SU1316555A3 - Способ получени производных карбациклинов или их аддитивно-основных солей трис-(оксиметил)-аминометана - Google Patents
Способ получени производных карбациклинов или их аддитивно-основных солей трис-(оксиметил)-аминометана Download PDFInfo
- Publication number
- SU1316555A3 SU1316555A3 SU833615553A SU3615553A SU1316555A3 SU 1316555 A3 SU1316555 A3 SU 1316555A3 SU 833615553 A SU833615553 A SU 833615553A SU 3615553 A SU3615553 A SU 3615553A SU 1316555 A3 SU1316555 A3 SU 1316555A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- group
- oxa
- carba
- yloxy
- tetrahydropyran
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- -1 hydroxymethylene group Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 claims 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 claims 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 24
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 23
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- IQIXIJRPYSOGPY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCCC1OCCO1 IQIXIJRPYSOGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Drawers Of Furniture (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс производных карбациклинов общей формулы (1) СНг...СН2-СН-Л-СШНЫ)-Е-Ки Н1-С(ОИСНг зО-СНгСХ- - I сн-он г-СН-СНг Rj - СН,; R, - Н, СИ, или R MR, - -(СН),-; Е - транс-СН С(СНз) или -(CsC-)-группа; R - СИ,, , X - Н; F; или при А - транс-СН СН Е - -CSC-; D - -CH(CH,)-CHj-, X - Н, Fi R, - ОСН,, NHR,; Rj - Н, CHj-CH(OH)-CHj-OH; в виде аддитивно-основной соли трис-(оксиметил)-аминометана, которые оказывают действие на снижение кров ного давлени и могут быть использованы в медицине. Дл вы влени лучшей активности у соединений указанного класса получены новые производные (I). Синтез ведут восстановлением соответствукмцих исходных (содержащих тетрагидропираннльные кольца) с помощью гидрида натри в среде тетрагидрофурана с последующим добавлением 2-(3-бромпропил)- - -1,3-диоксолана и кип чением в инертной атмосфере 21-24 ч. Затем провод т сн тие защитных ацетальных групп дл получени (I), где R - Н, и/шш 11,15-диацетш1ьные производные .(образованные обработкой уксусным ангидридом (I), где R, - Н) подвергают окислению с последующим сн тием ацетильной защиты и вьщелением целевого (I), где R, - ОН и/или последний обрабатывают диазометаном дл образовани эфира (I), где R, - или последовательно обрабатывают изобути- ловым эфиром хлормуравьиной кислоты, аммиаком или амином с образованием соответствующего амида с R, - Ш,; ШСН2-СН(ОН), или обрабатывают водным раствором трис-(оксиметил ) -аминометана с образованием основной соли. Соединение (I) в дозе 0,5 мг/кг оказывают лучшее действие на кров ное давление, чем известный продукт в дозе 1-2 мг/кг. Токсичность: LD5(, 10 мг/кг. 1 табл. О) С со ттЛ. а сд ел ел см
Description
t13
Изоб1)етение относитс к способу получени новых производных карба- циклина общей
(CH l rCORi
о
СН2
X
TA-CH-D-E-Hu ОН ОН
где при R Н, ОН А означает транс или -СгС-группу, D означает группу CRjR,CHj X где Rj,CH,, R,H, CHj или -Rj-R,- -(CHj),-, E означает транс-СН С(СН,) - или -CsC-груп пу, ,; CjHy, X Н, F, или при А - транс-СН СН-, Е , D - СН(СН,)-СН,;, , F, R, CR,- Н, CH,jCH (ОН) СН он), или при R, ОН или их аддитивно основных солей трис-(оксиметил)-аминометана.
Цель изобретени - синтез новьпс карбациклиновых производных, снижающих кров ное давление более эффективно по сравнению с известными.
Пример 1. (5E)-(l6RS)-2- -Дезкарбокси-1а,1б-дигомо-2-формил- -16-метил-3-окса-18,18,t9,19-тетра- дегидро-6-а-карбапростагландин-1,
К раствору 700 мг (Е)-(1S,5S, 6R,7R)-7-(тетрагидропиран-2-ш1окси)- -6- (E)-(ЗS,ARS)-4-мeтил-3-(тeтpa- гидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-ин- лил -бицикло (3,3;о)октан-З-илиден - -этан-1-ола в 15 мл тетрагидрофура- на при 0°С добавл ют 77 мг 55%-ной суспензии гидрида натри в минеральном масле и перемепшвают 30 мин при 24°С в атмосфере аргона. Затем прикапывают раствор 1,15 г 2-(3-бром- -пропил)-1,3-диоксолана в 7 мл тет- рагидрофурана и кип т т 21 ч с обратным холодильником в атмосфере аргона . Разбавл ют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магни и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают с помощью смеси гексана с эфиром (7+3) 480 мг ок- са-соединёни , которое перемешивают в течение 16 ч при 24°С с 40 мл сме65552
си уксусной кислоты с водой и тет- рагидрофураном (65+35+10). Затем выпаривают в вакууме и остаток хрома- тографируют на силикагеле. С по5 мощью смеси уксусный эфир-гексан (4+1) получают 270 мг соединени в виде бесцветного масла.
ИК (CHClj):-3600, 3420 (широка ), 2970, 2862, 2730, 1725, 1603,970см .
Используемый дл указанной этери- фикации в простой эфир 2-(3-бром-про- пил)-1,3-диоксрлан получают следующим образом.
К раствору 9,6 г этилового эфира
броммасл ной кислоты в 595 мл толуола медленно, при -70 С,.прикапьшают 50 мл 1,2 М раствора диизобутилалю- минийгидрида в толуоле, перемешивают 15 мин при -70 С и затем смешивают
0 по капл м с 10 мл изопропилового спирта и 25 мл воды. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре,фильтруют , сушат фильтрат над сульфатом магни и концентрируют в вакууме при 25 С. Остаток раствор ют в 500 мл толуола, добавл ют 10 мл этиленгли- кол и 100 мг п-толуолсульфокислоты и кип т т 6 ч с обратным холодильником и водоотделителем. Затем раз бавл ют 500 мл эфира, встр хивают один раз с 5%-ным раствором бикарбоната натри , трижды с водой сушат органический экстракт над сульфатом магни и концентрируют в вакууме при
5 30°С. Перегонка остатка при 0,6 торр и 43-45°С дает 6,8 г 2-(3-бромпро- пил)-,3-диоксолана в виде бесцветной жидкости.
Пример 2. (5E)-(16RS)-1a,160 -Дигомо-16-метил-З-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-ба-карба-простаглан- дин-lj.
К раствору 500 мг полученного в примере Т альдегида в 5 мл пиридина, добавл ют 2 мл уксусного ангидрида и оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем концентрируют в вакууме, полученный 11, Q 15-диацетат раствор ют в 25 мл ацетона и при смешивают по капл м с 2,1 мл реактива Джонса. Перемешивают 30 мин при 0°С, добавл ют 2 мл изопропилового спирта, разбавл ют ,, эфиром, трижды встр хивают с водой, сушат над сульфатом магни и выпаривают в закууме. После хроматографии остатка на силикагеле с помощью смеси гексан-уксусный эфир (1+1) по3
лучают 410 мг (5Е)-(16RS)-1a,1б-ди- гомо-16-метил-З-окса-18,18,19,19-те радегидро-6-а-карба-простагландин- -Ij-11,15-диацетата в виде бесцветного масла.
ИК: 3650, 3400 (широка ), 2960, 1730, 1600, 1245, 968 .
Дл .отщеплени защитных групп, 410 мг 11,15-диацетата в 20 мл метанола перемешивают 16 ч при 24 С с 520 мг карбоната кали . Затем концентрируют в вакууме, подкисл ют 10% ным раствором лимонной кислоты до ., экстрагируют трижды метилен- хлоридом, промьшают дважды водой, сушат над сульфатом магни и выпаривают в вакууме. Остаток хроматогра- фируют с помощью смеси уксусный эфир уксусна кислота (99,5+0,5) на сили кагеле. При этом получают 305 мг титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3950, 3420 (широка ), 2960, 2930, 2865, 1720, 1600, 970 .
Пример 3. .(5Z)-(16RS)-2- -Дезкарбокси-1 а,1б-дигомо-2-формил- -16-метил-3-окса-18,18,19,19-тетра- дегидро-6а-карба-простагландин-1.
По аналогии с примером 1, из 320мл 2-(Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(тeт- paгидpoпиpaн-2-илoкcи) -6-(Е)-(3S, -4Е8)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2- -илокси)-окт-1-ен-6-ин-ил -бицикло (3.3,о)-октан-3-илиден -этан-1-ола получают 125 мг соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3610, 3400 (широка ), 2965, 2730, 1736, 1602, 968 .
