NO157060B - Analogifremgangsmte ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacycliner. - Google Patents
Analogifremgangsmte ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacycliner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157060B NO157060B NO840595A NO840595A NO157060B NO 157060 B NO157060 B NO 157060B NO 840595 A NO840595 A NO 840595A NO 840595 A NO840595 A NO 840595A NO 157060 B NO157060 B NO 157060B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carba
- prostaglandin
- oxa
- denotes
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- -1 hydroxymethylene group Chemical class 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 3
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 2
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQKMSOVMMCNSE-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methylhept-5-yn-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)CC#CC QAQKMSOVMMCNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methyloct-5-yn-2-one Chemical compound CCC#CCC(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N Carbaprostacyclin Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNQURMQZAANBTO-QKPAOTATSA-N [(1'r,2'r,3'ar,6'as)-1'-formylspiro[1,3-dioxolane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pentalene]-2'-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]([C@H]1C1)C=O)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C21OCCO2 YNQURMQZAANBTO-QKPAOTATSA-N 0.000 description 1
- JLHWZQHLPLGGTD-UVFBAWLLSA-N [(1's,2'r,3'ar,6'as)-1'-[(4r)-2-bromo-4-methyl-3-oxonon-1-en-6-ynyl]spiro[1,3-dioxolane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pentalene]-2'-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]([C@H]1C1)C=C(Br)C(=O)[C@H](C)CC#CCC)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C21OCCO2 JLHWZQHLPLGGTD-UVFBAWLLSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000003788 cerebral perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Basic Packing Technique (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (5E)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-I2-derivater og deres fysiologisk akseptable salter.
I tysk offentliggjørelsesskrift 3048 906.6 er beskrevet carbacyclinderivater av generell formel:
hvori
betegner resten 0R2, hvor R2 betegner hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl eller en heterocyclisk rest, eller resten NHR.J hvori R, betegner en syrerest eller et hydrogenatom,
A betegner en -CH2-CH2-, trans-CH=CH- eller C=C-gruppe,
W betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydroxymethylen-gruppe eller en fri eller funksjonelt modifisert
hvorved OH-gruppen kan stå i a- eller 3-stilling,
D betegner en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylengruppe med 1-10 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med fluoratom,
E betegner en -C=C-binding eller en -CRg=CRy-gruppe,•hvorved Rg og R^ er forskjellig og betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 C-atomer,
R. betegner en alkyl-, cycloalkyl- eller en eventuelt substituert aryl- eller en heterocyclisk gruppe,
R^ betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydroxygruppe, og såfremt R, betegner et hydrogenatom, deres salter med fysiologisk akseptable baser.
Forbindelsene utviser typiske egenskaper for prostacycliner, slik som f.eks. senkning av den perifere arterielle og koronare, vaskulære motstand, inhibering av trombocytt-aggregering og oppløsning av blodplatetromber, myocardial cytobeskyttelse og dermed senkning av det systemiske blodtrykk uten samtidig å senke slagvolumet og den koronare gjennom-blødning; de er egnet for behandling av slaganfall, profylakse og behandling av koronare hjertesykdommer, koronar trombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesykdommer, arteriosklerose og tromboser, behandling av sjokk, inhibering av bronchokonstriksjon, inhibering av mavesyresekresjon, cytobeskyttelse av mage- og tarmslimhinnen, de utviser antiallergiske egenskaper, senker den pulmonare vaskulære motstand og det pulmonare blodtrykk, øker nyregjennomblødning, kan anvendes istedenfor heparin eller som adjuvans ved dialysen ved hemofiltreringen, de kan anvendes for konservering av blodplasmakonserver, i særdeleshet av blodplatekonserver, de inhiberer fødselsveer, kan anvendes for behandling av svangerskapstoksikose, de øker den cerebrale gjennomblødning etc.
Blant de i DE-OS 3048906.6 beskrevne forbindelser utviser (5E)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-I2-forbindelsene fremragende egenskaper som blod-trykks senkende middel og trombocyttaggregeringshemmende middel slik at doseringen kan nedsettes, hvorved også uønskede bi-virkninger sterkt kan fortrenges. (5É)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxar-6a-carba-prostaglandin-I2-forbindelsene er ikke nevnt ved navn i DE-OS 3048906.6. Forbindelsene hvor A betegner en -C=C-gruppe, er overfor de andre forbindelser hvori A betegner en -CH2-CH2- eller trans-CH=CH-gruppe, ikke beskrevet.
Nomenklaturen av forbindelsene er basert på et forslag
av Morton und Brokaw (J. Org. Chem. 4£, 2280 (1979)). (5E)-6a-carba-prostaglandin-I2 har dermed følgende strukturformel:
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (5E)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-I2-derivater av generell formel I:
hvori
R^, R2 t R3, R4 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 C-atomer,
Rj. betegner en alkylgruppe med 1-5 C-atomer,
såvel som deres salter med fysiologisk akseptable baser.
Som alkylgrupper R^, R2, R3, R^, R<- kommer rettkjedede og forgrenede alkylrester med 1-5 carbonatomer i betraktning, slik som f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, pentyl. Foretrukne rester er methyl, ethyl, propyl og isopropyl, i særdeleshet methyl og ethyl.
For saltdannelse er uorganiske og organiske baser egnet som er kjent for fagmannen for dannelse av fysiologisk akseptable salter. Eksempelvis kan nevnes alkalihydroxyder slik som natrium- og kaliumhydroxyd, jordalkalihydroxyder slik som calciumhydroxyd, ammoniakk, aminer slik som ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, morfolin, tris-(hydroxymethyl)-methylamin osv.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at en forbindelse av generell formel II: hvori R1# R2, R3, R4» R5 har de ovenfor an9itte betydninger, og THP betegner tetrahydropyranylresten, forethres med et halogeneddiksyrederivat av generell formel III:
hvor Hal betegner et klor-, brom- eller jodatom, og Rg betegner en alkylrest eller trialkyl-silylrest med C^-C^-alkylgrupper eller et alkalimetall (Na, Li, K), i nærvær av en base, og eventuelt at deretter i vilkårlig rekkefølge estere forsåpes, isomerer separeres, beskyttelsesgrupper avspaltes og eventuelt at carboxylgruppen overføres i et salt med en fysiologisk akseptabel base.
Omsetningen av forbindelsen av generell formel II med
et halogeneddiksyrederivat av generell formel III utføres
ved temperaturer på fra 0 til 100°C, fortrinnsvis fra 10 til 80°C i et aprotisk løsningsmiddel eller løsningsmiddelbland-ing, eksempelvis dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, tetrahydrofuran, osv. Som baser kommer kjente baser for slike forethringer i betraktning, eksempelvis natriumhydrid, kalium-t-butylat, butyllithium, osv.
Forsåpning av carbacyclinestere utføres etter kjente metoder slik som f.eks. med basiske katalysatorer.
Avspaltning av beskyttelsesgruppene utføres i en vandig løsning av en organisk syre slik som f.eks. eddiksyre, pro-pionsyre eller lignende, eller i en vandig løsning av en uorganisk syre slik som f.eks. saltsyre. For å forbedre løse-ligheten tilsettes hensiktsmessig et med vann blandbart inert organisk løsningsmiddel. Egnede organiske løsningsmidler er f.eks. alkoholer slik som methanol og ethanol, og ethere slik som dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinnsvis. Avspaltningen utføres ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
Carboxylsyrene av generell formel I kan med egnede mengder av de tilsvarende uorganiske baser overføres til salter under nøytralisering. Eksempelvis erholdes ved oppløsning av de tilsvarende syrer i vann som inneholder den støkiometriske mengde base, etter avdampning av vannet eller etter tilsetning av et med vann blandbart løsningsmiddel, f.eks. alkohol eller aceton, det faste uorganiske salt. For fremstilling av et aminsalt oppløses PG-syren i et egnet løsningsmiddel, eksempelvis ethanol, aceton, diethylether eller benzen, og minst den støkiometriske mengde av aminet tilsettes denne løs-ning. Derved utfelles saltet vanligvis i fast form eller kan isoleres på vanlig måte etter fordampning av løsningsmidlet.
De som utgangsmateriale anvendte forbindelser av generell formel II kan eksempelvis fremstilles ved at på kjent måte et aldehyd av formel IV (DE-OS 28 45 770):
omsettes med et fosfonat av generell formel V: hvori R^, R2, R3, R4 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av et deprotoniseringsmiddel slik som f.eks. natriumhydrid eller kalium-t-butylat og et bromeringsmiddel slik som f.eks. N-bromsuccinimid, til et keton av generell formel VI, hvoretter eventuelt diastereomerer separeres. Etter reduksjon av ketogruppen med natriumborhydrid og eventuelt diastereomer-separerlng, forsåpning av estergruppen, eksempelvis med kaliumcarbonat og eventuelt diastereomer-separering, forethring med dihydropyran og etterfølgende av-.spaltning av hydrogenbromid med eksempelvis kalium-t-butylat i diraethylsulfoxyd/ erholdes acetylenforbindelser av generell formel VII:
Behandling med vandig eddiksyre såvel som eventuell diastereomer-separerlng og etterfølgende forethring med dihydropyran gir ketonet av generell formel VIII:
Etter olefineringsreaksjonen med fosfonoeddiksyre-triethylester eller fosfonoeddiksyre-trimethylester, reduksjon med lithiumaluminiumhydrid og etterfølgende separering av dobbeltbindingsisomerene, erholdes forbindelsene av generell formel II.
Fremstilling av fosfonatet av generell formel V skjer på kjent måte ved omsetning av et alkylhalogenid (som kan fremstilles fra den tilsvarende alkohol ved halogenering) av generell formel IX: med det fra fosfonatet av generell formel X dannede dianion:
hvori R^, R2, R3, R4 og R,, har de ovenfor angitte betydninger.
En ytterligere vei til fosfonatene av generell formel V består i omsetning av anionet av methylfosfonsyre-dimethyl-ester med en ester av generell formel XI: hvori R^, R2, R^, R^ og R,, har de ovenfor angitte betydninger, og Rg betegner en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, som kan erholdes fra den tilsvarende malonsyreester ved alkylering med halogenidet av generell formel IX og etterfølgende decarb-alkoxylering. Esteren av generell formel XI kan erholdes fra carboxylsyren av generell formel XII:
hvori R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger ved alkylering med halogenidet av generell formel IX og etterfølgende forestring.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, virker blodtrykkssenkende og bronchodilaterende. De er ennvidere egnet for hemning av trombocyttaggregering. Følgelig utgjør de nye prostacyclinderivater av formel I verdifulle farma-søytiske virkestoffer, Ennvidere utviser de ved likt virk-ningsspektrum en høyere spesifisitet og fremfor alt en vesentlig lengre virkningstid sammenlignet med de tilsvarende prostaglandiner. I sammenligning med PGI2 utviser de en større stabilitet. Den høye vevsspesifisitet av de nye prostaglandiner ble demonstrert ved undersøkelse av glattmuskulære organer slik som f.eks. marsvinileum eller på isolert kanintrachea hvor en vesentlig lavere stimulering kunne observeres enn ved administrering av naturlige prostaglandiner av E-, A- eller F-type.
De nye carbacyclinderivater utviser typiske egenskaper for prostacycliner slik som f.eks. senkning<*> av den perifere arterielle og koronare vaskulære motstand, inhibering og trombocyttaggregering og oppløsning av blodplatetromber, myocardial cytobeskyttelse og dermed senkning av det systemiske blodtrykk uten samtidig å senke slagvolumet og den koronare gjennomblødning; de er egnet for behandling av slaganfall, profylakse og behandling av koronare hjertesykdommer, koronar trombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesykdommer, arteriosklerose og tromboser, profylakse og behandling av ischaemiske angrep på CNS-systemet, behandling av sjokk, inhibering av bronchokonstriksjon, inhibering av magesyresekresjon, cytobeskyttelse av mave- og tarmslimhinne, cytobeskyttelse i lever og i pankreas; de utviser antiallergiske egenskaper, senker den pulmonare vaskulære motstand og det pulmonare blodtrykk, øker nyregjennomblødningen, og de kan anvendes istedenfor heparin eller som adjuvans ved dialysen ved hemofiltreringen, til konservering av blodplasmakonserver, i særdeleshet av blodplatekonserver, inhibering av fødselsveer, behandling av svangerskapstoksikose, økning av den cerebrale gjennomblød-ning etc. I tillegg utviser de nye carbacyclinderivater be-fruktningshindrende egenskaper. Carbacyclinene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan også anvendes i kombinasjon med f.eks. (3-blokkere eller diuretika. Den terapeutiske aktivitet av de nye forbindelser, i sammenligning med beslektede forbindelser kjent fra norsk patentsøknad 814357, er illustrert i etterfølgende tabell 1:
Som det fremgår fra tabellen, virker de nye forbindelser, som representert ved forbindelsen ifølge eksempel 1, ikke bare betydelig sterkere når det gjelder inhibering av trombocytt-aggregering, men også vesentlig sterkere blodtrykkssenkende enn forbindelsene kjent fra NO 814357.
Derved bindes de opptil 12 ganger sterkere til PGI2~ reseptoren. Det er enn videre bemerkelsesverdig at blod-trykket kan senkes i sterkere grad med bare en tyvendedel av den dose som anvendes av de kjente forbindelser (0,1 mg i forhold til 2,0 mg).
Dosen av forbindelsene er 1-1500^ug/kg/dag når disse administreres til mennesker. Enhetsdosen for den farmasøyt-isk akseptable bærer utgjør 0,01-100 mg.
Ved intravenøs injeksjon til våkne, hypertone rotter i doser på 5, 20 og 100^ug/kg kroppsvekt utviser de nye forbindelser en sterkere blodtrykkssenkende og lengre varende virkning enn PGE2 og PGA2 uten å fremkalle diaré slik som PGE2 eller kardiale arytmier slik som PGA2.
Ved intravenøs injeksjon på narkotiserte kaniner utviser de nye forbindelser i sammenligning med PGE2 og PGA2
en sterkere og vesentlig lengre virkende blodtrykkssenkning uten å innvirke på andre glattmuskulære organer eller organ-funksjoner .
For parenteral administrering anvendes sterile, injiser-bare, vandige eller oljeaktige løsninger. For oral administrering er eksempelvis tabletter, dragéer eller kapsler egnet.
Særlig foretrukne forbindelser er
(5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2,
(5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2,
(5E)-(16S)-13,14-didehydro-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2 og
(5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2-tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-salt.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
(5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin I2
Til en løsning av 0,4 g 2- jf(E) - (IS, 5S, 6S, 7R) -7 - (tetra-hydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-ylidenJ -ethan-l-ol i 12 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 80 mg 55%-ig natriumhydrid-suspensjon (i mineralolje), og blandingen ble kokt i 1 time under tilbakløpskjøling. En løsning av 127 mg bromeddiksyre i 4 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, blandingen ble kokt i
18 timer under tilbakeløpskjøling, fortynnet med ether og ristet 4 ganger, hver gang med 30 ml 5%-ig natronlut. Disse ekstrakter ble innstilt på pH = 3 med 10%-ig svovelsyre ved 0°C og ble ekstrahert med methylenklorid. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 220 mg (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethy1-3-oxa-l8,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I^-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) som for avspaltning av beskyttelsesgruppene ble omrørt i 18 timer med 15 ml eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65/35/10) ved 25°C. Blandingen ble inndampet under tilsetning av toluen, og residuet ble kromatografert på kiselgel med eddikester/0,1-1% eddiksyre. Det ble erholdt 14 5 mg av tittelforbindelsen som en farveløs olje.
IR (CHClg): 3600, 3400 (bred), 2930, 2223, 1730, 1600, 1425, 1380/cm.
Utgangsmaterialet for den ovenfor angitte tittelforbind-else ble fremstilt som følger: la) (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(4S)-2-
brbm- 4- méthyl- 3- oxb- non- l- en- 6- inyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan Til en suspensjon av 3,57 g natriumhydrid (55% i mineralolje) i 360 ml dimethoxyethan ble dråpevis tilsatt ved 0°C en løsning av 21,9 g 3-methyl-2-oxo-oct-5-in-fosfonsyredimethyl-ester i 140 ml dimethoxyethan, blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og 14,56 g finpulverisert N-bromsuccinimid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C,
ble tilsatt en løsning av 22,5 g (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylen-dioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo[3.3.0]octan i 180 ml dimethoxyethan og ble omrørt i 4 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 3 1 ether, vasket nøytral med saltvann, tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel og eluert med hexan/ ether. Etter tre gangers kromatograf! av den diastereomere blandingsfraksjon ble det som polar forbindelse erholdt 8,1 g (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(4R)-2-brom-4-methyl-3-oxo-non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan og som upolar forbindelse 7,4 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2935, 2878, 1715, 1690, 1601, 1595, 1450, 1270, 948/cm.
lb) (IR,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4S)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non- l- en- 6.- inyl] - bicyclo [ 3. 3. 0] octan
Til en løsning av 7,4 g av det ifølge eksempel la) fremstilte keton i 140 ml methanol ble ved -20°C porsjonsvis tilsatt 3 g natriumborhydrid, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -20°C. Blandingen ble deretter fortynnet med ether, vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
Det urene produkt (15-epimerblandingen) ble oppløst i 300 ml methanol, 2,95 g kaliumcarbonat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 21 timer ved 23°C under argon. Deretter ble blandingen inndampet i vakuum, fortynnet med ether og vasket nøytral med saltvann. Produktet ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Ved hjelp av søylekroma-tografi på kiselgel med ether/methylenklorid (7+3) ble det først erholdt 2,6 g av den 153-konfigurerte alkohol såvel som 2,1 g av den 15a-konfigurerte alkohol (PG-nomenklatur) og som polar komponent, som en farveløs olje.
En løsning av 2,1 g av den ovenfor fremstilte 15a-alkohol, 20 mg p-toluensulfonsyre og 1,4 g dihydropyran i 50 ml methylenklorid ble omrørt i 30 minutter ved 0°C. Deretter ble fortynnet natriumbicarbonatløsning tilsatt, blandingen ble ekstrahert med ether, vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av residuet på kiselgel ble det med hexan/ether (6+4) erholdt 2,6 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2939, 2877, 1450, 969, 948/cm.
lc) (IR,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo [ 3. 3. 0] octan - 3 - ori
En løsning av 290 mg av den ifølge eksempel lb) fremstilte forbindelse i 2,5 ml dimethylsulfoxyd og 1 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 112 mg kalium-t-butylat, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 23°C. Blandingen ble fortynnet med 10 ml vann og ekstrahert tre ganger, hver gang med 10 ml ether/hexan (7+3), ekstraktet ble vasket nøytralt med vann, tørket over saltvann og inndampet i vakuum.
Residuet ble omrørt i 2 2 timer med 15 ml eddiksyre/vann/ tetrahydrofuran (65/35/10), ble inndampet i vakuum under tilsetning av toluen, hvorpå residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel. 150 mg oljeaktig substans ble eluert med ether som i 5 ml diklormethan ble omsatt med 140 mg dihydropyran og 1 mg p-toluensulfonsyre ved 0°C. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med ether, ristet med 5%-ig natriumbicarbonatløsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av residuet på kiselgel med hexan/ether (1+1) ble det erholdt 185 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2940, 2876, 2216, 1738, 1020, 970/cm.
Id) 2- £(E)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- ylidenl- ethan- l- ol
Til en løsning av 529 mg fosfonoeddiksyre-triethylester
i 10 ml tetrahydrofuran ble ved 0°C tilsatt 225 mg kalium-t-butylat, blandingen ble omrørt i 10 minutter og ble tilsatt en løsning av 0,6 g av det ifølge eksempel lc) fremstilte keton i 6 ml toluen og ble omrørt i 22 timer ved 23°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 150 ml ether, ristet en gang med vann, en gang med 20%-ig natronlut, vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset med hexan/ether (6+4) over kiselgel. Det ble erholdt 0,58 g av den umettede ester som farveløs olje.
IR: 2940, 2870, 2212, 1704, 1655, 970/cm.
150 mg lithiumaluminiumhydrid ble ved 0°C porsjonsvis tilsatt til en omrørt løsning av 570 mg av den ovenfor fremstilte ester i 25 ml ether, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C. Reagensoverskuddet ble spaltet ved dråpevis tilsetning av eddikester, 1 ml vann ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 3 timer ved 20°C, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel med ether/hexan (3+2). Som upolar forbindelse ble det erholdt 140 mg 2- {(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol og 180 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3620, 3450 (bred), 2940, 2860, 2212, 970/cm.
Eksempel 2
(5E)-(16R)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandln-I2..
Analogt med eksempel 1 ble det fra 0,6 g 2- {_(E) —
(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4R)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo L3.3.0]-octan-3-yliden}-ethan-l-ol erholdt 0,26 g av tittelforbindelsen som farveløs olje,
IR: 3600, 3410 (bred), 2930, 2222, 1730, 1600, 1425, 1380/cm.
Utgangsmaterialet for den ovenfor erholdte tittelfor-bindelse ble fremstilt som følger: 2a) (lR,5S,6S,7R)-3,3-e thy1end ioxy-7-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-6-[(3S, 4R)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran^-yloxy) -non-l-en-6-lnyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] bctah
Analogt med eksempel lb) ble det fra 8 g (IR,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(4R)-2-brom-4-methyl-3-oxo-non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan (polar 16-methyldiastereomer fra eksempel la)) erholdt 2,9 g av tittelforbindelsen som farveløs olje,
IR: 2940, 2878, 1450, 970, 948/cm.
2b) (IR,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4R)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on : Analogt med eksempel lc) ble det fra 2,8 g av den
ifølge eksempel 2a fremstilte forbindelse erholdt 1,7 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2940, 2875, 2215, 1738, 1021, 970/cm.
2c) 2- ((E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4R)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- yliden}- ethah- l- ol
Analogt med eksempel ld) ble det fra 1,6 g av det
ifølge eksempel 2b) fremsti1te keton etter kromatografisk isomerseparering erholdt 0,4 g 2-£(Z) - (IS, 5S , 6S, 7R) -7-(tetra-
hydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4R)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol og 0,5 g av tittelforbindelsen som polar komponent og som farveløs olje.
IR: 3600, 3440 (bred), 2942, 2860, 2212, 970/cm.
Eksempel 3
(5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2
Analogt med eksempel 1 ble det fra 0,45 g 2-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol erholdt 0,2 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3610, 3400 (bred), 2932, 2221, 1730, 1600/cm.
Utgangsmatérialet for den ovenfor erholdte tittelfor-bindelse ble fremstilt som følger: 3a) (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(4RS)-2-
brom-4-methyl-3-oxo-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]-octan
Til en suspensjon av 1,81 g natriumhydrid i 180 ml dimethoxyethan ble ved 0°C dråpevis tilsatt en løsning av 10,5 g 3-methyl-2-oxo-hept-5-in-fosfonsyre-dimethylester i 70 ml dimethoxyethan, blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C, og 7,4 g finpulverisert N-bromsuccinimid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C, tilsatt en løsning av 11,4 g (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo[3.3.0]octan i 90 ml dimethoxyethan og ble omrørt i 2 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble helt over i mettet ammoniumkloridløsning og ekstrahert med ether. Det organiske ekstrakt ble vasket nøytralt med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.. Etter kromatografi av residuet på kiselgel ble det med hexan/ether (3+2) erholdt 8,2 g av det umettede keton som farveløs olje.
IR: 2930, 2880, 1712, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945/cm.
3b) (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2- yloxy)- oct- l- en- 6- inyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan
Til en løsning av 5,9 g av det ifølge eksempel 3a) fremstilte keton i 140 ml methanol ble ved -40°C porsjonsvis tilsatt 2,5 g natriumborhydrid, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -40°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med ether, vasket nøytral med vann, tørket over magn-nesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det urene produkt (15-epimerblanding) ble oppløst i 200 ml methanol, tilsatt 2,5 g kaliumcarbonat og omrørt i 17 timer ved 23°C under argon. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum, fortynnet med ether og vasket nøytral med saltvann. Reaksjonsblandingen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Ved hjelp av søylekromatografi på kiselgel med ether/methylenklorid (7+3) ble det først erholdt 1,6 g av den 15|3-konfigurerte alkohol, såvel som 2,1 g av tittelforbindelsen som polar komponent (PG-nomenklatur 15o-hydroxy) som farveløs olje. En løsning av 1,6 g av o-alkoholen, 16 mg p-toluensulfonsyre og 1,5 g dihydropyran i 50 ml methylenklorid ble omrørt i 35 minutter ved 0°C. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med ether, ble ristet med fortynnet natriumcarbonatløsning, vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum» Etter kromatografi av residuet på kiselgel ble det med hexan/ether (7+3) erholdt 2,17 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2940, 2870, 1450, 1120, 1018, 965, 948/cm.
3c) (lR,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo [ 3 . 3. 0] octari- 3- on
En løsning av 2,30 g av den ifølge eksempel 3b) fremstilte forbindelse i 23 ml dimethylsulfoxyd og 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 667 mg kalium-t-butylat, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert 3 ganger, hver gang med 100 ml ether/hexan (8+2), ekstraktet ble vasket med 30 ml vann og 30 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omrørt i 22 timer med 75 ml eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65/35/10), ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel. 1,05 g oljeaktig substans ble eluert med ether og ble i 40 ml diklormethan omsatt med 0,91 g dihydropyran og 10 mg p-toluensulfonsyre ved 0°C. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med ether, ristet med natriumhydrogen-carbonatløsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi på kiselgel ble det med hexan/ether (1:1) erholdt 1,53 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2942, 2876, 2210, 1737, 1018, 970, 905, 868/cm.
3d) 2- |j_(E)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1, 6- diinyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- S- ylideirV- éthan- l- ol Analogt med eksempel ld) ble det fra 1,4 g av det ifølge eksempel 3c) fremstilte keton etter kromatografisk isomerseparering erholdt 0,37 g 2- £(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol og som polar komponent 0,48 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3420 (bred), 2945, 2860, 2225/cm.
Eksempel 4
(5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetrahydro-6a-carba-prostaglandin-I2-tris-(hydroxymethyl)-aminomethan- salt
Til en løsning av 55 mg (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 i 8 ml acetonitril ble ved 68°C tilsatt en løsning av 15 mg tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i 0,05 ml vann. Reaksjonsblandingen ble avkjølt under omrøring, dekan-tert for løsningsmiddel etter 16 timer, hvorpå residuet ble tørket i vakuum. 40 mg av tittelforbindelsen ble isolert som en seig olje.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (5E)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-I2-derivater av generell formel I:
hvori
R^, R2, R3f R4 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 C-atomer,
R,, betegner en alkylgruppe med 1-5 C-atomer,
såvel som deres salter med fysiologisk akseptable baser, karakterisert ved at en forbindelse av
generell formel II:
hvori R1# R2, R3, R^, R5 har de ovenfor angitte betydninger,
og THP betegner tetrahydropyranylresten, forethres med et halogeneddiksyrederivat av generell formel III:
hvor Hal betegner et klor-, brom- eller jodatom, og Rg betegner en alkylrest eller trialkyl-silylrest med C-^-C^-alkylgrupper eller et alkalimetall (Na, Li, K), i nærvær av en base, og eventuelt at deretter i vilkårlig rekkefølge estere forsåpes, isomerer separeres, beskyttelsesgrupper avspaltes og eventuelt at carboxylgruppen overføres i et salt med en fysiologisk akseptabel base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5E)-(16R)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-salt,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833306123 DE3306123A1 (de) | 1983-02-18 | 1983-02-18 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840595L NO840595L (no) | 1984-08-20 |
| NO157060B true NO157060B (no) | 1987-10-05 |
| NO157060C NO157060C (no) | 1988-01-13 |
Family
ID=6191513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO840595A NO157060C (no) | 1983-02-18 | 1984-02-17 | Analogifremgangsmte ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacycliner. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5013758A (no) |
| EP (1) | EP0119949B1 (no) |
| JP (1) | JPH0611726B2 (no) |
| AT (1) | ATE38831T1 (no) |
| AU (1) | AU580728B2 (no) |
| CA (1) | CA1251200A (no) |
| CS (1) | CS270552B2 (no) |
| DD (1) | DD216448A5 (no) |
| DE (2) | DE3306123A1 (no) |
| DK (1) | DK155828C (no) |
| ES (1) | ES529636A0 (no) |
| FI (1) | FI78065C (no) |
| GR (1) | GR81961B (no) |
| HU (1) | HU191994B (no) |
| IE (1) | IE56703B1 (no) |
| IL (1) | IL70905A (no) |
| NO (1) | NO157060C (no) |
| NZ (1) | NZ207061A (no) |
| PH (1) | PH21468A (no) |
| SU (1) | SU1384196A3 (no) |
| YU (1) | YU45173B (no) |
| ZA (1) | ZA841198B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
| DE3610556A1 (de) * | 1986-03-26 | 1987-10-01 | Schering Ag | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3727065A1 (de) * | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von e/z-gemischen von 2-(bicyclo-(3.3.0)-octan-3-yliden) -essigsaeurederivaten mit ueberwiegendem e- oder z-anteil |
| US5169960A (en) * | 1987-08-11 | 1992-12-08 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of E/Z mixtures of 2-(bicyclo[3.3.0]octan-3-ylidene)-acetic acid derivatives with predominant E or Z portion |
| US5371284A (en) * | 1987-09-03 | 1994-12-06 | Schering Corporation | Phenyl acetylenic acetals |
| DE3835162A1 (de) * | 1988-10-13 | 1990-04-19 | Schering Ag | (1s,2s,3r,5r)-2-((3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken(inyl))-3-trialkylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo-(3.3.0)-octan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3909329A1 (de) * | 1989-03-17 | 1990-09-20 | Schering Ag | 20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3- oxa-isocarbacyclin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung |
| DE3933523A1 (de) * | 1989-10-05 | 1991-04-11 | Schering Ag | Antimetastatisch wirkende mittel |
| GB9011588D0 (en) * | 1990-05-24 | 1990-07-11 | Wellcome Found | Prostaglandin analogues for use in medicine |
| DE4028864A1 (de) * | 1990-09-07 | 1992-03-12 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von e/z-mischungen von 2-(6-alkyl-bicyclo-(3.3.0)-octan-3-yliden) -essigsaeure-derivaten mit ueberwiegendem anteil des e-isomeren |
| CA2237620A1 (en) * | 1996-09-17 | 1998-03-26 | Toray Industries, Inc. | Platelet function increment agent and therapeutic method for thrombocytopathy |
| US20060147520A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-07-06 | Curtis Ruegg | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
| EP2269611B1 (en) | 2006-11-16 | 2016-03-23 | Gemmus Pharma Inc. | EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza A viral infection |
| BR112012008959A2 (pt) | 2009-10-14 | 2019-09-24 | Gemmus Pharma Inc | tratamento de terapia de combinação para infecções virais |
| KR101701943B1 (ko) | 2009-11-13 | 2017-02-02 | 도레이 카부시키가이샤 | 당뇨병의 치료 또는 예방약 |
| WO2015021358A2 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3121155A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1983
- 1983-02-18 DE DE19833306123 patent/DE3306123A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-01 IE IE236/84A patent/IE56703B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-02 AU AU24015/84A patent/AU580728B2/en not_active Ceased
- 1984-02-07 NZ NZ207061A patent/NZ207061A/en unknown
- 1984-02-08 DK DK055584A patent/DK155828C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-09 AT AT84730009T patent/ATE38831T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-09 EP EP84730009A patent/EP0119949B1/de not_active Expired
- 1984-02-09 IL IL70905A patent/IL70905A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-09 DE DE8484730009T patent/DE3475302D1/de not_active Expired
- 1984-02-10 ES ES529636A patent/ES529636A0/es active Granted
- 1984-02-10 SU SU843700051A patent/SU1384196A3/ru active
- 1984-02-10 YU YU244/84A patent/YU45173B/xx unknown
- 1984-02-14 CS CS841036A patent/CS270552B2/cs unknown
- 1984-02-14 JP JP59024556A patent/JPH0611726B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-16 DD DD84260135A patent/DD216448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-16 FI FI840635A patent/FI78065C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-17 GR GR73840A patent/GR81961B/el unknown
- 1984-02-17 HU HU84632A patent/HU191994B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-17 PH PH30264A patent/PH21468A/en unknown
- 1984-02-17 ZA ZA841198A patent/ZA841198B/xx unknown
- 1984-02-17 NO NO840595A patent/NO157060C/no unknown
- 1984-02-17 CA CA000447678A patent/CA1251200A/en not_active Expired
-
1989
- 1989-11-13 US US07/434,561 patent/US5013758A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169815B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner | |
| NO157060B (no) | Analogifremgangsmte ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacycliner. | |
| CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| FI77645B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| NO156524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| JPH0446256B2 (no) | ||
| FI77644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| JPH0510330B2 (no) | ||
| IE58007B1 (en) | Novel carbacyclins,processes for their production and their use as medicinal agents |