CS232719B2 - Method of 6-alpha-carbaprostaglandine derivatives production - Google Patents
Method of 6-alpha-carbaprostaglandine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS232719B2 CS232719B2 CS819138A CS913881A CS232719B2 CS 232719 B2 CS232719 B2 CS 232719B2 CS 819138 A CS819138 A CS 819138A CS 913881 A CS913881 A CS 913881A CS 232719 B2 CS232719 B2 CS 232719B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- group
- free
- yloxy
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 hydroxymethylene Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 27
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-one Chemical compound C1CCC2CC(=O)CC21 ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZNNKIKETRJKQX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetic acid;lithium Chemical compound [Li].OC(=O)CCl SZNNKIKETRJKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N [C-][N+]#N Chemical compound [C-][N+]#N QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGMCUAHRMNAHMY-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethyloct-5-yn-2-one Chemical compound CCC#CCC(C)(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC GGMCUAHRMNAHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 2
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OHXYLFVFSUFWPO-UHFFFAOYSA-M lithium;2-chloroacetate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)CCl OHXYLFVFSUFWPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical class CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N pentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 2
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHOQCEAXPLQECM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1CCC2C(C=O)CCC21 LHOQCEAXPLQECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPVPAMLOUGSZLY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-ethoxyacetic acid Chemical compound CCOC(Cl)C(O)=O BPVPAMLOUGSZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXKMTSIKHBYZSZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCl FXKMTSIKHBYZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLNKLAFDVIRWMA-UHFFFAOYSA-N 3-ethyloct-2-en-2-ol Chemical compound CCCCCC(CC)=C(C)O NLNKLAFDVIRWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylglycine Chemical compound CCN(CC)CC(O)=O SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N N-(2-Carboxymethyl)-morpholine Chemical compound OC(=O)CN1CCOCC1 VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N acetyl isocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=O OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- ZVKZVKWNVILEOS-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)sulfamic acid Chemical compound CC(C)CN(S(O)(=O)=O)CC(C)C ZVKZVKWNVILEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCC1 YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N diethylsulfamic acid Chemical compound CCN(CC)S(O)(=O)=O NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- PZLXYMQOCNYUIO-UHFFFAOYSA-N lithium;hydrochloride Chemical compound [Li].Cl PZLXYMQOCNYUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- KPPQIKYWDKLYMC-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;sodium Chemical compound [Na].CS(N)(=O)=O KPPQIKYWDKLYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- YWXLSHOWXZUMSR-UHFFFAOYSA-N octan-4-one Chemical compound CCCCC(=O)CCC YWXLSHOWXZUMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- BHJHVDDOCMGCDD-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-ium-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)N1CCNCC1 BHJHVDDOCMGCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPBCWHDJJAEBGL-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)N1CCCCC1 VPBCWHDJJAEBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulphonic acid Chemical compound CC(C)S(O)(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Tires In General (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby karbacyklických derivátů. Tyto látky je možno použít jako léčiva.
V DOS č. ' 2 845 770, 2 900 352, 2 902 442, 2 904 655, 2 909 088 a 2 912 409 se popisují (5E)- a (5Z)-6a-kar.baprostaglandinovéll2-analogy. Nomenklatura sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je založena na návrhu Mortona a B-rokowa v J. Org. Chem. 44, 2880 ‘1979). Při syntéze těchto sloučenin vznikají dva isomery, které jsou charakterizovány jako (5E) nebo (5Z). Podkladem vzniku těchto isomerů je dvojná . vazba. Oba isomery tohoto prototypu je možno znázornit následujícími strukturními vzorci:
(5E) -6a-karbapr ostaglandín-h
(5Z )-6a-karbaprostaglandm-l2.
Z velmi širokého stavu techniky prostacyklinů a jejich' analogů je známo, že tato skupina látek se vzhledem ke své biologické a farmakologické účinnosti hodí k léčbě savců, včetně člověka. Použití těchto látek jako léčiv však často naráží na obtíže, protože účinnost je pro léčebné účely příliš krátkodobé. Všechny strukturní změny si . kladou za úkol zvýšit dobu účinnosti i selektivitu účinku.
Nyní bylo prokázáno, že při substituci methylové skupiny v poloze 3 <karbacyklinů kyslíkem .se . dosáhne delší doby účinku, větší
232 selektivity a lepší účinnosti. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu působí bronchodilatačně, hodí se к inhibici shlukování trombocytů, vasoidilatací ke snížení krevního tlaku а к inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby karbacyklinových derivátů obecného vzorce I
Rs (!) kde
Ri znamená 'zbytek OR2, kde R2 znamená atom vodíku, Ci—C4-alkyl, nebo znamená zbytek NHRs, v němž R3 znamená zbytek Ci—Ch-karboxylové kyseliny nebo atom vodíku,
X znamená atom kyslíku,
A znamená skupinu t-rans—CH=CH—,
W znamená volnou nebo funkčně pozměněnou hydroxymethylenovou skupinu nebo volnou nebo funkčně pozměněnou skupinu
-c přičemž skupina OH má polohu a nebo β,
D znamená alkylenovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou atomy fluoru,
E znamená skupinu —·C~C— nebo skupinu —OR6=CR7, kde R6 a R7 znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku,
R4 znamená Ci—C4-alkyl,
Rs znamená volnou nebo funkčně pozměněnou hydroxyskupinu, a v případě, že R2 znamená atom vodíku, i solí těchto láítek s bázemi, přijatelnými z fyziologického hlediska.
Sloučeniny obecného vzorce I vytvářejí isomery (5E) a (5Z).
Alkylovými skupinami ve významu R2 mohou být alkylové skupiny s přímým nebo roz19 4 větveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, ineopentyl, heptyl, hexyl, decyl.
Alkylové skupiny ve významu R2 mohou popřípadě nést jeden nebo větší počet substiťuentů, a to atomy halogenu, alkoxyskupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, arylové skupiny o 6 až 10 atomech uhlíků, popřípadě substituované, dialkylaminy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, a itrialkylamoniovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, výhodné jsou takové alkylové skupiny, které nesou jeden substituent.
Ze substituentů je možno uvést atomy fluoru, chloru nebo bromu, fenylový zbytek, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu.
Výhodnými alkylovými skupinami R2 jsou alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, jako například methyl, ethyl, propyl, dimethylaminopropyl, isobutyl, butyl. Jako skupiny R2 padají v úvahu také arylové skupiny substituované nebo nesubstituované, například fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl, tyto zbytky mohou být substituovány například 1 až 3 atomy halogenu, fenylovým zbytkem, 1 až alkylovými skupinami vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, chlormethylovou skupinou, fluormethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až atomech uhlíku. Výhodné jsou substiíuenty v poloze 3 a 4 fenylového kruhu, například atom fluoru, chloru, alkoxyskupina nebo trifluormethylová skupina nebo v poloze 4, například hydroxyskupina. Cykloalkylová skupina, která také padá v úvahu pro význam R2 obsahuje 4 až 10, s výhodou 5 až 6 atomů uhlíku v kruhu. Tyto kruhy mohou být substituovány alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklad je možno uvést cyklopentyl, cyklohexyl, meithylcyklcuhexýl a adamantyl. Z heterocyklických skupin, které mohou také být ve významu R2, padají v úvahu heterocykly o 5 až 6 atomech v kruhu, které obsahují alespoň jeden heteroatom, s výhodou atom dusíku, kyslíku nebo síry. Jde tedy například o 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl a podobně.
Zbytkem kyseliny ve významu R3 mohou být zbytky kyselin, přijatelných z fyziologického hlediska. S výhodou jde o organické karboxylové a sulfonové kyseliny o 1 až 15 atomech uhlíku, které náleží do skupiny kyselin alifatických, cykloalifatických, aromatických, aromatickoalifatických a heterocyklických. Tyto kyseliny mohou být nasycené, nenasycené a/nebo vícesytné a/nebo substituované běžným způsobem. Příkladem substituentů může být alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uihlíku, oxoskupina, aminoskupina nebo atom halogenu, jako fluoru, chloru nebo bromu.
Jako příklad je možno uvést následující karboxylové skupiny:
kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná,· kyselina isomáselná, kyselina valerová, kyselina isovalerová, kyselina kapronová, kyselina enantová, kyselina kaprylová, kyselina pelargonová, kyselina kaprinová, kyselina undecylová, kyselina laurová, kyselina tridecylová, kyselina · myristová, kyselina pentadecylová, kyselina trimethylo-ctová, kyselina diethyloctová, kyselina terc.butyloctová, kyselina cyklopropyloctová, kyselina cyklopentyloctová, kyselina cyklohexyloctová, kyselina cyklopropankarboxylová, kyselina cyklohexankarboxylová, kyselina fenyloctová, kyselina fenoxyoctová, kyselina methoxyoctová, kyselina ethoxyoctová, kyselina monochloroctová, kyselina dichloroctová, kyselina trichloroctová, kyselina aminooctová, kyselina diethylaminooctová, kyselina piperidrnoctová, kyselina morfolinoctová, kyselina mléčná, kyselina jantarová, kyselina adipová, kyselina benzoová, popřípadě substituovaná atomem halogenu, · trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou nebo karboxylovou skupinou, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina furan-2-karboxylová a kyselina cyklopentylpropionová.
Ze sulfonových kyselin padají v úvahu například kyselina · methansuifonová, kyselina eithansulfonová, kyselina isopropansulfonová, kyselina β-chlorethansulfonová, kyselina butansulfonová, kyselina cyklopentansulfonová, kyselina cyklohexansulfonová, kyselina benzensulf onová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina p-chlorbenzensuffonová, kyselina N,N-di:methylammosulfonová, kyselina N ,N - dlethy lamlnosulícnová, kyselina Ν,Ν-bis- [ β-chlorethyl jaminosulfonová, kyselina N,N-diísobutylaminosulfonová, kyselina N,N-dibutylaminooulfonová, kyselina pyrolidmosulfonová, kyselina piperidinosulfonová, kyselina piperazinosulfonová, kyselina N-methylpipeιrazmosulfooová a kyselina morfolinosulfonová.