Пример 4. (5Z)-(l6RS)-1a, 1б-Дигомо-16-метил-3-окса-18,18,19, 19-тетрадегидро-6-а-карба-проста- гландин-12.
По аналогии с примером 2, из 125 мг полученного в примере 3 альдегида получают 90 мг (5Z)-(16RS)- -1а,1б-дигомо-1б-метил-3-окса-18,18 19,19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-1 -11,15-диацетата. После отщеплени защитных групп получают 57 мг титульного соединени в виде ; бесцветного масла.
ИК: 3600, 3410 (широка ), 2960, 2866, 1718, 1600, 968 см .
Пример 5. (5E)-(16RS)-2- -Дезкарбокси-1 а,1б-дигомо-16,20-ди- метил-2-формил-З-окса-18,18, -тетрадегидро-6-карба-простаглан- дин-.
554
По аналогии с примером 1, из 1,35 г 2-(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-(TeT- рагидропиран-2-ил-окси)-6-(Е)-(35, 4RS) -4-мети л-З- (тетрагидропиран-2- -ил-окси)-ион-1-ен-6-ин-ил -бицикло (З . 3 . О ) -октан-3-илиден -этан-1- -ола получают 610 мг титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3410 (широка ), 2967, 2862, 2731, 1725, 1601, 970 см
Исходные соединени дл указанного титульного соединени получают следующим образом.
(5a)-(1R,5S,6R,7R)-3,3-этшIeнди- окси-7-бензоилокси-6- (E)-(3S,4RS)- -З-окси-4-метил-нон-1-ен-6-ин-ил - -бицикло-(3,3,о -октан.
К суспензии 1,46 г гидрида натри (55%-на суспензи в масле) в 130 мл диметоксиэтана (ДМЭ) при О С прикапывают раствор из 9,02 г диметилового эфира 3-метил-2-оксо-окт-5-инш1фос- фоновой кислоты в 67 мл ДМЭ и переме- шивают 1 ч при О С. Затем смешивают при -20 С с раствором из 9,4 г (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-этилeндиoкcи -7-бeнзo- Ш1окси-6-формил-бицикло-(3,3,0)-октана в 130 мл ДМЭ, перемешивают 1,5 ч при -20°С, вьтивают на 600 мл насыщенного раствора хлорида аммони -и экстрагируют трижды эфиром. Органический экстракт промывают водой до . нейтральной реакции, сушат над сульфатом магни- и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на сили- кагеле получают с помощью смеси эфира с гексаном (1 + 1) 9,1 г с6 ,р-нена- сьш1енного кетона в виде масла.
К раствору 9,1 г кетона в 300 мл
метанола при -40 С порци ми добавл ют 5,2 г боргидрида натри и перемешивают 1 ч при -40° С. Затем разбав- л ют эфиром, промывают водой до не.й- тральной реакции, сушат над сульфатом магни и выпаривают в вакууме. Путем колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси эфира с гексаном получают сначала 3,9 г титульного соединени (PG-номенклатура: 15оС -окси)-, а также в виде пол рной компоненты - 3,2 г изомерного -окси-соединени .
ИК: 3600, 3400 (широка ) 2942, 1711, 1603, 1588, 1276, 968, 947см
(5б)-(1R,5S,6R,7R)-7-(тeтpaгидpo- пиран-2-идокси)-6- (E)-(3S,4RS)-3- -(тетрагидропиран-2-илокси)-4-мётШ1
-I
5
-нон-1-ен-6-ин-ил -бицикло(3,3,0)- -октан-3-он.
Смесь из 3,6 г полученного в примере 5aot-спирта и 1,5 г карбоната кали в 120 мл метанола перемешивают 16 ч При комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем концентрируют в вакууме, разбавл ют эфиром и промывают рассолом до нейтральной реакции . Сушат над сульфатом магни и выпаривают в вакууме. Остаток после выпаривани перемешивают 16 ч при комнатной.температуре с 75 мл смеси из уксусной кислоты, воды, и тетра- гидрофурана (65+35+10) и затем выпаривают в вакууме. После фильтрации остатка через силикагель получают с помощью смеси уксусного эфира с гек- саном (7+3) 2,2 г кетона в виде масла .
Раствор из 2,2 г кетона; 2,4 мл дигидропирана и 23 мг п-толуолсуль- фокислоты в 75.мл метиленхлорида перемешивают 30 мин при 0°С. После этого разбавл ют эфиром, встр хи- в.ают с разбавленным раствором бикарбоната натри , промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магни и выпаривают в вакууме Получают 3,4 г бистетрагидропирани- лового простого эфира, который используетс без очистки.
ИК: 2960, 2865, 1738, 970 см .
(5в)-2 (E)-(.1S,5S,6R,7R) -7-(тет- рагидропиран-2-илокси)-6-(E)-(3S, 4ЕЗ)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2- -илокси)-ион-1-ен-6-ин-ил)-бицикдо (3,3,0)-октан-3-илиден-этан-1-ол.
К раствору 8,1 г триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты в 170 мл тетрагидрофурана при О С добавл ют 3,5 г трет-бутилата кали , перемешивают 10 мин, смешивают с раствором 9 г полученного согласно примеру 56 кетона в 90 мл толуола и перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Разбавл ют 1000 мл эфира, встр хивают с водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магни и выпаривают в вакууме. Остаток фильтруют со смесью гексана с эфиром (3+2) через силикагель. При этом получают 8,2 г ненасьш1енного сложного эфира в виде бесцветного масла.
ИК: 2950, 2870, 1700, 1655, 968 см- .
165556
2,2 г Литийалюминийгидрида порци ми при 0°С добавл ют к перемешиваемому раствору 8 г полученного сложного эфира .в 280 мл эфира и пе5 ремешивают 30 мин при 0°С. Разлагают избыток реактива добавлением по капл м .уксусного эфира, затем добавл ют 12 мл воды, перемешивают 2 ч при 22° С., фильтруют и выпаривают в
W вакууме. Остаток хроматографируют с помощью смеси эфира с гексаном (3+2) на силикагеле. При этом в качестве непол рного соединени получают 2,8 г 2-(г)-(15,53,бК,7Ю-7-тетрагидроf5 пиран-2-илокси)-6- (E)-(3S,4RS)-4- -метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)- -нон-1-ен-6-ин-ил -бицикло(3.3.0)- -октан-3-илиден 1-этан-1-ола и 4,2 г . титутузного соединени в виде бес20 цветного масла.
ИК: 3600, 3430, 2942, 2863, 1600, 972 см .
Пример 6. (5E)-(16RS)-1a, 1б-Дигомо-16,20-диметил-З-окса-18,18,
19,19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-.
По аналогии с примером 2 получают из 380 мг полученного согласно примеру 5 альдегида 305 мг (5E)-(16RS) -1а,1б-дигомо-16,20-диметил-3-окса- -18,18,19,19-тетрагидро-6а-карба- простагландин-12-11,15-диацетата.
После отщеплени защитных групп получают 210 мг титульного соедине-
35 ни в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3400 (широка ) 2962, 2865, 1720, 1601, 970 см .
Пример 7. (5Е)-2-дезкарб- 40 окси-1а,1б-дигомо-2-формил-20-метил- -3-окса-1б,16-триметилен-18,18,19, 19-тетрадегидро-6а-карба-простаглан- дин-.
45 По аналогии с примером 1 и примером 5 из 0,9 г 2-(E)-1S,5S,6R, (тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)-(ЗР)-3-(тетрагидропиран-2-ил- окси)-4,4-триметилен-нон-1-ен-6-ин50 ил |-бицикло(3.3.0)-октан-3-илиден- -этан-1-ола (получен согласно примеру (5а-в) из диметилового зфира 2-окса-З,З-триметилен-нон-5-ин-фос- фоновой кислоты) получают 0,5 г ти55 тульного соединени в виде бесцвет:- ного масла.
ИК: 3610, 3400 (широка ), 2968, 2864, 2730, 1725, 1602, 970 см .
7
Исходный материал дл указанного титульного соединени получают следующим образом.
(7а)-2 (Е)-(15,55,6К,7К)-7-(тет- рагидропиран-2-илокси)-4,4,-триме- тил-нон-1-ен-6-ин-ил -бицикло(3,3,0) -октан-З-илиден-этан-1-ол.
По аналогии.с примером 5в из 3 г (Ш,58,6К,7К)-7-(тетрагидропиран-2- -илокси)-6- (Е)-(3R)-3-(тетрагидро- пиран-2-илокси)-4,4-триметилен-нон- -1-ен-6-инил -бицикло(3.3.0)-октан- -3-она после хроматографического разделени изомеров в виде непол рного соединени получают 470 мл 2-(Z)- -(1S,5S,6R,7R)-7-(тетрагидропиран- -2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен- -б-инил -бицикло(3.3.0)-октан-3-илй- ден-этан-1-ола и 690 мг титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3400 (широка ), 2945, 2862, 1602, 972 см .
