HU191057B - Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU191057B HU191057B HU832481A HU248183A HU191057B HU 191057 B HU191057 B HU 191057B HU 832481 A HU832481 A HU 832481A HU 248183 A HU248183 A HU 248183A HU 191057 B HU191057 B HU 191057B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dihomo
- prostaglandin
- tetradehydro
- yloxy
- tetrahydropyran
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 44
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 hydroxymethylene group Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 129
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 12
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 8
- IQIXIJRPYSOGPY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCCC1OCCO1 IQIXIJRPYSOGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 14
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 9
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 claims 3
- DPJBRLMSCDQBPM-ZMRSQMKLSA-N (2e)-2-[(3as,4r,5r,6as)-4-[(3s)-4-methyl-3-(oxan-2-yloxy)non-1-en-6-ynyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]-2-fluoroethanol Chemical compound O([C@@H](C(C)CC#CCC)C=C[C@@H]1[C@H]2CC(/C[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)=C(/F)CO)C1CCCCO1 DPJBRLMSCDQBPM-ZMRSQMKLSA-N 0.000 claims 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 claims 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 2
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 39
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C1CCOC1 UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)P(O)(O)=O OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLNKLAFDVIRWMA-UHFFFAOYSA-N 3-ethyloct-2-en-2-ol Chemical compound CCCCCC(CC)=C(C)O NLNKLAFDVIRWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N [C-][N+]#N Chemical compound [C-][N+]#N QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- ZEQXKYWTJULQJV-UFCYMTMBSA-N (2e)-2-[(3as,4r,5r,6as)-4-[(e,3r)-4,4-dimethyl-3-(oxan-2-yloxy)non-1-en-6-ynyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]ethanol Chemical compound O([C@@H](C(C)(C)CC#CCC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(/C[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)=C/CO)C1CCCCO1 ZEQXKYWTJULQJV-UFCYMTMBSA-N 0.000 description 1
- GKFMBVDGXDFZIO-AUHMPJPHSA-N (2e)-2-[(3as,4r,5r,6as)-4-[(e,3r)-4,4-dimethyl-3-(oxan-2-yloxy)oct-1-en-6-ynyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]ethanol Chemical compound O([C@@H](C(C)(C)CC#CC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(/C[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)=C/CO)C1CCCCO1 GKFMBVDGXDFZIO-AUHMPJPHSA-N 0.000 description 1
- CUGRBADQFLXNFT-UYRLSKEYSA-N (2e)-2-[(3as,4r,5r,6as)-4-[(e,3s)-4-methyl-3-(oxan-2-yloxy)non-1-en-6-ynyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]ethanol Chemical compound O([C@@H](C(C)CC#CCC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(/C[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)=C/CO)C1CCCCO1 CUGRBADQFLXNFT-UYRLSKEYSA-N 0.000 description 1
- DAXLGSRJXKJESO-SYFMYNSLSA-N (2z)-2-[(3as,4r,5r,6as)-4-[(e,3r)-4,4-dimethyl-3-(oxan-2-yloxy)non-1-en-6-ynyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]-2-fluoroethanol Chemical compound O([C@@H](C(C)(C)CC#CCC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(/C[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)=C(\F)CO)C1CCCCO1 DAXLGSRJXKJESO-SYFMYNSLSA-N 0.000 description 1
- PFADFWPUALWYJF-XIZYXSLCSA-N (2z)-2-[(3as,4r,5r,6as)-4-[(e,3r)-4,4-dimethyl-3-(oxan-2-yloxy)oct-1-en-6-ynyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]-2-fluoroethanol Chemical compound O([C@@H](C(C)(C)CC#CC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(/C[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)=C(\F)CO)C1CCCCO1 PFADFWPUALWYJF-XIZYXSLCSA-N 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methyloct-5-yn-2-one Chemical compound CCC#CCC(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBRCMTPPRWRXJS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(Br)(CC)C(O)=O CBRCMTPPRWRXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical compound C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 description 1
- XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N Carbaprostacyclin Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N methyl thiohypochlorite Chemical compound CSCl DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Drawers Of Furniture (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány új karbaciklinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
A DE-OS 28 45 770, 2900 352, 29 02 442,
04 655, 29 09 088, 30 48 906 és 29 12 409 számú 5 német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratokban bizonyos (5E)- és (5Z)-6akarba-prosztaglandin I2 analógokat írnak le. A találmány szerinti vegyületeknél használt nómenklatúra Morton és Brokaw javaslatán alapszik [J. Org. 1 θ Chem. 44, 2880 (1979)]. A szóbanforgó vegyületek szintézisénél a kettős kötés tekintetében mindig kétféle izomer keletkezik, melyeket az (5E) vagy az (5Z) jelölés hozzátételével jellemezhetünk. Az ilyen típusú izomerek szerkezetét a csatolt rajzon szerep- 15 lő (A) képlet [(5E)-6a-karba-prosztaglandin I2], illetve (B) képlet [(5Z)-6a-karba-prosztaglandin I2] szemlélteti.
A prosztaciklinek és analóg származékaik vonatkozásában a technika állása igen sok és széles körű 20 ismeretanyagot tartalmaz. így közismert tény, hogy ezen vegyűletcsalád biológiai és farmakológiai tulajdonságainál fogva emlősök (az embert is beleértve) kezelésére alkalmas. Gyógyszerként történő alkalmazásuk azonban gyakran nehézségekbe 25 ütközik, mivel a gyógyszerhatás ideje ezeknél a vegyületeknél terápiás szempontból nézve túlságosan rövid ideig tart. Minden eddigi szerkezetváltoztatás célja az volt, hogy mind a hatás ideje, mind annak szelektivitása növekedjen. 30
Azt találtuk, hogy hosszabban tartó hatást, nagyobb szelektivitást és jobb hatásosságot érhetünk el, ha a 3-oxa-karbaciklinek felső láncát homologizáljuk. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatással rendelkeznek, 35 ezen túlmenően értágító hatásuk van és gátolják a trombociták aggregációját, illetve a gyomorsav szekrécióját.
A találmány tehát az (I) általános képletű karbaciklinszármazékokra, és amennyiben az (I) általá- 40 nos képletben R2 hidrogénatomot képvisel, úgy ezen vegyületek fiziológiai szempontból elviselhető bázisokkal képezett sóira vonatkozik.
Az (I) általános képletben
Rj jelentése hidrogénatom vagy egy —OR2 álta- 45 lános képletű csoport - ahol R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy -(4-fenil)-fenacil-csoport vagy
R, —NH2 csoport vagy —NH-dihidroxi-propilcsoport, 50 n értéke 3,
X jelentése hidrogénatom vagy fluoratom,
A —CH=CH—, vagy —C=C— csoport,
W jelentése hidroximetiléncsoport,
D jelentése ciklopropil-metil-csoport vagy 1-5 55 szénatomos alkiléncsoport,
E jelentése —C=C-~ csoport vagy —CH=C(CH3)-csoport,
Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R, jelentése hidroxilcsoport. θθ
Az (I) általános képletű vegyületek (5E)- és (5Z)izomerek formájában egyaránt létezhetnek.
Az R2 helyettesítő alkilcsoportként valamilyen 14 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelenthet. Példaképpen a követ- 65 kező csoportokat soroljuk fel: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport.
Az Rs jelentése hidroxilcsoport, W jelentése hidroximetiléncsoport.
Az R4 helyettesítő valamely 14 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot képvisel. Példaképpen a következő csoportokat soroljuk fel: metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butilcsoport.
D jelentése ciklopropil-metil-csoport vagy 1-5 szénatomos alkiléncsoport, például a következők: metiléncsoport, etiléncsoport, 1,2-propiléncsoport, etiletilén-csoport, trimetiléncsoport.
A szabad savakkal (R2=H) történő sóképzésre mindazokat a szervetlen és szerves bázisokat alkalmazhatjuk, melyeket a szakemberek fiziológiai szempontból elviselhető sók képzésére alkalmas bázisként tartanak számon. Például megemlítjük az alkálifém-hidroxidokat, mint például a nátriumhidroxidot és a kálium-hidroxidot, az alkáliföldfémhidroxidokat, mint például a kalcium-hidroxidot, az ammóniát és az aminokat, mint például az etanolamint, a dietanol-amint, a trietanol-amint, az Nmetil-glükamint, a morfolint, a trisz(hidroxi-metil)metil-amint és hasonlókat.
A találmány közelebbi tárgya: eljárás az (I) általános képletű karbaciklin-származékok előállítására. Ezt az eljárást az jellemzi, hogy egyébként önmagában véve ismert módon valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol X, R4, Rs, A, W, D és E az előbbiekben már megadott jelentésű, a jelen levő szabad hidroxilcsoportok adott esetben történő megvédése után, valamilyen bázis jelenlétében egy (III) általános képletű halogénketállal - ebben a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, Rg és Rp valamilyen 1-10 szénatomos alkilcsoportot, vagy Rg és Rj, együtt egy 2-10 szénatomot tartalmazó gyűrűképző csoportot képvisel és n jelentése az előbbiekben megadott - éterezünk és a ketált valamilyen savval lehasítjuk, ezután kívánt esetben az aldehidcsoportot oxidáljuk és/vagy az igy keletkezett szabad karboxilcsoportot észterezzük és/vagy a védett hidroxilcsoporto(ka)t szabaddá tesszük, vagy egy karboxilcsoportot amiddá alakítunk át, vagy pedig a szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületből valamilyen fiziológiai szempontból elviselhető bázissal végzett reakció útján sót képezünk.
A (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű halogén-ketálok reagáltatását 0 ’C-tól 100’C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 10 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten és valamilyen aprotikus oldószerben vagy oldószerelegyben, mint például dimetil-szulfoxidban, dimetilformamidban, tetrahidrofuránban stb. valósítjuk meg. Bázisként a szakemberek előtt éterezési reakciígy peidaui a natnum-hidnd, a kalium-terc-butilát, a butil-lítium stb. szóba jöhet.
Az éterezési reakciót követő ketálhasítást - ami az (I) általános képletű vegyületeket eredményezi - ismert módszerekkel valósítjuk meg. így például a ketál hasításához valamilyen szerves sav, mint például ecetsav vagy propionsav stb. vizes oldatát, vagy pedig ugyancsak vizes oldat alakjában egy szervetlen savat, példának okáért sósavat használunk. Az old-
hatóság növelése érdekében célszerű, ha valamilyen vizzel elegyedő inért szerves oldószert is adunk a reakcióelegyhez. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, így a metanol és az etanol, továbbá az éterek, mint például a dimetoxi-etán, a dioxán és a tetrahidrofurán. A tetrahidrofurán használata előnyös. A ketálhasítást előnyösen 20 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
Az aldehidcsoportot a szakemberek előtt ismert módszerekkel oxidáljuk. Oxidálószerként például piridinium-dikromátot (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones-reagenst (J. Chem. Soc., 1953, 2555), vagy platina jelenlétében oxigént [Adv. in Carbohydrate Chem., 17, 169 (1962)] használhatunk.