Hydroxyskupimy ve významu Rs a W mohou být funkčně · pozměněny, například etherifikací nebo esterifikací, přičemž volné nebo funkčně pozměněné hydroxylové skupiny ve významu W mohou mít polohu α nebo β, přičemž jde s výhodou o volné hydroxylové skupiny.
Jako etherové zbytky nebo· acylové zbytky padají v úvahu známé · zbytky. Výhodné jsou snadno odštěpitelné etherové zbytky, jako například tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, a-ethoxyethyl, trimetylsilyl, dimethyl-terc.biutylsilyl a tri^-p-benzylsilyl. Z acylových zbytků padají v úvahu tytéž zbytky, které byly uvedeny ve významu R3, zejména například acetyl, propionyl, butyryl nebo benzoyl.
Z alkylových •skupin ve významu R4 padají v úvahu nasycené nebo nenasycené alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s výhodou nasycené zbytky o 1 až 10, zejména 1 až 7 atomech uhlíku, které jsou popřípadě substituovány popřípadě substituovaným arylovým zbytkem. Jde například o methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, butenyl, isobutenyl, propenyl, pentenyl, · hexenyl, benzyl a p-chlorbenzyl.
Cykloalkylová skupina, která také padá v úvahu ve významu R4, může obsahovat až 10, s výhodou 5 nebo 6 uhlíkových atomů v kruhu. Kruhy mohou být substituovány alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklad je možno uvést cyklopentyl, cyklohexyl, methylcyklohexyl a adamantyl.
Jako substituované nebo oesubstituovaoé arylové skupiny, které mohou být také ve významu Rá, padají v úvahu například následující skupiny: fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl, popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu, fenylový zbytek, 1 až 3 alkylové zbytky vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, chlormethylová skupina, fluormethylové skupina, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, .alkoxyskuprna o · 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyskupma. Výhodná je substituce v poloze 3 a 4 fenylového kruhu v případě například fluoru, chloru, alkoxyskupiny o· 1 až 4 atomech uhlíku nebo trifluormethylové skupiny nebo v poloze 4 v případě hydroxyskuptnt. Z heterocyklických skupin, které také mohou být ve významu R4, padají v úvahu heterocyklické zbytky o až 6 atomech v kruhu, které obsahují alespoň jeden lieteroatom, s výhodou atom du232719 siku, kyslíku nebo síry. Jako příklady js možno uvést:
2-f'u.ryl, 2-thíenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-fiuryl, 3-thienyl a podobně.
Z alkylenových skupin ve významu D padají v úvahu alkylenové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycené nebo nenasycené o 1 až 1'0, s výhodou 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituované atomy fluoru, 1,.2-methylenovo'u nebo 1,1-trimethylenovou skupinou. Jako příklad je možno uvést methylenovou skupinu, fluormethylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, 1,2-propylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovon skupinu, tetramethylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu, l-methyltetiramethylenovou skupinu a l-methyltrimethylenovou skupinu.
К tvorbě solí s volnými kyselinami (R2 = = H) jsou vhodné anorganické a organické báze, které jsou známy pro tvorbu solí, přijatelných z fyziologického hlediska. Jako příklad je možno uvést hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako· ethanolamin, dieithanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, morfiolin, tris-(hydroxymethyl)methylamin a podobně.
Zvláště výhodné jsou látky, v nichž substituční E znamená trojnou vazbu nebo skupinu —CR6=CR7—, trojnásobně substituovanou.
Vynález se tedy týká způsobu výroby prostanových derivátů obecného vzorce I, a to tak, že se etherifikuje sloučenina obecného vzorce II
CH,OH I Z
CH
% (II) kde
R4, Rs, A, W, D a E mají svrchu uvedený význam, popřípadě po blokování volných bydroxylových skupin působením derivátu kyseliny halogenoctové obecného vzorce III
O
Z
Hal—CHž—C \
ORe (III) kde
Hal znamená atom chloru nebo atom bromu, a
Re znamená Ci—C4-alkylový zbytek nebo atom alkalického kovu, za přítomnosti zásady a popřípadě se v jakémkoli pořadí od sebe oddělí isomery a/ /nebo se uvolní chráněné hydroxylové Skupiny a/nebo se volné hydroxylové skupiny esiterlfikují nebo etherifikují a/nebo se esterifiikuje volná karboxylová skupina a/nebo se esterifikovaná karboxylová skupina izmýdelní nebo se karboxylová skupina převede na amid nebo na sůl působením zásady, přijatelné z fyziologického hlediska.
Reakce sloučenin obecného vzorce II s deriváty kyseliny halogenoctové obecného vzorce III se provádí při teplotě 0 až 100 QC, s výhodou 10 až 80 °C v aprotiokém rozpouštědle, nebo směsi rozpouštědel, například v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu a podobně. Ze zásad padají v úvahu zásady, jejichž použití к etherifikaci je známé, například hydrid sodíku, terc.buitylát draslíku, butyllithluim a podobně.
Zmýdelnění esterů prostaglandinů se provádí známými způsoby, například za přítomnosti alkalických katalyzátorů.
Zavedení esterové skupiny —OR2 ve významu Ri, kde R2 znamená alkylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku se provádí známým způsobem. Karboxylové sloučeniny se například uvedou v reakci s diazouhlovodíky známým způsobem. Esterifikace působením diazouhlovodíků se provádí například tak, že se smísí roztok diazouhlovodíku v inertním rozpouštědle, s výhodou v diethyletheru s karboxysloučeninou ve stejném nebo odlišném inertním rozpouštědle, například methylenchloridu. Po skončené reakci po 1 až 30 minutách se rozpouštědlo odstraní a ester se běžným způsobem čistí. Dlazoalkany jsou známé nebo je možno je připravit známým způsobem [ Org. Reactions sv. 8, str. 3'89 až 3914 (1954)].
Zavedení esterové skupiny —OR2 ve významu Ri, kde R2 znamená substituovanou nebo nesubstiituovanou arylovou skupinu se rovněž provádí známým způsobem. Podstupuje se například tak, že se 'uvedou v reakci karboxysloučeniny s odpovídajícími arylhydroxysloučeninami a dicyklohexylkarboiimidem v přítomnosti vhodné zásady, například pyridinu nebo triethylaminu v inertním rozpouštědle. Z rozpouštědel padají v úvahu methylenchlorid, ethylenchlorid, 'Chloroform, ethylester kyseliny octové, teitrahydrofuran, s výhodou chloroform. Reakce se provádí při teplotě —30 až +50%, s výhodou při teplotě +10 °C.
Prostaglandinové deriváty obecného vzorce I, v nichž Ri znamená hydroxylovou skupinu je možno převádět na soli příslušným množstvím odpovídající anorganické zásady nebo neutralizací.
Pevné anorganické soli se získají například rozpuštěním odpovídající volné prostaglandinové kyseliny ve vodě, která obsahuje siiechiometrické množství zásady po· odpaření vody nebo po přidání rozpouštědla, mísitelného s vodou, například alkoholu nebo acetonu.
Výroba solí s aminy se provádí běžným způsobem. K tomuto účelu se rozpustí prostaglandmová kyselina ve vhodném, rozpouštědle, například ethanolu, acetonu, diethyletheru nebo benzenu a přidá se alespoň istechiomatrické množství aminu. Sůl se vysráží v , prvně formě nebo se izoluje po odpaření rozpouštědla běžným způsobem.
Volné skupiny OH je možno funkčně pozměnit známým. způsobem. K zavedení etherové ochranné skupiny se například provádí reakce s dihydropyranem v methylenchloridu nebo chloroformu za použití kyselého kondenzačního činidla, například kyseliny p-toluensultomo-vé. Dihydropyran se použije v přebytku, s výhodou ve · 4- . až 10násobném přebytku teoretického množství. Reakce je obvykle při teplotě 0 až 30 °C ukončena za 15 až 30 minut.
Zavádění acylové ochranné skupiny se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce I uvádí· v reakci známým způsobem s derivátem karboxylové kyseliny, jako například chloridem, anhydridem a podobně.
Uvolnění funkčně pozměněné hydroxylové skupiny na sloučeninu obecného vzorce I se provádí známým způsobem. S výhodou se odštěpení eitherové ochranné skupiny provádí ve vodném roztoku .organické kyseliny, například kyseliny octové, propionové a .podobně nebo ve vodném roztoku anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. Ke zlepšení rozpustnosti je účelné · přidat inertní organické rozpouštědlo, mísitelné s vodou. Vhodnými organickými rozpouštědly jsou například alkoholy, jako methanol a. ethanol a ethery, jako· dimethoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran. Tetrahydroturan je nejvýhodnější. Odštěpení se s výhodou provádí . .při teplotě 20 až 80 °C.
Odštěpení silyletherové ochranné skupiny se například provádí tetrabutylamoniumfluoridem. Jako rozpouštědlo je vhodný tetrahydroturan, diethylether, dioxan, methylenchlorid a podobně. Odštěpení se s výhodou provádí při teplotě 0 až 80 °C.
Zmýdelnění acylových skupin se provádí například použitím uhličitanů nebo hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin v alkoholu nebo vodném roztoku alkoholu. Z alkoholů padají v úvahu alifatické alkoholy, jako například .methanol, ethanol, butanol a podobně, s výhodou methanol. Z uhličitanů a hydroxidů alkalických kovů je vhodné uvést soli draselné a sodné, s výhodou soli draselné. Z uhličitanů a hydroxidů kovů alkalických . zemin je například možno. uvést uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý a uhličitan harnatý. Re10 akce se provádí při teplotě —10. až 70 °C, s výhodou 25 °C.
