CS235329B2 - Method of 3-oxa-6a-carbaprostaglandine i 2 derivatives production - Google Patents

Description

Způsob výroby derivátů 3-oxa-óa-kerbaprostaglendinu I₂ obecného vzorce I

O

И (CH,ln -c -R-!

I o

I zesterifikovaná karboxylová skupina zmýdelní nebo se karboxylová skupina převede v amid nebo reakcí s fyziologicky vhodnou zásadou v sůl.

CH₂ cx (I)

a v případě, že IU znamená atom vodíku, Jejich solí s fyziologicky vhodnými zásadami, přičemž se sloučenina obecného vzorce II éterifikuje, popřípadě po chránění přítomných hydroxylových skupin, halogenketalem obecného vzorce III v přítomnosti zásady a vzniklý ketal se rozětěpí kyselinou, a popřípadě se pak v libovolném pořadí vzniklé isomery od sebe oddělí a/nebo se chráněné hydroxylové skupiny uvolní a/nebo se volné hydroxylové skupiny zesterifikují nebo zéterifikují a/nebo se aldehydová skupina zoxiduje a/nebo se vzniklá volná karboxylová skupina zesterifikuje a/nebo se

Vyirólez se týká způsobu výroby nových derivátů 3-oxa-6e-karb8proataglandinů Ig, jakož i jejich solí s fyziologicky vhodnými zásadami. Nových sloučenin lze výhodně použít jako léčiv.

V DOS č. 2 845 770, 2 900 352, 2 902 442, 2 904 655, 2 909 088, 3 048 906 a 2 912 409 se popisují analogy (5E)- a (5Z)-6a-karbaprostaglandinu lg. Názvvoloví sloučenin připravených způsobem podle vynálezu spočívá na návrhu Mortona a Brokowa (J. Org. Chem., 44. str. 2 280 /1979/)· Při syntéze těchto sloučenin vznikají vídy dva isomery · vzhledem k dvojné vazbě. Oba isomery tohoto prototypu jsou znázorněny těmito strukturními vzorci:

(5Z)-6a-karbaprooteglandin Ig

Z velmi obsáhlého stavu techniky prostaglandinů a jejich analogů je známo, íe tato skupina sloučenin · je pro své biologické a farmekklogické vlastnosti vhodné jako léčiva pro savce včetně člověka. Pouužtí těchto sloučenin jako léčiv naráží však na · obtíže, poněvadž vykazuj pro terapeutické účely příliš krátkou dobu působení. Účelem veškerých , změn jejich struktury je, dobu jejich účinku a selektivitu jejich účinnooti zvýšit. .

Nyní bylo zjištěno, íe homooooizací horního řetězce 3-oxa-kerbaprostaglandinů je možno docdlLt delší doby účinku, vštší selektivitu a lepší účinnoosi. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu působí na snížení krevného tlaku a bronccihddiatační · účinek.

Kromě toho jsou vhodné pro vasoddlataci, inhibici shlukování trombocytů a sekrece žaludeční kyyeliny.

V užším smmylu se vynález týká způsobu výroby derivátů·karbaprostaglandinu Ig obecného ·vzorce I z^w

CH₂-O-ÍCHjJn-C^

I Ri

CX

a *5 (I), ve kterém — znamená atom vodíku nebo zbytek OiK>, kde Rg znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo zbytek . /—\ \ , · nebo * * — CH₂-CO

K, znamená zbytek NM-*, kde znamená vodík nebo 2,3-dhhydrojyrpropylovou skupinu, n znamená 3 nebo 2,

X znamená atom vodíku nebo atom fluoru,

A znamená skupinu -CHg-ClN-» trans -CH=CH- nebo -C=C-, znamená volnou nebo funkčně přeměněnou skupinu CH

-cOH nebo volnou nebo funkčně přeměněnou hydroxymetylenovou skupinu, přičemž hydroxylová skupina >ůže být vázána v poloze alfa nebo beta, , znamená skupinu

nebo přímou či rozvětvenou alkyl.enovou . skupinu s ' až 5 atomy uhlíku, mi znamená 1 , 2 nebo 3,

E znamená přímou vazbu, skupinu -C=C- nebo skupinu -CR&=CiRy kde každý ze symbolů R?

a Ry, které se od sebe liěí, znamená etom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ’ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

K- znamená volnou nebo funkčně přeměněnou hydroxylovou skupinu, a v případě, že Rg znamená etom vodíku, jejich solí s fyziologicky vhodnými zásadami.

Sloučeniny obecného vzorce I existují jak v podobě isomeru (5E), tak i jako isomer (52).

Jako elkylové skupiny ve významu symbolu J<2 přicházejí ' v úvahu přímé nebo rozvětvené alkylové'skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například rneeylová, etylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová a terc.butýlová skupina.

Hyddoxylové skupiny ve významu symbolů R? a W mohou být funkčně přeměněné,·. napříkled éterifiooáánim nebo esterifiovváním, přičemž volné nebo přeměněné hydrozxylové skupiny ve významu symbolu W mohou být vázány v poloze elfa nebo beta; výhodné jsou volné hydroxylové skupiny.

Jako éterové a acylové zbytky přicházejí v úvahu odborníkům známé·zbytky, například tet^i^E^hydropyran^^Lový, alfa-etoxyetylový, tetrahydrofuranový, trimettysUylový, dimeeyl-tarCibutylsilyOooý a tribaizylsflylooý zbytek. Jako acylové zbytky přicházejí v úvahu zejména acetylový, propio^lový, butyrylový a benzoylový zbytek.

Jako alkyl.ové skupiny ve významu symbolu R? přicházejí v úvahu přímé a rozvětvené alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad je možno uvést metylovou, etylovou, propylovou, butylovou, isobutylovou a terč.butylovou skupinu.

Jako alkylenová ·skupina ve významu symbolu D přicházejí v úvahu přímé nebo rozvětvené alkylenové zbytky s 1 až 5 atomy uhlíku. Jako příklad lze uvést metylé'nový, etylenový, 1,2-propylenový, etyletyle'nový, trimetyle'nový, tetrametylenový, pentameeylenový, 1-meeyltetrametyleTový a 1-metyltrimetylenový zbytek.

Alkylovými skupinami ve významu symbolů R? a R? jsou přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku. Jako příklad je možno uvést metylovou, etylovou, propylovou, butylovou, isobutylovou, terč.butylovou a pentylovou skupinu.

K tvorbě solí s volnou kyselinou obecného vzorce I (R2 = H) jsou vhodné anorganické a organické zásady, jako jsou odborníkům známy pro tvorbu · fyziologicky vhodných solí. . Jako příklad je možno uvést hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatý, dále amoniak, aminy, například ettinltmii₃ dfetθrюlamii, trietanolamin, N-metylglukamin, roorf^oin, tris-Chydroxymeehhlmeehylaitfid atd.

Způsob podle vynálezu k výrobě derivátů 3-oxa-68-karbeprostegl8ndinu Ig obecného vzorce I se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II

CX-CH2OH

(II) kde

X, R,Rj, A, W, D 0 E mají výše uvedený význam, éterifikuje, popřípadě po chránění příoomných hydroxylových skupin, halogenketalmm obecného vzorce III hal ,ORn — (CH₂ln -<^

OR₉ (III) kde

hal	znamená atom chloru, bromu nebo jodu a každý , ze symbolů Rg a Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo R a Rg znamenaJí společně kruhotvornou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku s
n	má výše uvedený význam,

v přítomnosti zásady a vzniklý ketal se rozštěpí kyselinou, a popřípadě se pak v libovonném pořadí vzniklé isomery od sebe oddělí s/nebo se chráněné hydroxylové skupiny uvolní a/nebo se volné hydroxylové skupiny zesterifikují nebo zéíerl· fikují a/nebo se aldehydová skupina oxiduje a/nebo se vzniklá volná karboxylové skupina esterifikuje a/nebo se este^í^ovaná karboxylové skupina z^delní nebo se karboxylová skupina převede v amidovou skupinu nebo reakcí s fyziologicky vhodnou zásadou v sůl.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II s halogenketalem obecného vzorce III se prová^dí při 'teplota 0 až Ю0 °C s výhodu 10 až 80 °C, v a^protikkém rozpoučit^le nebo směěi rozpouutědel, nepříklad v eimeeylsulfoxtei, dimetylfonnamidu, tltгalψerof uranu atd. Jako, zásady přicházejí v úvahu takové, jež jsou odborníkům známy pro éterifikaci, například hydrid sodíku, kalium-terc.buuylát, butyllituurn atd.

Štěpení ketalové skupiny, vedoucí ke vzniku sloučenin obecného vzorce I, které navazuje na éterifikaci, se provádí známými- postupy. Nappíklad se štěpení ketelové skupiny provádí ve vodném roztoku organické kyseliny, jako například kyseliny octové, propionové i j., nebo ve vodném roztoku anorganické kyseliny, jako například kyseliny chlorovodíkové. Ke zlepšení rozpuutnnsti se účelně přidává inertní organické rozpouštědlo mííící se s vodou. , Vhodnými organickými rozpouštědly jsou například alkoholy, jako metanol a etan^l, , a , ^étlry^, jako ^meto^etan, ^oxan a ^tltrah^yersfurθo. Výhodně se použív^á tetrahy^ofuranu. Supení ^keta].ov^é s^ku^pin^y se s výhodu provádí při teplotě ²⁰ až ⁸⁰ °C.

Oxidace aldehydové skupiny se provádí známými postupy. Jako oxidační činidla mohou sloužit například pyridiniumdichromát (Tetrahedron Letters, 1979 str. 399), Jonesovo reakční činidlo (J. Chem. Soc., str. 2 555) nebo soustava platina/kyslík (Adv. in

СагЬо^бга^ Chem., 17 , str. 169 /1962/).

Oxidace pyridiniumdichromátem se provádí při teplotě 0 až *00 °C, s výhodou 20 až 40 °C, v rozpouštědle inertním vůči použitému oxidačnímu činidlu, například v dimetylformamidu.

Oxidace Jonesovým činidlem se provádí při teplotě -40 až +40 °C, s výhodou při 0 až °C, v acetonu jakožto rozpouštědle. Oxidace soustavou platina/kyslík se provádí při teplotě 0 ež 60 °C, a výhodou 20 až 40 °C, v rozpouštědle inertním vůči použitému oxidačnímu činidlu, jako například v etylacetátu.

Zmýdelnění esterů karbacyklinu se provádí známými postupy, například použitím zásaditých katalyzátorů.