A piridinium-dikromáttal végzett oxidálást 0 ’C és 100 ’C - előnyösen 20 °C-40 ’C - közötti hőmérsékleten és az oxidálószerrel szemben inért oldószerben, így például dimetil-formamidban valósítjuk meg.
A Jones-reagenssel végzett oxidálást - 40 ’C- + 40 °C hőmérséklet-tartományban - előnyösen 0 ’C és 30 ’C között - végezzük és oldószerként acetont használunk. A platina jelenlétében oxigénnel végzett oxidáció során a hőmérséklet 0 ’C és 60 ’C között lehet, de előnyösen 20 ’C és 40 ’C között dolgozunk az oxidálószerrel szemben inért oldószerben, ami például etil-acetát lehet.
A karbaciklin-észterek elszappanosítását a szakemberek előtt jól ismert módszerekkel végezhetjük, így például valamilyen bázikus katalizátort alkalmazunk.
Az Rt helyettesitő helyén levő —OR2 észtercsoport bevitelét (R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) ugyancsak a szakemberek előtt jól ismert módszerekkel valósítjuk meg. A karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet például önmagában véve ismert módon egy diazo-szénhidrogénnel reagáltatjuk. A diazo-szénhidrogénekkel történő észterezést például úgy végezzük, hogy a diazo-szénhidrogénnek valamilyen inért oldószerrel - előnyösen dietiléterrel - készített oldatát összekeverjük a karboxilvegyület ugyanilyen oldószerrel vagy más inért oldószerrel, példának okáért metilén-dikloriddal készült oldatával. A reakció 1-30 perc alatt végbemegy, ezután az oldószer(eke)t eltávolítjuk és a. kapott észtert a szokásos módon tisztítjuk. A diazo-alkánok részben ismertek, részben ismert módszerek segítségével előállithatók [Org. Reactions,
8. kötet, 389-394. oldal (1954)].
Az Rj helyén álló és R2 szubsztituensként 4-fenilfenacil-csoportot tartalmazó —OR2 észtercsoportot is a szakemberek előtt ismert módszerek segítségével alakítjuk ki. így például a karboxilátaniont a megfelelő alkil-halogeniddel, illetőleg ω-halogénketonnal (Hal—CH2—C—Ar) reagáltatjuk, ahol o
Ar jelentése 4-fenil-fenacil-csoport.
Azokat az (I) általános képletű karbaciklinszármazékokat, melyekben R, hidroxilcsoportot jelent (R2=H), a szükséges mennyiségben alkalmazott megfelelő szervetlen bázissal semlegesíthetjük és így azokat sókká alakíthatjuk át. így például, ha a megfelelő savat a sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazó vízben oldjuk, majd a vizet elpárologtatjuk, vagy pedig az oldathoz valamilyen vízzel elegyedő oldószert, mint például alkoholt vagy acetont adunk, úgy a szóbanforgó savszármazék szilárd, szervetlen sóját kapjuk meg. *
Az aminokkal képezett sókat a szokásos módon állítjuk elő. Példának okáért a karbaciklinsavat egy alkalmas oldószerben, így például etanolban, acetonban, dietil-éterben vagy benzolban oldjuk és a szükséges amint legalább sztöchiometrikus menynyiségben hozzáadjuk az előbbi oldathoz. A só ilyenkor rendszerint szilárd alakban kiválik, vagy azt a szokásos módon, az oldószer elpárologtatása révén, ki lehet nyerni.
A szabad hidroxilcsoportok funkcionális átalakítását a szakemberek előtt jól ismert módszerekkel végezzük. Az éterjellegű védőcsoport bevezetése céljából a vegyületet például dihidropiránnal reagáltatjuk, a reakciót metilén-dikloridban vagy kloroformban végezzük és valamilyen savas kondenzáiószert, így például p-toluolszulfonsavat használunk. A dihidropiránt az elméletileg szükséges mennyiséghez képest feleslegben alkalmazzuk, a négyszeres-tízszeres felesleg használata előnyös. A reakció rendes körülmények között 0 ’C-30 ’C közötti hőmérsékleten 15-30 perc alatt végbemegy.
A védőcsoportok közül az acilcsoportot úgy visszük be, hogy az (I) általános képletű vegyületet önmagában véve ismert módon egy karbonsavszármazékkal, így például egy savkloriddal vagy egy savanhidriddel, vagy ezekhez hasonlókkal reagáltatjuk.
A funkcionálisan módosított hidroxilcsoportok felszabadítását - ami az (I) általános képletű vegyületekhez vezet - ismert módon végezzük. így például az éterjellegű védőcsoportok lehasítását vizes' oldatban, valamilyen szerves savval, mint például ecetsavval, propionsawal stb., vagy pedig ugyancsak vizes oldatban egy szervetlen savval, mint például sósavval végezzük. Az oldhatóság növelése érdekében a reakcióelegyhez célszerűen még egy vízzel elegyedő inért szerves oldószert is adunk; az ilyen célra alkalmas szerves oldószer például egy alkohol, így metanol vagy etanol, továbbá valamilyen éter, így dimetoxi-etán, dioxán vagy tetrahidrofurán lehet. A tetrahidrofurán alkalmazása előnyös. Az éterhasítást előnyösen 20 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
A szililéter-védőcsoportok lehasítását például tetrabutil-ammónium-fluoriddal végezzük. Oldószerként például a tetrahidrofurán, dietil-éter, dióján, metilén-diklorid stb. alkalmas. A hasítást előnyösen 0 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
Az acilcsoportok elszappanosítását például egy alkálifém- vagy egy alkáliföldfém-karbonáttal vagy -hidroxiddal végezzük, valamilyen alkoholban vagy az alkohol vizes oldatában. Alkoholként az alifás alkoholok, így például a metanol, etanol, butanol stb. jönnek szóba, de előnyösen metanolt használunk. Az alkálifém-karbonátok és -hidroxidok közül kiemeljük a kálium- és a nátriumvegyületeket, ezek közül a káljumvegyületek alkalmazása különösen előnyös. Az alkáliföldfém-karbonátok és -hidroxidok közül példának okáért a kalciumkarbonát, a kalcium-hidroxid és a bárium-karbo3 nát használata előnyös. A reakciót -10 °C-tól 70 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 25 ’C-on valósítjuk meg.
Az Rj helyén levő —NH2 csoportot, vagy az —NH-dihidroxi-propilcsoportot a szakemberek előtt ismert módszerekkel visszük be. Az (I) általános képletű karbonsavakat (R2=H) előbb egy tercier amin, mint például trietil-amin jelenlétében klórhangyasav-izobutilészterrel vegyes anhidriddé alakítjuk át, majd ezt a vegyes anhidridet ammóniával vagy amino-dihidroxi-propánnal reagáltatjuk. Az említett reakciókat valamilyen inért oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy ilyen oldószerek elegyében valósíthatjuk meg és — 30 °C-tól + 60 ’C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 0 °C— 30 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Amennyiben a kiindulási vegyület a prosztánrészben hidroxilcsoportokat tartalmaz, úgy ezek a hidroxilcsoportok is reakcióba léphetnek. Ezért, ha olyan végterméket kívánunk előállítani, melyek a prosztán-részben szabad hidroxilcsoportokat tartalmaznak, úgy célszerűen olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyekben a szóbanforgó csoportok előnyösen valamilyen könnyen lehasítható étercsoporttal vagy acilcsoporttal átmenetileg védve vannak.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen (V) általános képletű aldehidet (1.: 28 45 770 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat) önmagában véve ismert módon egy (VI) általános képletű foszfonáttal - ahol D, E és R4 jelentése az előbbiekben már megadott - valamilyen deprotonálószer, mint például nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butilát jelenlétében reagáltatunk és így a (VII) általános képletű ketonokhoz jutunk (X = H), vagy a reakcióterméket még egy brómozószerrel, így például N-bróm szukcinimiddel is reagáltatjuk és így olyan (VII) általános képletű ketonokat kapunk, melyekben X brómatomot képvisel. A ketocsoportnak cinkbór-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel végzett redukálásával, illetőleg egy alkil-magnéziumbromiddal vagy egy alkil-lítiummal történő reakcióval és ezt követően az epimerek elválasztása útján a (VIII) általános képletű vegyületekhez jutunk. Ezekből a (IX) általános képletű ketonokat úgy kaphatjuk meg, hogy az észtercsoportot például metanolos kálium-karbonáttal elszappanosítjuk, kívánt esetben a kettős kötést hidrogénezzük, vág) adott esetben dihidropiránnal éterezést végzünk és ezt követően például kálium-terc-butiláttal dimetilszulfoxidos reakcióközegben hidrogén-bromidot hasítunk le, majd vizes ecetsavval ketálhasítást vég zünk és adott esetben a szabad hidroxilcsoportokat funkcionálisan módosítjuk, például dihidropiránnal végrehajtott éterezéssel.
A foszfono-ecetsav-trietilészterrel, vagy foszfo no-ecetsav-trimetilészterrel, vagy foszfono-fluor· ecetsav-trietilészterrel, illetőleg foszfono-fluorecet sav-trimetilészterrel végzett olefinezési reakció, majd a lítium-alumínium-hidriddel végzett reduká lás után a kettős kötés tekintetében izomer (II) általános képletű vegyületekhez jutunk, ezeket az izomereket kívánt esetben szétválaszthatjuk.
A (VI) általános képletű foszfonátokat önmagában véve ismert módszerekkel lehet előállítani. Úgy járunk el, hogy a metil-foszfonsav-dimetilészter anionját egy (X) általános képletű észterrel reagáltatjuk, ahol D, E és R4 jelentése az előbbiekben megadott és R„ valamilyen 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel. A (X) általános képletű észtereket adott esetben a megfelelő malonészterekből kiindulva egy (XI) általános képletű halogeniddel végzett alkilezéssel és ezt követő dekarboxilezéssel állíthatjuk elő; a (XI) általános képletben Hal klóratomot vagy brómatomot képvisel. A (X) általános képletű észtereket adott esetben a (XII) általános képletű karbonsavakból - ahol D jelentése az előbbiekben már megadott - kiindulva is megkaphatjuk, ha ez utóbbiakat valamilyen (XI) általános képletű halogeniddel alkilezzük, majd a kapott köztiterméket észterezzük.
A kiindulási vegyületként szükséges (III) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű ω-halogénkarbonsav-észtert - ahol Hal és n jelentése az előbbiekben már megadott, míg Re valamilyen 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel - önmagában véve ismert módon diizobutil-alumínium-hidriddel a megfelelő aldehiddé redukáljuk és ezt követően ugyancsak ismert módon egy alkohollal acetálozzuk vagy ketálozzuk.
A jelen találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatással rendelkeznek, ezeken túlmenően még a trombociták aggregációját is gátolják. Az (I) általános képletű új karbaciklinszármazékok ennélfogva értékes gyógyszerhatóanyagok. A szóbanforgó vegyületek azonos hatásspektrum mellett nagyobb specifitást mutatnak és mindenekelőtt lényegesen hosszabb ideig tartó hatással rendelkeznek, mint a megfelelő prosztaglandinok. A PGI2-höz viszonyítva ezek a vegyületek nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új prosztaglandinok nagyobb szövetspecifitását simaizmokkal rendelkező szerveken, így például tengeri malacok csípőbelén (ileum), vagy nyulak izolált légcsövén (trachea) végzett kísérletekkel lehet kimutatni, amikor is lényegesen kisebb mértékű stimulációt lehet megfigyelni, mint a természetes eredetű E-, A- vagy F-típusú prosztaglandinok alkalmazása esetén.