Zavedení amidové skupiny NHR3 ve významu Ri se provádí známým způsobem. Karboxylová skupina obecného vzorce I (Rž = Hj se nejprve převede za přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu .působením isobutylesteru kyseliny chlormravenčí na směsný anhydrid. Reakce .směsného anhydridu s alkalickou solí odpovídajícího amidu nebo amoniaku (R3 = H) se provádí v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu, dimethylformamidu, trlamidu kyseliny hexamethylfosforečné při teplotě —30 až +60 °C, s výhodou při teplotě 0 až 30 °C.
Další možnost zavedení amidové skupiny NHR3 ve významu Ri je reakce kyseliny 1-karboxylové obecného vzorce I (R2 .—. H), v níž . jsou volné hydroxyskupiny, popřípadě chráněny, se sloučeninou obecného vzorce IV
O=C=N — R3 (IV) kde
Rs má svrchu uvedený význam.
Reakce sloučenin obecného vzorce I (Ri = — OH) s isokvanátem obecného vzorce IV se provádí popřípadě za přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu nebo pyridinu. Reakci je možno provádět bez rozpouštědla nebo. v inertním rozpouštědle, s výhodou acetonitrilu, tetrahydrofuranu, acetonu, dimethylacetamidu, methylenchloridu, diethyletheru, toluenu při teplotě —80 až 100 °C, .s . výhodou 0 až 30' °C.
V případě, že výchozí látka obsahuje v prostanovém .zbytku skupiny OH, účastní se tyto skupiny reakce. V případě, že jsou požadovány výsledné produkty, které obsahují v prostanovém zbytku volné hydroxylové skupiny, vychází se s výhodou z výchozích látek, v nichž jsou tyto hydroxylové skupiny chráněny snadno odštěpitelnými etherovými nebo acylovými zbytky.
Sloučeniny obecného vzorce II, které jsou výchozími látkami, je možno získat například tak, že se známým způsobem uvede v reakci aldehyd . obecného vzorce V (DOS č. 28 45 770).
CHO
(V) s fosfonátem obecného vzorce VI
CHsO OO
ΜII
P—CH2—C—D—E—R4 .(VI) /
CHsO kde
D, E .a Rá mají svrchu uvedený význam, olefinizační reakcí na keton obecného vzorce VII
O
Rs (IX/ kde
kde
D, E a Rá mají .svrchu uvedený význam.
Po. redukci ketoskupiny borohydridem zinku nebo borohydridem sodíku nebo reakcí s alkylmagnesiumbromidem nebo alkyllithiem s následným dělením eplmerů a popřípadě hydrogenací dvojné vazby se získají sloučeniny obecného vzorce VIII
f VM) kde
A, W, D, E, Rd mají svrchu uvedený význam.
Zmýdelnění esterové skupiny, například uhličitanem draselným v .methanolu a odštěpení ketalu ve vodném roztoku kyseliny octové a popřípadě funkční pozměnění volné hydroxylové skupiny, například etherlfikací dihydropyranem poskytuje keton obecného vzorce - IX
A, W, D, E, R4 a Rs mají svrchu uvedený význam.
Po olefinizaci působením trlethylesteru kyseliny fosfonoctové nebo trimethylesteru kyseliny fosfonoctové a následnou redukcí lithiumaluminiumhydridem se získají sloučeniny obecného vzorce II, s isomerií na dvojné vazbě, isomery je popřípadě možno oddělit.
Výroba fosfonátu obecného- vzorce VI se provádí známým způsobem reakcí aniontu dimethylesteru kyseliny methylfosfonové s esterem obecného vzorce X
O
C—D—E—Rr /
RsO (X) kde
D, E, R4 mají svrchu uvedený význam a
R6 znamená alkylový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu snižují krevní tlak a působí bronchodflatačně. Jsou dále vhodné k ínhíbici shlukování trombocytů. Mimoto jsou nové prostacyklinové deriváty obecného - vzorce- . I cennými farmaceutickými účinnými látkami. Mají vhodné spektrum účinku, ve srovnání s odpovídajícími prostaglandlny mají vyšší specifičnost a především podstatně delší dobu účinku. Ve srovnání s PGIa . jsou stálejší. Vyšší specifičnost nových prostaglandinů, vzhledem k jednotlivých tkáním je možno prokázat při pokusech na orgánech s hladkými .svaly, například na tenkém střevě morčete nebo na izolované průdúšnici králíka, kde dochází k podstatně menší stimulaci než při podání přírodních prostaglandinů typu E, A nebo F.
Nové analogy prostaglandinů . mají vlastnosti, typické pro prostacykliny, například pokles periferního tepenného a koronárního odporu, inhibíci shlukování trombocytů
232710 a rozpouštění trombů, vytvořených z destiček, ochrana buněk srdečního svalu a tím · i pokles systemického krevního tlaku bez poklesu tepového objemu a koronárního průtoku. Jsou proto vhodné k léčbě mrtvice, profylaxi a léčbě koronárních srdečních onemocnění, koronární trombózy, srdečního infarktu, onemocnění periferních tepen, arteriosklerózy a trombózy, léčbě šoku, inhibici bronchiálních křečí, inhibici sekrece žaludeční kyseliny a ochrany slizničních buněk v žaludku a střevě. Mimoto· mají antialergické vlastnosti, vedou k poklesu cévního odporu v plicích a krevního tlaku v plicích, podporují prokrvení ledvin, je· možno· je · použít místo heparinu nebo jako pomocný prostředek při dialýze a hemofiltraci, ke konzervaci konzerv krevní plasmy, zejména v případě krevních destiček, k Inhibici toxikózy těhotných, ke zmírnění porodních bolestí, zvýšení prokrvení mozku a podobně.
Mimoto mají sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu antiproliferativní vlastnosti, zřejmě v důsledku ochrany jaterních a pankreatických buněk. Mimoto je tyto látky možno podávat spolu s blokátory sympatlku nebo diuretiky.
Dávka uvedených sloučenin je 1 až 1500 /zg/kg a den u lidí. Jednotlivá dávka ·ve směsi s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska je 0,01 až 100 mg.
Při nitrožilní injekci u bdělých krys s vysokým krevním tlakem v dávce· 5„ 20 a 100 μ/ tělesné hmotnosti mají sloučeniny podle vynálezu silnější vliv na snížení krevního tlaku a déletrvající účinek než PGE2 a PGA2, aniž by docházelo k průjmům jako pří použití PGE2· nebo k srdečním arytmlím jako při *použití PGA?.
Při nitrožilní injekci u králíků v narkóze mají tyto· látky ve srovnání s PGE2 a s PGA2 silnější a podstatně delší · účinek na pokles krevního tlaku, aniž by při tom byla ovlivněna funkce jiných orgánů, které obsahují hladké svaly.
Pro· parenterální podání se používají sterilní injekční olejové nebo vodné roztoky. Pro perorální podání jsou vhodné například tablety, dražé nebo kapsle. Dávka pro ampuli je 0,ϋ až 0,5 mg, pro tabletu 0,1 až 1 miligram.
Sloučeniny obecného· vzorce I vyrobené způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na léčebné prostředky při použití běžných pomocných látek a nosičů.
Účinné látky vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat s běžnými známými pomocnými látkami, například pro výrobu léčiv, vhodných k zajištění poklesu krevního tlaku.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1 (5E)- (16RS) -16-methyl-3-oxa-18,18,19,19tetradehydro-Sa-karbapirostaglandin-12·
K roztoku · 530 mg 2-/(E)-(lS,5S,6R,7RJ-7- (tetrahy dr opyr an-2-yloxy] -6- [ [ E) - (3S,4RS j -4-methyl-3- [ tetrahydr opyr an-2-yloxy) okt-l-en-6-lnyl · ] bicyiklof 3,3,0 ] oktan-3-yliden/ethan-l-ol ve 3 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě 10 °C 0,77 ml roztoku butyllithia v hexanu o koncentraci 1,52 M, směs se míchá 5 minut, pak se smísí se 3 ml dimethylformamidu a 4 ml dimethylsuífoxidu a přidá se ještě 225 mg lithné soli kyseliny chloroctové. Pak se směs míchá 24 hodin při teplotě místnosti, vlije se do směsi vody a ledové drti, okyselí 10% kyselinou citrónovou, směs se extrahuje etherem, organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatograflí odparku na silikagelu se získá při použití směsi ethylesteru kyseliny octové a isopropanolu v poměru 8 : 2 jako produkt 290 mg (5E) - (16RS ) -16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetrahydro-6a-karbaprostaglandm-l2-ll,15-bis- (tetrahydr opyrany letheru).
K odstranění ochranných skupin se míchá 290· mg bis-tetřahydřopyranyletheru s 28 ml směsi kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu v poměru 65 : 35 : 10 16 hodin při teplotě místnosti a směs se pak odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje· na silikagelu při použití ethylesteru kyseliny octové a kyseliny octové v poměru 99 : 1. Tímto způsobem se získá 105 mg výsledného produktu jako· bezbarvý olej.
Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem:
la
2-1 (E) - (1S,5-S,6R,7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy ] -6- [ (E ]-(3S,4RS] -4-methyl-3- [tetrahydr opyran-2-yloxy J -okt-l-en-6-inyl ] -bicyklo[ 3,3,0· ] -ókkan-2-yllden/-eΐhanol-l-ol k roztoku 4,0 g triethylesteru kyseliny fosfonoctové v · 80 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě 0 °C 1,73 g terc.butylátu draselného, · směs se míchá 10 minut a pak se smísí s roztokem 4,41’5 g (lR,5S,6R,7R]-7- (tetrahydr opyr an-2-yloxy] -6- [ (E) - [ 3S,4RS) -4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy] -okt-l-en-6-inyl ] -bicyklo [ 3,3,0 ·] -oktan-3-onu ve 45 ml toluenu a směs se míchá 20 hodin při teplotě · místnosti. Pak se zředí 600 ml etheru, jednou se protřepe s vodou, jednou s 2tt% hydroxidem sodným, načež · se promyje vodou do· neutrální reakce, vysuší síranem hořečnatým a Odpaří ve vakuu. Odparek se nechá projít silikagelem při po
1S užití směsi hexanu a etheru v poměru 3 : 2. Tímto způsobem se získá 3,7 g nenasyceného esteru ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum v infračerveném světle má maxima . při
2945, 2870, 1700, 1655, 970
1,2 g lithiumaliimlniwBhydri'du se po částech přidá při teplotě 0°C za . stálého míchání k roztoku 3,9 g svrchu uvedeného esteru ve 130 ml etheru a směs se SOminut míchá při teplotě 0 °C. Přebytek reakčních složek se odstraní tak, že se po kapkách přidává ethylester kyseliny octové, přidá se 6 ml vody, směs se 2 hodiny míchá při teplotě 20 °Č, načež se zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití etheru a hexanu v poměru 3 : 2. Tímto způsobem se jako nepolární sloučenina získá 1,05 g 2-/(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3S,4RS) -4-methyl-3~ (tetrahydropyran-2-yloxy) -okt-l-en-6-inyl] -biicykloj 3,3,0 ]-oktan-3-yliden/ethan-l-olu a 2,2 g svrchu uvedeného výsledného produktu ve formě bezbarvého oleja.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při
3605, 3450, 2940, .2865, 1600, 970/cm.
Příklad 2 (1Z) - (16RS )-16-methyl-3~cxa~18,18,19,19~tetгadehydro-6a-karbaprosaagladιdl·n-I2
Analogicky jako· v příkladu 1 se získá z 490 mg allylalkoholu v konfiguraci Z podle příkladu la celkem. 85 mg výsledné látky ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum v infračerveném světle v chloroformu má maxima při
3340 (široké), 2920·, 1722, 1600, 1420· 966/ centimetrů.
Příklad 3 (5E)- (16RS) -tetradehydro^a-karbaprosaagaandin-L·
Analogicky jako v příkladu 1 se získá z 0,5 g 2-/^)-(13,bS^RJRJ-y-ttetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3S,4RS)-4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-y loxy) -non-l-em-O-myl ] -bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-yllden/ethan-l-olu a 220 mg lithné soli kyseliny chlorovodíkové a 260 mg (5E)-(16RS)-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydrol6a.-karbaprostaglandln- 12-11,15-bis- (tetra-hydropyranylether). Po .odštěpení ochranných skupin se získá 90 mg výsledné látky ve formě bezbarvého
Spektrum v infračerveném světle má maxima .při
3400 (široké), 2920, 1721, 1600, 1420, 966/cm.
Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:
(1R,5S,6R„7R )-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6- [ (E) - (3S,4RS) -3-hydroxy-4-methyl-non-llen-6-inyl ] bicýklo [ 3,3,0 ] oktan
K suspenzi 1,46 g hydridu sodíku (55'% suspenze v oleji) ve 130 ml dimethoxyethanu (DME) se po kapkách přidá při teplotě 0 QC roztok 9,02 g dimethylesteru kyseliny 3-'meLhyl-2-oxo-G'kt-5-lnylfosfonové v 67 ml dimethoxy ethanu a směs se hodinu míchá při teplotě 0 °C. Pak .se při teplotě —20 °C přidá roztok 9,4 g (lR^S^RJRj^-ethylendioxy-^-^-^i^^nzoylcx:^-6--orm ylbicyklo [ 3,3,0. ]oktanu ve. 130 ml dimethoxyí^i^-hanu, směs se
1,5 hodiny míchá při eeplotě —20 C,, pak se vlije do 600^ ml nasyceného vodného- roztoku chloridu amonného a třikrát se extrahuje etherem. Organické extrakty se promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatografii odparku na silikagelu se získá při použití směsi etheru a hexanu v .poměru 1: 1 celkem 9,1 g m,/-nenasyceného ketonu jaiko olejovité kapaliny.
K roztoku 9,1 g ketonu . ve 300 ml methanolu s-e přidá při teplotě —40 °C po částech
5,2 g borohydridu sodíku a směs se hodinu míchá při teplotě —40 °C. Pak se směs zředí etherem, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se chrcmatcgrafuje na .sloupci silikagelu při použití směsi etheru a hexanu v poměru 7 : 3, čímž se nejprve získá 3,9 g výsledné látky (nomenklatura PG: 15a:hydriOxy) a jako polární složka 3,2 g isomerní 15/-hyιdroxyslcuιčeniny.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při
3600, 3400 (široké), 2942, 1711, 160'3,1588, 1276, 968, 947/cm.
3b (1R,5-S,6R,7R) -7- (tetrahydr opyran^-yloxy) -6- [ (E) - (3S,4RS )-3-( tetrahydrcpyran-2-ylOl xy) ~4-methyl-ncn-l-enl6liny 1 ] bicyklof 3,3,0' ] oktan^-on
Směs 3,6 g «-alkoholu, vyrobeného způsobem podle příkladu 3a a 1,4 g uhličitanu draselného ve 120 ml methanolu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti v argonové atmosféře. Pak se směs odpaří ve vakuu, zředí se etherem a promývá se do neutrální reakce roztokem chloridu sodného. Pak se směs vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se míchá 16 hodin při teplotě místnosti se 75 ml směsi kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu v poměru 65 : 35 : 10 a pak se směs odpaří ve vakuu. Odparek se nechá projít silikagelem při použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanem v poměru 7 : 3, čímž se získá 2,2 g ketonu v olejové formě.
Roztok 2,2 g ketonu, 2,4 ml dihvdropyraniu a 23 mg kyseliny p-toluensulfonové v 7'5 ml methylenchloridu se míchá 30 minut při teplotě 0°C.. Pak se směs zředí etherem, protřepe se se zředěným vodným roztokem hydTOgenuhličitanu sodného, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 3,4 g bis-tetrapyranyletheru, který se použije bez čištění.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při
2960, 2865, 1733, 970/cm.
2-/ (E) - (1 S,5S,6R,7R) -7- (tetrahy dropy ran-2-yloxy)-6- [ (E)- [ 3S,4RS)-4-methy 1-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) non-l-en-6-in-yl ] bicyklo [ 3,3,0]-oktan-3-yliden/ethan-l-ol
Analogicky jako v příkladu la se získá z
3,3 g ketonu, vyrobeného podle přikládá 3b, po chromatografickém oddělení isomerů jako nepolární složka 720 mg 2-/(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [ (E) - (3S,4RS) -4-me'thyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-l-en-6-iny 1 Jbicyklo [ 3,3,0 ] -oktan-3-yliden/ethan-l-olu a 1,6 g výsledné látky ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při
3600-, 3430, 2942, 2862, 1600, 972/cm.
Příklad 4 (5Z)-(16RS) -16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,-
19- tetradehydrci-6a-karbaprostaglandin-l2
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se získá z 0,65 g allylalkoholu v konfiguraci Z, vyrobeného způsobem podle příkladu 3, celkem 120 mg výsledné látky ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při
3320 (široké), 2925, 1720, 1600, 1420, 96i8/cm.
Příklad 5 (5E)-(16RS)-16,20-dimethyl-3-oxa-19,19,20, -
20- tetradehydro-6a-karbaprostaglandm-l2
Analogickým způsobem jako v příkladu se získá z 0,75 g 2-/(E)-(lS,5S,6R,7R)-7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ {E)- (3S,4RS) -4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-7-inyl ]-bicyklo [ 3,3,0 ] ok'tan-3-yliden/ethan-l-olu a 330 mg lithné soli kyseliny chlor octové celkem 420 mg (5E)-(16RS)-16,20-dimethyl-3-oxa-19,19,20,20-tetradehydro-6a-'karbaprostaglandin-l2-ll,l'5-bis-(tetrahydropyranyletheru). Po odštěpení ochranných skupin se získá 180 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého oleje.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při
3410 [široké), 2925, 172'2, 1601, 1420, 965/cm.
Výchozí látka se získá následujícím způsobem:
5a
3-methyil-2-iOxo-okt-6-inylfosfonová kyselina ve formě dimethylesteru
К roztoku 40 g 3-pentin-l-ol'u ve 240 ml pyridinu se přidá 109 g chloridu kyseliny p-toluensulfonové a směs se míchá 48 hodin při teplotě 0°C. Pak se přidá 30 ml vody, směs se 2 hodiny míchá a zředí se etherem. Pak se směs protřepe s 5%kyselinou sírovou,pak (s vodou, s 5!% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se nechá překrystalovat ze směsi hexanu a etheru. Získá se 80 g tosylátu o teplotě tání 43 °C.
К suspenzi 8,7 g hydridu sodíku (55% suspenze v oleji) se přidá 34 g esteru kyseliny metihylmalonové a směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se přidá při teplotě místnosti 35 g l-tosylo«xy-3-pentinu a 139 ml dimethoxyethanu a směs se zahřívá 8 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs neutralizuje kyselinou octovou, smísí se se 130 ml vody, extrahuje se etherem, třikrát se protřepe s vodou, vysuší se síranem horečnatým .a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí destilací ve •vakuu při 1599 Pa. Při teplotě 150 až 156 °C se získá 24 g alkylovaného esteru kyseliny methylmalonové, který se zahřívá ve 160 ml dimethylsulfoxidu a 1,5 ml vody 6 hodin se
7,5 g chloridu lithného při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se směs vlije do 400 ml směsi vody a ledové drti, směs se extrahuje etherem, organický extrakt se dvakrát protiepe s vodou, vysuší se síran m horečnatým a odpaří se ve vakuu. Destilací odparku při teplotě 92 °C a tl >ku 1599 Pa se získá 14 g ethylesteru kyseliny 2-methyl-5-he.ptinové jako bezbarvá kapalina.