Пример 8. (5Е)-1а,1б-Диго- мо-20-метил-З-окса-16,16-триметилен- -18,18,19,19-тетрадегидро-6а карба- -простагландин-1.
По аналогии с примером 2, из 400 мг, полученного согласно примеру 7 альдегида, получают 295 мг (5Е)-1 а,1б-дигомо-20-метил-З-окса- -16,16-триметилен-18,18,19,19-тетра- дегидро-ба-карбапростагландин-1 - -11,15-диацетата.
После отщеплени защитных групп получают 220 мг титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3610, 3400 (широка ), 2960,
2864, 1721, 1602, 970 .
Пример 9. (5Е)-2-Дезкарбок- си-1а,16-ДИГОМО-16,16-диметил-2-фор- мил-3-окса-18,18,19,19-тетрадегидро- -ба-карба-простагландин-12.
По аналогии с примером 1 и примером 5 получают из 0,5 г 2-(E)-(1S, 53,6К,7К)-(7-тетрагидропиран-2-ил- окси)-6- (Е)-(3R)-4,4-диметил-З- -(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1- -ен-6-инилЗ-бицикло-(3,3.0)-октан-3- -ш1иден-этан-1-ола 0,28 г титульного соединени в виде бесцветного
масла.
I
ИК: 3600, 3400 (широка ), 2965, 2732, 1724, 1600, 970 см .
П р им ер 10, (5Е)-1а,16-ди- гомо-16,16-диметил-3-окса-18,18,19, 19-тетрадегидро-6а-карба-простаглан- дин-1.
16555 8
По аналогии с примером 2изО,2 7г полученного согласно примеру 9 альдегида получают 180 мг (5Е)-1а,1б- .-дигомо-16,16-диметил-3-окса-18,18,
5 19,19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-1,-11,15-диацетата. После отщеплени защитных групп получают 120 мг титульного соединени в виде бесцветного масла.
О ИК: 3600, 3400 (широка ), 2962, 2865, 1720, 1600, 971 .
Пример 11. (5Е)-2-Дезкарбок- си-1 а, 1 б-дигомо--2-формил-3-окса-16, 16,20-триметил-18,18,19,19-тетраде 5 гидро-6а-карба-простагландин-1, .
По аналогии с примером 1 и примером 5 из 1,1 г 2-{(E)-(1S,5S,5R, 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи)-6:- - (E)-(ЗR)-4,4-димeтил-3-(тeтpaгид20 ропиран-2-илокси) -нон-1 -ен-6-инил) - -бицикло(3.3.0)-октан-3-илиден1-этан- -1-ола получают 0,6 г титульного соединени в виде бесцветного масла. ИК: 3610, 3420 (широка ), 2964,
5 2730, 1725, 1602, 972 см .
Пример 12. (5Е)-1а,1б-Ди- гомо-3-окса-16,16,20-триметил-18,18, 19,19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-1.
По аналогии с примером 2 из 0,4 г полученного согласно примеру 11 альдегида получают 0,3 г (5Е)-1,1б-ди- гомо-3-окса-16,16,20-триметил-18, 18,19,19-тетрадегидро-6а-карба-прос35 тагландин-1 -11,15-диацетата. После отщеплени защитных групп получают 0,22 г титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3610, 3400 (широка ), 2964,
40 2864, 1721, 1600, 972 .
Пример 13. (5E)-(l6RS)-2- -Дезкарбокси-18,19-дидегидро-1а,16- -дигомо-16,19-диме,тил-2- формил-3- -окса-ба-карба-простагландин-1.
По аналогии с примерами 1 и 5 из 0,7 г 2-(E)-(1S,5S,6R,7R)-7- -(тетрагидропиран-2-ш1окси)-6- (Е)- (3S,4RS)-4,7-диметил-3-(тетрагид- ропиран-2-Ш1окси)-окт-1,6-диенил -бицикло(3.3.0)-йктан-3-илиден -этан- -1-ола получают 0,4 г титульного соединени в виде бесцветного масла.
„ ИК: 3600, 3400 (широка ), 2966, 2732, 1725, 1601, 972 см .
Пример 14. (5Е)-1а,16-диго- мо-16,19-диметш1-18,19-дндегидро-З- -окса-б-а-карбапростагландин-.
По аналогии с примером 2 из 0,2 полученного согласно примеру 13 альдегида получают 0,14 г (5Е)-1а,1б- -дигомо-16,19-диметил-18,19-дидегид ро-3-окса-6а-карба-простагландин-1 -11,1 5-диацетата. После отщеплени защитных групп получают 90 мг титулного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3410 (широка ), 2960, 2860, 1720, 1601, 972 ..
Пример 15. (5E)-(16RS)-2- -Деэкарбокси-13,14-дидегидро-1а,16- -дигомо-2-формил-16-метил-З-окса- -18,18,19,19-тетрагидро-6а-карба- -прйстагландин-.
По аналогии с примером.1 и при-. мером 5 из 0,6 г 2-(E)-(1S,5S,6S, 7Ю-7-(тетрагидропиран-2-илокси)- -6- (38,4К8)-4 -метил-3-(тетрагидро- .пиран-2-илокси)-окта-1,6- диинил -би цикло(3.3.0)-октан-3-илиден)-этан- -1-ола получают 0,29 г титульного соединени в виде бесцветного масла
ИК: 3610, 3410 (широка ), 2966, 2730, 2225, 1725 .
Исходный материал дл указанного титульного соединени получают следующим образом.
(15a)-2-(E))-(1S,5S,6S,5R)-7- -(тетрагидропиран-2-илокси)-6-(33, 4К8)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2- -илокси)-окта-1,6-диинил -бицикло- . (3.3.0)-октан-3-илиден-этан-1-ол.
По аналогии с примером 5в из 1,8 г (1Я,58,б8,7К)-7-(тетрагидропиран-2- -Ш1окси)-6-(35,4КЗ)-4-метш1-3-тетра гидропиран-2-илокси-окта-1,6-диинил -бицикло(3.3.0)-октан-3-она после хроматографического разделени изомеров , в качестве непол рного соединени , получают 380 мг 2-(Z)-(1S, 58,б8,7Е)-7-(тетрагидропиран-2-ил- окси)-6-(38,4R8)-4-метил-З-(тетра- гидропиран-2-илокси),6-диинил -бицикло(3.3.0)-октан-3-илиден -этан-1-ола и 610 мг титульного соединени в виде масла.
ИК. 3600, 3400 (широка ), 2945, 2860, 2225 см- .
П р и м е р 16. (5E)-(16R8)-13, 14-Дидегидро-Та,1б-дигомо-16-метил- -З-окса-18,18,19,19-тетрадегидро-6а карба-простагландин-1 ,.
По аналогии с примером 2 из 0,4 г полученного согласно примеру 15 альдегида получают 0,21 г (5Е)- -(16К8)-13,14-дидегидро-1а,1б-дигомо-16-метил-З-окса-18 ,18,19,19-тет- радегидро-багкарбапростагландин-1 - 11,15-диацетата.
После отщеплени защитных групп
5 получают 150 мг титульного соединени в виде бесцветного масла. ИК: 3600, 3410 (широка ), 2960, 2864, 2226, 1718 см- .
Пример 17. (5E)-(16RS)-20 -Дезкарбокси-13,14-дидегидро-1а,16- -дигомо-16,20-диметш1-2-формил-3-ок- са-18,18,19,19-тетрадегидро-6а-карба- простагландин-12.
По аналогии с примером 1 и приме15 .ром 5 из 0,8 г 2-Г(E)-(18,58,68,7R)- -7-тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи)-6-(38, 4К8)-3-метил-3-(тетрагидропиран-2- -илокси)-нона-1,6-диинил -бицикло- (3 ,3.0)-октан-3-илиден-этан-1-ола
0 получают 0,42 г титульного соеди - нени в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3400 (широка ), 2965, 2732, 2227, 1724 см .
Исходный материал дл указанного
5 титульного соединени получают следующим образом.
(17а)-2-(Е)-(18,58,68,7R)-7- -(тетрагидропиран-2-илокси)-6-(38, 4R8)-4-метил-З-(тетрагидропиран-2 -илокси)-нона-1,6-диинил -бицикло- (3.3.0)-октан-3-илиден)-этан-1-ол.