Esterová skupina OR₂ ve významu symbolu , v níž R₂ znamená alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, se zavádí známými postupy. Například se karboxylové sloučeniny nechají reagovat s diezouhlovodíky. Esterifikace použitím diazouhlovodíků se provádí například tak, že se roztok diazouhlovodíku v inertním rozpouštědle, s výhodou v diety1eteru, smísí s karboxylovou sloučeninou ve stejném nebo jiném inertním rozpouštědle, například v metylenchloridu. Po skončení reakce trvající 1 až 3C minut se rozpouštědlo odstraní a vzniklý ester se obvyklým způsobem přečistí. Diazoelkany jsou buň známé nebo je lze připravit známými postupy (Org. Reactions, sv. 8, str. 389 až 394 /1954/).

Zavádění esterové skupiny -OR₂ ve významu symbolu R^, v níž R^ znamená skupinu vzorce -CH₂-CO-C^H^-C^H-, se provádí známými postupy. Například se nechají reagovat karboxylové sloučeniny a příslušné arylhydroxylové sloučeniny s dicyklohexylkarbodiimidem v inertním rozpouštědle v přítomnosti vhodné zásady, například pyridinu nebo trietylaminu. Jako rozpouštědlo lze použít metylenchloridu, etylenchloridu, chloroformu, etylacetátu, tetrahydrofuranu, s výhodou chloroformu. Reakce se provádí při teplotě -30 až +50 °C, s výhodou při +10 °C.

Zavedení esterové skupiny -OR^ na místo symbolu R^ lze dosáhnout i reakcí karboxylátového aniontu s příslušným alkylhalogenidem nebo omega-halogenketonem (hal-CHg-C-ar,

O kde ar znamená difenylový zbytek, které mohou být substituovány alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo chlorem nebo brodem.

Deriváty karbaprostaglandinu I₂ obecného vzorce I, kde R^ znamená hydroxylovou skupinu (R₂ = H), je možno převést neutralizací vhodným množstvím příslušných anorganických zásad v soli. Například se rozpuštěním příslušných kyselin ve vodě, která obsahuje stechiometrické množství zásady, získá se odpaření vody nebo po přidání rozpouštědla mísitelného s vodou, například alkoholu nebo acetonu, příslušná tuhá anorganická sůl.

Příprava aminových solí se provádí obvyklým způsobem. Za tím účelem se karbacyklinová kyselina například rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je etanol, aceton, dietyléter nebo benzen, a ke vzniklému roztoku se přidá alespoň etechiometrické množství aminu. Přitom se sůl vyloučí obvykle v tuhé podobě nebo se izoluje běžným způsobem odpařením rozpouštědla.

Funkční přeměna volných hydroxylových skupin se provádí známými postupy. К zavedení éterových ochranných skupin se reakce provádí například β dihydropyrenem v metylenchloridu nebo chloroformu za použití kyselého kondenzačního činidla, jako je například kyselina p-toluensulfonová. Dihydropyran se použije v nadbytku, s výhodou ve čtyřnásobném až desetinásobném množství než je teoreticky potřebné. Při teplotě 0 až 30 °C je reakce skončena zpravidla po 15 až 30 minutách.

Zavádění acylových skupin jakožto ochranných skupin se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce I nechá známým způsobem reagovat s derivátem karbonlové kyseliny, např. s jejím chlorddem nebo anhydridem epod. '

Uvolnění funkčně přeměněné hydroorylové skupiny za vzniku sloučenin obecného vzorce I se provádí známými postupy. Například se éterová ochranná skupina odštěpí ve vodném roztoku organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propionová aj. nebo ve vodném roztoku anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková. Ke zlepšení rozpustnosti se účelně přidává inertní organické rozpouštědlo mísitelné s'vodou._Vhodnými organickými rozpouštědly jsou například alkoholy, jako je metanol a etenol, a étery, . jako je dimeto^petan, dioxan a tetrahydrofuran. S výhodou se používá ' tetrahydrofuranu. Odštěpení se výhodě . provádí při 'teplotě 20 e^ž 80 °C.

OOdtěpení silyéeerových ochranných skupin se provádí například tetrabutyammoniumfluorddem. Jako rozpouštědla jsou vhodná například tetrahydesfurao, dietyléter, dioxan, tneyl^chlor^ s^po^d. ^O°^dtě^pení se s výhodu provádí ^při teplotě ^{0 -} až ⁸⁰ °C.

Zntfýdenění acylových skupin se provádí například uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin v alkoholu nebo ve vodném roztoku alkoholu. Jako alkoholy přicházejí v úvahu alifatické alkoholy, s výhodou meeanc>l, etanol,-butanol atd., zejména metainl. Z uhličitanů a hydroxidů alkalických kovů je možno uvést draselné a sodné ' soli, výhodné však jsou draselné sooi. Z uhličitanů a hydroxidů kovů alkalických zemin jsou vhodné například u^ličia^T^; vápenatý, hydroxid vápenatý a uhličitan barnatý. Reakce se ^pr6^vádí ^při t^epL^otě -10 ež +70 °C, ^{s v}ýh^od^ou ^při 25 °C.

Zavádění amidové skupiny HNR^ ve významu symbolu R, ' se provádí známými postupy. Karbooylové kyseliny obecného vzorce I (Rg = H) se nejprve převedou v přítomnem i.terciárního aminu, jako je rapříklad trietylamin,- působením iasbstyleatees kyseliny chlormravenčí ve smíšený ariydrid. Reakce smíšeného ankyedridu s alkalickou solí příslušného. . amidu nebo s amoniakem (R^ = H) se provádí v inertním eozpouStěšle nebo - směsi rszpouStWšl, jako je například tetrθlydrsfsrao, dime tor etan, dirnatylforaamid, - triamid kyseliny líexame^eyl^fs8^fsee^čo^é, při teplot^á^ -30 a^{ž +60} °C s výhofou při 0 a^{ž 30} °C.

DbIŠÍ moonnot, jak zavést - amidovou skupinu HNR na msto symbolu R^, spočívá v reakci 1-karboxylové tyseliny obecného vzorce I (Rg = H, v níž jsou volné hydrODylové skupiny popřípadě přechodně chráněny, se sloučeninami obecného vzorce IV

O C = N - Rj (IV), kde

R-j má výše uvedený význam.

Reakce sloučeniny obecného vzorce I (R, = OH) s isokyanátem obecného vzorce IV se provádí popřípadě za přídavku terciárního aminu, jako je například triaty^^ - nebo pyridin. Reakci lze provádět bez rszpouStěšll nebo v inertním - rszpouStědle, s výhodou v tetrelyšrsfsraos, acetonu, šimetyllcetlmids, meeylenchloridu, dietyléteru, tslseos^, při teplotě -80 a^{ž 100} °C s v^ýho^dou při 0 a^{ž 30} °C.

Jestliže výchozí látka obsahuje hydrozrylové skupiny v peoatθnovém zbytku, pak reaguu! i tyto - hydrozxylové skupiny. Je-li účelem připravit finální sloučeniny obsah^jcí volné hydrozrylové skupiny v - prostsnovém zbytku, vychází se účelně z výchozích látek, v nichž jsou tyto hydrozrylové skupiny přechodně chráněny s výhodou lehce odštěpiteniými esterovými nebo acylovými zbytky. .

Sloučeniny obecného vzorce II, sloužící jako výchozí látky, je možno připravit například tak, že se známým způsobem nechá aldehyd obecného vzorce V (viz DOS Č. 2 845 770)

(V) reagovat s fosfonátem obecného vzorce VI

CH₃O_S? ?

p-ch₂-c-d-e-r₄

CH₃O (VI), kde

D, E в R ají výše uvedený význam, v přítomnosti deprotonačního činidla, jako je například hydrid sodíku nebo terč.butylát draselný, za vzniku ketonu obecného vzorce VII (X = H) nebo kromě toho v přítomnosti bromačního činidla, jako je například N-bromsukcinimid, za vzniku ketonu obecného vzorce VII

(VII), kde

D, E a mají výše uvedený význam a

X znamená brom.

Po redukci ketoskupiny borhydridem zinku nebo borhydridem sodíku nebo po reakci alkylmagnesiumbromidem nebo alkyllitiem a po následném rozdělení epimerů se získají sloučeniny obecného vzorce VIII

kde

W, D, E, X e R₄ mají výěe uvedený význam.

(VIII),

Ztm^elněnírn esterové skupiny, například uhličitanem draselným v metanolu, a popřípadě hydrogenací dvojné vazby nebo popřípadě eteriiiOvvéním dihydropyranem a následným odštěpením bromovodíku například terč.butylátem draselným v dirneeylsulfoxidu, rozštěpením ketelu vodnou kyselinou octovou jekož popřípadě funkční přeměnou volných hydroaqylových skupin, například eterit^^ dihydropyranem se získá keton obecného vzorce IX

O

*5 (IX), kde

A, W, D, E, R- - a Kg mej výěe uvedený význam.

Po oleiinační reakci в trietyleBeeeern kyseliny iosfonooctové nebo s trimetyleserrem kyseliny ' iosfonooctové a po následné redukci litiumaluminiumhydridem se získají sloučeniny obecného vzorce II, isomerní vzhledem k dvojné Vazbě, které se pak popřípadě mohou od sebe odddllt.

Příprava iosfonátů obecného vzorce VI se provádí známým postupem reakcí aniontu dineeylesteru kyseliny meeyliosionové s esterem obecného vzorce X

D-E(X), kde

D, E, R4 mej výše uvedeným význam a

Rg znamená alkylovou skupinu s 1 ež 5 atomy uhlíku, který lze popřípadě připravit z -příslušného esteru«kyyeliny malonové elkylací halogenidem obecného vzorce XI hal - E - R₄ (XI), kde ~ hal znamená chlor nebo brom a

E a H₄ - maaí výše uvedený význam, a následnou dekarbaakkoyllac. Ester obecného vzorce X je dostupný popřípadě i z karbozxylové kyseliny obecného vzorce XII

HO - C - D (XII),

II o ’ kde

D - má výše uvedený význam, elkylací halogenidem obecného vzorce XI a následnou -esterli-kací.

Sloučeniny obecného vzorce III, použité jako výchozí látky, je'možno připravit např. tak, že se· o sobě známým způsobem redukuje ester oTnegs-hslogenkarbooxrlové kyseliny obecného vzorce XIII hal - XCH₂)n - coor_q (XIII), kde hal·a n mej výěe uvedený význam a

Rq znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, di^:isbl^uyy^l^i^]^Wi^i]^i^w^ly^d^x^:^<^(^m ze vzniku příslušného aldehydu, načež se známým způsobem ketaluje alkoholem.

Sloučeniny vyrobené způsobem · podle vynálezu působí snížení krevního tlaku a mmaí ironnhhOSlatační účinek. Jsou rovněž vhodné pro inhibici shlukování trombocytů. Proto představují tyto nové deriváty karbacyklinu obecného vzorce I cenné farmaceutické účinné látky. Kromě toho vykaz^í při podobném spektru · účinnost, jaké mai příslušné prostaslmdiny, vyšší specifičnost a především podstatně déle trva^cí účinnoot. V porovnání s prostaglandnnem Ig mmaí větší stabilitu. Vysoká tkáňová specifičnost těchto nových prostaglandinů se projevuje při zkoumání · orgánů s · hladkým svalstvem, jako je například ileum moočete nebo izolovaná trachea králíka, kde·lze pozorovat podstatně nižší stimulaci než při aplikaci přírodních prostaglandinů typu E, A nebo F.

