NO157060B - AnalogifremgangsmŸte ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacycliner. - Google Patents

AnalogifremgangsmŸte ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacycliner. Download PDF

Info

Publication number
NO157060B
NO157060B NO840595A NO840595A NO157060B NO 157060 B NO157060 B NO 157060B NO 840595 A NO840595 A NO 840595A NO 840595 A NO840595 A NO 840595A NO 157060 B NO157060 B NO 157060B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carba
prostaglandin
oxa
denotes
general formula
Prior art date
Application number
NO840595A
Other languages
English (en)
Other versions
NO157060C (no
NO840595L (no
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Helmut Vorbrueggen
Claus-Steffen Stuerzebecher
Martin Haberey
Ekkehard Schillinger
Michael-Harold Town
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO840595L publication Critical patent/NO840595L/no
Publication of NO157060B publication Critical patent/NO157060B/no
Publication of NO157060C publication Critical patent/NO157060C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10Oxygen atoms
    • C07D309/12Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Basic Packing Technique (AREA)
  • Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (5E)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-I2-derivater og deres fysiologisk akseptable salter.
I tysk offentliggjørelsesskrift 3048 906.6 er beskrevet carbacyclinderivater av generell formel:
hvori
betegner resten 0R2, hvor R2 betegner hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl eller en heterocyclisk rest, eller resten NHR.J hvori R, betegner en syrerest eller et hydrogenatom,
A betegner en -CH2-CH2-, trans-CH=CH- eller C=C-gruppe,
W betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydroxymethylen-gruppe eller en fri eller funksjonelt modifisert
hvorved OH-gruppen kan stå i a- eller 3-stilling,
D betegner en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylengruppe med 1-10 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med fluoratom,
E betegner en -C=C-binding eller en -CRg=CRy-gruppe,•hvorved Rg og R^ er forskjellig og betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 C-atomer,
R. betegner en alkyl-, cycloalkyl- eller en eventuelt substituert aryl- eller en heterocyclisk gruppe,
R^ betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydroxygruppe, og såfremt R, betegner et hydrogenatom, deres salter med fysiologisk akseptable baser.
Forbindelsene utviser typiske egenskaper for prostacycliner, slik som f.eks. senkning av den perifere arterielle og koronare, vaskulære motstand, inhibering av trombocytt-aggregering og oppløsning av blodplatetromber, myocardial cytobeskyttelse og dermed senkning av det systemiske blodtrykk uten samtidig å senke slagvolumet og den koronare gjennom-blødning; de er egnet for behandling av slaganfall, profylakse og behandling av koronare hjertesykdommer, koronar trombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesykdommer, arteriosklerose og tromboser, behandling av sjokk, inhibering av bronchokonstriksjon, inhibering av mavesyresekresjon, cytobeskyttelse av mage- og tarmslimhinnen, de utviser antiallergiske egenskaper, senker den pulmonare vaskulære motstand og det pulmonare blodtrykk, øker nyregjennomblødning, kan anvendes istedenfor heparin eller som adjuvans ved dialysen ved hemofiltreringen, de kan anvendes for konservering av blodplasmakonserver, i særdeleshet av blodplatekonserver, de inhiberer fødselsveer, kan anvendes for behandling av svangerskapstoksikose, de øker den cerebrale gjennomblødning etc.
Blant de i DE-OS 3048906.6 beskrevne forbindelser utviser (5E)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-I2-forbindelsene fremragende egenskaper som blod-trykks senkende middel og trombocyttaggregeringshemmende middel slik at doseringen kan nedsettes, hvorved også uønskede bi-virkninger sterkt kan fortrenges. (5É)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxar-6a-carba-prostaglandin-I2-forbindelsene er ikke nevnt ved navn i DE-OS 3048906.6. Forbindelsene hvor A betegner en -C=C-gruppe, er overfor de andre forbindelser hvori A betegner en -CH2-CH2- eller trans-CH=CH-gruppe, ikke beskrevet.
Nomenklaturen av forbindelsene er basert på et forslag
av Morton und Brokaw (J. Org. Chem. 4£, 2280 (1979)). (5E)-6a-carba-prostaglandin-I2 har dermed følgende strukturformel:
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (5E)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-I2-derivater av generell formel I:
hvori
R^, R2 t R3, R4 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 C-atomer,
Rj. betegner en alkylgruppe med 1-5 C-atomer,
såvel som deres salter med fysiologisk akseptable baser.