К roztoku 18,6 g dimethylesteru kyseliny methanfosfonové ve 280 ml tetrahydrofuranu se po (kapkách přidá 73 ml roztoku butyllithia v hexanu o koncentraci 1,7 M při teplotě —70 °C, .směs se 15 minut míchá a pak se pomalu přidá roztok 10,5 g ethylesteru kyseliny ž-methyl-S-heptihové ve 48 mililitrech tetrahydrofuranu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě —70 °C, pak se neutralizuje kyselinou octovou a odpaří ve vakuu. Destilací odparku ve vakuu při teplotě 130 °C a - tlaku 78 Pa se získá 10,8 g výsledné látky jako bezbarvé kapaliny.
5b (lR,5S,6R,7R j -3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6- [ (E)-( 3S,4RS ] -3-hydroxy-4-mtthyl-non-l-en-7-inyl ] bicyklo] 3,3,0 ] oktan
Analogickým způsobem jako v příkladu 3a se získá z 12,2 g (lR,5S,6R,7R]-3,3-eithylendioxy-7-belnzyilo'xy-6-formylbicyklo[3,3,0] oktanu a 11,9 g fosfonátu, vyrobeného způsobem podle příkladu 5a, celkem
14,5 g nenasyceného ketonu, který se převede redukcí působením 8,2 g borohydridu sodíku na 5,3 g výsledné látky.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při
3600, 3410, 2940, -1712, 1602, 158)8, 1277, 970, 948/cm.
(1R,5S,6R,7R )-7- (tttrahydropyran-2-yloxy ] -6- [ (E- - (3S,4RS )-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-metbyl-non-l-tn-7-inyl]bicyklo[ 3,3,0]oktan-3-on
Analogickým způsobem jako v příkladu 3b se· získá z 5,3 g α'-alkoholu, vyrobeného způsobem podle příkladu 5b, celkem 5,4 g bis-tetrahydropyranyletheru ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum v infračerveném -světle má maxima při
2963, 2866, 1737, 968/cm.
5d
2-/( E ] - (1S,5S,6R,7R ]-7-( tetrahydropyran-2yloxy) -6- [ (E) - (3S,4RS) -4-methyl-3- (tetrahydropyran- 2-yloxy) -non-l-en-7-iny 1 ] bicykle [ 3,3,0] oktan-3-yliden/ethanol-l-ol
Analogickým způsobem jako v příkladu la se získá z 5,3 -g ketonu, vyrobeného- způsobem podle příkladu 5c, po chromatografickém dělení isomeru jako nepolární sloučenina 1,4 -g 2-/(Z)-[lS,5S,6R,7R)-7-[tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3S,4RS ] -4-methyl-3-(tttιrahydroρyran-2-ylo·xy)-non-l-en-7-inyl ] bicyklo (3,3,0 ] -oktan-3-yyiden/ethan-l-olu a 2,9 g výsledné látky ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum v infračerveném -světle má maxima při
3610, 3400, 2940, 2862, 1600 970/cm.
Příklad 6 (5Z)- (16RS) -16,20-1dimtthyl-3-oxa-19,19,20, 20--etrahydгo-6a-karbaprostaglrddi'n-I2'
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 -se získá z 810 mg allylalkoholu v konfiguraci Z, získaného způsobem podle -příkladu 5d, celkem 180 mg výsledné látky ve formě bezbarvého -oleje.
Spektrum v -infračerveném -světle má maxima při
3430 (široké), 20'30, 1721, 1600, 1425, 968/ /centimetr.
Příklad 7 (5E) - (15RS) -15-mlethyl-3-oxa-18,l.i8,19,19-tetradehydro^a-karbaprostaglandřnlh
Analogickým způsobem jako v -příkladu 1 se získá z 0,45 -g 2-/(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-[tetrahydr opyran-2-yloxy )-6-[ (E)-( 3RS )-3-methyl-3- (tetrahydr opyran-2-yloxy) -okt-l-en-6-inyl ] bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-yíiden/ethan-1-olu -a 210 mg lithné soli- kyseliny -chloroctové 270 mg (5E]-(.15RS)-15-methyl-3-oxa-18,18119,19-tettadehydro-6a-'karbaprostaglandin-l2-ll,15-bis-te.trahydropyrianyletheru. Po odštěpení ochranných skupin -se získá 108 mg výsledné látky jako bezbarvý olej.
Spektrum v -infračerveném -světle má maxima při
3410 (široké), 2945, 1720, 1600, 968/cm.
Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:
7a (E) - (1S,5S,6R,7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3R!S) -3-methyl-3- (tetrahydroxypyran-2-yloxy) okt-l-en-6-inyl jbicyklo [ 3,3,0· ] oktan-3-ylΊdenret:han-l-ol
Analogickým způsobem jako v -příkladu la se získá z 1,7 g ('lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy )-6-p(E)-( 3RS) -3-methyl-3- (tetrahydr opyran-2-yloxy) -okt-l-en-6-inyl ]bicyklo[ 3,3,0 ]oktan-3-onu po chromatografickém dělení jako nepolární -složka 320 mg 2-/(ZMlS,5S,6R,7R)-7-(Cetrahydropyran-2-yloxy)-6- [ (E) - (3RS) -3-,methyl·-3- (tetrahydrcpy r an-2-yloxy) -okt-l-en-6-inyl ] 232719 bicyklo [ 3,3,0] oiktan^-yliden/ethan-l-ol a 950 miligramů výsledné látky ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při
3600, 3400, 2945, 2865, 1600, 970/cm.
Příklad 8 (5E)-3-oxa-18,18,19,19--etradehydro-6a-karbaprostaglandin-Iž
Analogickým -způsobem podle příkladu 1 se získá z 0,92 g .2-/(E)-(!lS,5S,6R,7'R)-7-(tetrahydr-opyran-2-yloxy) -6- ((E) -3- (tetrahydroppya n-2-yloxy) -okt-l-en-6-inyl ] bicyklo[3,3,0] i^l^í^-an-3-^i^lIi^e^i^//^t]^<^^i^-^:l-olu a 430 mg lithné soli kyseliny chloroctové 510 mg (5E )-3-oχr-18,18,19,19-tetrrdehydoo-6a-krrbapoO'St·ag'landm-l2-ll,15-bes-tetr.a.hydropy/ ranyletheru. Po následném odštěpení ochranných skupin se získá 245 g výsledné látky ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při
3400 (široké), 2225, 1722, 1600, 972/cm.
Výchozí materiál je možno získat následujícím -způsobem:
8a
2-/ (E) - (1S,5-S,6R,7 iR) -7- (tetrahydropyráin-2-yloxy )-6- [ (E)-3- (tetrahy- dropyran-2-yloxyjokt/l-en-6-inyi ] bicyklo[ 3,3,0 ] o'ktan-3-yli•den/et-han-l-ol
Analogickým způsobem jako v příkladu la se získá z 3,35 g (^^^^)-7-^6^3hydropyran-2-yloxy )-6- [ [ E) ^-tetrahydropyo.an/2/yloxy )okt-l-en-6-inyl ] bicyklo [ 3,3,01 oktan-3-onu po chromatografickém dělení isomeru jako- nepolární sloučenina 820 mg 2-/ (Z) - (-11S ,5S,61R,7R)-7- (tttrahydr.opyoa/l··2-yloxy) -6- [ (E) -3- (tetrahy dropy ran-2-yloxy) okt-l.-en-6-inyi 1 bicyklo [3,3,0] oktm-3-уИden/ethan-l-olu a 1,9 g výsledné látky ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum v infračerveném -světle -má ma-
- xima při
3600, 3405, 2943, 2865, 1600, 968/cm.
Příklad 9 (5E)-(16RS)-16;19-dimethyl-3-oxa-18,19-did·ehydro/6a-karbapoostaglaιIddini-2
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se- Získá Z 0,97 g 2-/(E)-( 1S,5S,6R, 7R)-7-
- (tetrahydropyran-2-y loxy) -6- [ (1E) - [ 3S,4RS), -4,7-dimtthyi-3- (tetrahydropyrnn-2-yiioxy) okt-l,6-dienyl ] bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3/yliden// ethan-l-olu a 450 mg lithné soli kyseliny chloroctové 490 mg (5EH16RS)-16,19-dimethyi-3/oxr-18,19-didehyddo-6a-karbapro/ strglrn’din-I2-ll,l1-bis/tetrrhyddopyrirnylttheru. Po- následném odštěpení ochranných skupin -se získá 160 mg výsledné látky -ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum -v infračerveném -světle má maxima při
3410 (široké), 2925, 1720, 1600, 965/cm.
Výchozí materiál je možno získat následující způsobem:
9a (1R,5S,6R,7R )/3,3-ethylendioxy-7/benzoyloxy-6-[ (lE)-( ЗS,4R1)-3-hydIΌxy-4,7-dimethyl/ -okt-l,6-die'nyij - bicyklo [ 3,3,0-- ] oktan
Analogickým způsobem podle příkladu 3a se získá -z 6,5 -g - [lR,5S,6R,7R]-3,3-ethylendioxy-7-beeizy loxy-6-fodmy lbicyklo [ 3,3,0 ] oktanu a 6 g 4^16^116816^ kyseliny 2-oxo-3,6-di‘methyl-hépt/5/tnylfo'sfonové 6,3 g -nenasyceného- ketonu, -který se redukuje borohydridem sodným v množství 4 g, čímž se převede na 2,7 g výsledné látky.