Nové analogy karbaprootaglandinu maaí vlastnosti typické pro prostacyklin, jako je například snižování periferního arteriálního a koronárního vaskulárního odporu, inhibice shlukování trombocytů a rozpouštění shluků krevních destiček, ochrana buněk myokardu a tím snižování systeeického krevního tlaku, aniž by se současně snižoval tepový objem a koronární prokrvení; léčení záchvatu mrrvice, profylaxe a terapie koronárních srdečních onemoocnšrí, koronární trombózy, srdečního infarktu, onemocnění periferních tepen, arteriosklerózy a trombózy, profylaxe a terapie ischemických záchvatů centrální nervové soustavy, terapie šoku, inhibice b^<^i^c^íhoon^:tri£cc, inhibice sekrece žaludeční k^^s^^<^^Li^ny, ochrana buněk žaludeční a střevní sliznice, ochrana buněk jater a pankreatu, lntialergicOě vlastnooti, snížení plicního vasku^^ího odporu a plicního krevního· tlaku, podpora prokrvení ledvin, pouuití místo Heparinu nebo jako pomocného prostředku při dialýze s hemofíitraci, uchovávání konzerv krevní plazmy, zejména konzerv krevních destiček, inhibice porodních stahů, léčení těhotenské toxicity, zvýšení prokrvení mozku atd. Kromě toho mjí nové deriváty karbacykkinu, vyrobené způsobem podle vynálezu, lntiρroSiierativií a prooiprůjmové vIisSíooSÍ. Karbbprootaglandemů podle vynálezu je možno používat i v Ooebinaci například s blokátory nebo diuretiky. .

Denní dávka těchto sloučeni-n, poSSvvjí-li se lddkkýrn pacientům, činí 1 až 1 >00 ja^gOg.

Jednotková dávka pro farmaceutický vhodný nosič · činí 0,01 až 100 eg.

Při iritrlveiózní injekci neuspaným hyperton^ým krysám v dávkách 5, 20 a 100(u&/kg tělesné hmotnost vykazuuí sloučeniny podle vynálezu silný a déle trva^cí účinek snižující krevní tlak, než je účinek prostaglanSinu Eg a Ag, aniž vyvolávaj průjmy jako rrostlglliSii Eg nebo srdeční arytmii jako rrostlgllidii Ag.

Při intrevemzní Inje^i nar^ootisovетlýe toáHkům jeví sloní*^podle vynálezu v ^porovnání s rrostaglaidiiy Eg^ Ag silnější a déle · trva^cí snížení krevního tlaku, aniž ovlivňují jiné orgány s hladkým svals^^me nebo jejich funkci.

Pro parenterální aplikaci se pouužvají sterilní, i-n^kov^e^é, vodné nebo olejové roztoky. Pro orální aplikaci jsou vhodné například tablety, dražé nebo tobolky.

Vynález popisuje proto- i léčiva na bázi-sloučenin obecného vzorce I a obvyklých pomociých - látek a nosičů·

Účinné látky, vyrobené způsobem podle vynálezu, mají sloužit spolu s obvyklými pomocnými látkami, známými pro výrobu galenických léků, například k výrobě preparátů snižujících krevní tlak· *

Přikladl (5E)-(16R)-2-dekarboxy-1a, 1 b-dihomoo2-forrmy-16-metyy-3-oxe-1'8,18,19,19-tetradehydro-óe-karbaprostaglandin Ig

K roztoku 700 mg 2-/(E)-11S,5S,6R,7R)-7-(tttaalyrdropyran-2-yloxr)-6-|;(E)-(3S.,RS)-4-meeyy-3- (tetr ahydroppy rn-2-yloxy) ok t-1 -^-6-1^13 bicyklo [(jljO^oktan-l-yliden/eten-1-olu v 15 ml tetraíydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 77 mg 55# suspenze hydridu sodíku v minerálním oleji a směs se míchá - v atmosféře argonu- 30 minut při teplotě 24 °C· Pak se přikape roztok 1,15 g 2-(3-btonpгtoyУl-1,3-dioxolanu v 7 ml tetralydr obranu a směs še zahřívá k- varu pod zpětným chladičem 21 hodin v atno80éřt- argonu· Po skončeném zahřívání se směs zředí éterem, promuje vodou do neutrální reakce, - yyi^i^i^:í sinaném horečnatým a odpaří za sníženého tlaku· ChromorooptaOovaním zbytku ne tilikrgtlu se - za použžtí stosi hexanu s - éterem (7+3) získá 480 mg oxe-sloučeniny, která se míchá 16 - hodin ^při te^plot^s 24 °C se 4⁰ ml sm°si kyseliny octové s vo^dou a tetreltydrofuranem (⁶5+35-+10)· Pak se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a Zbytek se chromeáoogra^je na -silikagelu· Použitím směsi - ^y^o^á^ s hexanem (4+1) se získá 270 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje·

IC (CHCj): ^- 3 600^, 3 420 (ai^^toiý^, 2 970 ^, 2 86^ 2 730^, 1 725^, 1 ^- 603^, ЭТ0 c·’.

2-(3-bronoPtppl)-ΉЗ-dioxolro, použitý pro výše popsanou ttttiOiiaci, se připraví takto:

K roztoku 9,6 g kyseliny brommOáelné ve 595 ml toluenu se pomelu při teplotě - -70 °C přikape 50 ml 1,2 M roztoku dii80butytLUnmOnUuneydridu v toluenu, směs se 15 minut míchá při tedotě -70 °C, načež se přikape 10 ml isopropylalkoholu a - 25 ml vody. Reekůní směs se míchá 2 hodiny při teplotě -oíítnosti, pak se sfiltruje, filtrát se vysuěí síranem hořečnatým a zahnutí ze sn^ížt^n^éeo tla^ při tepLoto ²⁵ °C. Zbytek se rozpuutí v 500- ml toluenu, k roztoku se přidá 10 ml ^у^оз^^^ a 100 mg - kyseliny p-tolueO8U10onové a sm&s se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a odlučovačem vody· Poté ss reakční směs zředí 500 ml éteru, protřepe nejprve 5% roztokem hydrogenaheičitθnu sodného, pak třikrát - vodou, - organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zahuutí ze sníženého tlaku při teplotě 30 °C· Deetilací zbytku ze tlaku 80 Pa při teplotě 43 až 45 °C se získá 6,8 g 2-(3-btoopPtppУ)-1,3 dioxolenu v podobě bezbarvé kapaliny· .

Příklad - 2 (5))-(16R)-1 θ,1b-dieomo-166motyУ---oxθa·|8_>18,19,19-teta8de^ydro-6a-karbtpt08taglrodio Ig

K roztoku 500 mg aldehydu, připravenému podle příkladu 1, v 5 - . ml pyridinu se přidají 2 ml anhydridu kyseliny octové a směs se nechá stát 18 hodin při teplotě místnost· Pak se zahuutí za sníženého tlaku, vzniklý Hj^-diacetát se rozpuutí ve 25 ml acetonu a k - roztoku se při teplotě 0 °C přikape 2,1 ml Jonesove činidla· Pak se směs - 30 minut míchá při teplotě 0 °C, přidají se 2 ml isoptopylrlioeolu, směs se zředí éteren, protřepe vodou třikrát, vysuěí síranem hořečnatým a odj^f^a^rí za sníženého - tlaku· ChromorooP'θOovaním zbytku - ne sili^gelu za pouuití srnměi hexanu s ttyltcetáeen (1+1) se získá 410 m (5E)-(16W>)-1 a,1b11

-dihomo-1 o-metyl-3-oxa-1 8,18,19,1 9-tetr8dehydro-6a-karbaprostaglandin Ig-11 ,1 5-diacetátu v podobě bezbarvého oleje.

IČ spektrum: 3 650, 3 400 (široký), 2 960, 1 730, 1 600, 1 245, 968 cm^-'.

К odštěpení ochranných skupin se 410 mg výše uvedeného 11,15-diacetátu míchá ve ml metanolu 16 hodin při teplotě 24 °C s 520 mg uhličitanu draselného. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, okyselí 10% roztokem kyseliny citro'nové na pH 4, extrahuje třikrát metylenchloridem, promyje dvakrát vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi etylacetátu s kyselinou octovou (99,5+0,5). Tím se získá 305 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IH spektrum: 3 590, 3 420 (široký), 2 960, 2 930, 2 865, 1 720, 1 600, 970 cm^-1.

Příklad 3 (52)-(1 6RS)-2-dekarboxy-1 a , 1 b-dihomo-2-formyl-16-metyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin Ig

Obdobným postupem jako v příkladu 1 se ze 320 mg 2-/(Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-£(E)-(3S,4RS)-4-mety1-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)okt-1-en-6-inylJ -bicyklo[3,3,o]oktan-3-yliden/etan-1-olu získá 125 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IČ spektrum: 3 610, 3 400 (široký), 2 965, 2 860, 2 730, 1 726, 1 602, 968 cm’.

Příklad 4 (5Z)-(1 6RS)-1 a, 1 b-dihomo-1 6-metyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin Ig

Obdobným postupem jako v příkladu 2 se ze 125 mg aldehydu, připraveného postupem z příkladu 3, získá 90 mg (52)-(16RS)-1a,1b-dihomo-16-metyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-óe-karbaprostaglandin Ig-11,15-diacetátu. Po odštěpení ochranných skupin se získá 57 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IČ spektrum: 3 600, 3 410 (široký), 2 960, 2 866, 1 718, 1 600, 968 cm'.

Příklad 5 (5E)-(16RS)-2-dekarboxy-1 a,1b-dihomo-16,20-dimetyl-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro- . -óe-karbaprostaglandin Ig

Obdobným postupem jako v příkladu 1 se z 1,35 g 2-/(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-f (E)-(3S,4RS)-4-mety1-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)non-1-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,03oktan-3-yliden/etan-1-olu získá 610 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarveného oleje.

IČ spektrum: 3 600, 3 410 (široký), 2 967, 2 862, 2 731, 1 725, 1 601, 970 cm‘.