По аналогии с примером 5в из 2,1 г (1R,58,68,7R)-7-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-6-(38,4R8)-4-метил-З-5 -тетрагидропиран-2-илокси-нона-1,6- -диинил-бицикло(3.3.0)-октан-3-она после хроматографического разделени изомеров в виде непол рного соединени получают 450 мг 2-(Z)-(18,
0 5S, 68, 7Е)-7-(тетрагидропиран-2- -илoкcи-6-(ЗR,4R8)-4-мeтшl-3-(тeтpa- гидропиран-2-илокси)-нона-1,6-ди- инилЗ-бицикло(3.3.0)-октан-3-или- ден-этан-1-ола и 740 мг титульного
5 соединени в виде бесцветного масла. I
ИК: 3600, 3420 (широка ), 2947, 2862, 2223 см .
Пример 18. (5E)-(16R8)-13, Р 14-дидегидро-1а,1б-дигомо-16,20-ди- метил-3-окса-18,18,19,19-тетраде- гидро-6а-карба-простагландин-1.
По аналогии с примером 2 из 620 мг полученного согласно примеру 17 аль- с дегида получают 340 мг (5E)-(16R8)- -13,14-дидегидро-1а,1б-дигомо-16,20- -диметил-3-окса-18,18,19,19-тетра- гидро-6а-карба-простагландин-1 -11, 15-диацетата. После отщеплени защитных групп получают 260 мг титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3610, 3400 (широка ), 2962, 2865, 2225, 1720 .
Пример 19. (5Е)-2-Дезкарбок си-13,14-дидегидро-1а,1б-дигомо-2- -формил-20-метил-З-окса-18,18,19,19- -тетрагидро-16,16-триметилен-6а-кар- ба-простагландин-.
По аналогии с примером 1 и примером 5 из 0,41 г 2-(E)-(1S,5S,6S, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси-6- - (38)-(тетрагидропиран-2-илокси)ни в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3400 (широка ), 2963, 2865, 2225, 1720 см .
Пример 21. (5Е)-2-Дезкарбок- 5 си-13,14-дидегидро-1а,1б-дигомо-16, 16-диметил-2-формил-3-окса-18,18,19, 19-тетрадегидро-6а-карба-простаглан- дин-1,,.
По аналогии с примером 1 и приме- 0 ром 5 из 0,9 г 2{-(E)-(1S,5S,6S,7R)- -7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- - (38)-4,4-диметил-(тетрагидрапиран- -2-илокси)-бкта-1,б-диинил -бицикло- (3.3.0)-октан-3-илиден -этан-1-ола
-4,4-триметилен-нона-1,6-диинил -би- 5 получают 0,47 г титульного соединел
цикле(3.3.0)-октан-3-илиден)-этан- -1-ола получают 0,18 г титульного соединени в виде бесцветного масла
ИК: 3600, 3400 (широка ), 2965, 2732, 2227, 1724 см .
Исходный материал дл указанного титульного соединени получают следующим образом.
ни в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3410 (широка ), 2966, 2730, 2225, 1725 .
Исходный материал дл указанного 20 титульного соединени получают следующим образом.
(21а)-2- (E)-(1S,5S,6S,7S)-7- -(тетрагидропиран-2-ш10кси)-6-(3S) (19а)-2- (Е)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Тет- - -4,4-димeтил-3-(тeтpaгидpoпиpaн-2- paгидpoпиpaн-2-илoкcи)-6-(3S)-3- -илокси)-окта-1,6-диинилЗ-бициклo- ( тетрагидропиран-2-илокси) -4,4-три- метилен-иона-1,6-диинил -бицикло- (3.3.0)-октан-3-илидеп -этан-1-ол.
По аналогии с примером 5в из 3,1 г (1К,58,65,7К)-7-(тетрагидропиран-2- -илокси)-6- (35)-3-(тетрагидропиран- -2-илокси)-4,4-триметилен-нона-1,6- -диинил -бицикло(3.3.0)-октан-3-она после хроматографического разделени
-(3.3.0) -октан-З-илиден -этанг-1 -ол.
По аналогии с примером 5в из 2,5 г (1R, 5S, 65,7Ю-7-(тетрагид- ропиран-2-илокси)-6-|зЗ)-4,4-диме.тил- 30 -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-. -1,6-диинил -бицикло-(3.3.0)-октан- -3-ола после хроматографического разделени изомеров в виде непол рного
соединени получают 625 мг 2-f(Z)- изомеров в виде непол рного соедине- 35,-(1S,5S,6S,7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн 2- ни получают 890 мг 2-(Z)-(1S,5S,6S, -илокси)-6-(ЗS)-4,4-димeтил-3-(тeт- 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи)-6- - (3RS)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)- -4,4-триметилен-нона- 1, б-диинил -би40
цикло(3.3.0)-октан-З-илиден -этан-1- -ола и 1,3 г титульного соединени в виде масла.
ИК: 3610, 3420 (широка ), 2945, 2862, 2226 см
л1
рагидропиран-2-илокси)-окта-1,6-диинил -бицикло-(3.3.0)-октан-3-или- ден|-этан-1-ола и 1,1 г титульного ссзединени в виде масла.
ИК: 3600, 3400 (широка ), 2946, 2865, 2225 .
Пример 2Я. (5Е)-13,14-Ди дегидро-1а,1б-дигомо-1б,1б-диметилПример 20. (5Е)-13,14-Диде- 45 -З-окса-18,18,19,19-тетрагидро-6а- гидр.о-1а,1б-дигомо-20-метил-3-окса- -карба-простагландин-1. -18,18,19,19-тетрадегидро-16;16-три- метилен-6а-карба-простагландин-1 J-.
По аналогии с примером 2 из 0,31 г полученного согласно примеру 21 аль- По аналогии с примером 2 из 0,42 г 50 получают 0,21 г (5Е)-13,14- полученного согласно примеру 19 аль- -дидегидро-1а,1б-дигомр-16,16-диметил-3-окса-18 ,18,19,19-те траде гидро- -ба-карба-простагландин-1 -11,15-ди-
дегида получают 0,32 г (5Е)-13,14- -дидегидро-1а,1б-дигомо-20-метил-З- -ркса-18,18,19,19-тетрадегидро-16, 16-триметилен-6а-карба-простаглан- дин-lj-l1,15-диацетата.
После отщеплени защитных групп получают 210 мг титульного соединеацетата .
.После отщеплени защитных групп получают 0,14 г титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3410 (широка ), 2964,
2865, 2225, 1720 см
-1
ни в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3400 (широка ), 2963, 2865, 2225, 1720 см .
Пример 21. (5Е)-2-Дезкарбок- си-13,14-дидегидро-1а,1б-дигомо-16, 16-диметил-2-формил-3-окса-18,18,19, 19-тетрадегидро-6а-карба-простаглан- дин-1,,.
По аналогии с примером 1 и приме- ром 5 из 0,9 г 2{-(E)-(1S,5S,6S,7R)- -7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- - (38)-4,4-диметил-(тетрагидрапиран- -2-илокси)-бкта-1,б-диинил -бицикло- (3.3.0)-октан-3-илиден -этан-1-ола
получают 0,47 г титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3410 (широка ), 2966, 2730, 2225, 1725 .
Исходный материал дл указанного титульного соединени получают следующим образом.
(21а)-2- (E)-(1S,5S,6S,7S)-7- -(тетрагидропиран-2-ш10кси)-6-(3S)- -4,4-димeтил-3-(тeтpaгидpoпиpaн-2- -илокси)-окта-1,6-диинилЗ-бициклo- -4,4-димeтил-3-(тeтpaгидpoпиpaн-2- -илокси)-окта-1,6-диинилЗ-бициклo- (3.3.0) -октан-З-илиден -этанг-1 -ол.
По аналогии с примером 5в из 2,5 г (1R, 5S, 65,7Ю-7-(тетрагид- ропиран-2-илокси)-6-|зЗ)-4,4-диме.тил- -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-. -1,6-диинил -бицикло-(3.3.0)-октан- -3-ола после хроматографического разделени изомеров в виде непол рного
соединени получают 625 мг 2-f(Z)- ,-(1S,5S,6S,7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн 2- -илокси)-6-(ЗS)-4,4-димeтил-3-(тeт-
рагидропиран-2-илокси)-окта-1,6-диинил -бицикло-(3.3.0)-октан-3-или- ден|-этан-1-ола и 1,1 г титульного ссзединени в виде масла.
ИК: 3600, 3400 (широка ), 2946, 2865, 2225 .
Пример 2Я. (5Е)-13,14-Ди дегидро-1а,1б-дигомо-1б,1б-диметил-З-окса-18 ,18,19,19-тетрагидро-6а- -карба-простагландин-1.
ацетата.