Som alkylgrupper R^, R2, R3, R^, R<- kommer rettkjedede og forgrenede alkylrester med 1-5 carbonatomer i betraktning, slik som f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, pentyl. Foretrukne rester er methyl, ethyl, propyl og isopropyl, i særdeleshet methyl og ethyl.
For saltdannelse er uorganiske og organiske baser egnet som er kjent for fagmannen for dannelse av fysiologisk akseptable salter. Eksempelvis kan nevnes alkalihydroxyder slik som natrium- og kaliumhydroxyd, jordalkalihydroxyder slik som calciumhydroxyd, ammoniakk, aminer slik som ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, morfolin, tris-(hydroxymethyl)-methylamin osv.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at en forbindelse av generell formel II: hvori R1# R2, R3, R4» R5 har de ovenfor an9itte betydninger, og THP betegner tetrahydropyranylresten, forethres med et halogeneddiksyrederivat av generell formel III:
hvor Hal betegner et klor-, brom- eller jodatom, og Rg betegner en alkylrest eller trialkyl-silylrest med C^-C^-alkylgrupper eller et alkalimetall (Na, Li, K), i nærvær av en base, og eventuelt at deretter i vilkårlig rekkefølge estere forsåpes, isomerer separeres, beskyttelsesgrupper avspaltes og eventuelt at carboxylgruppen overføres i et salt med en fysiologisk akseptabel base.
Omsetningen av forbindelsen av generell formel II med
et halogeneddiksyrederivat av generell formel III utføres
ved temperaturer på fra 0 til 100°C, fortrinnsvis fra 10 til 80°C i et aprotisk løsningsmiddel eller løsningsmiddelbland-ing, eksempelvis dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, tetrahydrofuran, osv. Som baser kommer kjente baser for slike forethringer i betraktning, eksempelvis natriumhydrid, kalium-t-butylat, butyllithium, osv.
Forsåpning av carbacyclinestere utføres etter kjente metoder slik som f.eks. med basiske katalysatorer.
Avspaltning av beskyttelsesgruppene utføres i en vandig løsning av en organisk syre slik som f.eks. eddiksyre, pro-pionsyre eller lignende, eller i en vandig løsning av en uorganisk syre slik som f.eks. saltsyre. For å forbedre løse-ligheten tilsettes hensiktsmessig et med vann blandbart inert organisk løsningsmiddel. Egnede organiske løsningsmidler er f.eks. alkoholer slik som methanol og ethanol, og ethere slik som dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinnsvis. Avspaltningen utføres ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
Carboxylsyrene av generell formel I kan med egnede mengder av de tilsvarende uorganiske baser overføres til salter under nøytralisering. Eksempelvis erholdes ved oppløsning av de tilsvarende syrer i vann som inneholder den støkiometriske mengde base, etter avdampning av vannet eller etter tilsetning av et med vann blandbart løsningsmiddel, f.eks. alkohol eller aceton, det faste uorganiske salt. For fremstilling av et aminsalt oppløses PG-syren i et egnet løsningsmiddel, eksempelvis ethanol, aceton, diethylether eller benzen, og minst den støkiometriske mengde av aminet tilsettes denne løs-ning. Derved utfelles saltet vanligvis i fast form eller kan isoleres på vanlig måte etter fordampning av løsningsmidlet.