, Az új karbaciklin-analógok a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyen például a perifériás artériák és a koszorúerek ellenállásának csökkentése, a trombociták aggregációjának gátlása, a vérlemezke-trombusok oldása, a szívizom sejtjeinek védelme és ezzel a szisztémikus vérnyomás csökkentése anélkül, hogy ezzel egyidejűleg akár a szív verőtérfogata akár a koszorúerek átáramlása csökkenne. Az új vegyületek ennélfogva szélütés (apoplexia) kezelésére, bizonyos koszorúér-eredetű szívbetegségek, koronária-trombózis, szívinfarktus, perifériás verőérbetegségek, arterioszklerózis és trombózis, továbbá a központi idegrendszer ischémiás rohamainak megelőzésére illetve kezelésére, továbbá sokkos állapot kezelésére, hörgőgörcsök gátlására, a gyomorsav-elválasztás gátlására, valamint a gyomor és a bél nyálkahártyájának, a májnak és a hasnyálmirigynek sejtvédelmére alkalmasak. A szóbanforgó új vegyületek allergiaellenes tulajdonságokkal is rendelkeznek, valamint csökkentik a tüdőerek ellenállását és a pulmonális vérnyomást. A vesékben fokozzák a vér átáramlását, heparin helyett vagy adjuvánsként dialízises kezelésnél (például hemofiltrációnál) alkalmazhatók. Használhatók tartósított vérplazmakészítmények, így különösen vérlemezke-készítmények konzerválására. A szülési fájdalmakat (vagyis a méhösszehúzódásokat) gátolják, alkalmasak a terhességi toxikózisok kezelésére, az agy vérellátását is javítják stb. Ezek az új karbaciklin-származékok még antiproliferatív és antidiarrhoegén tulajdonságokkal is rendelkeznek. A jelen találmány szerinti karbaciklineket még például β-blokkolókkal vagy diuretikumokkal kombinálva is lehet alkalmazni.
A szóbanforgó vegyületeket embereknél 1-1500 gg/kg/nap dózisban alkalmazzuk. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag mellett ez a mennyiség adagolási egységenként 0,01-100 mg lehet.
A találmány szerinti vegyületek ébren levő hipertóniás patkányoknak 5, 20 és 100 gg/testsúly kg dózisban intravénásán beadva nagyobb mértékű és hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, mint a PGE2 vagy a PGA2, mimellett nem okoznak hasmenést, amit a PGE2, illetve kardiális aritmiát, amit a PGA2 szokott okozni.
A találmány szerinti vegyületek narkotizált nyulakon intravénás adagolás esetén a PGE2-höz és a PGA2-höz képest nagyobb mértékű és jelentősen hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkenést okoz.nak anélkül, hogy a kezelés a többi sima izmokkal rendelkező szervet vagy ezen szervek működését befolyásolná.
Parenterális alkalmazás céljaira steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használhatunk. Orális alkalmazásra például a tabletták, a drazsék vagy a kapszulázott készítmények alkalmasak.
Ennélfogva az (I) általános képletű vegyületeket és a szokásos segédanyagokat illetve hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is a találmány tárgyához tartoznak.
A találmány szerinti hatóanyagok, a galenusi gyógyszerkészítményekhez szokásosan használt segédanyagokkal összekeverve vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatók.
Táblázat összehasonlító farmakológiai vizsgálati eredmények
Vérnyomáscsökkentő hatás (patkányokon)
| A vizsgált vegyület | Alkal- mazás módja | Relatív hatás | A hatás időtartama |
| A 2. példa vegyülete | per os | 3 | 2 |
| A 18. példa vegyülete | per os | 2 | 6 |
| A 18. példa vegyülete (tiszta | per os | λ | 10 |
| 1 óp-metil-diasztereomer) | |||
| A 26. példa vegyülete (tiszta | iv. infúzió | 2 | 6 |
| 1 öp-metil-diasztereomer) |
Éber SH-patkányok szisztolés és diasztolés vérnyomását mértük 0,1, 0,5 és 1,0 mg/kg adagolása után. A maximális hatást a 2. és a 18. példa szerint előállított vegyülettel kaptuk 0,5 mg/kg adagolásakor. Ugyanezt a maximális hatást az 55 208 sz. európai szabadalmi leírás 1. példájának vegyületével csak 1-2 mg/kg per os adagolásával értük el.
1. példa (lE)-( 16 RS) -2-Dekarboxi-la,lb-dihomo~2~fomil-16-metil-3~oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba~prosztaglandin /2
700 mg 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán2-il-oxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okt-l-én-ini!]-biciklo[3.3.0]oktán-3ilidén}-etán-l-ol 15 ml tetrahídrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 77 mg 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót és a reakcióelegyet 24 °C-on 30 percig argonatmoszféra alatt keverjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 7 ml tetrahidrofuránban oldott
1,15 g 2-(3-bróm-propil)-l,3-dioxolánt, majd az elegyet argonatmoszféra alatt 21 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az elegyet éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, melynek során az eíuálást hexán-éter (7 : 3) eleggyel végezzük. így 480 mg oxavegyületet kapun) , ezt 40 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán (65 : 35 : 10) eleggyel 16 órán át 24 ’C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Etil-acetát - hexán (4:1) eleggyel végzett eluálás után 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IB (CHC13): 3600, 3420 (széles), 2970, 2862, 2730, 1725, 1603, 970/cm.
A fenti éterezési reakcióhoz szükséges 2-(3bróm-propil)-l,3-dioxolánt az alábbiakban leírt módon állítjuk elő:
9,6 g bróm-vajsav-etilészter 595 ml toluollal készített oldatához - 70 °C hőmérsékleten lassú ütemben hozzácsepegtetünk 50 ml 1,2 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot, majd az elegyet - 70 °C-on 15 percig keverjük és ezt követően cseppenként 10 ml izopropil-alkoholt és 25 ml vizet adunk hozzá. Szobahőmérsékleten végzett 2 órai keverés után a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet magnézium-szulfát felett szárítjuk és azt 25 ’Con vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml toluolban oldjuk, az oldathoz 10 ml etilénglikolt és 100 mg p-toluolszulfonsavat adunk, majd ezt az elegyet vízelválasztó feltétet alkalmazva 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az elegyet 500 ml éterrel hígítjuk és előbb 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer, majd vízzel háromszor kirázzuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és 30 ’C-on vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot vákuumban desztilláljuk, melynek során 0,6 torr nyomáson és 43-45 ’C közötti hőmérsékleten forró színtelen folyadék formájában 6,8 g 2-(3-bróm-propil)-l,3dioxolánt kapunk.
2. példa (5E)-( 16RS)-la,lb-Dihomo~16-metil-3~oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a~karba-prosztaglandin h
Az 1. példa szerint előállított aldehidből 500 mg ot feloldunk 5 ml piridinben, majd 2 ml ecetsavan hidridet adunk hozzá és az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezt követően vákuumban bepároljuk. Az így kapott 11,15-diace tátot 25 ml acetonban oldjuk és ahhoz 0 ’C hőmér sékleten cseppenként 2,1 ml Jones-reagenst adunk A reakcióelegyet 30 percig 0 ’C-on keverjük, 2 ml izopropil-alkoholt adunk hozzá, éterrel hígítjuk, vízzel háromszor kirázzuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, hexán-etilacetát (1 : 1) eluálószerrel kromatografáljuk. Ilyen módon 410 mg (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-diacetátot kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3650, 3400 (széles), 2960, 1730, 1600, 1245, 968/cm.
A védőcsoportok lehasítása céljából a kapott 410 mg 11,15-diacetátot 20 ml metanolban 16 órán keresztül 520 mg kálium-karbonáttal keverjük, 24’C hőmérsékleten. Ezt követően az elegyet vákuumban betöményítjük, 10%-os citromsav-oldattal pH = 4 értékűre megsavanyítjuk és metiléndikloriddal háromszor extraháljuk. A kivonatokat kétszer vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát-ecetsav (99,5 : 0,5) eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. így színtelen olajos anyag alakjában 205 mg cím szerinti vegyűletet kapunk
IR: 3590, 3420 (széles), 2960, 2930, 2865, 1720, 1600, 970/cm.
3. példa (5Z)-( 16RS)-2~Dekarboxi-la,lb~dihomo-2-formil-16-metil-3-óxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2
320 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán
2-il-oxi-)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okt-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3ilidén}-etán-l-olból indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 125 mg cin·; szerinti vegyűletet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3610, 3400 (széles), 2965, 2860, 2730, 1726 1602, 968/cm.
4. példa ( 5Z)-( 16RS)-la,]b~Dihomo-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin Λ
A 3. példa szerint előállított 125 mg aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírt eljárást alkalmazzuk. Ennek során 90 mg (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6akarba-prosztaglandin-I2-l 1,15-diacetátot kapunk.
A védőcsoportok lehasítása után színtelen olajos anyag formájában 57 mg cím szerinti vegyülethez jutunk.
IR: 3600, 3410 (széles), 2960, 2866, 1718, 1600, 968/cm.
5. példa (5 E)-( 16RS) -2-Dekarboxi- la.lb-dihomo-16,20-dimetil-2-formil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2
1,35 g 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán2-il-oxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-non-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3ilidén}-etán-l-ólból indulunk ki és az 1. példában leírtak szerint járunk el. így színtelen olajos anyag formájában 610 mg cím szerinti vegyülethez jutunk.
IR: 3600, 3410 (széles), 2967, 2862, 2731, 1725,
1601, 970/cm.
A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módszerrel lehet előállítani:
5a) (1 R,5S,6R,7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoil-oxi-6-[( E)-( 3S,4RS)-3~hidroxi-4-metil-non-l-én-6-inil]-biciklo[ 3.3.0 Joktán
1,46 g nátrium-hidrid (55 %-os olajos szuszpenzió) 130 ml dimetoxi-etánnal (DME) készített szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 9,02 g 3-metil-2-oxo-okt-5-inil-foszfonsav-dimetilésztert 67 ml DME-ben oldva és a reakcióelegyet 1 órán át 0 ’Con keveijük. Ezután -20’C-on hozzáadunk 130 ml DME-ben oldott 9,4 g (lR,5S,6R,7R)-3,3etilén-dioxi-7-benzoil-oxi-6-formil-biciklo-[3.3.0] oktánt, majd az elegyet 1,5 órán keresztül - 20 ’C-on keveijük, ezt követően 600 ml telített ammónium-klorid-oldatra öntjük és három ízben éterrel extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter-hexán (1:1) eleggyel szilikagélen kromatografáljuk, ami után olajos anyag formájában 9,1 g a,β-telítetlen ketont kapunk.