Výchozí látka pro výše v záhlaví uvedenou sloučeninu se připraví takto:

5a) (1R,5S)6R,7R-3,3-etylen^diox^y-7-benzoyloxy-6-[\E)-(3S,4^SS)-3-h^drooxy-4-metylnon-1 -en-6-inyl^]-bicyklo ^]3,3,Oo^ktan

K suspenzi 1,46 g hydridu sodíku (55% suspenze v oleji) ve 130 ml dimetoxyéOeru se při ^tep^lotě 0 °C ^při^ka^pe rozto^k 9,02 ^g dimetylestoru tysBliny. ³-me^ety-2-oxooott--inylfosfonové v ⁶⁷ ml dimetoxyt^oelu a směs se míctó jednu ^h<odinu při teplotě ⁰ °C. Pak se při tepLotě -20 °C ^při^dá rozto^k 9,4 ^g (1R,,5S,⁶R,⁷R)-^-^-ety^nd^x^^benzo^oo^^formyl-bⁱc^yklo ³,3,° oktanu ve ¹³⁰ ml Hmetoxyetanu, směs se mícM ^{1,5 h}o^din^y při toploto -²⁰ °C, načež se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného a třikrát extrahuje éterem. Organický extrakt se ^prom^yje vodou do neutrální reakce, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. CtaOmmaooprefováním zbytku na si^LLk^t^geLLu se za . použití smmsi éteru s hexanem (1+1) získá 9,1 g elfa,betoltlneзycenélu ketonu v podobě oleje.

К roztoku 9,^{1 g t}oho^to -ketonu ve ³⁰⁰ ml mmtanolu se při toploto -to °C po ^stoch ^přid^á 5,2 ^g . laOrium^bor^hydridu a směs se míchá ječlnu hodinu ^při toploto -4⁰ °C. Pak se zředí - éterem, promne vodou do neutrální reakce, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Chrommtogr dováním na sloupci silikagelu ze poouití s^ěií éteru s hexanem se získá nejprve 3,9 g v záhlaví uvedené sloučeniny (podle PG-nnzvvsloví 13alfa-hydroxya jako polárnější složka 3,2 g isomerní 15betá-hydroзχrзloučenily.

Ιδ spektrum 3 600^, 3 400 (široký),· 2 942^, 1 711,, ^- 1 60³ 1 588^, 1 2^ 96Θ^, 947 ™^-', 5^b) ⁽¹R,⁵3',6RJ⁷R)-⁷-^(oetre^^ydro^pyren-²-^yloo^y)-6-^[(E⁾n⁽3³,^4R3)-³-^(oetreh^ydropyraal^--yloxy)-⁴-meO^ylnon-1 -^-⁶-1^1] -^bic^yklo [3·, 3, ^oj o^ktan-3-on

Směs 3,6 g alfa-alkoholu, připraveného postupem popsaným v příkladu 5a, a 1,4 g uhličitanu draselného ve 120' ml metanolu se míchá 16 hodin v atmooféře argonu při teplotě místnosti. Pak se směs zahustí za sníženého tlaku, zředí éterem, promyje roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší síranem hořečnatým a od^í^i^zí za sníženého tlaku. Ztytek po odpaření se míchá 16 hodin při teplotě se 75 ml sm^si kyseliny octové, vody a

Oetrahydrofuranu (65+35*10) a odpaří za sníženého tlaku. Po filtraci zbytku přes silikagel se ze použžtí směěi etylece0Ztu s hexanem (7+3) získá 2,2 g ketonu v podobě - oleje.

Roztok - 2,2 g tohoto ketonu, - 2,4 ml dihydropyranu a 23 mg kyseliny p-toluelзulfonuvé v ⁷⁵ ml- mt^t^l^Len^l^J^Lorⁱ^du se mích^á při toploto 0 °C ³⁰ minut, ^Pak se .- zředí ^éterem^, pro^tře^pe zředěným - roztokem hydrogenlUličitenu sodného, promyje vodou do neutrální reakce, vysuší síranem huřtčlatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 3,4 g ^bis-eotrlh^ydru^pyren^yléttru, který se použžje bez přečištění v dalším postupu.

^IČ spektrum:- 2 9⁶R 2 8⁶5^{, 1 7}38^, 9⁷⁰ cm“'.

5c⁾ 2-/(^)-0 S,3S,6R,⁷R⁾-⁷-^(tttre^lydro^ppгanl2-ylluχ)-^-6^)[E)-(ЗS,4.^R)-^---et^tl-Зз⁾⁽etre-) hydro^pyyaal--ylu^χy)lon-⁾--nl^-6^-I^ll^l-bicyкlu^[з,^3,0Juⁱten-^-з^-lidt]l^/ttenn^u-¹ -ol

К roztoku 8,1 g t^^y^ste^ fosfonooctové ve 170 ml - Ο^^Ι^^^^ι^ se ^při teplotě 0 °C přid^á 3^,5 ^g Oerc.buOytoto drest^ll^élu^, směs se mích^{á 10} minut a pak se k ní - přidá roztok 9 g ketonu, připraveného postupem z příkladu 5b, v 90 ml toluenu, načež se míchá v atmooféře argonu 16 hodin při teplotě místnoosi. Poté se zředí 1 000 ml éteru, protřepe vodou do neutrální reakce, vysuší síranem hořečnatým a o^pi^i^í za sníženéhO-tlaku. Zbytek se přefiltruje přes silikagel za pot^žtí smměi hexanu s éterem (3+2). Při - tom se •získá 8,2 g nenasyceného esteru v - podobě bezbarvého oleje.

Ιδ spmru^ 2 950^, 2 870, 1 700^{, -} 1 655^, 968 cm“'.

Za míchání se k roztoku 8 g výše připraveného esteru ve 280 ml éteru po částech přidá 2,2 g lttuuraeuuminuumhydridu a směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C. Nedtytek tohoto činidle se rozruší přikepávarým etylacetátem, přidá se 12 ml vody, míchá se 2 hodiny při teplotě 22 °C, sfiltruje a odpeiř za sníženého tlaku. Zbytek se chro^mac^og^r^lf^^je na silikagelu za použití suUsí éteru s hexanem (3+2). Jako méně polární sloučenina se získá 2,8 g 2-/(Z)-((S,5S,6R,7R)-7- tetoehydУOprУoa-2-yl0loX-)>-[(E)-(3-,4I))--4mutel-3-/tetoehyddoopyen-2-yloxy)nono1-ene6-inylУ-bicyУloUЗ,3,o0^okten“-“УУiden'eten-1-ulu a 4,2 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě oleje.

IS - s^pektru^m: 3 60() 3 4-0^, 2 942^, 2 86) 1 60() 972 cm~⁽.

P ř íltled 6 (5E)-((6R)-1 a, ( b-dihumuo16,22odimutyl-3-ouaal8,18, (9,( 9-tetradelydro-óa-karbaprostaglandin*2 .

Obdobným postupem jeko v příkladu 2 se ze 380 mg aldehydu, připraveného postupem z příkladu 5, získá 305 mg (5E)-((6))-1a,1b-dihoou-16,20-dimmet-3-ooa-18,l8,19,,9-tetredelydro-6a-kθrbθproutθglandin ^-(l,^ diacetátu.

Po odštěpení ochranných skupin se získá 2(0 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

Ič sp^ektru^m: 3 600, 3 400 (široký) 2 962, 2 865, 1 720, 1 60(, 970 ^crn⁽.

Příklad 7 (5E)-2-dekarbo:xf-(e, (b-dihouoo2-funml-20-mutyl-3-uxe-( 6, (ó-trimetylen-^^J 9, ( 9-tetradetydro-óa-karbaproostaglandin I^

Obdobným postupem jako v příkladu' ( a 5 se z 0,9 g 2- /(E)-((S,5S,6R,7R)---(tetoehy<bř>prУoa---yloxy)-6- £(E)-(3H)--- (tetyahydropyyan---yloxp)-4,4, ^1^17^^01-( -en-6-inyl]-blcyklu[-,-,o]okten---yliden/eten-(-ulu (připraveného podle příkladu 5e ai 5c z ' dimeylesteru tyaaiiny 2-oxθ‘--,--triuetyléxmon-5-in-fO80onové) získá 0,4 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

I^S 3 6^ 3 400 (široký) 2 968 ^, 2 864 ^, 2 7^ ( 725^, ' 602 ^, 970 сш^_(.

látka pro výše ' v záhlaví uvedenou sloučeninu se připraví takto:

7e) ’ 2-/())-((S,5S,6R,7R)-7-(tetrahydroppyoa-2-ylloy)--,4-’triueeyleImoo-1-ee-661iní]-blcyklojj ^,-^,u]uktan-3-yli^den/eten-⁽ -ol

Obdobným postupem jako v příkladu 5c se ze 3 g ((R,5S,6R,7R)-7-(tetrθ^ydoupyyen-2-yluxy)-6-£(E)-(-R)-—-(tetyehydУopyyon-2-yluxy)-4,4-triuetylénnon-(-en-6-iiyl]-bicykloE-»->0)]oktan---onu po chromeao#?afickém dělení Isomerů jako méně polární sloučenina získá 470 mg 2-/(Z)-(1S,5S_|6R,7R)-7-(et0eelУf dooryren-2-yluxy )-4,4-trj^mety]^e^znnon-( -eh-6-inl|-bicyklu[-,-,oUoOtθa---ylideIV'eten-(-ulu a 690 mg v. záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

I^S sj^ktri®: 3 600^, 3 400 (široký) 2 945 ^, 2. 862^, ( 602 , 972 ^cm‘⁽.

Příklad 8 (5E)-1a,1 b-dihomo-20-metyl-3-o'X8-16,16-trimetylén-18,18,19,19-tetrddehydro-6a-karbaprosteglsndin Ig

Obdobným postupem jeko v příkladu 2 se ze 400 mg aldehydu, připraveného postupem z příkladu 7, získá 295 mg (5E)-1 e, 1 b-dihomOo20-·τnetyl-3-oxa-16,16-trimβtylén-18,18,19,19-tetaBdehydro-óe-karbeprostaglandin Ig-H^-diacetátu.

Po. odštípení ochranných skupin se získá 220 mg v záhlaví uvedené sloučeniny - v podobí bezbarvého oleje.

IC spektrum: 3 6^ 3 400 (Široký) 2 96() 2 864 1 721 ^, 1 600^, 970 cm'.

Příklad 9 (5E J^-d^kar bbxyyla, 1 b-dihomo-16,16-dimetll-0-fotml^·3·oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglendin

Obdobným postupem jeko v příkladu 1 a 5 se z 0,5 g 2-/())-(18,58,6R,7R)-⁷7(tetrahyddtspУθn-2-ylosy)-6--(E))(ЗR)-4,4-dimeeyl-3-(tetretydrspyytn--oylosylokt-1-en--6inll]-biclkls[з₎3,o]sktθn-3-yliden/tttn-1-slu získá 0,28 g v záhlaví uvedená sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IC sp^trum: 3 600^, 3 400 . (široký) 2 965^, 2 730^, 1 724, 1 600^, 970 cm'.