.После отщеплени защитных групп получают 0,14 г титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3410 (широка ), 2964,
2865, 2225, 1720 см
-1
131
Пример 23. (5Е)-2-Дезкар6ок си-13,14-дидегидро-1 а,1б-дигомо-2- -формил-3-окса-18,18,19,19-тетра- дегидро-16,16,20-триметил-6а-карба- -простагландин-1 .
По аналогии с примером 1 и примером 5 из 0,8 г 2 (E)-(1S,5S,6S,7R)- -7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- - (38)-4,4-диметил-3-(тетрагидропи- ран-2-йлокси)-иона-1,б-диинил -бицик ло(3.3,0)-октан-3-илиден -этан-1-ола получают 0,31 г титульного соединени в- виде бесцветного масла.
ИК: 3610, 3420 (широка ), 2965, 2730, 2226, 1724 см .
Исходный материал дл указанного титульного соединени получают следующим образом.
(23а)-2-(Е)-(15,53,63,7К)-7-(тет рагидропиран-2- илокси)-6- (3S)-4,4- -диметил-3-(тетрагидропиран-2-илок- си)-нона-1,6-диинилД -бицикло(3.3.0)- -октан-3-илиден -этан-i-ол.
По аналогии с примером 5в из 1,3 г (1К,55,б5,7К)-7-(тетрагидропиран-2- -илокси)-6- (3s)-4,4-диметил-З-(тет- рагидропнран-2-ш1окси)-нона-1,6-ди- инил -бицикло(З.З.О)-октан-З-она после хроматографического разделени изомеров в виде непол рного соединени получают 300 мг 2-(Z)-(1S, 5S,6S,7R)-7-(тетрагидропиран-2-ил- окси)-6- (3S)-4,4-диметил-З-(тетра- гидропиран-2-илокси)-н6на-1,6-ди- . инил -бицикло-(3.3.0)-октан-3-или- ден7-этан-1-ола и 430 мг титульного соединени в виде масла.
ИК: 3610, 3400 (широка ), 2945, 2865, 2225 .
Пример 24. :(5Е)-13,14-ди- дегидро-1а,1б-дигомо-3-окса-18,18, 19,15-тетрадегидро-16,16,20-триме- тш1-6а-карба-простагландин-1 .
По аналогии с приме ром 2 из 0,16 г полученного согласно примеру 23 альдегида получают 0,1 г (5Е)-13,14-ди- дегидро-1а,1б-дигомо-3-окса-18,18, 19,19-тетрадегидро-16,16,20-триме- тил-6а-карба-простагландин-1 -11, 15-диацетата.
После отщеплени защитных групп получают 60 мг титульного соединени в виде бесцветного масла. . ИКг 3600, 3400 (широка ), 2965, 2864, 2224, 1718 .
Пример 25. (5Z)-(l6RS)-2- -Дезкарб6кси-1а,1б-дигЬмо-5-фтор-2- -формил-16-метшт-3-окса-18,18,19,195 . 14
-тетрадегидро-ба-карба-простаглаи- дин- 2 .. К раствору 420 мг 2-f(Z)-(1S,5S, бК,7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)-(38,4а5)-4-метил-3-(тетрагид- ропиран-2-илокси)-окт-1-ен-б-инил - -бицикло-(3.3.0)-октан-3-илиденЯ-2- -фтор-этан-1-ола в 80 мл тетрагид 1о- фурана при О С добавл ют 42 мг 55%ной суспензии гидрида натри в мине- ральном масле и перемешивают 30 мин при 24 С в атмосфере аргона. Затем прикапывают раствор 630 мг 2-(3-бром- пропил)-,3-диоксолана в 8 мл тетрагидрофурана и кип т т с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере аргона. Разбавл ют эфиром,промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магни и выпа-
ривают в вакууме. После хроматогра- фировани остатка на силикагеле получают с помощью смеси гексана с эфиром (3+2) 340 мг окса-соединени , которое вместе с 30 мл смеси уксусной
кислоты, воды и тетрагидрофурана (65+35+10) перемешивают 16 ч при 24 С. Затем выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле . С помощью смеси уксусный эфир
гексан (4+1) получают 280 мг титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3420 (широка ), 2960, 2930, 2870, 2730, 1730, 1603,970 см 1
Пример 26. (5Z)-(16RS)-1a, 1 б-диго мо-5-фтор-16-метил-З-окса-18, 18,19,19-тетрадегидро-6а-карба-про- стагландин-1 .
По аналогии с примером 2 из 205мг
полученного согласно примеру 25 альдегида ,- получают 110 мг (5Z)-(16RS)- -1 а,1б-дигомо-5-фтор-16-метил-З-окса- 18,18,19,19-тетрадегидро-6а-кар- 0а-простагландин-1 - ,15-диацетата.
После отщеплени защитных групп получают 78 мг титульного соединени в, виде бесцветного масла.
Пример 27. (5Z)-(l6RS)-2- -Дезкарбокси-1а,1б-дигомо-16,20-диметил-5-фтор-2-формил-3-окса-18 ,18, 19-19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-lj,
По аналогии с примером 24 из 610 мг 2-(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-(тeт- parидpoпиpaн-2-илoкcи)-6-(ЗS,4RS)- -4-мeтил-3-(тeтpaгидpoпиpaн-2-ШIoк- си)-нон-1-ен-6-инил -бицикло(3.3.0)- -октан-3-илиден -2-фтор-этан-1-ола
получают 370 мг титульного соединени в виде бесцветного масла,
ИК: 3610, 3400 (широка ), 2963, 2930, 2868, 2731, 1630, 1602,971 см .
Пример 28. (5Z)-(16RS)-1a, 1б Дигомо-16,20-диметил-5-фтор-3-ок- са-18,18,19,19-тетрадегидро-6а-карба- простагландин-12.
По аналогии с примером 2 из 230 мг
полученного согласно примеру 27 аль- tO мо-1б,1б-диметил-5-фтор-3-окса-18,18,
дегида получают 125 мг (5Z)-(16RS)- 1 а,1б-дигомо-16,20-диметил-6-фтор- -3-окса-18,18,19,19-тетрадегидро- -ба-карба-простагландин- -11,15- -диацетата.
После отщеплени защитных групп получают 85 мг титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3410 (широка ), 2965, 2930, 2870, 1720, 1602, 970 см .
Пример 29. (5г)-2-Дезкарбок- си-1а,1б-дигомо-5-фтор-2-формил-2019 ,19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-.
Аналогично примеру 2 из 220 мг полученного согласно примеру 31 альде- 15 гида получают 120 мг (5Z-19,1б-диго- мо-16,Т6-диметил-5-фтор 3-окса-18,18, 19,19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-1 -11,15-диацетата.
После отщеплени защитных групп 20 получают 92 мг титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3410 (широка ), 2964,
2931, 2870, 1720, 1601, 971 .
Пример 33. (5Z)-2-Дeзкapбoк- 25 си-1 а, 1 б.-дигомо-5-фтор-2-формш1-3- -окса-18,18,19,19-тетрадегидро-16, 16,20-триметил-6а-карба-простаглан- дин-12.
v.v-t -Mt - - - - .-..../ -,,-, Аналогично примеру 25 из 0,7 г -триметилен-нон-1-ен-6-инил бицик- 2-(Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(тeтpaгидpo- ло(3.3.0)-октан-3-илиден -2-фтор- пиран-2-илокси)-6- (Е)-(3RS)-4,4-диметил-3- (тетрагидропиран-2-илокси)- -нон-1-ен-6-инил1-бицикло-(3.3.0)- -октан-3-ш1иден -2-фтор-зтан-1-ола 35 получают 0,38 г титульного соединени в виде бесцветного масла.
-метил-2-окса-18,18,19,19-тетрадегид- ро-16,16-триметилен-6а-карба-проста- гландин-.
По аналогии с примером 25 из 390 мг 2-(Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(TeT- рагидропиран-2-Ш1окси)-6- (E)-(3R)- -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-4,4 . -зтан-1-ола получают 165 мг титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3410 (широка ), 2965, 2931, 2870, 2730, 1630,1601,970см .
П р. и м е р 30. (5Z)-1a,1б-дигo- мо-5-фтор-20-метил-3-окса-18,18,19, 19-тетрадегидро-16,16-триметилен-6а- -карба-простагландин-12.