Ezen 9,1 g ketont 300 ml metanolban oldjuk, majd az oldathoz - 40 ’C hőmérsékleten részletekben 5,2 g nátrium-bór-hidridet adunk és az elegyet 1 óra hosszat -40 ’C-on keverjük. Ezután éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ezután az anyagot szilikagéloszlopon, éter-hexán eleggyel kromatografáljuk. Ilyen módon előbb 3,9 g dm szerinti vegyűletet (PG-nómenklatúra szerint: 15a-hidroxi-), majd polárosabb komponensként
3,2 g - az előbbivel izomer - 15P-hidroxi-vegyűletet kapunk.
IR: 3600, 3400 (széles), 2942, 1711, 1603, 1588, 1276, 968, 947/cm.
5b) (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[ (E)-(3S,4RS)-3-( tetrahidropirán~2~il-oxi)~4-metil-non-i-én-6-inil]~biciklo[ 3.3.0 Joktán-3-on
Az 5. példa a) pontja szerint előállított 3,6 g α-alkohol és 1,4 g kálium-karbonát elegyét 120 ml metanolban szobahőmérsékleten 16 óra hosszat argonatmoszféra alatt keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd éterrel hígítjuk és nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. Ezután az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szobahőmérsékleten 16 órán keresztül 75 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán (65 : 35 : 10) eleggyel keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen keresztül szűrjük és így etil-acetát-hexán (7 : 3) eleggyel 2,2 g ketont kapunk, olajos anyag formájában.
Ezt a 2,2 g ketont 2,4 ml dihidropiránnal és 23 mg p-toluolszulfonsavval együtt feloldjuk 75 ml metilén-dikloridban és az oldatot 30 percig 0 °C-on keverjük. Éterrel végzett hígítás után híg nátriumhidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 3,4 g bisztetrahidropiranil-étert kapunk és a vegyületet további tisztítás nélkül feldolgozzuk.
IR: 2960, 2865, 1738, 970/cm.
5c) 2- {(E) - (1S,5 S,6R, 7R)-7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-( 3S.4RS) -4-metil-3- (tetrahidropirán-2-il-oxi)-non-l-én-6-inil]-biciklo [3.3.0 Joktán3-ilidén}~etán-l-ol
170 ml tetrahidrofuránban oldott 8,1 g foszfonecetsav-trietilészterhez 0°C-on hozzáadunk 3,5 g kálium-terc-butilátot, az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadjuk az 5. példa b) pontja szerint előállított 9 g keton 90 ml toluollal készített oldatát és ezt a reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt keveijük. Ezután az elegyet 1000 ml éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen keresztül, hexán-éter (3 : 2) eleggyel szűrjük. Ilyen módon színtelen olajos anyag formájában 8,2 g telítetlen észtert kapunk.
IR: 2950, 2870, 1700, 1655, 968/cm.
Az előbbi pont szerint előállított észterből 8 g-ot feloldunk 280 ml éterben és az oldathoz 0 ’C hőmérsékleten keverés közben részletekben 2,2 g lítium-aluminium-hidridet adagolunk, majd az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük. A reagens feleslegét ezután cseppenként hozzáadott etil-acetáttal megbontjuk, majd az elegyhez 12 ml vizet adunk és azt 2 órán át 22 ’C-on keverjük. Ezt követően az elegyet szüljük és vákuumban bepároljük. A maradékot éter-hexán (3 :2) eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. Ilyen módon kevésbé poláros vegyületként előbb 2,8 g 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)7-tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-non-1 -én-inil]biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olt, majd 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag alakjában.
IR: 3600, 3430, 2942, 2863, 1600, 972/cm.
6. példa (5E)-(16RS)-la, lb-Dihomo-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a~karba-prosztaglandin l2
Az 5. példa szerint előállított 380 mg aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 305 mg (5E)-(16RS)1 a, 1 b-dihomo 16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-l 1,15diacetátot kapunk.
Ezután a védőcsoportok lehasításával 210 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3400 (széles), 2962, 2865, 1720, 1601, 90/cm.
7. példa (5E) -2~Dekarboxi-la,lb-dihomo-2-formil-20-metl-3-οχα-16,16-trimetilén-I8,18,19,19-tetradehidro-6a~karba-prosztaglandin I2
0,9 g 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2il -oxi)-6-[(E)-(3 R)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4írimetilén-non-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3ilidénj-etán-1-ólból indulunk ki (a vegyületet az 5. példa a)-c) pontja szerint 2-oxa-3,3-trimetilén-non5- in-foszfonsav-dimetilészterből kiindulva állítjuk elő), Az eljárást az 1. példával és az 5. példával analóg módon valósítjuk meg. így színtelen olajos anyag formájában 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3610, 3400 (széles), 2968, 2864, 2730, 1725, 1602, 970/cm.
A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:
le) 2-{(E)-(1S,5 S,6 R,7 R)-7-(Tetrahidropirán-2il-oxi)-4,4~trimetilén-non-l-én~6-inil]-biciklo-[3.3.0] oktán-3-ilidén}-etán-l-ol g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)6- ((E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-íl-oxi)-4,4-trimetilén-non-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból indulunk ki és az 5. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. Az izomerek kromatografálással történő elválasztása során kevésbé poláros vegyületként előbb 470 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-non-1 -én6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén)-etán-1 -olt, majd színtelen olajos anyag formájában 690 mg cím szerinti terméket kapunk.
IR: 3600, 3400 (széles), 2945, 2862, 1602,972/cm.
8. példa (5E)-la,lb-Dihomo-20-metil-3-oxa~16,16-trimetilén-18,18,19,19-tetradehidro-6a~karba-prosztag~ landin I2
A 7. példa szerint előállított 400 mg aldehidből indulunk ki és a 2. példában ismertetett eljárást valósítjuk meg. Ennek során 295 mg (5E)-la,lbdihomo-20-metil-3-oxa-16,16-trimetilén-71
18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin -I2-ll,15-diacetátot kapunk.
A védőcsoportokat ezután lehasítjuk és így színtelen olajos anyag alakjában 220 mg cím szerinti vegyülethez jutunk.
IR: 3610, 3400 (széles), 2960, 2864, 1721, 1602, 970/cm.
9. példa (5 E) -2-Dekarboxi- laj b-dihomol6,16-dimetil-2-formil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2
0,5 g 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2il-oxi)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán2-iI-oxi)okt-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-ólból indulunk ki, majd az 1. példában és az 5. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ilyen módon 0,28 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3400 (széles), 2965, 2732, 1724, 1600, 970/cm.
10. példa (5E)-la, lb-Dihomo-16,16-dimetil-3~oxa~ -18,18,19,19-tetradehidro-6a~karba-prosztaglandin I2
A 9. példa szerint előállított 0,27 g aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 180 mg (5E)-la,lbdihomol-16,16-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15-diacetátot kapunk.
Az előbbi vegyületből lehasítjuk a védőcsoportokat és ilyen módon színtelen olajos anyag formájában 120 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő.
IR: 3600, 3400 (széles), 2962, 2865, 1720, 1600, 971/cm.
11. példa (5E)-2-Dekarboxi-la,lb-dihomo-2-formil-3-oxa-16,16,20-trimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2
1,1 g 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2il-oxi)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán2-il-oxi)-non-1 -én-6 - i ni 1] - bici k 1 o [ 3. 3.0]oktán-3ilidén}-etán-l-ólból indulunk ki, majd az 1. és az 5. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ilyen módon színtelen olajos anyag formájában 0,6 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
IR: 3610, 3420 (széles), 2964, 2730, 1725, 1602, 972/cm.
12. példa ( 5E)-la,lb~Dihomo-3-oxa-16,16,20-trimetil~ -18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin h
All. példa szerint előállított 0,4 g aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 0,3 g (5E)-la,lb-diho8 mo-3-oxa-16,16,20-trimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15-diacetátot kapunk.
Az előbbi vegyületről a védőcsoportokat lehasítjuk és így színtelen olajos anyag formájában 0,22 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
IR: 3610, 3400 (széles), 2964, 2864, 1721, 1600, 972/cm.
13. példa (5E)-(16RS)-2~Dekarboxi-18,19-didehidro-la,lb-dihomo-16,19-dimetil-2-formil-3-oxa-6a~karba-prosztaglandin I2
0,7 g 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2il-oxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4,7-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okt-l,6-dienil]-biciklo[3.3.0]oktán-3ilidén}-etán-1 -ólból indulunk ki, majd az 1. és az 5. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3400 (széles), 2966, 2732, 1725, 1601, 972/cm.
14. példa (5 E)-la, lb-Dihomo-16,19-dimetiI-18,19-didehidro-3-oxa-6a-karba-prosztaglandin I2
A 13. példa szerint előállított 0,2 g aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírt eljárást valósítjuk meg. Ennek során 0,14 g (5E)-1 a, 1 b-dihomo-16,19dimetil-18,19-didehidro-3-oxa-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15-diacetátot kapunk.
A fenti vegyületből a védőcsoportokat lehasítjuk és ilyen módon 90 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos termék alakjában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2960, 2860, 1720, 1601, 972/cm.
15. példa (5E)-( 16RS)-2-Dekarboxi-13,14-didehidro-la,lb-dihomo-2-formil-16-metil-3-oxa-18,18,19,19tetradehidro~6a-karba-prosztaglandin I2
0,6 g 2-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2il-oxi)-6-[(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okta-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}etán-l-olból indulunk ki, majd az 1. és az 5. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ilyen módon 0,29 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3610, 3410 (széles), 2966, 2730, 2225,1725/cm.
A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási vegyületet az alábbiakban ismertetett módon állítjuk elő:
15a) 2-{(E)-(1S.5S.6S,7R)-7-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[ (3S,4RS)-4-metil-3-( tetrahidropirán-2-il-oxi)-okta-l,6-diinil]-biciklo[ 3.3.0 Joktárt-3-ilidén}-etán-l~ol
1,8 g (lR,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-81 1
6-[(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)okta-I,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból indulunk ki és az 5. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. Az izomereket kromatografálással szétválasztjuk, ennek során kevésbé poláros vegyületként előbb 380 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S,4RS)-4-metil-3(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okta-1,6-di í ni l]-bici klo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olt, majd 610 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3400 (széles), 2945, 2860, 2225/cm.
16. példa (5E)-( 16RS)-13,14-Didehidro-la,lb~dihomo-16-metil-3-oxa~18,18,19,19~tetradehidro~6a-karba-prosztaglandin I2
A 15. példa szerint előállított 0,4 g aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 0,21 g (5E)-(16RS)13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-16-metil-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2-11,15-diacetátot kapunk.
A fenti vegyületről a védőcsoportokat lehasítjuk és ilyen módon színtelen olajos anyag formájában 150 mg cím szerinti vegyülethez jutunk.
IR: 3600, 3410 (széles), 2960,2864,2226,1718/cm. 3θ
17. példa (5E)-( 16RS)-2-Dekarboxi~13,14-didehidro-la,lb~ -dihomo-16,20-dimetil~2~formil-3~oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 35
0,8 g 2-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2il-oxi)-6-[(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-nona-1,6-diinil]-biciklo[3.3,0]oktán-3-ilidén}etán-1-ólból indulunk ki, majd az 1. példában és az 40
5. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen olajos anyag formájában 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3600, 3400 (széles), 2965,2732,2227,1724/cm.
