性を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が、2−{4−[(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}−N−(メチルスルフォニル)アセタミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の生産品。
- 高血圧症、肺高血圧症、糖尿病性動脈疾患、心不全、勃起不全、狭心症及び肺線維症から選択される疾患の治療において、同時に、別々に又はある期間に渡って、治療のために使用するための、イロプロスト及びその薬学的に許容される塩、ベラプロスト及びその薬学的に許容される塩、2−{4−[(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}−N−(メチルスルフォニル)アセタミド及びその薬学的に許容される塩並びに{4−[(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}酢酸及びその薬学的に許容される塩から選択される、プロスタサイクリン受容体(IP)アゴニスト特性を有する少なくとも1種の化合物又はその薬学的に許容される塩と、マシテンタン又はその薬学的に許容される塩と、を組み合わせて含む生産品。
- 前記プロスタサイクリン受容体(IP)アゴニスト特性を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が、2−{4−[(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}−N−(メチルスルフォニル)アセタミド及びその薬学的に許容される塩、並びに{4−[(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}酢酸及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項4に記載の生産品。
- 前記プロスタサイクリン受容体(IP)アゴニスト特性を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が、2−{4−[(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}−N−(メチルスルフォニル)アセタミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項5に記載の生産品。
- 前記疾患が肺高血圧症である、請求項4〜6の1項に記載の生産品。
- イロプロスト及びその薬学的に許容される塩、ベラプロスト及びその薬学的に許容される塩、2−{4−[(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}−N−(メチルスルフォニル)アセタミド及びその薬学的に許容される塩並びに{4−[(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}酢酸及びその薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも1種のプロスタサイクリン受容体(IP)アゴニスト特性を有する化合物又はその薬学的に許容される塩と、マシテンタン又はその薬学的に許容される塩と、を活性成分として組み合わせて含み、そして少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 前記プロスタサイクリン受容体(IP)アゴニスト特性を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が、2−{4−[(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}−N−(メチルスルフォニル)アセタミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項8に記載の医薬組成物。
- イロプロスト及びその薬学的に許容される塩、ベラプロスト及びその薬学的に許容される塩、2−{4−[(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}−N−(メチルスルフォニル)アセタミド及びその薬学的に許容される塩並びに{4−[(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}酢酸及びその薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも1種のプロスタサイクリン受容体(IP)アゴニスト特性を有する化合物又はその薬学的に許容される塩と、マシテンタン又はその薬学的に許容される塩と、を組み合わせる、高血圧症、肺高血圧症、糖尿病性動脈疾患、心不全、勃起不全、狭心症及び肺線維症から選択される疾患を治療することを意図する医薬の製造のための、使用。
- 前記プロスタサイクリン受容体(IP)アゴニスト特性を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が、2−{4−[(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}−N−(メチルスルフォニル)アセタミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項10に記載の使用。
- 前記疾患が肺高血圧症である、請求項10又は11に記載の使用。
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