Аналогично примеру 2 из 190 мг полученного в примере 29 альдегида получают 105 мг (5Z)-1a,1б-дигомо- -5-фтор-20-метип-3-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-16,16-триметилен-6а- -карба-простагландин- -11,15-диацетата . I
После отщеплени защитных групп
ИК: 3610, 3400 (широка ), 2965,
2980, 2870, 2730, 1601, 970 см
-1
40
Пример 34. (5Z)-1a,1б-ди- гомо-5-фтор-З-окса-18,18,19,19-тет- рагидро-16,16,20-триметш1 6а-карба- простагландин-. Аналогично примеру 2 из 0,3 г по-. 45 лученного согласно примеру 33 альдегида получают 0,16 г (5Z)-1a,16- дигомо-5-фтор-З-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-16,16,20-триметш1-6а-карба-простагландин-1 . -11,15-диаце- получают 70 мг титульного соединени сп „оп-о
JU ТЗТЭ.
После отщеплени защитных групп получают 0,12 г титульного соединени в виде бесцветного масла.
в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3400 (широка ), 2965, 2930, 2870, 1718, 1602, 970 .
Пример 31. (5Z)-2-Дeзкapбoкси-1 а, 1 б-дигомо-16, 16-диметил-5-фтор-55 3610, 3400 (широка ), 2963, -2-формил-3-окса-18,18,19,19-тетра- 2868, 1720, 1602,971 см , дегидро-6а-карба-простагландин-1.
Аналогично примеру 25 из 0,6 г 2-{(Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(тeтpaгидpoПример 35. (5Z)-(16RS)-2- -Дезкарбокси-13,14-дидегидро-1а,1б- -дигомо-5-фтор-2-формил-16-метил-Зпиран-2-илокси )-6-(Е)-(ЗК)-4,4-дй- метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-- -окт-1-ен-б-инил -бицикло-(3.3.0)- -октан-3-илиден -2-фторэтан-1-ола получают 0,27 г титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3610, 3420 (широка ), 2966, 2930, 2868, 2732, 1730, 1602,971 см .
Пример 32. (57)-1а,1б-диго19 ,19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-.
Аналогично примеру 2 из 220 мг полученного согласно примеру 31 альде- гида получают 120 мг (5Z-19,1б-диго- мо-16,Т6-диметил-5-фтор 3-окса-18,18, 19,19-тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-1 -11,15-диацетата.
После отщеплени защитных групп получают 92 мг титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3410 (широка ), 2964,
2931, 2870, 1720, 1601, 971 .
ИК: 3610, 3400 (широка ), 2965,
2980, 2870, 2730, 1601, 970 см
-1
Пример 34. (5Z)-1a,1б-ди- гомо-5-фтор-З-окса-18,18,19,19-тет- рагидро-16,16,20-триметш1 6а-карба- простагландин-. Аналогично примеру 2 из 0,3 г по-. лученного согласно примеру 33 альдегида получают 0,16 г (5Z)-1a,16- дигомо-5-фтор-З-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-16,16,20-триметш1-6а 3610, 3400 (широка ), 2963, 2868, 1720, 1602,971 см ,
Пример 35. (5Z)-(16RS)-2- -Дезкарбокси-13,14-дидегидро-1а,1б- -дигомо-5-фтор-2-формил-16-метил-З-окса-18 ,18,19,19-тeтpaдeгидpo-6a- -кapбa-пpocтaглaндин-1 j .
Аналогично примеру 25 из 0,41 г 2-((7)-(15,53,68,7Ю-7-(тетрагидро- пир ан-2-илокси)-6- С(33,4ЕЗ)-4-метю1- -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта- -1,6-диинилI-бицикло(3.3.0)-октан- -З илиденj-5-фтор-З-этан-1-ола,получают 0,2 г титульного соединени в виде бесцветного масла,
ИК: 3600, 3410 (широка ), 2966, 2731, 2224, 1727 . . Пример 36. (5Z)-(16RS)-13, 14-Дидегидро-1 а,1б-дигомо-5-фтор-16- -метил-З-окса-18,18,19,19-тетраде- гиДро-ба-карба-простагландин-12.
Аналогично примеру 2 из 0,2 г полученного согласно примеру 35 альдегида получают 0,1 г (5Z)-(16RS)- -13,14-дидегидро-1а,1б-дигомо-5-фтор- -1б-метил-3-окса-18,18,19,19-тетра- дегидро-ба-карба-простагландин-К - -11,15-диацетата,
После отщеплени защитных групп получают 70 мг титульного соединё- НИН в виде бесцветного масла,
ИК: 3620, 3400 (широка ), 2965, 2870, 2225, 1620 .
Пример 37, (5Z)-(16RS)-2- -Дезкарбокси-13,14-дидегидро-1а,16- -дигомо-16,20-диметш1-5-фтор-2-фор- мш1-3-окса-18,18,19,19-тетрадегидро- -6а-карба-простагландин-1 ,
Аналогично примеру 25 из 0,7 г 2-(г)-(13,55,65,7К)-7-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-6-(35,4КЗ)-4-метил-3- -(тетрагидропиран-2-илокси)-иона-1,6- -диини.пЗ-бицикле-(3 ,3 ,0)-октан-3-или- ден -2-фтор-этан-1-ола получают 0,38 г титульного соединени в виде бесцветного .масла.
ИК: 3600, 3400 (широка ), 2968, 2730, 2225, 1728 .
Пример 38, (5Z)-(16RS)-13,14-дидегидро-1 а,1б-дигомо-16,20-диметил -5-фтор-3-окса-18,18,19, |9-тетр,адегид ро-6а-карба-простагландин-1 ,,
Аналогично примеру 2 из 0,35 г по- луЧенного согласно примеру 37 альдегида получают 0,18 г (5Z)-(16RS)-13, 14-дидегидро-1а, 1 б-дигомо-16,20--диме- тш1-5-фтор-3-окса-18,18,19,19-тетра- дегидро-ба-карба-простагландин-Ij- 11,15-диацетата,
После отщеплени защитных групп получают 0,14 г титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3420 (широка ) / 2966, 2870, 2226, 1718 .
Пример 39, (5Z)-2-fle3Kap6oK си-13,14-дидегидро-1 а,1б-дигомо-5- -фтор-2-формил-20-метил-3-окса-18, 18,19,19-тетрадегидро-16,16-триме- тилен-6а-карба-простагландин-1,
Аналогично примеру 25 из 1,2 г 2-(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(тетрагидро- пиран-2-илокси)-6- С(38)-3-тетрагидро пиран-2-илокси)-4,4-триметилен-нона- -1,б-диинил -бицикло-(3,3,0)-октан- -3-штиден|-2-фтор-этан-1-ола получают 0,7 г титульного соединени в виде бесцветного масла,
ИК: 3620, 3420 (щирока ), 2970, 2731, 2224, 1730 .
Пример 40, (5Z)-13,14-дидегидро- 1 а, 1б-дигомо-5-фтор-20-метил- -3 окса-18,18,19,19-тетрадегидро-16, 16-триметилен-6а-карба-простагланДИН-1 ,
Аналогично примеру 2 из 0,6 г полученного согласно примеру 39 альдегида получают 0,31 г (5Z)-13,14-ди- дегидро-1а, 1б-дигомо-5-фтор.-20-ме- тил-З-окса-18,18,19,19-тетрадегидро- -16,16-триметилен-6а-карба-проста- гландин-12-11,15-диацетата,
После отщеплени завщтных групп получают 0,27 г титульного соединени в виде бесцветного масла,
ИК: 3620, 3425 (щирока ), 2968, 2870, 2225, ,
Пример 41. (5Z)-2-fle3Kap6oK си-13,14-дидегидро-1 а,1б-дигомо-16,- 16-диметил-5-фтор-2-формил-3-окса- -18,18,19,19-тетрадегидро-6а-карба- -простагландин-1.
Аналогично примеру 25 из 1,4 г 2-(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(тeтpaгидpo- пиран-2-илокси)-6- (3S)-4,4-диметш1- -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта- -1,6-диинил -бицикло-(3,3.0)-октан- -3-илиден|-2-фтор-этан-1-ола получают 0,65 г титульного соединени в виде бесцветного масла,
ИК: 3600, 3420 (широка ), 2970, 2930, 2865, 2730, 2225, 1730 ,
Пример 42. (5Z)-13,l4-flH- дегидро-1а,1б-дигомо-16,1б-диметил- -5-фтор-3-окса-18,18,19,19-тетраде- гидро-6а-карба-простагландин-1,,
Аналогично примеру 2 из г полученного согласно примеру 41 альдегида получают 0,22 г (5)-13,14-ди- дегидро-1 а,1б-дигомо-16,16-диметил- -5-фтор-3-окса-18,18,19,19-тетрадегидро-6а-карба-простагландин-1 -11 , 15-диацетата.
После отщеплени защитных групп получают .0,18 г титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3420 (широка ), 2970, 2870, 2224, 1718 .
П р.им е р. 43. (5г)-2-Дезкарбок си-13,14-дидегидро-1 а,1б-дигомо-5- -фтор-2-формил-З-окса-18,18,19,19- -тетрадегидро-16,16,20-триметил-6а- -карба-простагландин- .
Аналогично примеру 25 из 0,7 г 2-(г)-(18,53,68,7К)-7-(тетрагидро- пиран-2-илокси)-6- (35)-4,4-диметил- -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нона- -1,6-диинил -бицикло-(3.3.0)-октан- -3-илиден1 -2-фтор-этан-1-ола полу- чают 0,3 г титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3420 (щирока ), 2968, 2932,.2864, 2730, 2225, 1730 .
Пример 44. (5г)-13,14-Диде- гидро-1а,1б-дигомо-5-фтор-З-окса-18, 18,19,19-тетрадегидро-16,16,20-три- метил-6а-карба-простагландин-1.
По аналогии с примером 2 из 0,3 г полученного согласно примеру 43 альдегида получают 0,14 г (5Z)-13,14- -дидегидро-1 а,1б-дигомо-5-фтор-З-ок- са-18,18,19,19-тетрадегидро-16,16,20 -триметил-ба-карба-простагландин-1 - -11,15-диацетата.
После отщеплени защитных групп получают 0,1 г титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3605, 3420 (широка ), 2970, 2870, 2225, 1720 см .
Пример 45. (5E)-(16RS)- -1а,1б-Дигомо-16-метил-3-окса-18,18, 19, 19-.тетрадегидро-6а-карба-проста- гландин-12-метиловый сложный эфир.
К раствору 60 мг (5E)-(16RS)-1a, 1б-дигомо-16-метил-3-6кса-18,18,19, 19-тетрадегидро-6а-карба-простаглан- дина -lj в 10 МП дихлорметана прикапывают при , вплоть до неисчезающего желтого окрашивани , эфирный раствор диазометана. Спуст 5 мин выпаривают в вакууме и остаток хро- матографируют на силикагеле. С помощью смеси уксусный эфир-гексан (4+1) получают 40 мг титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3400 (широка ), 2960, 1740, 974 см .
Пример 46. (5E)-(16RS)-1a, 1б-Дигомо-16-метил-З-окса-18,18,19,
5
0
5
0
5
0
5
0
5
19-тетрадегидро-6а-карба-простаглан- дин-1,j,-карбоксамид.
105 мг (5Е)-(1бК8)-1а,1б-дигомо- -16-метил-З-окса-18,18,19,19-тетра- дегидро-ба-карба-простагландин- раствор ют в 3 мл тетрагидрофурана и при 0°С смешивают с 40 мг триэтил- амина и 45 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Спуст 1 ч при 0°С и в течение 10 мин пропускают газообразный аммиак, затем оставл ют сто ть в течение 1 ч при 24 С. После этого разбавл ют 30 мл воды, экстрагируют трижды по 30 мл мети- ленхлоридом, объединенные органические экстракты встр хивают с 20 мл рассола, сушат над сульфатом магни и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с помощью смеси метиленхлорида с изопро- панолом (9+1) получают 78 мг титульного соединени в виде масла.
ИК: 3610, 3540, 3400 (широка ), 2960, 1670, 975 см .
Пример 47. (5Z)-(16RS)-1a,
1 б-Лигомо-5-фтор-16-метил-З-ок.са-18, 18., 19,19-тетрадегидро-6а- карба-про- стагландин-1 -(2,З-диокси-пропил)- -амид.
195 мг (5Z)-(16RS)-1a,1б-дигoмp- -5-фтор-15-метш1-3-окса-18,18,19,19- -теградегидро-6а-карба-простаглан- дина-1г раствор ют в 5 мл ацетона и при смешивают с 60 мг триэтил- амина и 75 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Спуст 20 мин добавл ют раствор 260 мг 1-амино-2,3- -диоксипропана в 8 мл ацетона и 8 мл ацетонитрила и перемешивают 2 ч при 20 С. Концентрируют в вакууме, разбавл ют метиленхлоридом, встр хивают с небольшим количеством рассола, сушат органическую над сульфатом магни и выпаривают в вакууме. После хроматографии,остатка на силикагеле получают с помощью смеси метиленхло- рид-изопропанол (8+2) 160 мг титульного соединени в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3400 (широка ), 2935, 1645, 974 .
Пример 48. (5Z)-(16RS)-1a, 1б-Дигомо-5-фтор-16-метил-З-окса-18, 18,19,19-тетрадегидро-6а-карба-про- стагландин-1 -(4-фенил)-фенациловый сложный эфир.
120 мг (5Z)-(16RS)-1a,1б-дигoмo- -5-фтор-16-метил-З-окса-18,18,19,19-тетрадёгидро-ба-карба-простаглан- дина-1 раствор ют в З.мл ацетона и смешивают с 90 мг (О -бром-4-фенил- ацетофенона и 1 мл триэтиламина и перемешивают в течение ночи при ком- натно й температуре. Смешивают со 100 мл эфира, встр хивают дважды с водой, бер каждый раз по 10 мл, сушат над сульфатом магни и выпаривают в вакууме. Очиртку.осуществл ют путем препаративной тонкослойной хроматографии на силикагелевых пластинах , которые про вл ютс уксусным эфиром. Получают 128 мг титульного соединени .
ИК: 3610, 2940, 1740, 1703, 1602, 974 .
Пример 49. (5E)-(16RS)-1a, 1б-Дигомо-16-метил-З-окса-18,18,19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простаглан- дин-12-трис-(оксиметил) аминометано- ва соль,
К раствору 185 мг (5Е)-(16RS)-1a, 1б-дигомо-16-метил-З-окса-18,18,19,- 19-тетрадегидро-6а-карба-прост;аглан- дина-lj в 35 мл ацетонитрила при 70°С добавл ют раствор 60 мг трис- -(оксиметил)-аминометана в 0,2 мл воды. Оставл ют охлаждатьс при перемешивании , спуст 16 ч удал ют декантацией растворитель и остаток высушивают в вакууме. Вьщел ют 160 мг титульного соединени в виде воско- .образной массы.
ИК (изомеров К Вг): 3300 (широка ) , 2930, 1720, 970 .
Сравнительные данные испытаний на активность .полученных соединений приведены в таблице.
Систолическое и диастолическое давление измер лось P.O. на бодрствующих больных гипертонией крысах при следующих дозировках: 0,1, 0,5 и 1,0 мг/кг.
Максимальный эффект определен в примерах 2 и 18 при дозе 0,5 мг/кг. Тот же самьгй максимальный эффект понижени кров ного давлени по примеру 1 Европейского патента № 55208 получен лишь при дозе 1-2 мг/кг.
Соединение из примера 18 про вл ет LDjg (внутрижелудка на крысах) 10 мг/кг.
Claims (1)
- Формула изобретени. Способ получени производных кар- бациклинов общей формулы:XCH2l3оСНгСХл10A-CH-D-E-ЯаОН ОНгде при R, Н, ОН, А означает транс- или -CsC-rpynny, D означае группу ,-CH, где R СН3R,Н, СН, или R - R, -(СН),-, Е означает транс-СН С (СН)- или -СнСгруппу, R СН,, X Н, Р,или при А - транс-СН СН-, Е D -СН(СН,)-СН, X Н, F, R ОСИ,, NHRy(Ry H, (ОН)), или при R, ОН или их аддитивно-основHbjx солей трис-(оксиметил)-аминометана , отличающийс тем, что соединение общей формулыСН2,ОНсхлV A-CH-D-E-R 6 ОИ (Угде Rj - R, А, D, Е, X имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с гидридом .натри в тетрагидрофуране и затем добавл ют 2-(3- -бромпропил)-,3-диоксолан, кип т т в инертной атмосфере 21-24 ч, затем в кислой среде снимают ацетальные защитные группы с образованием целевых продуктов (I) (R, Н), которые при необходимости подвергают ацетили- рованию уксусным ангидридом с пoлy- чением 11,15-диацетил производных, которые при необходимости подвергаютокислению с последующим сн тием ацетильной защиты и выделением целевых родуктов (I) (R, ОН), и полученный целевой продукт подвергают действию диазометана с образованием ме23131655524типового эфира (R, ОСН), или дей- ствующего амида (R, NH, NHCH ствию последовательно изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, аммиака шш амина с образованием соответ--CH(OH)CHjOH) или действию входног раствора трис-(оксиметил)-аминомет на с образованием основной соли.2 . 18 .18(чистый 1бр-ме- тилдиастереомер)26(чистый 16 р-ме- тилдиастереомер)Пример 1. Илопрост из Европейского патента № 55208 1 (P.O.).Составитель Ю.Белоусов Редактор Е.Данко Техред В.Кадар Корректор М.ПожоЗаказ 2375/58 Тираж 371ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. А/5Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4ствующего амида (R, NH, (OH)CHjOH) или действию входного раствора трис-(оксиметил)-аминомета- на с образованием основной соли.2 610
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823226550 DE3226550A1 (de) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1316555A3 true SU1316555A3 (ru) | 1987-06-07 |
Family
ID=6168531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU833615553A SU1316555A3 (ru) | 1982-07-13 | 1983-07-12 | Способ получени производных карбациклинов или их аддитивно-основных солей трис-(оксиметил)-аминометана |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0099538B1 (ru) |
| JP (1) | JPS5921636A (ru) |
| AT (1) | ATE67182T1 (ru) |
| AU (1) | AU571841B2 (ru) |
| CA (1) | CA1248525A (ru) |
| CS (1) | CS235329B2 (ru) |
| DD (1) | DD210027B3 (ru) |
| DE (2) | DE3226550A1 (ru) |
| DK (1) | DK163579C (ru) |
| ES (1) | ES524058A0 (ru) |
| FI (1) | FI77645C (ru) |
| GR (1) | GR78873B (ru) |
| HU (1) | HU191057B (ru) |
| IE (1) | IE57233B1 (ru) |
| IL (1) | IL69199A (ru) |
| NZ (1) | NZ204875A (ru) |
| PH (1) | PH25119A (ru) |
| SU (1) | SU1316555A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA835109B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3225288A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS59141536A (ja) * | 1983-02-01 | 1984-08-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規ビシクロオクタン誘導体 |
| DE3405181A1 (de) * | 1984-02-10 | 1985-08-22 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4971987A (en) * | 1984-07-27 | 1990-11-20 | Schering Aktiengesellschaft | New carbacycline, process for their production and their use as a drug |
| DE3933523A1 (de) * | 1989-10-05 | 1991-04-11 | Schering Ag | Antimetastatisch wirkende mittel |
| EP0431571A3 (en) * | 1989-12-05 | 1992-01-02 | Sagami Chemical Research Center | Cis-bicyclo(4.3.0)non-2-ene derivatives |
| DE4104607A1 (de) * | 1991-02-12 | 1992-08-13 | Schering Ag | Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen |
| CA2382759A1 (en) | 1999-08-05 | 2001-02-15 | Teijin Limited | Agent for the remedy of neural damage having a nitrogen-containing compound as the active ingredient |
| US8183286B2 (en) | 2006-11-16 | 2012-05-22 | Gemmus Pharma Inc. | EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection |
| NZ599128A (en) | 2009-10-14 | 2014-02-28 | Gemmus Pharma Inc | Combination therapy treatment for viral infections |
| JP6694385B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-05-13 | アーデリクス，インコーポレーテッド | リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法 |
| JP2022533251A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-21 | アルデリックス， インコーポレイテッド | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2040928B (en) * | 1978-01-26 | 1982-12-08 | Erba Farmitalia | Bicycloalkane derivatives useful as intermediates in preparing pg1 isosteres |
| US4705806A (en) * | 1978-02-13 | 1987-11-10 | Morton Jr Douglas R | Prostacyclin analogs |
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IE54303B1 (en) * | 1981-08-19 | 1989-08-16 | Merrell Dow France | Fluorinated diaminoalkene derivatives |
| GR77976B (ru) * | 1982-03-12 | 1984-09-25 | Schering Ag | |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1982
- 1982-07-13 DE DE19823226550 patent/DE3226550A1/de not_active Ceased
-
1983
- 1983-07-06 DD DD83252808A patent/DD210027B3/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-11 EP EP83106792A patent/EP0099538B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-11 AT AT83106792T patent/ATE67182T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-11 AU AU16718/83A patent/AU571841B2/en not_active Ceased
- 1983-07-11 DE DE8383106792T patent/DE3382408D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-11 GR GR71905A patent/GR78873B/el unknown
- 1983-07-12 IL IL69199A patent/IL69199A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 SU SU833615553A patent/SU1316555A3/ru active
- 1983-07-12 HU HU832481A patent/HU191057B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 NZ NZ204875A patent/NZ204875A/en unknown
- 1983-07-12 ES ES524058A patent/ES524058A0/es active Granted
- 1983-07-12 DK DK321283A patent/DK163579C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 CA CA000432232A patent/CA1248525A/en not_active Expired
- 1983-07-12 JP JP58125615A patent/JPS5921636A/ja active Granted
- 1983-07-12 PH PH29208A patent/PH25119A/en unknown
- 1983-07-13 CS CS835301A patent/CS235329B2/cs unknown
- 1983-07-13 IE IE1630/83A patent/IE57233B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 FI FI832557A patent/FI77645C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 ZA ZA835109A patent/ZA835109B/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Bowers А., Halsall T.G., Jones E.R.H., Lemin A.J., - J. Chem, Sec., 1953, 2555. Европейский патент № 55208, кл. С 07 С 177/00, 1982. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0099538B1 (de) | 1991-09-11 |
| ATE67182T1 (de) | 1991-09-15 |
| IE831630L (en) | 1984-01-13 |
| CS235329B2 (en) | 1985-05-15 |
| FI77645B (fi) | 1988-12-30 |
| HU191057B (en) | 1986-12-28 |
| EP0099538A1 (de) | 1984-02-01 |
| JPS5921636A (ja) | 1984-02-03 |
| DK321283D0 (da) | 1983-07-12 |
| AU1671883A (en) | 1984-01-19 |
| DE3382408D1 (de) | 1991-10-17 |
| FI832557A (fi) | 1984-01-14 |
| JPH0324457B2 (ru) | 1991-04-03 |
| DK321283A (da) | 1984-01-14 |
| ZA835109B (en) | 1984-08-29 |
| CA1248525A (en) | 1989-01-10 |
| IL69199A0 (en) | 1983-11-30 |
| GR78873B (ru) | 1984-10-02 |
| PH25119A (en) | 1991-02-19 |
| FI77645C (fi) | 1989-04-10 |
| DD210027B3 (de) | 1990-07-18 |
| ES8403865A1 (es) | 1984-04-16 |
| DK163579C (da) | 1992-08-03 |
| NZ204875A (en) | 1986-11-12 |
| DD210027A5 (de) | 1984-05-30 |
| AU571841B2 (en) | 1988-04-28 |
| DK163579B (da) | 1992-03-16 |
| IL69199A (en) | 1987-08-31 |
| DE3226550A1 (de) | 1984-01-19 |
| IE57233B1 (en) | 1992-06-17 |
| ES524058A0 (es) | 1984-04-16 |
| FI832557A0 (fi) | 1983-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1316555A3 (ru) | Способ получени производных карбациклинов или их аддитивно-основных солей трис-(оксиметил)-аминометана | |
| EP0045118B1 (en) | Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes | |
| SU1367856A3 (ru) | Способ получени производных карбациклина | |
| GB2070596A (en) | Carbacyclin Analogues | |
| EP1397347A2 (en) | Preparation of 17-phenyl- 18, 19, 20- trinor-pgf2a and its derivatives | |
| CA1180700A (en) | Prostaglandin 1 in2 xx derivatives and process for their production | |
| SU1384196A3 (ru) | Способ получени производных /5Е/-13,14,18,18,19,19-гексадегидро-3-окса-6а-карбапростагландина-1 @ или их солей | |
| CA1241324A (en) | Interphenylene carbacyclin derivatives | |
| US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| CA1083569A (en) | .omega.-NOR-CYCLOALKYL-13,14-DEHYDRO-PROSTAGLANDINS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
| US3962218A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and processes for the preparation thereof | |
| CA2012081C (en) | 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-phenylene pgi 2 derivatives | |
| US4644068A (en) | Bicyclo[3.3.0]octenylaldehyde derivatives | |
| NO156524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
| IE54901B1 (en) | 9-substituted carbacyclins | |
| HU197289B (en) | Process for producing /5-chloro-3-hydroxy-2-benzyloxy-methyl-cyclopentyl/-acetaldehyde | |
| EP0362816B1 (en) | Cyclopenteneheptanoic acid derivatives and method of preparation thereof | |
| SU1145926A3 (ru) | Способ получени производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей | |
| GB2108960A (en) | 6-oxo-pge analogues | |
| US4170596A (en) | Novel monoesters of cis-cyclopentenediol, process for preparation thereof, and process for preparation of lactones from the monoesters | |
| US4410526A (en) | Oxazolidin-2-one prostaglandin compounds | |
| SU1380608A3 (ru) | Способ получени производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей | |
| US4110532A (en) | 5-Hydroxy-PGI1 compounds | |
| US4925956A (en) | Novel process for manufacturing optically active carbacyclin intermediates | |
| US5374745A (en) | Process for the synthesis of propargyl alcohols and their use for production of prostaglandin precursors |