A példa címvegyületének előállításához szüksé- 45 ges kiindulási anyagot az alábbiak szerint lehet elkészíteni:
17a) 2-{(E) - (1S,5S,6S,7R)-7-( Tetrahidropirán-2-il-oxi) -6- (3S.4RS) -4-metil-3-(tetrahidropirán-2- 50
-il-oxi) -rtona-1,6-diinil]~biciklo[3.3.0]oktán-3ilidén}-etán-I-ol
2,1 g (lR,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S,4RS)-4-metil-3-(tetramdropirán-2-iloxi)-nona-1,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból 55 indulunk ki és az 5. példa c) pontja szerint járunk el. A kapott izomerek kromatografálással történő elválasztása során kevésbé poláros vegyületként előbb 450 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S,4RS,)-4-metil-3-(tetra- 60 hidropirán-2-il-öxi)-nona-1,6-diinil]-biciklo-, [3.3.0}oktán-3-ilidén}-etán-l-olt, majd 740 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos termék formájában.
IR: 3600, 3420 (széles), 2947, 2862, 2223/cm. 65
2
18. példa (5E)-(16RS)-13,14-Didehidro-la,lb-dihomo-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2
A 17. példa szerint előállított 620 mg aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 340 mg (5E)-(16RS)13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-16,20-dimetil-3oxa 18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2-11,15-diacetátot kapunk.
A fenti vegyületről a védőcsoportokat lehasítjuk és ilyen módon 260 mg cím szerinti vegyülethez jutunk, ami egy színtelen, olajos konzisztenciájú anyag.
IR: 3610, 3400 (széles), 2962, 2865, 2225, 1720/cm.
19. példa (5E) -2-Dekarboxi- 13,14-didehidro-la,lb~dihomo~2-formil-20~metil-3-oxa-18, 18,19,19-tetradehidro- !6,16-trimetilén-6a~karba-prosztaglandin I2
0,41 g 2{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2il-oxi)-6-[(3S)-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén -nona-1,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}etán l-ólból indulunk ki, majd az 1. példában és az
5. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen olajos anyag formájában 0,18 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
IR: 3600, 3400 (széles), 2965,2732,2227,1724/cm.
A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási vegyületet az alábbiakban ismertetett módon készíthetjük:
a) 2-{( E)-( lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahidropirán~2-il-oxi) -6-[ (3S) -3-(tetrahidropirán-2-il-oxi )-4,4-trimetilén-nona-1,6-diinil]-biciklo[ 3.3.0 ]oktán-3-ilidén j-etán-l-ol
3,1 g (lR,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)6-[(3S)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilénnom-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ont az 5. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk, majd az izomereket kromatografálással szétválasztjuk. Kevésbé poláros vegyületként előbb 890 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2il-oxi)-6-{(3RS)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4trimetilén-nona-1,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3ilidén}-etán-l-olt, majd olajos anyag formájában
1,3 ξ cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3610, 3420 (széles), 2945, 2862, 2226/cm.
20. példa (5E)-13,14-Didehidro-la, lb-dihomo-20-tnetil-3-oxi-18,18,19 19-tetradehidro~16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin I2
A 19. példa szerint előállított 0,42 g aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 0,32 g (5E)-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-20-metil-3-oxa-18,18,19,19tetf adehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-l 1,15-diacetátot kapunk.
A fenti vegyületről a védőcsoportokat lehasítjuk és ilyen módon 210 mg cím szerinti vegyülethez jutunk, színtelen olajos termék alakjában.
IR; 3600, 3400 (széles), 2963,2865,2225, 1720/cm.
21. példa (5E)-2-Dekarboxi-13,14~didehidro-la,lb-dihomo- 16,16-dimetil-2-forrml-3-oxa-18,18,19,19-te tradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2
0,9 g 2-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2il-oxi)-6-[(3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okta-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}etán-l-olból indulunk ki, majd az 1. és az 5. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,47 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2966,2730,2225,1725/cm.
A példa címvegyületének előállításához szükséges kiindulási vegyületet az alábbiak szerint készít hetjük:
a) 2~{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahidropirán-2 -il-oxi) 6-[(3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okta-1,6-diinil]-biciklo[ 3.3.0Joktán-3-ilidén}-etán-I-ol
2,5 g (lR,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)6-[(3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)okta-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ont az 5. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Az izomerek kromatográfiás módszerrel történő elválasztása során kevésbé poláros vegyületként előbb 625 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okta-1,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olt, majd 1,1 gcím szerinti vegyületet kapunk, olajos konzisztenciájú anyag formájában.
IR; 3600, 3400 (széles), 2946, 2865, 2225/cm.
22. példa (5E)-13,14-Didehidro~la,lb-dihomo~16,16-dime~ til-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2
A 21. példa szerint előállított 0,31 g aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 0,21 g (5E)-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-16,16-dimetil-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15-diacetátot kapunk.
A fenti vegyületröl lehasítjuk a védőcsoportokat, ami után 0,14 g cím szerinti vegyülethez jutunk. A kapott termék színtelen és olajos konzisztenciájú anyag.
IR; 3600, 3410 (széles), 2964,2865,2225,1720/cm.
23. példa (5E)-2-Dekarboxi~13,14-didehidro-la,lb~dihomo~
-2-formil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16,20_ -trimetil-6a-karba-prosztaglandin I2 □
0,8 g 2-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2il-oxi)-6-[(3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-nona-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}etán-1-ólból indulunk ki, majd az 1. példában és az
5. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen olajos konzisztenciájú anyag formájában
- 0,31 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
IR; 3610,3420 (széles), 2965,2730,2226,1724/cm. 15 A cím szerinti vegyület előállításánál használt kiindulási anyagot az alábbi módszerrel lehet elkészíteni ;
a) 2-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahidropirán-22θ -il-oxi) -6-[(3S) -4,4-dimetil-3- (tetrahidropirán-2-il-oxi)-nona-l ,6-diinil]-biciklo[ 3.3.0 Joktán-3-ilidénf-etán-l-ol
1,3 g (lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-nona-l,6-diinil]-biciklo(3.3.0]oktán-3-onból indu5 lünk ki és az 5. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon járunk el. Az izomerek kromatografálással történő szétválasztása során kevésbé poláros vegyületként előbb 300 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-4,4-dimetil-330 -(tetrahidropirán-2-il-oxi)-nona-1,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olt, majd olajos termék alakjában 430 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
, IR: 3610, 3400 (széles), 2945, 2865, 2225/cm.
24. példa (5E)-13 ,l4-Didehidro-la,lb-dihomo-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-16,l6,20-trimetil-6a40 karba-prosztaglandin 12
A 23. példa szerint előállított 0,16 g aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 0,1 g (5E)-13,14-dide45 hidro-1 a, 1 b-dihomo-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16,20-trimetil-6a-karba-prosztaglandin-I211,15-diacetátot kapunk.
A fenti vegyületröl a védőcsoportokat lehasítjuk. Ilyen módon színtelen olajos anyag formájában 60 50 mg cím szerinti vegyülethez jutunk.
IR: 3600, 3400 (széles), 2965,2864,2224,1718/cm.
25. példa (5Z)-( 16RS)-2-Dekarboxi~la,lb-dihomo-5-fluor-2-formil-16-metil-3-oxa~l8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin 12
420 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán60 -2-il-oxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okt-l-én-6-inill-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluor-etán-l-ol 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 42 mg 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szusz65 penziót, majd az elegyet 24 °C-on argonatmoszféra
-101 alatt 30 percig keverjük. Ezt követően 8 ml tetrahidrofuránban oldott 630 mg 2-(3-bróm-propil)1,3-dioxolánt csepegtetünk a fenti elegyhez és az egészet 20 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk: a műveletet argonatmoszféra alatt végezzük. Ezután a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán-éter (3 : 2) eleggyel 340 mg oxavegyülethez jutunk, ezt 30 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán (65 : 35 : 10) eleggyel 16 órán át 24’C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát-hexán (4:1) elegyet használunk. Ilyen módon eljárva 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos konzisztenciájú anyag formájában.
IR: 3600, 3420 (széles), 2960, 2930, 2870, 2730, 1730, 1603, 970/cm.
26. példa ( 5Z)-( 16RS)-la,lb~Dihomo-5-fluor-16-metil~3~ -oxa-18,18,19,19-tetradehidro~6a-karba~prosztag~ landin I2
A 25. példa szerint előállított 205 mg aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 110 mg (5Z)-(16RS)-1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15-diacetátot kapunk.
A fenti vegyületről a védőcsoportokat lehasítjuk és így 78 mg cím szerinti vegyülethez jutunk, színtelen olajos anyag formájában.
27. példa ( 5Z)-( 16RS)-2~Dekarboxi-la,lb~dihomo-16,20~ -dimetil-5-fluor-2-formil~3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-pro$ztaglandin I2
610 mg 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-non-1 -én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluor-etán-l-ólból indulunk ki és a 25. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 370 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3610, 3400 (széles), 2963, 2930, 2868, 2731, 1630, 1602, 971/cm.
28. példa (5Z)-( 16RS)-la,lb-Dihomo-16,20-dimetil-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2
A 27. példa szerint előállított 230 mg aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 125 mg (5Z)-(16RS)-1 a, 1 b-dihomo-16,20-dimetil-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-l 1,15-diacetátot kapunk.
A fenti vegyületről a védőcsoportokat lehasítjuk és így színtelen olajos anyag formájában 85 mg cím szerinti vegyülethez jutunk.
IR: 3600, 3410 (széles), 2965, 2930, 2870, 1720, 1602, 970/cm. .
29. példa (5Z)-2-Dekarboxi-la,lb-dihomo-5-fluor-2-formil-20-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin I2
390 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2 il-oxi)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-non-1 -én-6-inil]-biciklo[3.3,0]oktán-3-ilidén}-2-fluor-etán-l-ólból indulunk ki és a 25 példában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen olajos anyag formájában 165 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍR: 3600, 3410 (széles), 2965, 2931, 2870, 2730, 1630, 1601, 970/cm.
30. példa ( 5Z )-la,!b-Diliomo-5-fluor~20-metil-3-oxa~
18,18,19,19~tetradehidro-16,16~trimetilén~6a~ -karba-prosztaglandin I2
A 29. példa szerint előállított 190 mg aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 105 mg (5Z)-la,lb-d<homo-5-fluor-20-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 11,15-diacetátot kapunk.
A fenti vegyületről a védőcsoportokat lehasítjuk. Ilyen módon színtelen olajos anyag formájában 70 mg cím szerinti vegyülethez jutunk.
IR: 3600, 3400 (széles), 2965, 2930, 2870, 1718, 1602, 970/cm.
31. példa (5Z)-2-Dekarboxi-la,lb-dihomo-16,16-dimetil-5-fluor-2-formil-3-oxa~18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2
0,6 g 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okt-1 -én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluor-etán-l-olból indulunk ki és a 25. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3610, 3420 (széles), 2966, 2930, 2868, 2732, 1730, 1602, 971/cm.