Spektrum v infračerveném -světle má maxima při
3600, 3420, 2945, 1713, 1602, 1587, 1278, 972, 948/cm.
9b [ 1R,5S,6R,7R )-7- (tttorhydropyran-2-yioxy) -6- [ (1E)- (3S,4RS) /4,7-dimethyi-3/ (tetrahydropyrrn-2/yloxy) okM,6-dienyl) bicyklo[ 3,3,0 ]oktan-3-on
Analogickým způsobem jako v -příkladu 3b se získá z 2,7 g «-alkoholu, vyrobeného způsobem podle příkladu 9a, celkem 2,6 g výsledné látky ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při
2965, 2865, 1738, 965/cm.
9c
2-/( E) - (1S,5S,6R,7R )-7-( tetrrhyddopy1dan-2-yloxy) -6- [ (1E) - (3S, 4RS) -4,7-dímethyl-3- (tetI·rhydropyran-2-yloxy) okt-l,6-dienyl ] bicyklo- [3,3,0- ] oktr·n-3-yli(den/et·han-l-oi
Analogickým způsobem jako v příkladu la se získá z 2,6 -g ketonu, vyrobeného způsobem podle příkladu 9b po choomrtografickém -dělení isc-meru jako nepolární -složka,
0,65 g 2-/(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (1E) - (3S,4RS) -4,7-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)okt-l,6-dienyl]bicyklo[ 3,3,0 ]oktan-3-yliden/ethan-l-olu a
1.4 g výsledné látky ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při
3600, 3400 (široké), 2945, 2860, 1600, 968/ /centimetr.
Příklad 10 (5E) - (16RS) -16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-ea-karbaprostaglandm-Iž-methylester
К roztoku 150 mg kyseliny, vyrobené způsobem podle příkladu 1, v 10 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C po kapkách přidává etherový roztok diazómethanu tak dlouho, až žluté zbarvení přetrvává. Po odpaření roztoku ve vakuu se odparek nechá projít sloupcem silikagelu při použití směsi methylenchloridu a isopropylalkoholu v poměru 95: 5, čímž se získá 120 mg methylesteru jako bezbarvý olej.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při
3600, 3400, 2960, 1740, 1600, 972/cm.
Příklad 11 (5E) - (16RS) -16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-N-methansulfonyl-6a-karbaprostaglandin-l2-karboxamid
Roztok 360 mg kyseliny, vyrobené způsobem podle příkladu 1, v 8 ml dimethylformamidu se smísí při teplotě 0°C se 160 miligrami isobutylesteru kyseliny chlormravenčí a 120 mg triethylaminu. Po 30 minutách se přidá ,480 mg sodné soli methylsulfonamidu, vyrobeného z methylsulfonamidu a methylátu sodného, a 2 ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné a pak se směs míchá 3 hodiny při teplotě 20 °C. Pak se směs upraví citrónanovým pufrem na pH 5, opakovaně se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze <se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Po chromatografii odparku na sllkagelu při použití směsi methylenchloridu a isopropyíalkoholu se získá 160 mg výsledné látky ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při
3600, 3400 (široké), 1730, 1600, 970/cm.
Příklad 1.2 (5E) - (16RS) -16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-ea-karbaprostaglandin-h-acetylamid
К roztoku 500 mg (5E)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tet’radehydro-6a-karbaprostaglandin-l2-ll,l'5-bis-( teitrahydropyranyletheru) v 15 ml acetonitrilu se přidá při teplotě 25 °C 130 mg triethylaminu, směs se zchladí :na 0 °C a po kapkách ,se přidá roztok 95 mg acetylisokyanátu v 10 ml acetonitrilu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C, odpaří se ve vakuu, zředí se 100 ml vody, pH se upraví přidáním 1 N kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 5, směs se extrahuje etherem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. К odštěpení ochranných skupin se odparek míchá přes noc s 15 ml směsi kyseliny octové (ledové), vody a tetrahydrof uranu v poměru 65 : 25 : 10 při teplotě 30 °C, načež se směs odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití methylenchloridu ,s 1 % isopropylalkoholu. Tímto způsobem se získá 205 mg výsledné látky ve formě oleje.
Spektrum v infračerveném světle má maxima při
3600, 3400, 1708, 976/cm.
Příklad 13 [ 5 E)- (16RS ] -16-methyil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-l2-karboxamid
200 mg (5E)-(16RS)-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin-I2 v 5 ,ml tetrahydrofuranu se smísí při teplotě 0 ĎC s 80 mg triethylaminu a 90 mg isobutylesteru kyseliny chlormravenčí. Po 1 hodině se začne přivádět při teplotě 0°C plynný amoniak na 10 minut, načež se nechá směs hodinu stát při teplotě 25 °C. Pak se směs zředí 50 ml vody, extrahuje se třikrát 30 ml methylenchloridu, extrakty se slijí a protřepou se 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Materiál se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi chloroformu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 8: 2, čímž se získá 150 mg výsledné látky ve formě oleje.
Spektrum v infračerveném světle imá maxima při
3600, 3540, 3410, 2960, 1670, 978/cm.
Přiklad 14
Trihydroxymethylaminomethanová sůl (5E)-
- (16RS)-16-meťhy l-3-oxa-18,18,19,19-tetr adehydTO-6a-kaaba.prrsSagLandin-l2
K roztoku 200 mg (5E)-(16RS)-16-m!ethyl-3-иха-18,18,1!-,1()--еега<1е11ус1го-6а-аагЬаrrostaglandin-Ii ve 35 ml acetonitrilu se přidá při teplotě 65 °C roztok 60 mg' tris-
- (hydíroxyímethyl) aminomethanu v 0,2 ml vody. Směs se nechá zchladnout za stálého míchání, nažeč se po' 16 hodinách oddělí od .rozpouštědla dekantací a získaný odparek se vysuší ve vakuu. Tímto . způsobem se izoluje 190 mg výsledné látky ve formě viskózního oleje.
Příklad 15 (5E)-16,16-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro^-karbaprostaglandinAnalogicky jako v příkladu 1 se z 800 mg 2 -/ (E) - (1S,5S,6R,7R ]-7-( tetrahydr opyran-2-yloxy )-6-[ (E]-(3R)-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-y loxy) okt-l-en-6-inyl ] bicyklo(3,3,0]oaían-3-yliden/ethan-l-olu a ze
352 mg lithné soli kyseliny chloroctové získá 450 mg (5E]-16,16-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-teírahydro-6a.-aarbarгostaglandin--2-l1l15-|Ьis-ítetгahyrropyranyletheru]. Po odštěpení chránících skupin se získá 185 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
Infračervené spektrum má maxima při
3410 (široké), 2942, 1720, 1423, 974/cm.
Výchozí materiál pro' výše uvedenou titulní sloučeninu se vyrábí následujícím způsobem:
15a (1R,5S,6R,7R) -3,3-ethylendioxy-7-'benzoyloxy-6- [ (E) - (3R) -3-hyrrc^xy-4,4-dime!ihyl-oat-1^-€п^-6-1пу1 j bicyklo [ 3,3,0 ] oktan
Analogicky jako v příkladu 3a se z 9,4 g (1R,5S,6R,7R) -3,3-ethylenrioxy-7-benzoyloxy-6-formylbl·cyalo( 3,3,0] oktanu a' z 9,1 g dimethylesteru kyseliny 3,3-dimethyl-2-oxo-okt-5-inylfosfonové získá 9,2 g nenasyceného ketonu.
Redukcí borhydridem sodným se získá
3,7 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
Infračervené spektrum má maxima při
3600, 3400, 2942, 1712, 1802, 1589, 972, 94'9/cm.
15b (1R,5S.,6R,7R) -7·· (tetrahydr o.pyran-2-yloxy ] -6- [ (e) - (3R) -4,4-dimethy 1-3- (tetrahydr opy,ran-2-yloxy) okt-l^-^^r^-6-inyl ]bicyklo( 3,3,0]oktan-3-on
Analogicky jako v příkladu 3b se ze 3,7 g α-alkoholu vyrobeného podle příkladu 15a získá 3,4 g Ьis-tetrahyrropyranyletheru jako bezbarvý olej.
Infračervené spektrum má máxima při
2960, 2865, 1735, 970/cm.
15c
2-/ (E) - (1S,5S,6R,7R) -7- (tetrahydroryran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3R) -4,4-di'methyl-3- (tetrahydr opyran-2-yloxy) okt-l-eu^-myl Jblcyklo[ 3,3,0 ] G^tc^i^-^-^-y^hc^E^i^/(^ti^i^n-;i-ol
Analogicky jako v příkladu la se ze 3,2 g ketonu, vyrobeného podle příkladu 15b, získá 1,1 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
Infračervené spektrum má maxima při
3610, 3440, 2942, 2865, 1600, 970/cm.
P ř í k 1 a d 16 (5E) -3-oxa-18,18,19,19--e tradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-karbaprostaglanrin- I2
Analogicky jako v příkladu 1 se z 800 mg 2-/ (E) - (1S,5S,6R,7R) -I- (teírahyrropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3R) -4,4-dímethy 1-3- (tetrahydropyran-2-yloxy lnon-l-en-6-inyl]Ьicyalo[ 3,3,0 ] oatan-3-yllden/ethan-l-olu a ze 346 miligramů lithné soli kyseliny chloroctové získá 431 mg (5E]-3-oxa-18,l·8,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyll6a-karЬaprostaglanrin-l2-ll,15-Ыs-(tetraУrdгryrraιnyletheru). Po odštěpení chránících skupin se získá 178 'mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
Infračervené spektrum má maxima při
3410 (široké), 2936, 1721, 1601, 1432, 1101, 970/cm.