De som utgangsmateriale anvendte forbindelser av generell formel II kan eksempelvis fremstilles ved at på kjent måte et aldehyd av formel IV (DE-OS 28 45 770):
omsettes med et fosfonat av generell formel V: hvori R^, R2, R3, R4 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av et deprotoniseringsmiddel slik som f.eks. natriumhydrid eller kalium-t-butylat og et bromeringsmiddel slik som f.eks. N-bromsuccinimid, til et keton av generell formel VI, hvoretter eventuelt diastereomerer separeres. Etter reduksjon av ketogruppen med natriumborhydrid og eventuelt diastereomer-separerlng, forsåpning av estergruppen, eksempelvis med kaliumcarbonat og eventuelt diastereomer-separering, forethring med dihydropyran og etterfølgende av-.spaltning av hydrogenbromid med eksempelvis kalium-t-butylat i diraethylsulfoxyd/ erholdes acetylenforbindelser av generell formel VII:
Behandling med vandig eddiksyre såvel som eventuell diastereomer-separerlng og etterfølgende forethring med dihydropyran gir ketonet av generell formel VIII:
Etter olefineringsreaksjonen med fosfonoeddiksyre-triethylester eller fosfonoeddiksyre-trimethylester, reduksjon med lithiumaluminiumhydrid og etterfølgende separering av dobbeltbindingsisomerene, erholdes forbindelsene av generell formel II.
Fremstilling av fosfonatet av generell formel V skjer på kjent måte ved omsetning av et alkylhalogenid (som kan fremstilles fra den tilsvarende alkohol ved halogenering) av generell formel IX: med det fra fosfonatet av generell formel X dannede dianion:
hvori R^, R2, R3, R4 og R,, har de ovenfor angitte betydninger.
En ytterligere vei til fosfonatene av generell formel V består i omsetning av anionet av methylfosfonsyre-dimethyl-ester med en ester av generell formel XI: hvori R^, R2, R^, R^ og R,, har de ovenfor angitte betydninger, og Rg betegner en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, som kan erholdes fra den tilsvarende malonsyreester ved alkylering med halogenidet av generell formel IX og etterfølgende decarb-alkoxylering. Esteren av generell formel XI kan erholdes fra carboxylsyren av generell formel XII:
hvori R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger ved alkylering med halogenidet av generell formel IX og etterfølgende forestring.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, virker blodtrykkssenkende og bronchodilaterende. De er ennvidere egnet for hemning av trombocyttaggregering. Følgelig utgjør de nye prostacyclinderivater av formel I verdifulle farma-søytiske virkestoffer, Ennvidere utviser de ved likt virk-ningsspektrum en høyere spesifisitet og fremfor alt en vesentlig lengre virkningstid sammenlignet med de tilsvarende prostaglandiner. I sammenligning med PGI2 utviser de en større stabilitet. Den høye vevsspesifisitet av de nye prostaglandiner ble demonstrert ved undersøkelse av glattmuskulære organer slik som f.eks. marsvinileum eller på isolert kanintrachea hvor en vesentlig lavere stimulering kunne observeres enn ved administrering av naturlige prostaglandiner av E-, A- eller F-type.
De nye carbacyclinderivater utviser typiske egenskaper for prostacycliner slik som f.eks. senkning<*> av den perifere arterielle og koronare vaskulære motstand, inhibering og trombocyttaggregering og oppløsning av blodplatetromber, myocardial cytobeskyttelse og dermed senkning av det systemiske blodtrykk uten samtidig å senke slagvolumet og den koronare gjennomblødning; de er egnet for behandling av slaganfall, profylakse og behandling av koronare hjertesykdommer, koronar trombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesykdommer, arteriosklerose og tromboser, profylakse og behandling av ischaemiske angrep på CNS-systemet, behandling av sjokk, inhibering av bronchokonstriksjon, inhibering av magesyresekresjon, cytobeskyttelse av mave- og tarmslimhinne, cytobeskyttelse i lever og i pankreas; de utviser antiallergiske egenskaper, senker den pulmonare vaskulære motstand og det pulmonare blodtrykk, øker nyregjennomblødningen, og de kan anvendes istedenfor heparin eller som adjuvans ved dialysen ved hemofiltreringen, til konservering av blodplasmakonserver, i særdeleshet av blodplatekonserver, inhibering av fødselsveer, behandling av svangerskapstoksikose, økning av den cerebrale gjennomblød-ning etc. I tillegg utviser de nye carbacyclinderivater be-fruktningshindrende egenskaper. Carbacyclinene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan også anvendes i kombinasjon med f.eks. (3-blokkere eller diuretika. Den terapeutiske aktivitet av de nye forbindelser, i sammenligning med beslektede forbindelser kjent fra norsk patentsøknad 814357, er illustrert i etterfølgende tabell 1:
Som det fremgår fra tabellen, virker de nye forbindelser, som representert ved forbindelsen ifølge eksempel 1, ikke bare betydelig sterkere når det gjelder inhibering av trombocytt-aggregering, men også vesentlig sterkere blodtrykkssenkende enn forbindelsene kjent fra NO 814357.