32. példa (5Z)-la,lb-Dihomo-16,16-dimetil~5~fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2
A 31. példa szerint előállított 220 mg aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 120 mg (5Z)-la,Ibii
-111
-dihomo-16,16-dimetil- 5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15-diacetátot kapunk.
A fenti vegyületről a védőcsoportokat lehasítjuk és így színtelen olajos anyag formájában 92 mg cím szerinti vegyülethez jutunk.
IR: 3600, 3410 (széles), 2964, 2931, 2870, 1720, 1601,971/cm.
33. példa (5Z) -2-Dekarboxi-la, lb-dihomo-5 -fluor-2-formil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16,20-trimetil-6a-karba-prosztaglandin I2
0,7 g 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-non-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluor-etán-l-ólból indulunk ki és a 25. példában leírtakkal analóg módon járunk el.
így 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3610, 3400 (széles), 2965, 2930, 2870, 2730, 1730, 1601, 970/cm.
34. példa (5Z)-la,lbDihomo-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16,20-trimetil-6a-karba-prosztaglandin I2
A 33. példa szerint előállított 0,3 g aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 0,16 g (5Z)-la,lb-dihomo-5-fluor-3-oxa-l 8,18,19,19-tetradehidro-16,16,20-trimetil-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15-diacetátot kapunk.
A fenti vegyületről a védőcsoportokat lehasítjuk és így 0,12 g cím szerinti vegyülethez jutunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3610, 3400 (széles), 2965, 2868, 1720, 1602, 971/cm.
35. példa (52)-( 16RS)-2-Dekarboxi-13,14-didehidro-la,lb-dihomo-5-fluor-2-formil-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a~karba~prosztaglandin I2
0,41 g 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okta-1,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén)-2-fluor-etán-l-ólból indulunk ki és a 25. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen olajos anyag formájában 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3600, 3410 (széles), 2966, 2731, 2224, 1727/cm.
36. példa (52)-( 16RS)-13,14-Didehidro-la,lb-dihomo-5-fluor- 16-metü-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro~6a-karba-prosztaglandin I2
A 35. példa szerint előállított 0,2 g aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 0,1 g (5Z)-(16RS)-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-l 6-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15-diacetátot kapunk.
A fenti vegyületről a védőcsoportokat lehasítjuk. Ilyen módon 70 mg cím szerinti vegyülethez jutunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3620, 3400 (széles), 2965, 2870,2225,1620/cm.
37. példa (52)-( 16RS) -2-Dekarboxi-13,14-didehidro-la,lb-dihomo-16,20-dimetil-5-fluor-2-formil-3-oxa-18,18,19,19-tétradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2
0,7 g 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-nona-1,6-di i ni 1] - bici k 1 o[ 3.3 .Ojoktán-3-ilidén}-2-fluor-etán-l-olból indulunk ki és a 25. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR. 3600, 3400 (széles), 2968,2730, 2225, 1728/cm.
38. példa (5Z)-(16RS)-13,14-Didehidro-la,lb-dihomo~ -16,20-dimetil-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2
A 37. példa szerint előállított 0,35 g aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 0,18 g (5Z)-(16RS)-13-14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-16,20-dimetil-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-kárba-prosztaglandin-I2-11,15-diacetátot kapunk.
A fenti vegyületről ezután a védőcsoportokat lehasítjuk. Ilyen módon 0,14 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3420 (széles), 2966,2870,2226,1718/cm.
39. példa (5Z)-2-Dekarboxi-13,14-didehidro~la,lb-dihomo-5-fluor-2-formil-20-metil-3-oxa-18,18,19,19tetradehidro-16,16-trimetüén~6a-karba-prosztaglandin I2
1,2 g 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-nona-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluor-etán-l -ólból indulunk ki és a 25. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így színtelen olajos anyag formájában 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3620, 3420 (széles), 2970,2731,2224,1730/cm.
-121
40. példa ( 5Z)-13,14~Didehidro-la,lb-dihomo-5-fluor-20-metil-3~oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin I2
A 39. példa szerint előállított 0,6 g aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 0,31 g (5Z)-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-20-metil-3-oxa-18,18,
19,19,-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-l 1,15-diacetátot kapunk.
A fenti vegyületről ezután a védőcsoportokat lehasítjuk. Ilyen módon 0,25 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3620, 3425 (széles), 2968, 2870,2225, 1720/cm.
44. példa (5Z)-13,14-Didehidro-la,lb-dihomo-5-fluor-3~
-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16,20-trimetil6a-karba-prosztaglandin I2
A 43. példa szerint előállított 0,3 g aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 0,14 g (5Z)-13,14-didehicro-1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16,20-trimetil-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15-diacetátot kapunk.
A fenti vegyületben levő védőcsoportokat ezután lehasítjuk. így színtelen olajos termék alakjában 0,1 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
ÍR: 3605, 3420 (széles), 2970, 2870, 2225, 1720/cm.
41. példa (5Z) -2-Dekarboxi-13,14-didehidro~la,lb~dihomo-16,16-dimetil-5-fluor-2-formil~3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2
1,4 g 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okta-1,6-diinil]-bici ki o[ 3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluor-etán-l-ólból indulunk ki és a 25. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3420 (széles), 2970, 2930, 2865, 2730, 2225, 1730/cm.
42. példa ( 5Z)-13,14-Didehidro~la,lb-dihomo~16,16-dimetil-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2
A 41. példa szerint előállított 0,4 g aldehidből indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ennek során 0,22 g (5Z)-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-16,16-dimetil-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-l 1,15-diacetátot kapunk.
A fenti vegyületről ezután a védőcsoportokat lehasítjuk és így színtelen olajos termék alakjában 0,18 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
IR: 3600, 3420(széles), 2970,2870,2224,1718/cm.
43. példa (5Z) -2-Dekarboxi-13,14-didehidro~la,lb-dihomo~ -5-fluor-2-formil-3-oxa-18,18,19,19-letradehidro-16,16,2Ó-trimetil-6a-karba-prosztaglandin I2
0,7 g 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-nona-1,6-dii n il]-bici klo{3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluor-etán-l-ólból indulunk ki és a 25. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3420 (széles), 2968, 2932, 2864, 2730, 2225, 1730/cm.
45. példa (5E)-( 16RS )-la,lb-Dihomo-16-metil-3-oxa-.’8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-metilészter mg (5E)-( 16RS)-la, 1 b-dihomo- 16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglarsdin-I210 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten addig csepegtetünk éteres diazo-metán-oldatot, amíg a sárga szín tartósan megmarad, majd 5 perc elteltével az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Etil-acetát-hexán (4 : 1) eleggyel végzett eluálás után 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
ÍR: 3600, 3400 (széles), 2960, 1740, 974/cm.
46. példa ( 5E)-( 16RS)-la,lb-Dihomo-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2-karboxamid ml tetrahidrofuránban feloldunk 105 mg (5E)-(16RS)-1 a, 1 b-dihomo-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2-t, majd az oldathoz 0 °C-on 40 mg trietil-amint és 45 mg klór-hangyasav-izobutilésztert adunk. Egy óra múlva 0 'C hőmérsékleten 10 percen át gázalakú ammóniát vezetünk az oldatba, melyet ezután 24 °C-on egy órán át állni hagyunk. Ezt követően 30 ml vízzel hígítjuk és három ízben, alkalmanként 30 ml metilér-dik lóriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 20 ml nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, metilén-diklorid-izopropanol (9:1) eleggyel kromatografáljuk. Ilyen módon 78 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olajos konzisztenciájú anyag formájában.
IR: 3610, 3540, 3400 (széles), 2960, 1670, 975/cm.
-131
47. példa (5Z)-( 16RS)-la,lb-Dihomo~5-fluor-16~metiI-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2- ( 2,3-dihidroxi-propil) -amid
195 mg (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-5-fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2-t feloldunk 5 ml acetonban, majd az oldathoz 0 ’C hőmérsékleten 60 mg trietil-amint és 75 mg klór-hangyasav-ízobutilésztert adunk. 20 perc múlva ehhez hozzáadagolunk 8 ml acetonban és 8 ml acetonitrilben oldott 260 mg l-amino-2,3-dihidroxi-propánt és a reakcióelegyet 2 órán át 20 ’C-on keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, metilén-dikloriddal hígítjuk, kis menynyiségü nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metilén-diklorid izopropanol (8 : 2) eleggyel végezzük. így 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3400 (széles), 2935, 1645, 974/cm.
48. példa ( 5 Z)-( 16 RS) - Ia,lb-Dihomo-5-fluor- 16-metil-3-oxa-18,18,19, ]9-tetradehidro~6a-karba-prosztaglandin-l2-(4-fenil) -fenacilészter ml acetonban feloldunk 120 mg (5Z)-(16RS)1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-16-metil-3-oxa-18, í 8,19,19tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-t, majd az oldathoz 90 mg oű-bróm-4-fenil-acetofenont és 1 ml trietil-amint adunk és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml étert adunk hozzá, két ízben 10-10 ml vízzel kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az anyagot szilikagéllemezeken végzett preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e művelet során futtatószerként etil-acetátot alkalmazunk. Ilyen módon 128 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. IR: 3610, 2940, 1740, 1703, 1602, 974/cm.
49. példa (5E)-( 16RS)-la,lb-Dihomo-16-metil-3~oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglan~ din-I2 írisz- (hidroxi-metil) -amino-metánnal képezett sója
185 mg (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-metil-3oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 35 ml acetonitrillel készült oldatához 70 ’C hőmérsékleten hozzáadagolunk 60 mg trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt, 0,2 ml vízben oldva. A reakcióelegyet keverés közben lehűlni hagyjuk. 16 óra múlva az oldószert dekantáljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. Ilyen módon viasszerű massza formájában 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3300 (széles), 2930, 1720, 970/cm (KBr-ben).
Claims (5)
1. igénypontban megadott - a galenusi gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt segédanyagokkal, továbbá adott esetben más - de szinergetikusan nem ható anyagokkal, így β-blokkolókkal vagy diuretikumokkal kombinálva gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
1. Eljárás az (I) általános képletű karbaciklinszármazékok - ebben a képletben
Rj jelentése hidrogénatom vagy egy—OR2 általános képletű csoport - ahol R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy -(4-fenil)-fenacil-csoport vagy
R, —NH2-csoport vagy —NH-dihidroxipropilcsoport, n értéke 3,
X jelentése hidrogénatom vagy fluoratom,
A —CH=CH—, vagy —C=C— csoport,
W jelentése hidroximetiléncsoport,
D jelentése ciklopropil-metil-csoport vagy 1-5 szénatomos telített alkiléncsoport,
E jelentése —O^C— csoport vagy —CH=C(CH3)-csoport,
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R, hidroxilcsoport, továbbá Rj hidroxilcsoport (vagyis az —OR2 általános képletű csoportban R2 - H) jelentése esetén az (I) általános képletű savak fiziológiai szempontból elviselhető bázisokkal képezett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol X, R4, Rs, A, W, D és E jelentése a tárgyi kör szerinti, a vegyületben lévő szabad hidroxilcsoport(ok) adott esetben történő megvédése után valamely bázis jelenlétében egy (III) általános képletű halogén-ketállal - ebben a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, Re és R,, 1—10 szénatomos alkilcsoportot vagy R8 és R9 együtt egy 2-10 szénatomos gyűrűképző csoportot képvisel és n értéke a tárgyi kör szerinti - éterezünk és a ketált valamilyen savval hasítjuk, és kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületben, ahol Rj jelentése hidrogénatom és n értéke X, A, W, D, E, R4 és Rj jelentése a tárgyi kör szerinti - az aldehidcsoportot oxidáljuk és/vagy. a szabad karboxilcsoportot észterezzük és/vagy a hidroxil-védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, vagy egy karboxilcsoportot amidálunk, vagy egy karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamilyen fiziológiai szempontból elfogadható bázissal sóvá alakítunk át.