Výchozí materiál pro titulní sloučeninu se vyrábí následujícím způsobem:
. 16a
Dimethylester kyseliny 3,3-dimethyl-2-oxo-okt-5-inylfosfonové
K suspenzi 7,1 g hydridu sodného (50% suspenze v oleji) ve 220 ml absolutního tetrahydrofuranu se za teploty 24 °C přikapává roztok 31,5 g dimethylesteru kyseliny 3-methyl-2-oxobuíylfosfonové ve 74 ml 'absolutního tetrahydrofuranu, míchá se 1,5 hodiny a potom se přikapává 'za teploty 0 °C 111 mililitrů 1,6 M roztoku butyllUthia v hexa232719 mu a 'míchá se 20 minut. Do tohoto roztoku se pak při 0°C přikapává roztok 29 g 1-brom-2-pentiinu ve 44 ml absolutního tetrahydrofuranu, míchá se 3 hodiny při 0°C, neutralizuje se 3 N kyselinou chlorovodíkovou a zahustí se ye vakuu. Smíchá se s 50 mililitry solanky, extrahuje se třikrát vždy se 200 ml methylenchloridu, organický extrakt se vytřepe dvakrát vždy s 50 ml solanky, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Po destilaci zbytku za tlaku 80 Pa a teplotě 125 °C se' získá 23 g titulní sloučeniny jako bezbarvá kapalina.
Infračervené spektrum má maxima při
3000, 2962, 2860, 1720/cm.
16b (1R,5S,6R,7R j -3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[ (E)-(3R--34iydiroxy-4,4-dimethyl-non-l-en-6-inyl]ibicyklo[ 3,3,0] oktan
K suspenzi 0,7 g hydridu sodného (55% suspenze v Oleji) v 60 ml dimethoxyethanu (DME) se přikapává při 0°C roztok 4,5 g fosfonátu vyrobeného podle příkladu 16a ve 35 ml DME a míchá se 1 hodinu při 0<iC. Potom se smíchá při —20 °C s roztokem 4,75 g (lR,5S,6R,7R--3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-for.mylbicyklo[ 3,3,0 Joktanu v 60 mililitrech DME, míchá se 1,5 hodiny při teplotě —20 °C, vlije se na nasycený roztok chloridu amonného a extrahuje se etherem. Organický extrakt se promyje vodou do neutrální reakce a vysuší se síranem hořečnatým ' ve vakuu. Po chromatografování zbytku na křemelinovém gelu se získá s ether/hexanem (6 + 4) 4,7 g nenasyceného ketonu jako olej.
Infračervené spektrum má maxima při
2940, 2860, 1715, 1670, 1627, 948/cm.
K roztoku 4,7 g ketonu ve 150 ml methanolu se přidá za teploty —40 °C po částech 2,6 g borhydridu sodného a míchá se 1 hodinu při —40 °C. Potom se ' zředí etherem, promyje se vodou do neutrální reakce, vyruší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Sloupcovou chromatografií na křemelinovém gelu s other/hexanem (7 , + 3) βθ poté získá 1,8 g titulní sloučeniny (PG-nomenklatura: 15a-hydroxy), jakož i jako polárnější komponenta 1,6 g isomerní 15/3-hydroxysloučeniny jako bezbarvé oleje.
Infračervené spektrum má maxima při
3610, 3410 (široké), 2943, 1712, 1603, 1588, 970, 948/cm.
16c (lR,5S,6R,7R)-7-( tétřahydřopyřan-2-yloxy)-6- [ (E) - (3R) -4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-l-en-6-inyl jbicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
Směs složená 'z 1,8 g podle příkladu 16b . vyrobeného α-alkoholu a z 0,7 g uhličitanu draselného v 60 ml methanolu se míchá po dobu 16 hodin za teploty místnosti .pod argonem. Potom se zahustí ve vakuu, zředí se etherem a promyje se solankou do neutrální reakce. Vysuší se síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Odparek se míchá po dobu 16 hodin za teploty místnosti se 40 m.l směsi složené z kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu (65 + 35 + 10) a odpaří se posléze ve vakuu. Po filtraci zbytku pres křemelinu se získá s ethylacetátem/hexanem (7 + 3) 1,15 .g ketonu jako olej.
Roztok obsahující 1,15 g ketonu, 1,2 ml dihydropyranu a 10 mg kyseliny p-toluensulfonové ve 40 ml meth^lénchloridu se míchá 30 minut při 0 °C. Poté se zředí etherem, třepe' se se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje se do neutrální reakce vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Získá se 1,65 g bis-tétrahydřopyranyléťhéru, kterého se používá belz .dalšího čištění.
Infračervené spektrum má maxima při
2962, 2865, 1738, 972/cm.
16d
2-/ (E) - (1S,5S,6R,7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3R) -4,4-‘dim'e^.hyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-llén-6linyl ] bicyklo[ 3,3,0 ] oktan-3-yliden/ethan-l-ol
K roztoku 2,1 g triéthyléstéřu kyseliny fosfonoctové ve 40 ml tetrahydrofuranu se přidá při 0°C 0,9 g terc.butylátu draselného, míchá se .:10 minut, smíchá se s roztokem 2,2 g podle příkladu 16c vyrobeného ketonu ve 20 ml toluenu a míchá se 20 hodin při teplotě místnosti. Zředí se ' 200' ml etheru, třepe se dvakrát s vodou, jednou se 20% sodným louhem, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem 'horečnatým a odpaří se ve vakuu. Odparek se filtruje 's hexan/etherem (3 + 2) přes křemelinu. Tím se získá 1,95 g nenasyceného esteru jako bezbarvý olej.
Infračervené spektrum má maxima při
2943, 2865, 1700, 1655, 972/cm.
0,6 g lithiumaluminiumhydridu se po částech za teploty 0°C přidává k promíchávanému roztoku 1,95 g výše uvedeným postupem vyrobeného esteru v 60 ml etheru a míchá se 30 minut při 0°C. Odstraní se přebytek reagencie přikapáním ethylacetátu, přidají se 3 ml vody, míchá se 2 hodiny při 20 °C, zfiltruje se a odpaří ve vakuu. Od232719 párek se chroinatografuje s ether/hexanem (3 + 2) na kremelině. Takto .se získá jako nepolárnější sloučenina 0,45 g 2-/(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrá:hydropyran-2-yloxy) -6[ (E) - (3R) -4,4-di'methyi-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-l-e'n-6-inyi ] bicykio [ 3,3,0· ] oktan-3-yliden/ethan-l-olu a ' 0,7 g titulní sloučeniny jako bezbarvé oleje.
Infračervené spektrum má maxima při
3600, 3445, 2940, 2865, 1600, 972/cm.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZUZpůsob výroby 6a-karbaprostaglandinových derivátů obecného vzorce IR5 znamená volnou nebo funkčně pozměněnou hydroxyskupinu, a v případě, že R2 znamená atom vodíku, fyziologicky přijatelných solí těchto látek s bázemi, vyznačující se tím, že se· etherifikuje sloučenina obecného vzorce II ve kterémRs (IIRt znamená zbytek OR2, kde R2 může znamenat atom vodíku, nebo Ci—Cd-alkyl, nebo znamená zbytek NHR3, kde R3 znamená zbytek karboxyloivé kyseliny o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atom vodíku,X znamená kyslík,A znamená skupinu trans—CH—CH—,W znamená volnou nebo funkčně pozměněnou hydroxymethylenovou skupinu nebo volnou nebo funkčně pozměněnou skupinu-c - přičemž skupina OH může být v poloze a nebo β.t D znamená Ci—Cn-alkylenovou skupinu s přímým nebo· rozvětveným řetězcem, po, případě substituovanou atomy fluoru, t E znamená vazbu —C=C— nebo skupinu —CR6—CR7—, kde R6 a R7 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku,Ré znamená Ct—-Ct-alkyl, (II)I CH ve kterémR4, Rs, A, W, D a E mají význam uvedený výše, •popřípadě po chránění · volných hydroxyskupin, působením derivátu kyseliny halogenoctové obecného vzorce IIIOZHal— CHz—C \ORe (III) ve kterémHal znamená atom chloru nebo bromu, a Re znamená Ci—Cá-aikylový zbytek nebo alkalický kov, za přítomnosti zásady, a popřípadě se poté v libovolném pořadí od sebe oddělí · isomery a/nebo se uvolní chráněné hydroxyskupiny a/nebo se volné hydroKyskupiny esterifikují nebo ethe-rifikují a/nebo· se esterifikuje volná karboxylová skupina a/nebo . se esterifikovaná karboxylová skupina zmýdelní nebo se karboxylová skupina převede na amid nebo se působením zásady převede na fyziologicky přijatelnou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803048906 DE3048906A1 (de) | 1980-12-19 | 1980-12-19 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS913881A2 CS913881A2 (en) | 1984-06-18 |
| CS232719B2 true CS232719B2 (en) | 1985-02-14 |
Family
ID=6120200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS819138A CS232719B2 (en) | 1980-12-19 | 1981-12-09 | Method of 6-alpha-carbaprostaglandine derivatives production |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4423067A (cs) |
| EP (1) | EP0055208B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57145833A (cs) |
| AT (1) | ATE12094T1 (cs) |
| AU (1) | AU548662B2 (cs) |
| CA (1) | CA1223255A (cs) |
| CS (1) | CS232719B2 (cs) |
| DE (2) | DE3048906A1 (cs) |
| DK (1) | DK169815B1 (cs) |
| ES (1) | ES8300090A1 (cs) |
| FI (1) | FI71122C (cs) |
| GR (1) | GR77633B (cs) |
| HU (1) | HU187398B (cs) |
| IE (1) | IE52432B1 (cs) |
| IL (1) | IL64577A0 (cs) |
| NO (1) | NO155537C (cs) |
| NZ (1) | NZ199319A (cs) |
| PH (1) | PH19419A (cs) |
| SU (1) | SU1367856A3 (cs) |
| YU (1) | YU293081A (cs) |
| ZA (1) | ZA818788B (cs) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3306125A1 (de) * | 1983-02-18 | 1984-08-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS58188850A (ja) * | 1982-04-26 | 1983-11-04 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規ビシクロオクタン誘導体およびその製造法 |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3225288A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3226550A1 (de) * | 1982-07-13 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS59141536A (ja) * | 1983-02-01 | 1984-08-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規ビシクロオクタン誘導体 |
| DE3306123A1 (de) * | 1983-02-18 | 1984-09-06 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS60181041A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Sankyo Co Ltd | カルバサイクリン誘導体 |
| JPS60172941A (ja) * | 1984-02-16 | 1985-09-06 | Sankyo Co Ltd | カルバサイクリン類 |
| EP0136779B1 (en) * | 1983-07-26 | 1988-09-14 | Sankyo Company Limited | New carbacyclin derivatives, processes for their preparation and compositions containing them |
| US4971987A (en) * | 1984-07-27 | 1990-11-20 | Schering Aktiengesellschaft | New carbacycline, process for their production and their use as a drug |
| DE3428266A1 (de) * | 1984-07-27 | 1986-01-30 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPH0680027B2 (ja) * | 1985-09-18 | 1994-10-12 | 財団法人相模中央化学研究所 | プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤 |
| US5891910A (en) * | 1987-07-17 | 1999-04-06 | Schering Aktiengesellschaft | 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents |
| CA1322197C (en) | 1987-07-17 | 1993-09-14 | Bernd Buchmann | 9-halogen-(z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents |
| DE3835162A1 (de) * | 1988-10-13 | 1990-04-19 | Schering Ag | (1s,2s,3r,5r)-2-((3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken(inyl))-3-trialkylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo-(3.3.0)-octan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
| DE19828881A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Schering Ag | Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten |
| WO2001010433A1 (fr) | 1999-08-05 | 2001-02-15 | Teijin Limited | Ameliorant contre la neuropathie contenant des composes azotes en tant que principe actif |
| US20090035260A1 (en) * | 2002-07-29 | 2009-02-05 | Therapicon Srl | Enhanced nasal composition of active peptide |
| WO2005058303A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-30 | United Therapeutics Corporation | Use of treprostinil to treat and prevent ischemic lesions |
| US20090124697A1 (en) | 2003-12-16 | 2009-05-14 | United Therapeutics Corporation | Inhalation formulations of treprostinil |
| ITMI20040235A1 (it) * | 2004-02-13 | 2004-05-13 | Therapicon Srl | Preparazione farmaceutica per il cavo orale |
| AU2005269465A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-09 | Cotherix, Inc. | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
| CN101495122B (zh) * | 2006-05-15 | 2011-10-05 | 联合治疗公司 | 使用定量吸入器给予曲前列尼 |
| DE102006026786A1 (de) | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Joachim Kern | Dosierinhalator |
| US8183286B2 (en) * | 2006-11-16 | 2012-05-22 | Gemmus Pharma Inc. | EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection |
| US20120190637A1 (en) | 2009-10-14 | 2012-07-26 | Gemmus Pharma, Inc. | Combination therapy treatment for viral infections |
| KR20160042039A (ko) | 2013-08-09 | 2016-04-18 | 알데릭스, 인코포레이티드 | 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법 |
| US10799653B2 (en) | 2017-01-09 | 2020-10-13 | United Therapeutics Corporation | Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same |
| EP3972599A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
| IL296567A (en) | 2020-04-17 | 2022-11-01 | United Therapeutics Corp | Terfostinil for use in the treatment of interstitial lung disease |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4036075A (en) * | 1976-05-05 | 1977-07-19 | Outboard Marine Corporation | Variable speed power transmission including means for minimizing backlash |
| JPS5495552A (en) * | 1978-01-06 | 1979-07-28 | Sankyo Co Ltd | Prostacyline derivative and its preparation |
| GB2038333B (en) * | 1978-01-26 | 1982-10-06 | Erba Farmitalia | 12 -formyl- (20 12)octanor-9-deoxy-9 -methylene pgi derivatives |
| US4705806A (en) * | 1978-02-13 | 1987-11-10 | Morton Jr Douglas R | Prostacyclin analogs |
| US4238414A (en) * | 1978-02-13 | 1980-12-09 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds |
| JPS54119441A (en) * | 1978-03-09 | 1979-09-17 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel bicyclooctane derivative |
| DE2912409A1 (de) * | 1978-03-31 | 1979-10-11 | Ono Pharmaceutical Co | 6,9-methano-pgi tief 2 -analoge |
| DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1201712A (en) * | 1980-02-28 | 1986-03-11 | Paul A. Aristoff | Carbacyclin analogs |
| US4346041A (en) * | 1980-02-28 | 1982-08-24 | The Upjohn Company | Composition and process |
| US4338457A (en) * | 1980-02-28 | 1982-07-06 | The Upjohn Company | Composition and process |
| EP0036730B1 (en) * | 1980-03-21 | 1985-01-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Bicyclooctane derivatives, processes for producing them, pharmaceutical compositions containing them, their use as pharmaceuticals and precursors thereof |
| US4420632A (en) * | 1980-04-15 | 1983-12-13 | The Upjohn Company | Composition and process |
| US4306076A (en) * | 1980-04-23 | 1981-12-15 | The Upjohn Company | Inter-phenylene CBA compounds |
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4349689A (en) * | 1980-12-22 | 1982-09-14 | The Upjohn Company | Methano carbacyclin analogs |
| DE3121155A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1980
- 1980-12-19 DE DE19803048906 patent/DE3048906A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-12-09 CS CS819138A patent/CS232719B2/cs unknown
- 1981-12-10 FI FI813967A patent/FI71122C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 SU SU813363101A patent/SU1367856A3/ru active
- 1981-12-14 YU YU02930/81A patent/YU293081A/xx unknown
- 1981-12-17 DE DE8181730124T patent/DE3169305D1/de not_active Expired
- 1981-12-17 GR GR66826A patent/GR77633B/el unknown
- 1981-12-17 EP EP81730124A patent/EP0055208B1/de not_active Expired
- 1981-12-17 AT AT81730124T patent/ATE12094T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-18 PH PH26655A patent/PH19419A/en unknown
- 1981-12-18 IL IL64577A patent/IL64577A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-18 JP JP56203814A patent/JPS57145833A/ja active Granted
- 1981-12-18 ZA ZA818788A patent/ZA818788B/xx unknown
- 1981-12-18 CA CA000392646A patent/CA1223255A/en not_active Expired
- 1981-12-18 ES ES508124A patent/ES8300090A1/es not_active Expired
- 1981-12-18 NO NO814357A patent/NO155537C/no unknown
- 1981-12-18 HU HU813874A patent/HU187398B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-18 DK DK564181A patent/DK169815B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-18 AU AU78676/81A patent/AU548662B2/en not_active Ceased
- 1981-12-18 NZ NZ199319A patent/NZ199319A/en unknown
- 1981-12-18 IE IE2997/81A patent/IE52432B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-21 US US06/333,099 patent/US4423067A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-05-28 US US06/738,545 patent/US4708963A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU187398B (en) | 1985-12-28 |
| DE3169305D1 (en) | 1985-04-18 |
| NZ199319A (en) | 1985-07-12 |
| PH19419A (en) | 1986-04-10 |
| ATE12094T1 (de) | 1985-03-15 |
| GR77633B (cs) | 1984-09-25 |
| IE812997L (en) | 1982-06-19 |
| IE52432B1 (en) | 1987-10-28 |
| DK564181A (da) | 1982-06-20 |
| SU1367856A3 (ru) | 1988-01-15 |
| JPS57145833A (en) | 1982-09-09 |
| FI71122C (fi) | 1986-11-24 |
| NO814357L (no) | 1982-06-21 |
| JPS6228937B2 (cs) | 1987-06-23 |
| ES508124A0 (es) | 1982-11-01 |
| FI813967L (fi) | 1982-06-20 |
| AU548662B2 (en) | 1986-01-02 |
| DK169815B1 (da) | 1995-03-06 |
| EP0055208A3 (en) | 1982-08-25 |
| FI71122B (fi) | 1986-08-14 |
| NO155537C (no) | 1987-04-15 |
| DE3048906A1 (de) | 1982-07-15 |
| NO155537B (no) | 1987-01-05 |
| CS913881A2 (en) | 1984-06-18 |
| US4708963A (en) | 1987-11-24 |
| ES8300090A1 (es) | 1982-11-01 |
| IL64577A0 (en) | 1982-03-31 |
| AU7867681A (en) | 1982-06-24 |
| CA1223255A (en) | 1987-06-23 |
| YU293081A (en) | 1983-10-31 |
| EP0055208B1 (de) | 1985-03-13 |
| US4423067A (en) | 1983-12-27 |
| EP0055208A2 (de) | 1982-06-30 |
| ZA818788B (en) | 1982-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS232719B2 (en) | Method of 6-alpha-carbaprostaglandine derivatives production | |
| US4692464A (en) | Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof | |
| NO157060B (no) | Analogifremgangsmte ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacycliner. | |
| FI77645C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| US4954524A (en) | Carbacylcins, their preparation and use as medicinal agents | |
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| JPH0446256B2 (cs) | ||
| US4618626A (en) | Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents | |
| FI78064B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat. | |
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| CS256374B2 (en) | Method of prosthaglandine derivatives production | |
| US5157042A (en) | 3-oxa-5-fluoro-carbacyclins, their preparation and use as medicinal agents | |
| US4827017A (en) | Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents | |
| JPH036145B2 (cs) | ||
| JPH0510330B2 (cs) | ||
| JPH0583557B2 (cs) |