Příklad . lo (5E)-1a,1b-dihomo-16,16-dimeeyl-3-oya-18,18,19,19-tetrθdehldto-6t-karbapro8taglandin Ig ''

Obdobným postupem jako v příkladu 2 se z 0,27 g aldehydu, - připraveného postupem z příkladu 9, získá 180 mg (5E)-le,1b-dihsшo-16,16-dimeeyl-3-sxa-18,18,19,19-tetradehydrs-óe-karbaprostaglandin ' Ig-11,15-diacetátu. Po'odštípení ' ochranných skupin- se'získá 120' mg v záhlaví uvedené sloučeniny - v - podobí bezbarvého oleje.

IČ sp^ektrum^: 3 600^, 3 400 (široký^ 2 960^, 2 865^, 1 700^, 1 600^, 971 cm'.

Přikladl! · ’ (5E)-0-deka;tbO2yl-1 a, 1 b-dihomoo2-fortml‘3-oya-16,16,20-^5^^1-18,18,19,1^tetradehydro-óa-karbaprostaglandin

Obdobným postupem jako v příkladu 1 a 5 se z 1,1 g 0-/(E)-11S,5S,6R,7R)-7-(tetra^ydtspyran-2o-loэyl-6-|[(E)-(ЗR)’“4,4-dimetyl-3-(tetrahldropylteL--o-looy)noo-1-et-66iτnΐ|-bicykls[3,3,0]skttn-3-llidtn/ethan-1-slu získá 0,6 g v záhlaví uvedená sloučeniny v podobě bezbarvého oleje. ;

^iC spektrum: ^{3 6}^ ^{3 420 (}Širský)^{, 2 9}64, ^{2 7}30^{, 1 725}, ¹ ÓOR ^{972 cm} '.

Příklad 12 (5E)-1ε,1b-dihomo-3-οχε—Ι6,1ó,20-ycimet^yl-18,18,19,19-tetr8dehydro-Ó8-k6rb8prost8glQndin Ig

Obdobným postupem jako v příkladu 2 se z 0,4 g aldehydu, připraveného postupem z příkladu 11, získá 0,3 g (5E)-1a<,1b-dihomo-3-oxa-16,1 ó,20-trimeeyy-18,18,1'9,19-tetradehydrco-o-karb-pirstaglcndin Ig-11_;15-diecetátu. · l-o odštěpení ochranných skupin se získá 0,22 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IČ s^pekt^rjr: 3 3 400 (Si^c—k;ý)^, 2 9«4 2 864^, 1 721, 1 60(0 972 cm^-1.

Pří klad 13 ' (5E)-(16RR)-2-dekarboxy-18,19-didehydro-1a,1b-dihomo-16,19-dimetyl-2-f-rayl-3--X8-6a-kcrbapro-taglsndin Ig

Obdobným postupem jako v příkladu 1 a 5 se z 0,7 g 2-/(E)-1S,5S,6R,7R)-77(tetraЬ^уор^гусп-²--^^¹ ^^£^)-(3^4^)-4 )⁷7^dimt^y^l-17( ^trahy^opyran-^-^oxy ^kt-^á-die^lj-bicycloQ^^oktan-l-yliden/etan-J-olu z^ká ^0,4 ^g v záhlaví uveden^é s^loučenin^y v podobě bezbarvého oleje.

IČ spektrum: 3 60(0 3 400 (SiMky) 2 966^, 2 732^, 1 725^, 1 60Ц 972 cm“¹.

P-říkled 14 (5E)-1a,1b-dihcmo-16,19-dimeeyl-18_>19-didehydro-3--xa7Óa7karbapгosttglandin Ig

Obdobným postupem jeko v příkladu 2 se z 0,2 g aldehydu, připraveného postupem z příkladu 13, získá 0,14 g (5E))(1a,1b-dihomo-16,19-dimee^yl-18,197didehldyo-(3--xa-6a-kecbaprostaglendin Ig-11,15-diacetáyu. Po odštěpení ochranných skupin se získá 90 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IČ s^pektrum: 3 600^, 3 410 (Si^c·-k;ý)^, 2 960_r 2 860^, 1 720^, 1 601 972 ^cm“k

Příklad 15 (5E)-(16BS )-2-dekerboxy-13 > 14-didehydro-1 e, 1 b-dihomoo---* οιγπ^-- 6-metyl-3--xa-18,18,19,197teΓaade^ydr-76a7karbaprostaglandin Ig

Obdobným postupem jako v příkladu 1 a 5 se z 0,6 g 2-/(E)-(1S,5S,6S,7R) -7-(tetceh^lddc^oylгa-2-y^ll>oy)-6-£(3S,4^RS--^-πmty^l-7-(^yetrah^ldropyym-^--y^lo-y)o^otУa1^l66diinylJ7 -bic^lkl-[^3,3,^oЗ-k^yan-3-yl^iden^/e^ttn-¹7-^lu z^ká ^{0,29 g} v záhlaví uve^dené s^lou^čenⁱn^y v podobě bezbarvého oleje.

IČ spektrum 3 6^ 3 410 (ši^cok;ý)^, 2 966^, 2 ^^, 2 225^, 1 725- ^cm“¹.

Výchozí látka pro výše v záhlaví’uvedenou sloučeninu se připraví takto:

15a) 2-/( E)-11S, 5S, ⁶S,7^R) -7-( te tre^hldr-p^yyan-2-^yl-x^l) -⁶- £(3^S, 4^RS) -4-me^yy1-³- ⁽ ^trah^rop^yran-2-(^yl-x^y)-^kУa ^— ^-diin^J-bi ³,o]okttn-³-^lliden/e^ttn-¹--^l

Obdobným postupem jeko v příkladu 5c*'se z 1,8 g (1R,5S,6S,7R)-77(eeΓahlldCropyran-2-^ll-x^l)-⁶-£(3S,4^Rs)-4-(mt^yll³-teУгah^l<idc^-yrвn-2-^ylo:^oχ(1-dliny^l]-^-ii^cllo--3,3,03235329

-oktan-3-onu po chromátografickém dělení i s cmerů jako méně polární sloučenina získá 380 mg 2-/(Z) - (1S, 5S, 6S ,7R)-7- (tetrehydropyran-2-yloxy)-6-£(3S,4RS)-4-mety1-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)okta—1 ,6-diinylJ-bicyklo [3,3,0] oktan-3-yliden/-etan-1-olu a 610 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě oleje·

IČ spektrum: 3 600, 3 400 (Široký), 2 945, 2 860, 2 225 cm^-’.

Příklad 16 (5E)-(16flS)-13,14-didehydro-la,1b-dihomo-16-metyl-3-oxa-18,18,19,19-tetredehydro-6e-karbaprostaglandin

Obdobným роеtupém jako v příkladu 2 se z 0,4 g aldehydu, připraveného postupem . z příkladu 15, získá 0,21 g (5E)-(l6RS)-13,14-didehydro-1a,1b-dihomo-l6-metyl-3-oxe-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin I₂-11,15-diacetátu.

Po odštěpení ochranných skupin se získá 150 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IČ spektrum: 3 600, 3 410 (Široký), 2 960, 2 864, 2 226, 1 718 cm^-1.

P ř í k.l e ď 17 (5E)-( 16BS)-2-dekarboxy-13‘, 14-didehydro-1 a, 1 b-dihomo-.l 6,20-dlmetyl-2-formyl-3-oxa-18,18,-

19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin

Obdobným postupem jako v příkladu 1 a 5 sa z 0,8 g 2-/(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [(3S,4RS)-4-mety1-3-(tatrahydropyran-2-yloxy)попв-l,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]okten-3-yliden/etan-1-oluzíská 0,42 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IČ spektrum: 3 600, 3 400 (Široký), 2 969, 2 732, 2 227^, 1 724 cm*¹.

Výchozí látka pro výše v záhlaví uvedenou sloučeninu se připraví takto:

17a) 2-/(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-mety1-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)nona-1,6-diinyl]-bicyklo[3,3, o] oktan-3-yliden/etan-1-ol

Obdobný* postupe* jako v příkladu 5c se z 2,1 g (1R,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-L(3S,4RS)-4-mety1-3-(tetrahydropyrén-2-yloxy)nona-1, 6-diinyl]-bicyklo [3,3,0]oktan-3-onu po ohromatografickém dělení isomerů jako méně polární sloučenina získá 450 mg 2-/(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-^( 3S,4RS)-4-mety1 -3-(tetrahydropyran-2-yloxy)nona-1,6-diinylJ-bicyklo[3,3,oJoktan-3-yliden/etan-l-olu a 740 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobá bezbarvého oleje.

IČ spektrum: 3 600, 3 420 (Široký), 2 947, 2 862, 2 223 cm*¹.

Příkladu (5E)-(1 6RS)-13,14-didehydro-la,1b-dihomo-16,20-dimetyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin Ig

Obdobným postupem jako v příkladu 2 se zé 620 mg aldehydu, připraveného podle příkladu 17, získá 340 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-1a,1b-dihonio-l6,20-dimetyl-3-oxa-18_l18,19,l9-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin Ig-11,15-diacetát.

Po odštěpení ochranných skupin se získá 260 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IČ spektrum: 3 610, 3 400 (Široký), 2 962, 2 865, 2 225, 1 720 on’.

Příklad 19 (5E)-2-dekarboxy-13,14-didehydro-1a,1b-dihomo-2-formyl-20-metyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-1o,16-trimetylén-óa-karbaprostaglandin Xg

Obdobným postupem jako v příkladu 1 a 5 se z 0,41 g 2-/(E)-(1S,5S,óS,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy.)-6-[\3S)-( tetrahydropyran-2-yloxy )-4,4-trimetylennona-1,ϋ-diinyl^j-bicyklo [3,3, oj oktan-3-yliden/etan-1 -olu získá 0,18 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IČ spektrum: 3 bOO, 3 400 (široký), 2 96>, 2 732, 2 227, 1 724 cm“¹.

Výchozí látka pro výše v záhlaví uvedenou sloučeninu se připraví takto:

19a) 2-/(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6 - £(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimetylennona-l,6-diinyl] -bicyklo[3,3,θ]oktan-3-yliden/etan-1-ol

Obdobným postupem jako v příkladu 5c se z 3,1 g (1R,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy )-6-[\3S)-3-( tetrahydropyran-2-yloxy )-4,4-trimetyle^znnona-1 ,6-diinylJ-bicyklo[3 ,3 ,0joktan-3-onu po chromátografickém dělení isomerů jako méně polární sloučenina získá 890 mg 2-/( Z) -(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-£(3RS)-3-(tetrshydropyran-2-yloxy)-4,4-trimetyle^zn-nona-1 ,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]oktan-3-yliden/-etan-1-olu a 1 ,3 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IČ-epektrum: 3 610, 3 420 (široký), 2 945, 2 862, 2 226 cm^-1.

P ř í к 1 8 d 20 (5E)-13,14-didehydro-la·, 1b-dihomo-20-metyl-3-oxa-18,18,19,19-tetredehydro-16,16-trimetylén-6a-karbáprostaglandin Ig

Obdobným postupem jako v př. 2 se z 0,42 g aldehydu, připraveného postupem z příkladu 19, získá 0,32 g (5E)-13,14-didehydro-la,1b-dihomo-20-metyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimetylén-6a-karbaprostaglandin Ig-l1,15-diacetátu.

Po odštěpení ochranných skupin se získá 210 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IC spektrum: 3 600, 3 400 (široký), 2 963, 2 865, 2 225, 1 720 cm’.

Příklad 21 (5E)-2-dekarboxy-13,14-didehydro-1a,1b-dihomo-l 6,16-dimetyl-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradetydro-6a-karbaprostaglandin Ig

Obdobným postupem jako v příkladu 1 a 5 se z 0,9 g 2-/(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(eetrahydropyran-22y yoxx )-6-.[[(3S)-4,4-d:Lmetyl-3-(eetaahydropyran-22yyoxx )okkaal ^--Iíí—yl] -bicyklol3,3,0jokenn-3-yliien/etan-1 -olu získá 0,47 gv záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

ΐδ spektrum 3 600, 3 410 (šiTOký), 2 966^, 2 730, 2 225, 1 725 сш“¹. .

Výchozí látka pto výše v záhlaví uvedenou sloučeninu se připraví (ak(o:

a) 2-/ (E)-1lD,5S,6S,7R)-7-( -t etrahydtopxy ^-^-^ox^^-j 3S) ^M-dimety 1-3PXran-2-xloxx)o^kea-1 ^,6-ⁱiin^yl]-bic^yklc ^— ,³,0^co^k·tan-^--^ylⁱden/enan-¹ -o^L

Obdobným postupem jako v příkladu 5c ' se z 2,5 g (1R,5S,6S,7R)-7-(eetrahydtopytan-2-^ylox^y )-⁶-Q 3^S) -4, ^dimeí^-HttUa^oopyran^lo^oHa-^{1 ,6}-ⁱiinyi^]-bic^yklc^(-,3,0]oktan-3-onu po chtommtografickém dělení isometů jako méně polární sloučenina získá 625 mg 2-/(Z)-((S,5S,6S,7R)-7-(eetгaayitop^y yta----Уoxχ ^-[((JS )-4,4-diie t^y 1 —3-( tetaahxdropytan-2-yloxy)okea-1' ,6-iiinyl]-bicyklo[-,-,0]oktan-³-χliie—'eean-1-olu a 1,1 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě oleje.

Ιδ s^pektru^m: 3 600^, 3 400 (ši^ký) 2 946^, 2 865^, 2 225 c^m_1.

Příklad 22 , (5E)-13~, 14-iiiehydro-1 a, 1 6,16-iioét^yl---cxn-(8,18,19,19-tetnθdehyiro-6n-kaybn^osta^aMin ^{Ig x}

Obdobným postupem jako v příkladu 2 se z 0,31 g aldehydu, p^i-ptaveného postupem podle příkladu 21, získá 0,21 g (5E)-1³,14-iiiehyiУO-1n,1b-dihcmo-(6,(6-iiiityl---oxn-18,(8,(9,19-tetnadehyiro-6a-kntbaoroэtaglnniin Ig-(1,(5-iinceeáeu.

Po odštěpení ochtanných skupin se získá 0,14 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbatvého oleje.

IČ s^pektru^m: 3 600^, 3 410 (ši^tcký)^, 2 964^, 2 865^, 2 225^, 1 720 cm“*.

Příklad 23 (5E)-2-dekarboχy-( 3,14-didehydrc-1 a, 1 b-diho!noo--f ocnшlL-з-x8e.[ 8,18,19,19-eθtгaieayiгo-(6,16,20-tyiieeyl668-kθУbaotcseaglaniin Ig »

Obdobným postupem jako v příkladu 1 a 5 se z 0,8 g 2-/())-((1 S,5S,6S ,7^)---te(taaydyo^ppytn-2-^ylox^y )-⁶-(((3))-4,4-ⁱⁱшθtyl —³-^{( e}e^tnal·^yidУO^pytan-2-^ylox^y)nona-^{1 ,6}-^.1—yl] -bic^yklcf³,³,0^OoOten-³l^-Уiiern'etnn-[-cL.u z^^ká 0^,3^^{1 g} v záhlaví uve^den^é slou^ni-ny .

v podobě bezbatvého oleje.

Ιδ s^pektru^m: 3 6^ 3 420 (široký^ 2 965 2 730¼ 2 226^, 1 724 cm”¹.

Výchozí látka pro výše v záhlaví uvedenou sloučeninu se připraví takto:

a) 2-/ (E) -(! S, 5S, 6S,7R)-7-(te tsahydropyran-2-yloxy )-ó-/(3S)-4,4-dime tyl-3-(tetrehydro^pyran-2-ylnx^y)nona-1 ,o-diinyl]-bit^yklo/3,3 jO^okitan-^-^iden/etan-¹ -ol ' .

Obdobným postupem jako v příkladu 5t se z (,3 g ((R,5S,6S,7R)-7-(ettrehydrophtan-2-^hlox^y)-ύ-((ЗS)44,^--dimetylзЗ-⁽tetra^yydro^pyta--2-yloxy)п-п--1⁽6-^-11^—hj-bityklo[3,³,θ]oktan-3-onu po chrumatografickém dělení isomerů jako méně polární sloučenina získá 300 mg 2-/^)-(^,55,63,7^)-7-( tedatydro^rran-^-y loxy ⁾-6^- £( ^3S)-4·, 4-dime^tyl-3-⁽ tetrah^ro^ran-2-ylox^y)nona--⁽ ^-di.irtylj-bteykter.^3,3 j^otean^-yH-den-ute a 43⁰ mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě oleje.

IČ ^dtrur: 3 610, 3 400 (široký) 2 945, 2 365, 2 225 сш^-(.

Příklad 24 (5E)-13,14-didehydro-1a,(b-dihomouЗ-oxa-(r,1r,19,(9-tetrθdehhdrπ-16,(6,20-trimetyl-6el8rbapptπtθglandi- Ig

Obdobným postupem jako v příkladu 2 se z 0,(6 g aldehydu, připraveného postupem z příkladu 23, získá 0,( g ^E^^J^didehydro-! 8,1b-dihπш0π--oπθal1rl 8,(9,19-tetr8dehhdtπ-16,(6-20-trimethl-oa-karbaprostagle-di- Ig-1(,15-diatetátu.

Pu odštěpení ochranných skupin se získá 60 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IČ apekctiw 3 600⁶ 3 400 (široký) 2 965⁶ 2 Г64⁶ 2 224⁶ ( 7(8 cm^.

Příklad 25 (5Σ)-(16R)-2-dek8aboπ^yh18, ( b-dihπmOπ-5fluor-2-fπгm^yh-1 ó-mee^yh-3~πx8-1r,ιr,19,1 9-tetredeh^ydro--κ.-karbεpptπS(зgle-din Ig

К rozteku 420 m.g ²-/(^z)-(1

-4-rme^y].-3- (^tetrαh^hdrπ^phte.n-2-^ylπx^{h )}o^kt-^⁽ -en-ь-:ш^у1^]-Ь}.с^у11п ^[3,3 ,⁾]π^kten-³-^ylⁱde]-'^/-²-í^uoretan—⁽-ote v ^r ml tetrch^ruf uranu se ^při’^te^plo^tě 0 °C přidají 42 mg 55% sus^penze tydrteu sedí^ku v mineráteím olejⁱ ε směs se míchá ³⁰ minut ^při tepote ²⁴ °C v atoooí^e argonu. Pak se přikope roztek _630 mg 2-(3-brompropyX)—( ^-dioxolanu v 8 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v atmooféře argonu 20 hodin. Poté se zředí éterem, prumj vedou dn neutrální . reakce, vysuší síranem · hořečnatým a odpaří ze, sníženého tisku. Chrornatografuváním zbytku na siHkagelu se ze použití směsi hexanu s ^éterem (3+²⁾ zte^ 3⁴⁰ mg oxaslou^če-i^{—y k}ter^á se pa^k míchá ⁽6 ^hodin ^při teptotě 24 °C se 30 ml směěi kyselily, octové, vudy a tetrahydrnfuranu (65+35+10). Pu odpaření ze sníženého tlaku a pu chromaáografuvání zbytku na siHkogelu se za pouužtí směěi e^l^etát^ s hexanem (4+() získá 280 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v pudubě bezbarvého oleje.

IČ spektrum 3 600⁶ 3 420 (široký) 2 960⁶ 2 930⁶ 2 870⁶ 2 730⁶ ( 730⁶ ( 603⁶ 970 ^cm^-(.

Příklad 26 ( 5Z)-(16Ř>)-1 e.,1 b-dihorno-5-fluor-16-mety 1-3-oxa-18,18,1'9 J^tetradehydro-óe-karbaprostaglandin Ig

Obdobným postupem jako v příkladu 2 sa za 205 - mg aldehydu, připraveného postupem podle příkladu 25, získá 110 mg (5Z)-(16R)-1 s, 1b-dihomoo55-iuor-l6-oeey1-3-oxa-18)18,19,195terredelydro-6a5karbaprostagland:in Ig-11 ,15-diacetátu.

Po odétépení ochranných skupin se získá 78 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

Příklad 27 (5Z)-(16RS)-2-dekarboxi-1 a, 1 b-dihomo-16,20-diineey1-5-fluor-25f o rmy1-3-oxa-18,18,19,19-УθУredeh1dto-6a-karbapro8Уaglandin Ig

Obdobným postupem jako v příkladu 25 se ze 610 mg 2-/((E)-1l)>5^)>6^^Ri^7R)-7-(^,^et:^i^?ydropyran-2-y lo^QT) -⁶-[(3S,4RS ^4-mety I-³- ^šaayydrop^an^-^ox^ non-¹ -en^-iiylJ -Hc^lo[l^iOjoktan-l-yliden^-fluoretan-l-olu zís^ká З⁷⁰ mg v z^áhlaví uveden^é sloučenin¹ v podobě bezbarvého oleje.

Ιδ epektrum^: 3 610, 3 400 (Siroty) 2 963^, ₁ 2 930, 2 868^, 2 731, 1 630^, , 1 602^, 971 cm¹.

Pí íklad 28 (5Z)-(16R)-11a, 1 b-dihomo-16,20-dioeay1-5-fluot-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosteglandin Ig

Obdobným postupem ' jako v příkladu 2 se ze 239 mg aldehydu, připraveného postupem z příkladu 27, získá 125 mg (5Z)-( 16RS)-1 a, 1 b-dihomo-16,20-dioeay1-5-fluot-3-oxa-18,18,-

19,19-tetrad1hy0-6r6artarb8tгo8tar-en-in I2-11,15-diacetátu.

Po odStěpení ochranných skupin,se získá 85 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

Ι^δ epektrom^: 3 . 600^, 3 410 (8i^roký), 2 965^, 2 930^, 2 870^, 1 720^, 1 602^, 970 ^cm^_1.

Příklad . 29 , (5Z)-2-dekarboxy-1a,1b-dihomo-55-luor-2-fotmy1-20-oeey1-3-oχa-18,18,19,19-teУradeh1dtO5 -16,16-УrimeУ1lén-б8-^karbaptostaglandin Ig

Obdobným posyupem jako v příkladu 25 se ze 390 mg 2-/(Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(aetralydropyrθn-^--yloo^χr)-⁶-[(E⁾-(ЗR⁾-3-(ettr8Уydrop^ltan-2-^llox^l)-4,4-^trimθ^ly^ae^ZInlon-1 -bicyklo^,3^0] okУan-5з^-1idβIn'-2-fluotatan-15O^lu zís^{ká 165} mg v z^á^la^:£ uve^den^é slou^čenin^y v podobě bezbarvého oleje.

Ιδ 4pektram^: 3 600^, 3 410 (Siroty), 2 965, 2 93^' 2 870^, 2 730^, 1 630^, 1 . 601 970 cm¹.

Příklad 30 (5Z)-1a,1b-dihdmOd55fljor-20-met^yl-3-dУj-18,18,19,19-tet.radθh^ylrrd18,18-trioeeylén-6э-karbaprdstaglaodio

Obdobným postupem jako v příkladu 2 se ze 190·mg aldehydu, připraveného postupem z příkladu 29, získá 105 mg (5Z)-1a,1b-dihdmOd55-ljor-20-mot^yl-3-oУЭ-18,18,19,19-terradehydrd-16,16-trioetylen-6a-karbjirdstailaodio Ig-11,1 5-discetátu.

Po odštěpení ochranných skupin se získá 70 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IC ^spektru^m: 3 600, 3 400 (široký) 2 965^, 2 930^, 2 870, 1'718, 1 602^, 970 cm¹.

Příklad 31 (5Z)-2-dekarbooyi-1 a, 1 b-dihomo-16,16-dLoeetll5-fljor-2-fd:lrml-2-ox8a18,18,19,1 9-tetredelhydro-6e-karbappodtθglaodin Ig

Obdobným postupem jako v příkladu 25 se z 0,6 g 2-/(Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(tera8hydrd^ran^-¹^^ )-6-[\E)-(3R)-4 ,4--1^ο^1-3-⁽ totrah^ro^ran-^-yloy¹ )o^kt-1 -eo-⁶-ⁱo^yO^] -^bic^yklo[3,3,0]oOk8aoЗ-^yУOdden/·2-fOjdretao-1-dlj získá 0,27 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

Ιδ докИнт; 3 610, 3 420 (široký), 2 966^, 2 930, 2 868, 2 732^, · 1 730, 1 602, 971 ^cm_1.

Příklad 32 .

(5Z)-l a, 1 b-dihomo-16,16-dioetyl-5-fludr-3-dxe-18,18,19,19-tetradehydrd-6a-kerbairos tagland^ Ig

Obdobným postupem jako v příkladu 2'se ze 220 mg aldehydu, připraveného postupem podle příkladu 31, získá 120 mg (5Z)-1a,1b-dihdmo-16,16-dioeeyl-5-fljdr-3“dxa-18,18,19,19·-tetrjdetydro-ba-karhappootaglandin Ii-11,15-discetátu.

Po odštěpení ochranných skupin se získá 92 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IČ 3 600^, 3 410 (široký) 2 964, 2 931, 2 870, 1 720^, 1 601, 971 »’’.

P ř í k 1' a d 33 (5Z⁾-J-de^karboo^yil8^a1 Ъ-dihomo-55f^fuor-2-^fdro^ol-3-dxe-¹8,¹8,^19,1 ^tetoadetydrd-l 6^,16^,2⁰-trioetyl-6a-^k8rbairdstagljodio Ig

Obdobným postupem jako v příkladu 25 se z 0,7 g 2-/(Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(terr8dydrd^plran---^ylΰx^yl-б-£(^E)-⁽3R)-4^,4-dⁱoet^yl-3-(t1^raah^ydrd^iyr8n-2-^yld:yl)oon-18eeo6-^-ιn¹⁰-bic^yklo[3^,3,0^]dk1eo-3-^yliden^/-2-fjuc)ret jO-1-d^o u z^ís^{ká 0,38 g} v záhlaví uve^né slou^oín¹ v podobě bezbarvého oleje.

iC e^k-trum: 3 610, 3 400 (široký) 2 965^, 2 930, 2 870, 2 730^, 1 730, 1 601 , 970 cm“¹.

Příklad 34 (5Z)-1 c, 1 b-dihomo-5-fluoi'-3-oxo-18,18,19,19-tetrBdehydro-16,16,20-trimetyl-6e-karbaprosteglandin Ig ·

Obdobným postupem jako v příkladu 2 se z 0,3 g aldehydu, připraveného postupem z příkladu 33, získá 0,16 g (5£)-1o_>1b-dihomo-5-fluoor3-ooa-18,18,19_l18-eetraeeíydro-16,16,20-trimetyl-6Éj-k8rbaprosteglGndin Ig-11,1 5-diaceeáeo.

Po odštěpení ochranných skupin se získá 0,12 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IČ s^pektru^m: 3 6Ю, 3 400 (ši^ký) 2 965^, 2 868, 1 720^, 1 602, 971 cm^-1.

Příklad 35 (5)-(16H)-2-dekarbo:xy-o13,14-didehydro-1a, 1 b-dihomoo---luor-2-f orml-16-oetyl-3-oxa-18,18,19,l9-eetredee^ydro-6a-kerbapгoseanglвndin Ig .

Obdobným postupem jako v příkladu 25 se z 0,41 g 2-/(Z)-(1S.5S,6S,7R)-7-(tetreУydoopyran-2-^ylox^y)-6-[33S ,41^) -4-oet^yl-3-^{e t}e^taeУydro^pytθn-2-^ylox^y)okte-1 ,6-^ίι^1] -bic^yklo^[3,³,0]oktanз-з^ylideIV'-5-floottean-1-olu získá 0,2 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IČ 3ρΛίϊ4°: 3 600, 3 410 (široký^- 2 966, 2 731» 2 22^ 1 727 ^cm“’.

Příklad 36 (5)-( 16 RS) -13,14-did©hydro-! a, 1 b-dihomoo-5-iuor-16-mete'У-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6e-karbaprostaglandin I₂

Obdobným postupem jako v příkladu 2 se z 0,2 aldehydu, připraveného postupem z . příkladu 35, získá 0,1 g (52)-(16H)-13,14-didθleddto1_θ,l1bdiheoo-5-ffuor--6-mot^yl--зooe--8,,8,1t₁,19-tetdade6ydko-6a-ptrbaprostaglendin Ig-11,15-diaceeáeo. .

Po odštěpení ochranných skupin se získá 70 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IČ 8ρΛ1ϊ4°: 3 620, 3 400 (ši^ký:^- 2 965^, 2 870, 2 225, 1 620 cm¹.

P ř í k 1 a d 37 (5Z) - (164S)-2-dekarbox^y-13,14-di^dehyd]^(^-1 e, 1 b-dihomo-16,20-diteetl-5-fluot-2-fotm^yl-3-ox8-18,18,19,19-tetaθdeeyrdto-6a-katbaprostaglandin I₂

Obdobným postupem jako v příkladu 25 se z 0,7 g .2-/(2)-11S,5S,6S,74)-7-(tetaelyfdto^pyrθn-2-^yloxy)^-6-[(ЗS^,4iS)-4·meeyl-3-(^t>etre^yd^trppyгθn-2-^yloxy)no^na-¹ ,6-diinyl]-bicyklo[3,3,o]okean-3-ylidtn/o2ofluottttno1-olo získá 0,38 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje. · ΐδ spektrum: ³ 6^ ^{3 4}°0 široký), 2 9^ 2 ⁷30^, 2 225^, 1 728 cm¹.

P r ί k 1 a d 38 .

(51) -(1 oK>)-1 3,14-didehydro-1 a , 1 b-dihcmo-16,20-^1пееу1-5-Т1иог-3-оха-1 8,18,19,1 9'“tetredehydíO-óa-karbaprostaglandin Tg

Obdobným postupem jako v příkladu 2 se z 0,35 g aldehydu, připraveného postupem podle příkledu 37, získá 0,18 g (5Z)-(1óH))-13,14-didehidro-1 a^b-dihoinOol^SO-dimetyl.-5-11υοΓ-3-οχ8-18,18,19,19-tetr8dehidoo-6a-kaobaprostaglandin Ig-diecetátu.

Po odštěpení ochranných skupin se získá 0,14 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

Ιδ ^spe'^ktr^u°^: 3 600^, 3 420 (Si^ooký)^, 2 966,. 2 870^, 2 226, 1 718 c^m_1.

Příklad 39 (52) -2-dekaoboxy-13,14-di-deh^^<^i^r^-1s, 1 b-dihomoo--fluor-2-fooom1-20-oeeyl-3-oxa-18,1 8,19,19-te0radehidoo-16,16-trÍTnetyeen-6a-krrbaprostaglandin Ig

Obdobným postupem jako v příkladu 25 se z 1,2 g 2-/(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetгadyIoop^yran-2-^ylox^y )-⁶-^£( ³S )-3-^{( t}e^t^2^E^h^^ydoo^p^3^í^i^-^^-^-^^^lox¹) -4^,4-trime ^ty lermona-¹ , 6-^1^1^1)1 c^i-1o[d^jOjo^an-3-^yl^ejV^-fluooe^n-l-ol.u z:ís^{ká 0,7 g} v záhlaví uve^den^é sloučeni^ v podobě bezbarvého oleje.

Ιδ spektr™: 3 620^, 3 420^, (šiIO^-ý)^, 2 970^, 2 731 , 2 224, 1 .730 «и^-1.

Příklad 40 (5Z)-13,14-diIeh1(Iro-1a, 1 b-Iihomoo--fluoo-20-oot^yl---oxa-1 8,18,19,1 9-tetradehydro-16,16-trioetylén-6θ-kaгbapoosta^gla-Ii- Ig .

Obdobným postupem jako v příkladu 2 se z 0,6 g aldehydu, připraveného postupem podle příkladu 39, získá 0,31’g (5Z)-13,14-Iidehlddгo1a,1 b-dihornoo--fluor-20-mee^yl-3-oxa-18,1 8,-

19,19-teadedidooro-l6,16-trioetylén-6a--arbapdosta^gla-din Ig-11,15-diecetátu.

Po odštěpení ochranných skupin se získá 0,25 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbaového oleje.