2-{(Z)-( 1S, 5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)6-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}2- fluor-etán-l-ólból indulunk ki és azt egy alkalmas bázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében a megfelelő halogén-ketállal éterezzük, majd a ketálcsoportot és a védőcsoportokat savas kezeléssel lehasítjuk.
34. Az 1. és a 33. igénypont szerinti eljárás (5Z)-1 a, 1 b-dihomo-16,16-dimetil-5-fluor-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin
I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a 33. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
35. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-2-dekarboxi-1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-2-formil-3-oxa18.18.19.19- tetradehidro-16,16,20-trimetil-6akarba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-nön-1 -én-6-inil]-biciklo[3.3 .Ojoktán3- ilidén}-2-fluor-etán-l-olból indulunk ki és azt egy alkalmas bázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében a megfelelő halogén-ketállal éterezzük, majd a ketálcsoportot és a védőcsoportokat savas kezeléssel lehasítjuk.
36. Az 1. és a 35. igénypont szerinti eljárás (5Z)-1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19tetradehidro-16,16,20-trimetil-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a 35. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
37. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)2-dekarboxi-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo- 5fluor-2-formil-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okta-1,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluor-etán-1 -ólból indulunk ki és azt egy alkalmas bázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében a megfelelő halogén-ketállal éterezzük, majd a ketálcsoportot és a védőcsoportokat savas kezeléssel lehasitjuk.
38. Az 1. és a 37. igénypont szerinti eljárás (5Z)-( 16RS)-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-5fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6akarba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a 37. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
39 Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)2-dekarboxi-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-16,20dimetil-5-fluor-2-formil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrah idropirán-2-il-oxi)-nona-1,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluor-etán-l-olból indulunk ki és azt egy alkalmas bázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében a megfelelő halogén-ketállal éterezzük, majd a ketálcsoportot és a védőcsoportokat savas kezeléssel lehasítjuk.
4C. Az 1. és a 39. igénypont szerinti eljárás (5Z)-( 16RS)-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-16,20dimetil-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezbe, hogy a 39. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
41. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-2-dekarboxi-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-2fonnil-20-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-3-(tetrahidropirár -2-il-oxi)-4,4-trimetilén-nona-1,6-diin il] - bici klo[3 3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluor-etán-1 -ólból indulunk ki és azt egy alkalmas bázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében a megfelelő halogén-ketállal éterezzük, majd a ketálcsoportot és a védőcsoportokat savas kezeléssel lehasítjuk.
42. Az 1. és a 41. igénypont szerinti eljárás (5Z)-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-20metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a 41. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasitjuk.
43. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-2-dekarboxi-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-16,16-dimetil5- fluor-2-formil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán2-il-oxi)-okta-1,6-diinil-biciklo[3.3.0]oktán-3ilidén}-2-fluor-etán-l-ólból indulunk ki és azt egy alkalmas bázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében a megfelelő halogén-ketállal éterezzük, majd a ketálcsoportot és a védőcsoportokat savas kezeléssel lehasítjuk.
44. Az 1. és a 43. igénypont szerinti eljárás (5Z)-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-16,16-dimetil5- üuor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a 43. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
45. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-2-dekarboxi-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-2formíl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16,20trimetil-óa-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)-4,4-dímetil-317 '
-171 (tetrahidropirán-2-il-oxi)-nona-1,6-di i nil]-bici klo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluor-etán-1 -ólból indulunk ki és azt egy alkalmas bázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében a megfelelő halogén-ketállal éterezzük, majd a ketálcsoportot és a védőcsoportokat savas kezeléssel lehasítjuk.
46. Az 1. és a 45. igénypont szerinti eljárás (5Z)-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-16,16,20-trimetil-6akarba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a 45. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasitjuk.
47. Az 1., a 3. és a 4. igénypont szerinti eljárás (5E)-( 16RS)-1 a, 1 b-dihomo-16-metil-3-oxa18.18.19.19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy a
2- dekarboxi-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-16,20dimetil-2-formil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a kevésbé poláros másik izomertői célszerűen kromatografálással elválasztott polárosabb 2-{(E)-( 1 S,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-nona-1,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}etán-1-ólból indulunk ki és a megfelelő halogénketállal végzett éterezés után a ketálcsoportot és a védőcsoportokat lehasítjuk.
20. Az 1. és a 19. igénypont szerinti eljárás (5E)- (16RS)-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-16,20dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a 19. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
21. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-2-dekarboxi-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-2-formil-20metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a kevésbé poláros másik izomertől célszerűen kromatografálással elválasztott polárosabb 2-{(E)-(l S,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(3S)-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4-trimetilén-nona-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}etán-1-ólból indulunk ki és a megfelelő halogénketállal végzett éterezés után a ketálcsoportot és a védőcsoportokat lehasítjuk.
22. Az 1. igénypont és a 21. igénypont szerinti eljárás (5E)-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-20metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a 21. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
23. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-2-dekarboxi-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-16,16-dimetil2-formil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a kevésbé poláros másik izomertől célszerűen kromatografálással elválasztott polárosabb 2-{(E)(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okta-1,6diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olból indulunk ki és a megfelelő halogén-ketállal végzett éterezés után a ketálcsoportot és a védőcsoportokat lehasítjuk.
24. Az 1. és a 23. igénypont szerinti eljárás (5E)-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-16,16-dimetil3- oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a
23. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
25. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-2-dekarboxi-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-2-formil-3oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16,20-trimetil-6a16 karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a kevésbé poláros másik izomertől kromatografálással elválasztott polárosabb 2-{(E)(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S)4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-nona-1,6diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olból indulunk ki és a megfelelő halogén-ketállal végzett éterezés után a ketálcsoportot és a védőcsoportokat lehasítjuk.
26. Az 1. és a 25. igénypont szerinti eljárás (5 E)-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-16,16,20-trimetil-6akarba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a 25. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
27. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)2-dekarboxi-1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-2-formil-16metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy 2-{(Z)-( 1 S,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2il-oxi)-okt-1 -én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3ilidén}-2-fluor-etán-l-ólból indulunk ki és azt egy alkalmas bázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében 2-(3-bróm-propil)-l,3-dioxolánnal éterezzük, majd á ketálcsoportot és a védőcsoportokat savas kezeléssel lehasítjuk.
28. Az 1. és a 27. igénypont szerinti eljárás (5Z)-( 16RS)-1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-16-metil-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a 27. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
29. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)2- dekarboxi-1 a, 1 b-dihomo-16,20-dimetil-5-fluor2-formil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-non-1 -én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}2-fluor-etán-l-ólból indulunk ki és azt egy alkalmas bázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében a megfelelő halogén-ketállal éterezzük, majd a ketálcsoportot és a védőcsoportokat savas kezeléssel lehasítjuk.
30. Az 1. és a 29. igénypont szerinti eljárás (5Z)-( 16RS)-1 a, 1 b-dihomo-16,20-dimetil-5-fluor3- oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a
29. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
31. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-2-dekarboxi-1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-2-formil-20-metil-3oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6akarba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(É)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-4,4-trimetilén-non-1 -én-6-inilj-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluor-etán-l-oíból indulunk ki és azt egy alkalmas bázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében a megfelelő halogén-ketállal
-161 éterezzük, majd a ketálcsoportot és a védőcsoportokat savas kezeléssel lehasítjuk.
32. Az 1. és a 31. igénypont szerinti eljárás (5Z)-la,lb-dihomo-5-fluor-20-metil-3-oxa18.18.19.19- tetradehidro-16,16-trimetilén-6akarba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a 31. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
33. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-2-dekarboxi-1 a, lb-dihomo-16,16-dimetil-5-fluor-2-formil3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy
2- {(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)6-[(E)-(3S,4RS)-4,7-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-1,6-dienil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}etán-1-ólból indulunk ki és a megfelelő halogénketállal végzett éterezés után a ketálcsoportot és a védőcsoportokat lehasítjuk.
16. Az 1. és a 15. igénypont szerinti eljárás (5E)- la, 1 b-dihomo-16,19-dimetil-18,19-didehidro3- oxa-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a 15. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)2-dekarboxi-13,14-didehidro-1 a, 1 b-dihomo-2formil-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6akarba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a kevésbé poláros másik izomertől célszerűen kromatografálással elválasztott polárosabb 2-{(E)-( 1 S,5S,6S,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-ilóxi)-okta-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}etán-1-ólból indulunk ki és a megfelelő halogénketállal végzett éterezés után a ketálcsoportot és a védőcsoportokat lehasítjuk.
18. Az 1. és a 17. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-13,14-didehidro- la, 1 b-dihomo-1615
-151 metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve. hogy a 17. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
19. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)
2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)6-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-l-én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}etán-1-ólból indulunk ki és a megfelelő halogénketállal végzett éterezés után a ketálcsoportot és a védőcsoportokat lehasítjuk.
12. Az 1. és a 11. igénypont szerinti eljárás (5E)-1 a, 1 b-dihomo-16,16-dimetil-3-oxa18.18.19.19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy all. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-2-dekarboxi-1 a, 1 b-dihomo-2-formil-3-oxa-16,16,20-trimeti’-18,18,19,l 9-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 előállitására azzal jellemezve, hogy a másik izomertől célszerűen kromatografálással elválasztott 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-ilcxi)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2il-oxi)-non-1 -én-6-inil]-biciklo[3.3,0]oktán-3-iliden}-etán-l-ólból indulunk ki és a megfelelő halogén-ketállal végzett éterezés után a ketálcsoportot és a védőcsoportokat lehasítjuk.
14. Az 1. és a 13. igénypont szerinti eljárás (5E)-1 a, 1 b-dihomo-3-oxa-16,16,20-trimetil13.18.19.19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a 13. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.'
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)2 dekarboxi-18,19-dídehidro-1 a, 1 b-dihomo-16,19dimetil-2-formil-3-oxa-6a-karba-prosztaglandin I2 előállitására azzal jellemezve, hogy a másik izomertől célszerűen kromatografálással elválasztott
2-(3-bróm-propil)-l,3-dioxolánnal éterezünk, majd a ketálcsoportot és a védőcsoportokat lehasítjuk.