Derved bindes de opptil 12 ganger sterkere til PGI2~ reseptoren. Det er enn videre bemerkelsesverdig at blod-trykket kan senkes i sterkere grad med bare en tyvendedel av den dose som anvendes av de kjente forbindelser (0,1 mg i forhold til 2,0 mg).
Dosen av forbindelsene er 1-1500^ug/kg/dag når disse administreres til mennesker. Enhetsdosen for den farmasøyt-isk akseptable bærer utgjør 0,01-100 mg.
Ved intravenøs injeksjon til våkne, hypertone rotter i doser på 5, 20 og 100^ug/kg kroppsvekt utviser de nye forbindelser en sterkere blodtrykkssenkende og lengre varende virkning enn PGE2 og PGA2 uten å fremkalle diaré slik som PGE2 eller kardiale arytmier slik som PGA2.
Ved intravenøs injeksjon på narkotiserte kaniner utviser de nye forbindelser i sammenligning med PGE2 og PGA2
en sterkere og vesentlig lengre virkende blodtrykkssenkning uten å innvirke på andre glattmuskulære organer eller organ-funksjoner .
For parenteral administrering anvendes sterile, injiser-bare, vandige eller oljeaktige løsninger. For oral administrering er eksempelvis tabletter, dragéer eller kapsler egnet.
Særlig foretrukne forbindelser er
(5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2,
(5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2,
(5E)-(16S)-13,14-didehydro-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2 og
(5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2-tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-salt.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
(5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin I2
Til en løsning av 0,4 g 2- jf(E) - (IS, 5S, 6S, 7R) -7 - (tetra-hydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-ylidenJ -ethan-l-ol i 12 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 80 mg 55%-ig natriumhydrid-suspensjon (i mineralolje), og blandingen ble kokt i 1 time under tilbakløpskjøling. En løsning av 127 mg bromeddiksyre i 4 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, blandingen ble kokt i
18 timer under tilbakeløpskjøling, fortynnet med ether og ristet 4 ganger, hver gang med 30 ml 5%-ig natronlut. Disse ekstrakter ble innstilt på pH = 3 med 10%-ig svovelsyre ved 0°C og ble ekstrahert med methylenklorid. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 220 mg (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethy1-3-oxa-l8,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I^-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) som for avspaltning av beskyttelsesgruppene ble omrørt i 18 timer med 15 ml eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65/35/10) ved 25°C. Blandingen ble inndampet under tilsetning av toluen, og residuet ble kromatografert på kiselgel med eddikester/0,1-1% eddiksyre. Det ble erholdt 14 5 mg av tittelforbindelsen som en farveløs olje.
IR (CHClg): 3600, 3400 (bred), 2930, 2223, 1730, 1600, 1425, 1380/cm.
Utgangsmaterialet for den ovenfor angitte tittelforbind-else ble fremstilt som følger: la) (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(4S)-2- brbm- 4- méthyl- 3- oxb- non- l- en- 6- inyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan Til en suspensjon av 3,57 g natriumhydrid (55% i mineralolje) i 360 ml dimethoxyethan ble dråpevis tilsatt ved 0°C en løsning av 21,9 g 3-methyl-2-oxo-oct-5-in-fosfonsyredimethyl-ester i 140 ml dimethoxyethan, blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og 14,56 g finpulverisert N-bromsuccinimid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C,
ble tilsatt en løsning av 22,5 g (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylen-dioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo[3.3.0]octan i 180 ml dimethoxyethan og ble omrørt i 4 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 3 1 ether, vasket nøytral med saltvann, tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel og eluert med hexan/ ether. Etter tre gangers kromatograf! av den diastereomere blandingsfraksjon ble det som polar forbindelse erholdt 8,1 g (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(4R)-2-brom-4-methyl-3-oxo-non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan og som upolar forbindelse 7,4 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2935, 2878, 1715, 1690, 1601, 1595, 1450, 1270, 948/cm.
lb) (IR,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4S)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non- l- en- 6.- inyl] - bicyclo [ 3. 3. 0] octan
Til en løsning av 7,4 g av det ifølge eksempel la) fremstilte keton i 140 ml methanol ble ved -20°C porsjonsvis tilsatt 3 g natriumborhydrid, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -20°C. Blandingen ble deretter fortynnet med ether, vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
Det urene produkt (15-epimerblandingen) ble oppløst i 300 ml methanol, 2,95 g kaliumcarbonat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 21 timer ved 23°C under argon. Deretter ble blandingen inndampet i vakuum, fortynnet med ether og vasket nøytral med saltvann. Produktet ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Ved hjelp av søylekroma-tografi på kiselgel med ether/methylenklorid (7+3) ble det først erholdt 2,6 g av den 153-konfigurerte alkohol såvel som 2,1 g av den 15a-konfigurerte alkohol (PG-nomenklatur) og som polar komponent, som en farveløs olje.
En løsning av 2,1 g av den ovenfor fremstilte 15a-alkohol, 20 mg p-toluensulfonsyre og 1,4 g dihydropyran i 50 ml methylenklorid ble omrørt i 30 minutter ved 0°C. Deretter ble fortynnet natriumbicarbonatløsning tilsatt, blandingen ble ekstrahert med ether, vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av residuet på kiselgel ble det med hexan/ether (6+4) erholdt 2,6 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2939, 2877, 1450, 969, 948/cm.
lc) (IR,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo [ 3. 3. 0] octan - 3 - ori
En løsning av 290 mg av den ifølge eksempel lb) fremstilte forbindelse i 2,5 ml dimethylsulfoxyd og 1 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 112 mg kalium-t-butylat, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 23°C. Blandingen ble fortynnet med 10 ml vann og ekstrahert tre ganger, hver gang med 10 ml ether/hexan (7+3), ekstraktet ble vasket nøytralt med vann, tørket over saltvann og inndampet i vakuum.
Residuet ble omrørt i 2 2 timer med 15 ml eddiksyre/vann/ tetrahydrofuran (65/35/10), ble inndampet i vakuum under tilsetning av toluen, hvorpå residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel. 150 mg oljeaktig substans ble eluert med ether som i 5 ml diklormethan ble omsatt med 140 mg dihydropyran og 1 mg p-toluensulfonsyre ved 0°C. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med ether, ristet med 5%-ig natriumbicarbonatløsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av residuet på kiselgel med hexan/ether (1+1) ble det erholdt 185 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2940, 2876, 2216, 1738, 1020, 970/cm.
Id) 2- £(E)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- ylidenl- ethan- l- ol
Til en løsning av 529 mg fosfonoeddiksyre-triethylester
i 10 ml tetrahydrofuran ble ved 0°C tilsatt 225 mg kalium-t-butylat, blandingen ble omrørt i 10 minutter og ble tilsatt en løsning av 0,6 g av det ifølge eksempel lc) fremstilte keton i 6 ml toluen og ble omrørt i 22 timer ved 23°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 150 ml ether, ristet en gang med vann, en gang med 20%-ig natronlut, vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset med hexan/ether (6+4) over kiselgel. Det ble erholdt 0,58 g av den umettede ester som farveløs olje.
IR: 2940, 2870, 2212, 1704, 1655, 970/cm.
150 mg lithiumaluminiumhydrid ble ved 0°C porsjonsvis tilsatt til en omrørt løsning av 570 mg av den ovenfor fremstilte ester i 25 ml ether, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C. Reagensoverskuddet ble spaltet ved dråpevis tilsetning av eddikester, 1 ml vann ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 3 timer ved 20°C, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel med ether/hexan (3+2). Som upolar forbindelse ble det erholdt 140 mg 2- {(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol og 180 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3620, 3450 (bred), 2940, 2860, 2212, 970/cm.
Eksempel 2
(5E)-(16R)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandln-I2..
Analogt med eksempel 1 ble det fra 0,6 g 2- {_(E) —
(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4R)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo L3.3.0]-octan-3-yliden}-ethan-l-ol erholdt 0,26 g av tittelforbindelsen som farveløs olje,
IR: 3600, 3410 (bred), 2930, 2222, 1730, 1600, 1425, 1380/cm.
Utgangsmaterialet for den ovenfor erholdte tittelfor-bindelse ble fremstilt som følger: 2a) (lR,5S,6S,7R)-3,3-e thy1end ioxy-7-(tetrahydropyran-2- yloxy)-6-[(3S, 4R)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran^-yloxy) -non-l-en-6-lnyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] bctah
Analogt med eksempel lb) ble det fra 8 g (IR,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(4R)-2-brom-4-methyl-3-oxo-non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan (polar 16-methyldiastereomer fra eksempel la)) erholdt 2,9 g av tittelforbindelsen som farveløs olje,
IR: 2940, 2878, 1450, 970, 948/cm.
2b) (IR,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4R)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on : Analogt med eksempel lc) ble det fra 2,8 g av den
ifølge eksempel 2a fremstilte forbindelse erholdt 1,7 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2940, 2875, 2215, 1738, 1021, 970/cm.
2c) 2- ((E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4R)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- yliden}- ethah- l- ol
Analogt med eksempel ld) ble det fra 1,6 g av det
ifølge eksempel 2b) fremsti1te keton etter kromatografisk isomerseparering erholdt 0,4 g 2-£(Z) - (IS, 5S , 6S, 7R) -7-(tetra-
hydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4R)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol og 0,5 g av tittelforbindelsen som polar komponent og som farveløs olje.
IR: 3600, 3440 (bred), 2942, 2860, 2212, 970/cm.
Eksempel 3
(5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2
Analogt med eksempel 1 ble det fra 0,45 g 2-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol erholdt 0,2 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3610, 3400 (bred), 2932, 2221, 1730, 1600/cm.
Utgangsmatérialet for den ovenfor erholdte tittelfor-bindelse ble fremstilt som følger: 3a) (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(4RS)-2- brom-4-methyl-3-oxo-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]-octan
Til en suspensjon av 1,81 g natriumhydrid i 180 ml dimethoxyethan ble ved 0°C dråpevis tilsatt en løsning av 10,5 g 3-methyl-2-oxo-hept-5-in-fosfonsyre-dimethylester i 70 ml dimethoxyethan, blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C, og 7,4 g finpulverisert N-bromsuccinimid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C, tilsatt en løsning av 11,4 g (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo[3.3.0]octan i 90 ml dimethoxyethan og ble omrørt i 2 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble helt over i mettet ammoniumkloridløsning og ekstrahert med ether. Det organiske ekstrakt ble vasket nøytralt med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.. Etter kromatografi av residuet på kiselgel ble det med hexan/ether (3+2) erholdt 8,2 g av det umettede keton som farveløs olje.
IR: 2930, 2880, 1712, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945/cm.
3b) (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2- yloxy)- oct- l- en- 6- inyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan
Til en løsning av 5,9 g av det ifølge eksempel 3a) fremstilte keton i 140 ml methanol ble ved -40°C porsjonsvis tilsatt 2,5 g natriumborhydrid, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -40°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med ether, vasket nøytral med vann, tørket over magn-nesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det urene produkt (15-epimerblanding) ble oppløst i 200 ml methanol, tilsatt 2,5 g kaliumcarbonat og omrørt i 17 timer ved 23°C under argon. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum, fortynnet med ether og vasket nøytral med saltvann. Reaksjonsblandingen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Ved hjelp av søylekromatografi på kiselgel med ether/methylenklorid (7+3) ble det først erholdt 1,6 g av den 15|3-konfigurerte alkohol, såvel som 2,1 g av tittelforbindelsen som polar komponent (PG-nomenklatur 15o-hydroxy) som farveløs olje. En løsning av 1,6 g av o-alkoholen, 16 mg p-toluensulfonsyre og 1,5 g dihydropyran i 50 ml methylenklorid ble omrørt i 35 minutter ved 0°C. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med ether, ble ristet med fortynnet natriumcarbonatløsning, vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum» Etter kromatografi av residuet på kiselgel ble det med hexan/ether (7+3) erholdt 2,17 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2940, 2870, 1450, 1120, 1018, 965, 948/cm.
3c) (lR,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo [ 3 . 3. 0] octari- 3- on
En løsning av 2,30 g av den ifølge eksempel 3b) fremstilte forbindelse i 23 ml dimethylsulfoxyd og 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 667 mg kalium-t-butylat, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert 3 ganger, hver gang med 100 ml ether/hexan (8+2), ekstraktet ble vasket med 30 ml vann og 30 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omrørt i 22 timer med 75 ml eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65/35/10), ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel. 1,05 g oljeaktig substans ble eluert med ether og ble i 40 ml diklormethan omsatt med 0,91 g dihydropyran og 10 mg p-toluensulfonsyre ved 0°C. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med ether, ristet med natriumhydrogen-carbonatløsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi på kiselgel ble det med hexan/ether (1:1) erholdt 1,53 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2942, 2876, 2210, 1737, 1018, 970, 905, 868/cm.
3d) 2- |j_(E)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1, 6- diinyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- S- ylideirV- éthan- l- ol Analogt med eksempel ld) ble det fra 1,4 g av det ifølge eksempel 3c) fremstilte keton etter kromatografisk isomerseparering erholdt 0,37 g 2- £(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol og som polar komponent 0,48 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3420 (bred), 2945, 2860, 2225/cm.
Eksempel 4
(5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetrahydro-6a-carba-prostaglandin-I2-tris-(hydroxymethyl)-aminomethan- salt
Til en løsning av 55 mg (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 i 8 ml acetonitril ble ved 68°C tilsatt en løsning av 15 mg tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i 0,05 ml vann. Reaksjonsblandingen ble avkjølt under omrøring, dekan-tert for løsningsmiddel etter 16 timer, hvorpå residuet ble tørket i vakuum. 40 mg av tittelforbindelsen ble isolert som en seig olje.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (5E)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-I2-derivater av generell formel I: hvori R^, R2, R3f R4 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, R,, betegner en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, såvel som deres salter med fysiologisk akseptable baser, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II: hvori R1# R2, R3, R^, R5 har de ovenfor angitte betydninger, og THP betegner tetrahydropyranylresten, forethres med et halogeneddiksyrederivat av generell formel III: hvor Hal betegner et klor-, brom- eller jodatom, og Rg betegner en alkylrest eller trialkyl-silylrest med C-^-C^-alkylgrupper eller et alkalimetall (Na, Li, K), i nærvær av en base, og eventuelt at deretter i vilkårlig rekkefølge estere forsåpes, isomerer separeres, beskyttelsesgrupper avspaltes og eventuelt at carboxylgruppen overføres i et salt med en fysiologisk akseptabel base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5E)-(16R)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-salt, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
NO840595A 1983-02-18 1984-02-17 AnalogifremgangsmŸte ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacycliner. NO157060C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833306123 DE3306123A1 (de) 1983-02-18 1983-02-18 Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO840595L NO840595L (no) 1984-08-20
NO157060B true NO157060B (no) 1987-10-05
NO157060C NO157060C (no) 1988-01-13

Family

ID=6191513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO840595A NO157060C (no) 1983-02-18 1984-02-17 AnalogifremgangsmŸte ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacycliner.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5013758A (no)
EP (1) EP0119949B1 (no)
JP (1) JPH0611726B2 (no)
AT (1) ATE38831T1 (no)
AU (1) AU580728B2 (no)
CA (1) CA1251200A (no)
CS (1) CS270552B2 (no)
DD (1) DD216448A5 (no)
DE (2) DE3306123A1 (no)
DK (1) DK155828C (no)
ES (1) ES8500209A1 (no)
FI (1) FI78065C (no)
GR (1) GR81961B (no)
HU (1) HU191994B (no)
IE (1) IE56703B1 (no)
IL (1) IL70905A (no)
NO (1) NO157060C (no)
NZ (1) NZ207061A (no)
PH (1) PH21468A (no)
SU (1) SU1384196A3 (no)
YU (1) YU45173B (no)
ZA (1) ZA841198B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
DE3610556A1 (de) * 1986-03-26 1987-10-01 Schering Ag 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5169960A (en) * 1987-08-11 1992-12-08 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of E/Z mixtures of 2-(bicyclo[3.3.0]octan-3-ylidene)-acetic acid derivatives with predominant E or Z portion
DE3727065A1 (de) * 1987-08-11 1989-02-23 Schering Ag Verfahren zur herstellung von e/z-gemischen von 2-(bicyclo-(3.3.0)-octan-3-yliden) -essigsaeurederivaten mit ueberwiegendem e- oder z-anteil
US5371284A (en) * 1987-09-03 1994-12-06 Schering Corporation Phenyl acetylenic acetals
DE3835162A1 (de) * 1988-10-13 1990-04-19 Schering Ag (1s,2s,3r,5r)-2-((3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken(inyl))-3-trialkylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo-(3.3.0)-octan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE3909329A1 (de) * 1989-03-17 1990-09-20 Schering Ag 20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3- oxa-isocarbacyclin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung
DE3933523A1 (de) * 1989-10-05 1991-04-11 Schering Ag Antimetastatisch wirkende mittel
GB9011588D0 (en) * 1990-05-24 1990-07-11 Wellcome Found Prostaglandin analogues for use in medicine
DE4028864A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Schering Ag Verfahren zur herstellung von e/z-mischungen von 2-(6-alkyl-bicyclo-(3.3.0)-octan-3-yliden) -essigsaeure-derivaten mit ueberwiegendem anteil des e-isomeren
WO1998011899A1 (fr) * 1996-09-17 1998-03-26 Toray Industries, Inc. Agent de potentialisation de la fonction plaquettaire et procede de traitement du dysfonctionnement plaquettaire
BRPI0513866A (pt) * 2004-07-26 2008-05-20 Cotherix Inc composição, micropartìculas, método para o tratamento da hipertensão pulmonar, e dispositivo de inalação
US8183286B2 (en) * 2006-11-16 2012-05-22 Gemmus Pharma Inc. EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection
NZ599128A (en) 2009-10-14 2014-02-28 Gemmus Pharma Inc Combination therapy treatment for viral infections
WO2011059053A1 (ja) 2009-11-13 2011-05-19 東レ株式会社 糖尿病の治療または予防薬
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス,インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
JP2022533251A (ja) 2019-05-21 2022-07-21 アルデリックス, インコーポレイテッド 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3121155A1 (de) * 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ATE38831T1 (de) 1988-12-15
NO157060C (no) 1988-01-13
IL70905A (en) 1987-02-27
CS103684A2 (en) 1989-11-14
AU2401584A (en) 1984-08-23
JPH0611726B2 (ja) 1994-02-16
GR81961B (no) 1984-12-12
EP0119949B1 (de) 1988-11-23
ES529636A0 (es) 1984-11-01
US5013758A (en) 1991-05-07
DK155828C (da) 1989-10-09
FI78065B (fi) 1989-02-28
SU1384196A3 (ru) 1988-03-23
IE840236L (en) 1984-08-18
DD216448A5 (de) 1984-12-12
DK55584A (da) 1984-08-19
JPS59157050A (ja) 1984-09-06
DK155828B (da) 1989-05-22
DE3306123A1 (de) 1984-09-06
FI840635A0 (fi) 1984-02-16
FI840635A (fi) 1984-08-19
IL70905A0 (en) 1984-05-31
AU580728B2 (en) 1989-02-02
CA1251200A (en) 1989-03-14
HU191994B (en) 1987-04-28
YU24484A (en) 1986-06-30
IE56703B1 (en) 1991-11-06
FI78065C (fi) 1989-06-12
DE3475302D1 (en) 1988-12-29
PH21468A (en) 1987-10-28
EP0119949A1 (de) 1984-09-26
ZA841198B (en) 1984-09-26
ES8500209A1 (es) 1984-11-01
NZ207061A (en) 1987-06-30
NO840595L (no) 1984-08-20
CS270552B2 (en) 1990-07-12
YU45173B (en) 1992-05-28
DK55584D0 (da) 1984-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169815B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner
NO157060B (no) AnalogifremgangsmŸte ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacycliner.
CS219260B2 (en) Method of making the prostacycline derivatives
FI77645B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat.
US4497830A (en) Carbacyclins, their preparation and pharmacological use
NO156524B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.
CA1215362A (en) Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
JPH0446256B2 (no)
FI77644C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat.
HU207715B (en) Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
JPH0510330B2 (no)
IE58007B1 (en) Novel carbacyclins,processes for their production and their use as medicinal agents