IČ speki^:^i^^m: 3 620^, 3 425 (širo^-ý)^, 2 968 ^, 2 .870^, 2 225^, 1 720 cm¹.

Příklad 41 (5Z)-2-dekaobox^y-13,14-didehyddo-1a,1 b-didomo-16,166-dnot^y1-5-fluod-2-foomo1-3-oxa-18,18,19,1t-tetгsd1dr0ro-ύ--Γbгbεprostθgeenein Tg ;

Obdobným postupem jako v příkladu 25 se z 1,4 g г-/))-!)^^,⁷^-⁷-^^!!!™p^yran-2-^ylox^y)-b-J(3S )-4,4-Iioee^yl---(teΓradydoop^yran---^y1ooχ) oO-t-1166^dIie^ylJ -bicykloΓз_ι-,ojo-tan-3-^yliIen/-2-fluooetae-1-olu získá 0,65 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbaového oleje.

IČ ^spek:tru^m: 3 600^, 3 420 (široký) 2 97O^, 2 9Ж 2 865^, 2 7^ 2 225^, 1 730 cm^-1.

Příklad 42 (5Z)-13,14-didehydro-1e,1b-dihomo-16,16-dimetyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19 >19-tetradahydro-6a-karbaprostaglandin Ig

Obdobným postupem jako v příkladu 2 se z 0,4 g aldehydu, připraveného postupem podle příkladu 41, získá 0,22 g (5Z)-13,14-didehidro-1a,1b-dihomo-16,16-dimeeyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin Ig-didacetátu.

Po odštípení ochranných skupin se získá 0,18 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobí bezbarvého oleje.

Ιδ ^ektrurn: 3 600, 3 420 (δitoký)^, 2 970, 2 870^, 2 224, 1 718 c^m_1.

Příklad 43 (5Z)-2-dekerboxy-13,14-didehldro-1a,1b-dihomo-5-fluoг-2-fotmyl-3-oxa-18,18,19,1 9-tetradθlqlrto16,16,20-trimetyl-6a-katbaptostaglandin Ig ·

Obdobným postupem jako v příkladu 25 se z 0,7 g·2-/(Z)-(1S,5S,6S,7Ю-7-(tetaθh1dto^pyran-2r^y lox^y) -⁶- ^£(3S) -4,4-^dimet^y 1-3- ('t-etrah¹ drop^y ran-^^ox^ nona-^{1 ,} o-dii^l] -bi c^yklo^,3,O⁰]oktвn-3-^ylide;n^/-²-fl·uoteten-¹-o^lu získiá ^0,3 ^g v z^áhlaví uveden^é slou^Kny v podobí bezbarvého oleje.

Ιδ ^ektrum·. 3 600^, 3 420 (ši^to'^ký)^, 2 968^, 2 932^, 2 864^, 2 730^, 2 225^, 1 730 cm^-’.

Příklad 44 (5Z)-13,14-didehydto-1 a, 1 b-dihomoo-5fiuor-3-oxa-18,18,19,1 9^€>ϊγε(^^^-16,16,20-trimetyl-óa-karbaprostaglandin Ig

Obdobným postupem jako v příkladu 2 se z 0,3 g aldehydu, připraveného postupem·podle příkladu 43, získá 0,14 g (5Z)-13,14-dideh^ydro-lB,lb-dihomoo-5-·luort--oxaa18,l 8,19,19-tetradehydro-l 16,16,20-trimet1l-úθ-kθrbaptoataglandin Ig-11 ,1 5-diacetátu.

Po odštěpení ochranných skupin se získá 0,1 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje. ³

Ιδ ^ktru^ 3 605^, 3 · 420 ^iroký), 2 970, 2 870^, 2 225^, 1 720 cm^-’.

Příklad 45

Metres ter (5E)-( 16R) )—1 a, 1 b-dihomOol16llmey1-3-oxa-18,18,19,19-tetaвdθ^ydto-6a-katbaprostaglandinu Ig

K·roztoku 60 mg (5E)-(16RS)-18,1b-dihomo-l16met^yl--з-oetl8,18,19,19-tetredeh1dro-6ε-kat^bapro8ta^glandinu ^Ig v 10 ml ^chloraetanu se při teplotě 0 °C ^přika^pe éteric^ rozto^k diazometanu·až do · trvalého žlutého zbarvení. Po 5 minutách se směs · odpaří za sníženého tlaku a zb^ytek se chromaaoogrlfujt na ailikagtlu. Použitím směíi etylecetát^u s hexanem (4+1) se získá 40 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobí bezbarvého oleje.

Ιδ ^dktrum: 3 600^, 3 400 (δi^toký)^, 2 960, 1 740^, 974 cm^-’.

Příklad 46 (5E)-(16fíS)-1a,1b-dihomo-16-metyl-3-oxa-18,18,19,1 9-tetr^hydro-oa-karbaprostaglandin

-karboxamid

105 mg (5E)-(16RS)-1e,1b-dihomo-1ó-metyl-3-oxa-1 8,18,19,19-tetradehydro-Ó8-karbaprostaglandinu I^ se rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu o ke vzniklému roztoku se při teplotě 0 °C přidá 40 mg trietylaminu a 45 mg isobutylesteru kyseliny chlormravenčí. Po uplynutí 1 hodiny se při teplotě 0 °C zavádí plynný amoniak po dobu 10 minut, načež se reakční směs ponechá stát 1 hodinu při teplotě 24 °C. Poté se zředí 30 ml vody, třikrát extrahuje vždy 30 ml metylenchloridu, spojené organické extrakty se protrepou 20 ^1 roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Chromá tograf ováním zbytku na silikagelu za použití směsi metylenchloridu s isopropylalkoholem (9+1) se získá 78 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě oleje.

ΐδ spektrum; 3 610, 3 540, 3 400 (široký), 2 960, 1 670, 975 cm \

Příklad 47 (52)-(16KS)“1a,1b-dihomo-5-fluor-16-metyl-3-oxa-l8,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin 1^-(2,3-dihydroxypropyl)amid

195 mg (52)-(16RS)-1 a, 1 b-dihomo-5-fluor-1 b-metyl-3-oxa-l 8,18,19,1 9-tetradehydro-óa’-karbaprostaglandin Tg se rozpustí v 5 ml acetonu a ke vzniklému roztoku se při teplotě 0 °C přidá 60 mg trietylaminu a 75 mg isobutylesteru kyseliny chlormravenčí. Po 20 min se přidá roztok 260 mg 1-amino-2,3-dihydroxypropanu v 8 ml acetonu a 8 ml acetonitrilu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C. Pak se odpaří za sníženého tlaku, zředí metyléhchloridem, protřepe malým množstvím roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Chromátografováním na silikagelu se za použití směsi metylenchloridu s isopropylalkoholem (8+2) získá 160 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IČ spektrum: 3 600, 3 400 (široký), 2 935, 1 645, 974 cm^-1.

Příklad 48 (4-fenyD-fénacylester (52)-(16HS)-1 a ,1 b-dihomo-5-fluor-1ó-metyl-3-oxa-l8,18,19,1 9-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu Tg

120 mg (52)-(16RS)-1a,1b-dihomo-5-fluor-16-metyl-3~oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu Tg se rozpustí ve 3 ml acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá 90 mg w-brom-4-fenylacetofenonu a 1 ml trietylaminu. Směs se ponechá stát přes noc při teplotě mítnosti. Pak se přidá 100 ml éteru, dvakrát protřepe vždy 10 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Čištění se provede preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelových destičkách, které se vyvolají etylacetátem. Získá se 128 ml v záhlaví uvedené sloučeniny.

iC spektrum: 3 610, 2 940, 1 740, 1 703, 1 602, 974 cm’.

Příklad 49

Tris-Λhydroxymetyl)aminometanová sůl (5E)-(16RS)-1 a,1b-dihomo-16-metyl-3-oxa-1 8,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu

К roztoku 185 mg (5E)-(16RS)-1a,1b-dihomo-16-metyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-kerbaprostaglandinu ve 35 ml acetonitrilu se při teplotě 70 °G přidá roztok 60 mg tris-(hydroxymetyl)aminometanu v 0,2 ml vody. Směs se za míchání nechá zchladnout, po uplynutí 16 hodin se rozpouštědlo slije a zbytek se vysuší za sníženého tlaku. Získá se 160 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě voskovité hmoty.

Claims (1)

1. Způsob výroby derivátů 3-oxa-óa-karbaprostaglandinu I₂ obecného vzorce I ve kterém (CH₂) η — С R.· I ^{z 1} (I), znamená atom vodíku nebo atomy uhlíku nebo zbytek zbytek OR₂> kde H₂ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 nebo

   - CH₂- znamená znamená zbytek NHR^, kde

   3 nebo 2,

   R^ znamená vodík nebo 2,3-dihydroxypropylovou skupinu, znamená atom vodíku nebo atom fluoru, znamená znamená skupinu -CH₂-CH₂-, trans -CH*CH- nebo -C=C-, volnou nebo funkčně přeměněnou skupinu CH3 nebo volnou nebo funkčně přemě- é OH něnou hydroxymetyle^znovou skupinu, přičemž hydroxylová skupina může být vázána v poloze alfa nebo beta, znamená skupinu -C-CH^- nebo přímou či rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy чснр>_т uhlíku,

   m.

   znamená

   1 , 2 nebo 3, přímou vazbu, skupinu -C=C- nebo skupinu -CR^=CRy, kde každý ze symbolů R^ a znamená

   Ry, které se od sebe liší, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, л₄ znamená alkylovou skupinu s I ež 4 atomy uhlíku, znamená volnou nebo funkčně přeměněnou hydroxylovou skupinu, a v případě, že R^ znamená atom vodíku, jejich solí s fyziologicky vhodnými zásadami, vyznačující se tím, že se sloučeina obecného vzorce II

   CH₂OH cx (II)» ve kterém

   X, ^4> V, O, E mají výěe uvedený význam, éterifikuje, popřípadě po chránění přítomných hydroxylových skupin, halogenketelem obecného vzorce III (III), ve kterém hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu, každý ze symbolů Rq a znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo βθ a

   R^ znamenají společně kruhotvornou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, a n má výěe uvedený význam, v přítomnosti zásady a vzniklý ketal se rozětěpí kyselinou, a popřípadě se pak v libovolném pořadí vzniklé isomery od sebe oddělí e/nebo se chráněné hydroxylové skupiny uvolní a/nebo se volné hydroxylové skupiny zesterifikují nebo zéterifikují ε/nebo se aldehydováiskupina zoxiduje a/nebo se vzniklá volná karboxylová skupina zesterifikuje a/nebo se zesterifikovaná karboxylové skupin© zmýdelní nebo se kerboxylová skupina převede v amidovou skupinu nebo reakcí s fyziologicky vhodnou zásadou v sůl.