2. Eljárás főleg vérnyomáscsökkentő, továbbá hörgőtágító, értágító, a trombociták aggregációját gátló és a gyomorsav szekrécióját csökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy R2 hidrogénatom jelentése esetén ezen vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható bázisokkal képezett sóit - az (I) általános képletben R„ R?, R3, η, X, A, W, D, m, E, R4, Rs, R« és R7 jelentése az
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-2dekarboxi-1 a, 1 b-dihomo-2-formiI-16-metil-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin
-141
I2 előállítására azzal jellemezve, hogy 2-{(E)(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okt1 -én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-1 -olt
4. igénypont szerint előállított karbaciklinszármazékot diazo-metán-oldattal reagáltatjuk.
48. Az 1., a 3. és a 4. igénypont szerinti eljárás (5E)-( 16RS)-1 a, 1 b-dihomo-16-metil-3-oxa18.18.19.19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2-karboxamid előállítására azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerint előállított karbaciklinszármazékot egy tercier bázis jelenlétében előnyösen klór-hangyasav-izobutilészterrel végzett reakció útján vegyes anhidriddé alakítjuk át és az utóbbit ammóniával reagáltatjuk.
49. Az 1., a 27. és a 28. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)-1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-16-metil-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil)-amid előállítására azzal 5 jellemezve, hogy a 28. igénypont szerint előállított karbaciklinszármazékot egy tercier bázis jelenlétében előnyösen klór-hangyasav-izobutilészterrel végzett reakció útján vegyes anhidriddé alakítjuk át és az utóbbit 1 -amino-2,3-dihidroxi-propánnal reagáltatjuk.
50. Az 1., a 27. és a 28. igénypont szerinti eljárás • (5Z)-( 16RS)-1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-16-metil-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-í2-(4-fenil)-fenacilészter előállítására azzal jel5 lemezve, hogy a 28. igénypont szerint előállított karbaciklinszármazékot egy tercier bázis jelenlétében (o-bróm-4-fenil-acetofenonnal reagáltatjuk, majd a terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk.
51. Az 1., a 3. és a 4. igénypont szerinti eljárás az (5E)-( 16RS)-la, 1 b-dihomo-16-metil-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 trisz-(hidroxi-metil)-amino-metánnal képezett sója előállítására azzal jellemezve, hogy a 4.
4. Az 1. és a 3. igénypont szerinti eljárás (5E)-( 16RS)-1 a, 1 b-dihomo-16-metil-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzaljellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)-2dekarhoxi-1 a, 1 b-dihomo-2-förmil-16-metil-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 előállitására azzal jellemezve, hogy 2-{(Z)(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okt1 -én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-*3-ilidén}-etán-1 ólból indulunk ki és a megfelelő halogén-ketállal végzett éterezés után a ketálcsoportot és a védőcsoportokat lehasítjuk.
6. Az 1. és az 5. igénypont szerinti eljárás (5Z)(16RS)-1 a, 1 b-dihomo-16-metil-3-oxa-18,18,19,19tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-2dekarboxi-1 a, 1 b-dihomo-16,2Ó-dimetil-2-formil-3oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy 2-{(E)(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)(3S,4RS)-4-metíl-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-non1 -én-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-1 ólból indulunk ki és a megfelelő halogén-ketállal végzett éterezés után a ketálcsoportot és a védőcsoportokat lehasítjuk.
8. Az 1. és a 7. igénypont szerinti eljárás (5E)(16RS)-1 a, 1 b-dihomo-16,20-dimetil-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin
I2 előállítására azzaljellemezve, hogy a 7. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-2-dekarboxi-1 a, 1 b-d ihomo-2-formil-20-metil-3-oxa-16,16trimetilén-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy 2-{(E)-( 1 S,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4,4trimetilén-non-1 -én-6-inil]-biciklo[3.3,0]oktán-3ilidén}-etán-l-ólból indulunk ki és a megfelelő halogén-ketállal végzett éterezés után a ketálcsoportot és a védőcsoportokat lehasítjuk.
10. Az 1. és a 9. igénypont szerinti eljárás (5E)-1 a, 1 b-dihomo-20-metil-3-oxa-16,16-trimetilén-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a 9. igénypont szerint előállított aldehidet a hidroxilcsoportok megvédése után oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-2-dekarboxi-1 a, 1 b-dihomo-16,16-dimetil-2-formil-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin I2 előállítására azzal jellemezve, hogy a másik izomertől célszerűen kromatografálással elválasztott
5 igénypont szerint előállított karbaciklinszármazékot trisz-(hidroxi-metil)-amino-metánnal reagáltatjuk és a kapott sót izoláljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823226550 DE3226550A1 (de) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU191057B true HU191057B (en) | 1986-12-28 |
Family
ID=6168531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU832481A HU191057B (en) | 1982-07-13 | 1983-07-12 | Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0099538B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5921636A (hu) |
| AT (1) | ATE67182T1 (hu) |
| AU (1) | AU571841B2 (hu) |
| CA (1) | CA1248525A (hu) |
| CS (1) | CS235329B2 (hu) |
| DD (1) | DD210027B3 (hu) |
| DE (2) | DE3226550A1 (hu) |
| DK (1) | DK163579C (hu) |
| ES (1) | ES8403865A1 (hu) |
| FI (1) | FI77645C (hu) |
| GR (1) | GR78873B (hu) |
| HU (1) | HU191057B (hu) |
| IE (1) | IE57233B1 (hu) |
| IL (1) | IL69199A (hu) |
| NZ (1) | NZ204875A (hu) |
| PH (1) | PH25119A (hu) |
| SU (1) | SU1316555A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA835109B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3225288A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS59141536A (ja) * | 1983-02-01 | 1984-08-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規ビシクロオクタン誘導体 |
| DE3405181A1 (de) * | 1984-02-10 | 1985-08-22 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4971987A (en) * | 1984-07-27 | 1990-11-20 | Schering Aktiengesellschaft | New carbacycline, process for their production and their use as a drug |
| DE3933523A1 (de) * | 1989-10-05 | 1991-04-11 | Schering Ag | Antimetastatisch wirkende mittel |
| EP0431571A3 (en) * | 1989-12-05 | 1992-01-02 | Sagami Chemical Research Center | Cis-bicyclo(4.3.0)non-2-ene derivatives |
| DE4104607A1 (de) * | 1991-02-12 | 1992-08-13 | Schering Ag | Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen |
| ATE306256T1 (de) * | 1999-08-05 | 2005-10-15 | Teijin Ltd | Mittel zur besserung der neuropathie, die als wirkstoff stickstoffhaltige verbindungen enthalten |
| CA2669763C (en) | 2006-11-16 | 2015-02-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Ep2 and ep4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection |
| KR20120093955A (ko) | 2009-10-14 | 2012-08-23 | 젬머스 파마 인코포레이티드 | 바이러스 감염에 대한 병용 요법 치료 |
| US20160184387A1 (en) | 2013-08-09 | 2016-06-30 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2040928B (en) * | 1978-01-26 | 1982-12-08 | Erba Farmitalia | Bicycloalkane derivatives useful as intermediates in preparing pg1 isosteres |
| US4705806A (en) * | 1978-02-13 | 1987-11-10 | Morton Jr Douglas R | Prostacyclin analogs |
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IE54303B1 (en) * | 1981-08-19 | 1989-08-16 | Merrell Dow France | Fluorinated diaminoalkene derivatives |
| GR77976B (hu) * | 1982-03-12 | 1984-09-25 | Schering Ag | |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1982
- 1982-07-13 DE DE19823226550 patent/DE3226550A1/de not_active Ceased
-
1983
- 1983-07-06 DD DD83252808A patent/DD210027B3/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-11 GR GR71905A patent/GR78873B/el unknown
- 1983-07-11 DE DE8383106792T patent/DE3382408D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-11 AT AT83106792T patent/ATE67182T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-11 EP EP83106792A patent/EP0099538B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-11 AU AU16718/83A patent/AU571841B2/en not_active Ceased
- 1983-07-12 CA CA000432232A patent/CA1248525A/en not_active Expired
- 1983-07-12 SU SU833615553A patent/SU1316555A3/ru active
- 1983-07-12 DK DK321283A patent/DK163579C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 NZ NZ204875A patent/NZ204875A/en unknown
- 1983-07-12 PH PH29208A patent/PH25119A/en unknown
- 1983-07-12 JP JP58125615A patent/JPS5921636A/ja active Granted
- 1983-07-12 ES ES524058A patent/ES8403865A1/es not_active Expired
- 1983-07-12 HU HU832481A patent/HU191057B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 IL IL69199A patent/IL69199A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 ZA ZA835109A patent/ZA835109B/xx unknown
- 1983-07-13 IE IE1630/83A patent/IE57233B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 FI FI832557A patent/FI77645C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 CS CS835301A patent/CS235329B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0099538A1 (de) | 1984-02-01 |
| CS235329B2 (en) | 1985-05-15 |
| GR78873B (hu) | 1984-10-02 |
| DE3382408D1 (de) | 1991-10-17 |
| FI77645C (fi) | 1989-04-10 |
| DD210027A5 (de) | 1984-05-30 |
| AU1671883A (en) | 1984-01-19 |
| ES524058A0 (es) | 1984-04-16 |
| NZ204875A (en) | 1986-11-12 |
| IL69199A0 (en) | 1983-11-30 |
| DK321283D0 (da) | 1983-07-12 |
| ES8403865A1 (es) | 1984-04-16 |
| IE57233B1 (en) | 1992-06-17 |
| JPH0324457B2 (hu) | 1991-04-03 |
| DK321283A (da) | 1984-01-14 |
| PH25119A (en) | 1991-02-19 |
| AU571841B2 (en) | 1988-04-28 |
| DD210027B3 (de) | 1990-07-18 |
| DE3226550A1 (de) | 1984-01-19 |
| ZA835109B (en) | 1984-08-29 |
| DK163579C (da) | 1992-08-03 |
| SU1316555A3 (ru) | 1987-06-07 |
| EP0099538B1 (de) | 1991-09-11 |
| CA1248525A (en) | 1989-01-10 |
| JPS5921636A (ja) | 1984-02-03 |
| FI77645B (fi) | 1988-12-30 |
| IE831630L (en) | 1984-01-13 |
| FI832557A (fi) | 1984-01-14 |
| DK163579B (da) | 1992-03-16 |
| FI832557A0 (fi) | 1983-07-13 |
| IL69199A (en) | 1987-08-31 |
| ATE67182T1 (de) | 1991-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU187398B (en) | Process for producing carbocylic compounds and pharmaceutical products containing these ones | |
| HU184926B (en) | Process for producing new carbo-prostacyclin derivatives | |
| HU206084B (en) | Process for producing 9-halogen-/z/-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
| HU191057B (en) | Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO156524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| EP0105288A1 (de) | Carbacycline, herstellung und verwendung. | |
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| FI77644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US5104861A (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives which are useful as pharmaceuticals | |
| HU206317B (en) | Process for producing carbacyclines and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU191111B (en) | Process for producing 5-fluoro-carbacyclines | |
| US5190973A (en) | 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals | |
| HU192316B (en) | Process for producing new carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| HU195481B (en) | Process for producing new carbacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |