JPS59157050A - （５Ｅ）↓−１３，１４，１８，１８，１９，１９↓−ヘキサデヒドロ↓−３↓−オキサ↓−６ａ↓−カルバプロスタグランジン↓−Ｉ↓２↓−誘導体、その製法並びに該化合物を含有する血圧降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本願発明は（５Ｋ）−１３，１４，１８，１８゜１９．
１９−へキサデヒＰロー３−オキサー６ａ−カルバゾロ
スタグランジン−１２−誘導体、その生理学的に認容性
の塩、その製法及び医薬上の使用に関する。

西Ｖイツ国特許公開第３０４８９０６．６号明細−書中
には一般式 〔式中、Ｒ１は０Ｒ２４（ここでＲ２は水素、アルキル
基、シクロアルキル基、アリール基又は複素環基を表わ
してよい）又はＮＨＲ３基（ここで、Ｒ３は酸残基又は
水素原子を表わす）を表わし、Ａは−（！Ｈ２−０■２
−基、トランス−〇肚（３１（−基又は−ＣミＣ−基を
表わし、Ｗは遊離又は官能的に変換したヒｒロキシメチ
レン基又は遊離又は官能的に変換δＨ あってよい）を表わし、Ｄは場合により弗素原子により
い”換さ４ていてもよい、炭素原子級１〜１０の直釦又
は分枝鎖の、飽和又は不飽和アルキレン基を表わし、Ｅ
は−ＣミＣ−結合又は−ＣＲ６＝：ＣＲ，−基（ここで
Ｒ６及びＲ，は異なっており、水素数 原子又は炭素原子１〜５０アルキル基を表わす）を表わ
し、Ｒ４はアルキル基、シクロアルキル基、又は場合に
より置換された了り−ル基又は複素環基を表わし、Ｒ５
は遊離又は官能的に変換したヒドロキシ基を表わす〕の
カルバサイクリン誘導体、及びＲ１が水素原子である場
合は生理学的に認容性の塩基との塩が開示されている。

この化合物はプロスタサイクリンに典型的な特性、例え
ば末梢動脈及び冠状血管の抵抗の低下、血小板凝集及び
血小板溶解の阻止、心筋保持及びその結果同時に拍出量
及び冠状血液循環硬化症、血栓生成の予防及び治療、シ
ョックの治療、気管支狭窄の阻止、胃酸分泌の抑制、胃
粘膜及び腸粘膜の保護、抗アレルヤー特性、肺部管抵抗
及び肺血圧の低下、腎血流循環の促進、ヘパリンの代用
又は透析、血液（ｒｇ過、保存血漿、特に保存血小板の
保存の際の佐薬としての使用、分娩陣痛の抑制、妊娠中
毒症の治療、脳血液循環の上昇等、を有している。更に
この新規プロスタグランシフ類似物質は抗増殖特性を有
する。

西Ｖイツ国特許公開第３０４８９０６・６号公報に記載
された化合物中では（５１−１３゜１４．１８．１８．
１９．１９−ヘキサデヒＶロー６−オキサ−６ａ−カル
バーゾロスタグランソンーエ２−化合物が血圧降下剤及
び血小板凝集抑制剤としてすぐれた特性を有しているの
で、投与量が更に減少し、このことにより不所望の副作
用は強力に減少する。しかしながら（５１−１３，１４
，１８，１８，１９，１９−ヘキサデヒＶロー３−オキ
サ−６ａ−カルバーゾロスタグランジンーエ２−化合物
の一名前は西Ｐイツ国特許公開第３０４８９０６・６号
明細書中には記載されておりません。Ａが−ＣモＣ−基
である化合物は仲の化合物（Ａが−ＯＨ，−０Ｈ２−又
はトランス−ｃ）Ｌ：ＣＨ−基を表わす）とは異なり、
全く記載さｎ、ていないのです。

この化合物の命名法はモートン（Ｍｏｒｔｏｎ）及びプ
ｏ　ニア　−（Ｂｒｏｋａｗ　）　（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈ
ｅｍ、第４４巻、第２２８０頁、１９７９年）の提案に
基く。これによると（５Ｅ）−６ａ−カルバーゾロスタ
グランジンーエ２は次の構造式： ％式％ 従って、本発明は一般式Ｉ ｏＨ幅 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素原子又は炭素
原子数１〜５のアルキル基を表わし、ＲＦｌは炭素原子
数１〜５のアルキル基を表わす〕の（５１！ｉ　）　−
１３，１４，１８，１８，１９，１９−へキサデヒドロ
−６−オキサ−６ａ−カルバプロスタグランソンーエ２
−誘導体に関する。

アルキル基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１Ｓ％Ｒ４及びＲ５としては
炭素原子数１〜５の直鎖又は分枝鎖のアルキル基であり
、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、
イソゾロビル基、インジチル基、ペンチル基であり、有
利な基はメチル基、エチル基、プロピル基及びイソプロ
ピル基である。

特にメチル基及びエチル基は有利である。

塩形成のためには、生理学的に認容性の塩を形成すると
して専門家に公知の無機及び有機塩基が好適である。例
えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム及
び水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば
水酸化カルシウム、アンモニヤ、アミン、例えばエタノ
ールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス−（ヒ
Ｖロキシメチル）−メチルアミン等をあげることができ
る。

更に本発明は一般式■の本発明によるプロスタサイクリ
ン誘導体の製法に関し、一般式■ｎｌ？ ０ＴＨＰ　　　　５ＴＨＰ 〔式中、Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５け前記のもの
を表わし、ＴＨＰはテトラヒＰ口ぎラニル基を表わす〕
の化合物を一般式■ 〔式中、Ｈａｌは塩素、臭素又は沃素原子を表わし、Ｒ
６は０１〜Ｃ４−アルキル基又はＣ〕〜Ｃ４−アルキル
基を有するトリアルキル−シリル基又はアルカリ金属（
Ｈａ、　Ｌｉ、Ｋ）を表わす〕の化合物を用いて離し、
場合によりカルボキシル基を生理学的に線審性の塩基と
共に塩に変換することを特徴とする。

一般式■の化合物と一般式薯のハロゲン酢酸誘導体との
反応は０〜１００℃、有利に１０°Ｃ〜８０℃の温度で
中性溶剤又は溶剤混合物、例えばジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミｒ、テトラヒＶロフラン等の中で
実施される。塩基としてはエーテル化のために専門家忙
公知の塩基、例エバ水素化ナトリウム、カリウム−ｔｅ
ｒｔ−ブチレート、ブチルリチウム等をあげることがで
きる。

カルバサイクリンエステルの鹸化は専門家に公知の方法
により、例えば塩基性触媒を用いて実施される。

保眸基脱離は有機酸、例えば酢酸、ゾロピオン酸等の水
溶液中又は無機酸、例えば塩酸中で実施する。溶解性の
改良のためＫは有利に水と混合性の不活性有機溶剤を添
加する。好適な有機浴剤は例えばアルコール、例えばメ
タノール及びエタノール、及びエーテル、例えばジメト
キシエタン、ジオキサン及びテトラヒｒロアランである
。テトラヒｒロフランを有利に使用する。

脱離は有利に２０℃と３０℃の間の温度で実施する。

一般式１のカルボン酸は相応する無機填塞の好適な量と
共に中和して塩に変換してもよい。

化学量論量の塩基を含有する水中に相応する酸を溶解し
、水を留去し、水と混合性の溶剤、例えばアルコール又
はアセトンを添加した後、固体のｆＰ：横地が得られる
。アミン塩の製造のためには、ＰＧ酸を好適な溶剤、例
えばエタノール、アセトン、ジエチルエーテル又はペン
ゾール中に溶かし、少なくとも化学量論量のアミンをこ
の溶液に添加する。この際、塩は通常固体の形で沈殿す
るか又は溶剤を留去した後常法で単離する。

出発物質として使用される一般式■の化合物は例えば自
体公知法で一般式■（西ｒイツ国特許公開第２８４５７
７０号明細書） のアルデヒドを一般式Ｖ 〔式中、Ｒ１ｓ　Ｒ１、Ｒｌｉ　、Ｒ４及びＲ５は前記
のものを表わす〕のホスホネートと脱プロトン剤、例え
ば水素化ナトリウム又はカリウム−ｔｅｒｔ−ブチレー
ト及びブロム化剤、例えばＮ−ブロムスクシンイミドの
存在下に反応させ、一般式■ のケトンとし、場合により引き続きジアステレオマーを
分離する。

ケト基を硼水素化す）　ＩＪウムで遣元し、場合により
ジアステレオマー分離を行なった後、エステル基を例え
ば炭酸カリウムで峠化し、場合によりジアステレオマー
分離を行ない、ジヒｒロピランでエーテル化し、引き続
きシメチルスルホキシＶ中で例えばカリウム−ｔａｒｔ
−ブチレートで臭化水素を脱離すると、一般式■１のア
セチレン化合物が得られる。

酢酸水溶液での処理並びに場合によりジアステレオマー
分離及び引き続きジヒＶロビランでエーテル化すると、
一般式■ ′ｏＴＨＰ占ＴＨＰ のケトンが得られる。

ホスホノ酢酸トリエチルエステル又はホスホノ酢酸トリ
メチルエステルとのオレフィン化反応を行ない、水素化
アルミニウムリチウムを用いて還元し、引き続き二重結
合異性体の分離を行なった後、一般式■の化合物が得ら
１する。

一般式Ｖのホスホネートの製造は自体公知法テ）式のハ
ロゲノ化アルキル（相応するアルコールをハロゲン化す
ることにより製造司能）を一般式Ｘ〔式中、Ｒ□、Ｒ２
、Ｒ３、Ｆｔ４及びＲ５は前記のものを表わす〕のホス
ホネートから生じたジアニオンと反応させることにより
得られる。

一般式■のホスホネートへのその他の製法はメチルホス
ホン酸ジメチルエステルのアニオンと一般式月 〔式中、Ｒ１％　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記のも
のを表わＬＡＲ６は炭素原子＃！ｉ１〜５のアルキル基
を表わす〕のエステルとの反応において生じる。一般式
刀の化合物は相応するマロン酸エステルを一般式■のハ
ロゲン化物でアルキル化し、引き続き脱カルブアルコキ
シル化することにより得ら４、る。一般式Ｍのエステル
は一般式■〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす
〕のカルボン酸を一般式■のノ１０デン化物でアルキル
化し、引き続きエステル化することによっても得られる
。

本願発明の化合物は血圧降下及び気管支拡張に作用する
。更にこの化合物は血小板凝集の抑制に好適である。従
って、一般式■の新規プロスタサイクリン誘導体は重要
な医薬作用物質を表わす。更に、相応するゾロスタグラ
ンソンと比較すると、これらの化合物は類似の作用スペ
クトルにおいて、より高い特異性及び特に著しく長い作
用時間を有する。ＰＧＩ２に比較すると、本発明の化合
物は非常に安定であるということにおいてすぐれている
。新規グロスタグランジンの高い組織特異性はＨ−１Ａ
−１又はＦ−タイプの天然プロスタグランジンの適用に
おいてより著しく僅かな刺激が観察されるべき平滑筋器
官、例えばモルモット回腸又は分離した家兎気管での実
験において示される。

この新規カルバサイクリン誘導体はゾロスタサイクリン
に典型的な特性、例えば末梢動脈及び冠状血管の抵抗の
低下、血小板凝集及び血小板溶解の阻止、心筋保獲及び
その結果同時に拍出量及び冠状血液循環が低下すること
なく系統的血圧の低下、卒中発作の治療、冠状心臓疾患
、冠状血栓生成、心臓価基、末梢動脈疾患、動脈硬化症
、血栓生成の予防及び治療、ＺＮ８−システムの虚血発
作の予防及び治療、ショックの治療、気管支狭窄の阻止
、青酸分泌の抑制、胃粘膜及び腸粘膜の保膿、肝臓及び
膵臓の保撞：抗アレルヤー特性、肺部管抵抗及び肺部圧
の低下、腎血流の促進、ヘパリンの代用又は透析、血液
濾過、保存血漿、特に保存血小板の保存の際の佐薬とし
ての使用、分娩陣痛の抑制、妊娠中前症の治療、脳血液
循環の上昇等、を有している。

更にこの新規カルバサイクリン誘導体は抗増殖特性を有
する。本願発明のカルバサイクリンは、例えばβ−遮断
剤又は利尿剤と組み合わせても使用することができる。

本発明の化合物の投与量は、これを人の患者に投与する
場合１〜１５００μＶ”９／日である。医薬的に認容性
の担持剤の単位投与量は０．０１〜１００ダである。

覚醒、高圧ラッテに体重１に９あた）５．２０．１００
μ？の投与量で静脈内注射すると、本発明による化合物
はＰＧＥ２及びＰＧＡ２よシも強い血圧低下作用及び長
時間保持される作用を示し、　ＰＧＥ２におけるような
下痢又はＰＧＡ２における心臓性不瞥脈は惹起しない。

麻酔した家兎への静脈内注射においては、本発明による
化合物はＰＧＥ２及びＰＧＡ２に比較して強く、かつ著
しく長く保持される血圧低下を示すが、他の平滑器官又
は器官機能に影響を与えない。

腸管外適用にとっては滅菌した、注射可能な水又は油溶
液を使用する。経口適用は例えば錠剤、糖衣丸又はカプ
セルが好適である。

特願昭５４−１１０３７号記載のイロゾロスト（ｌ１ｏ
ｐｒｏｓｔ　）−Ｎａに対し、例１の化合物は牛の冠状
血管に関して１０倍の拡張作用を示し、１４％強い血小
板凝集抑制を示す。

例１の化合物は抗不整脈作用を有する。すなわち、この
化合物を動物１０匹に投与量０．４μｍ／に９７分／静
脈内投与を行なった際、ゾロスタサイクリンより５倍強
力の作用を示した。こうして例１の化合物は心筋砂室の
治療のための良好な薬剤でもある。

こうして本発明は一般式夏の化合物及び常用の助剤及び
担持剤を基礎とする医薬品にも関する。

本発明による作用物質はが一しン式製剤において公知で
、例えば血圧降下剤の製造に常用の助剤と組み合わせて
使用する。

例　　１ （５Ｋ）−（１６Ｂ）−１３，１４−’）−ｒ”ヒＰｔ
＋　−１６，２０−ジメチル−６−オキサ−１８，１８
，１９，１９−テトラデヒｒロー６ａ−カルバーゾロス
タグランソンエ２ ｆト５ヒＹロア５：ｙ１２ｍ１．中の２−（（１−（１
Ｂ、５８．６Ｂ、７Ｒ）−７−（テトラヒＰロピランー
２−イルオキシ）−６−［（３Ｂ　、４Ｂ　）−４−メ
チル−６−（テトラヒＶロピランー２−イルオキシ）−
ノナ−１，６−ゾイニル〕−ビシクロ〔３，６，０〕オ
クタン−３−イリデン）−エタン−１−オール０．４９
の溶液に５５％水素化す）　ＩＪウム懸濁液（鉱油中）
８０ｉｐを加え、還流下に１時間煮沸する。テトラヒＶ
ロフラン４ｍ／中のブロム酢酸１２７〜の溶液を加え、
還流下に１８時間煮沸し、エーテルで希釈し、それぞれ
５Ｉｓ水酸化ナトリウム３０１で４回振盪する。この抽
出物を１０チ硫酸で０℃でｐ）＋３に調整し、塩化メチ
レンで抽出する。有機抽出物を食塩水と振盪し、値酸マ
グネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。

（５Ｋ）　　（１６Ｂ）−１３，１４−７デ？：Ｐａ−
１６，２０−ジメチル−３−オキサ−１８，１８，１９
゜１９−テトラｆａＶロー６ａ−カルバノロスタグラン
ソンー■、−１１，１５−ビス−（テトラヒｒロピラニ
ルエーテル）２２０〜が得られ、これを保蒋基の脱離の
ために酢酸／水／テトラヒドロフラン（６５／３５／１
０）１５−と共に２５℃で１８時間摺拌する。ドルオー
ルの添加下に濃縮し、残分をシリカゲル上で酢酸エステ
ル１０．１〜１チ酢酸でクロマトグラフィーを行なう。

この際、表題化合物１４５１Ｒ９が無色油状物質どして
得られる。

工Ｒ（ＣＨＣＪ３）　：　３６００．３４００（幅広）
、２９３０．２２２６．１７６０．１６００．１４２５
．１３８０石前記表題化合物の出発物質は次のように製
造される： １　　ａ）（ＩＲ，５８，６Ｂ、７Ｒ）−３，３−エチ
レンジオキシ−７−ペン１戸イルオキシ−６−Ｃ（４Ｂ
　）−２−ブロム−４−メチル−３−オキソ−ノン−１
−エン−６−イニルツービシクロ（３，３，０］オクタ
ン ジメトキシエタン３６０　ｍＡ中の水素化ナトリウム（
鉱油中５５％）　３．５７９の懸濁液にジメトキシエタ
ン１４０ｍ１中の６−メチル−２−オキンーオクツー５
−インーホスホン酸ジメチルエステル２１．９　、！ｉ
ｔの溶液を０°Ｃで酒下し、０℃で１時間攪拌し、次い
で微粉末Ｎ−プロムサクシンイミド１４．５６９を加え
る。０℃で１時間攪拌し、ジメトキシエタン１８０ｍ７
！中の（１Ｒ９５Ｂ、６Ｒ，７Ｒ）−３，３−エチレン
ジオキシ−７−ベンゾイルオキシ−６−ホルミル−ビシ
クロ（３，３，０）−オクタン２２−５　ｌＩからなる
溶液と混合し、０°Ｃで４時間攪拌する。反応混合物を
エーテル３ｅで希釈し、食塩水で中性まで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、真空中でａ縮する。残分を４δ
離剤としてヘキサン／エーテルを用いてシリカゲル上ク
ロマトグラフィーを行なう。それぞれジアステレオマー
混合フラクションを３回クロマトグラフィーにかけると
より棚性化合物として（Ｉ　Ｒ，５８，６Ｂ、７Ｒ）−
３，３−エチレンジオキシ−７−ペン・戸イルオキシ−
６−（（４Ｒ）−２−ブロム−４−メチル−３−オキソ
−ノン−１−エン−６−イニルツービシクロ（３，３，
０）−オクタン８．１ｇが、表題化合物７．４ｇが無色
油状物質の形でより非極性の物質として得られる。

ＩＲ：２９３５．２８７８．１７１５．１６９０１６０
１．１５９５．１４５０．１２７０．９４８／ｃＷＬ。

１　　ｂ）（ＩＲ，５８，６８，７Ｒ）−１，３−エチ
レンジオキシ−７−（テトラヒｒロピランー２−イルオ
キシ）−６−（（３Ｂ、４８）−２−ブロム−４−メチ
ル−３−（テトラヒＶロビランー２−イルオキシ）−ノ
ン−１−エン−６−イニルツービシクロ［３，り、０’
）オクタン メタノール１４０ｒｎｉ中の、例１　ａ）により製造し
たケトン７．４ｇの溶液に、−２０℃で硼水素化ナトリ
ウム３ｇを少量宛加え、−２０℃で３０分間指拌する。

引き続き、エーテルで希釈し、水で中性まで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、！２中で濃縮する。

粗生成物（１５−エピマー混合物）をメタノール３００
ｍ／ｉ中に溶かし、炭酸カリウム２．９５Ｉを加え、２
３℃で２１時間アルゴン雰囲気下に攪拌する。

引き続き真空中で濃縮し、エーテルで希釈し、食塩水で
中性になるまで洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮する。シリカケ９ル上でエーテル／塩
化メチレン（７＋３）を用いてカラムクロマトグラフィ
ーな行なうと、先ず１５β−配位アルコール２．６Ｉ並
びに１５α−配位アルコール（ＰＧ−命名法）　２．１
９がより極性の成分として無色油状物質で得られる。

塩化メチレン５Ｑｍｌ中の前記のように製造した１５α
−、アルコール２−１９　、ｐ　　ｈルオールスルホン
酸２０■及びジヒｒロビラン１．４ｇからなる溶液を０
℃で３０分間攪拌する。引き続き、希釈した炭酸水素ナ
トリウム溶液上に注ぎ、エーテルで抽出し、水で中性に
なるまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空
中で濃縮する。残分をヘキサン／エーテル（６＋４）を
用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけること
Ｋより、表題化合物２．６ｇが無色油状物質として得ら
れる。

工Ｒ：２９３９．２８７７．１４５０．９６９゜９４８
／ｃｍ。

Ｉ　　Ｑ）（ＩＲ，５Ｂ、（ＳＳ、７Ｒ）−７−（テト
ラヒｒロピランー２−イルオキシ）−６−Ｃ（３Ｂ、４
Ｂ）−４−メチル−３−（テトラヒｒロビランー２−イ
ルオキシ）−ノナ−１，６−ジイニル〕ビシクロ［３，
３，０１オクタン−３−オン ジメチルスルホキシ）Ｆ２．５ｍＡ’及びテトラヒｒロ
フラン１ＷＬｌ中の、例１　ｂ）により製造された化合
物２９０ｍ１？の溶液をカリウム−ｔｅｒｔ−ブチレー
ト１１２Ｑ７と混合し、２６℃で２時間攪拌する。水１
ＱｍＡで希釈し、それぞれエーテル／ヘキサン（７＋３
　）１　ｏＭで６回抽出し、抽出物を水で中性になるま
で洗浄し、食塩水上で乾燥させ、真空中で濃縮する。

残分を酢酸／水／テトラヒＶロフラン（６５／３５／　
１０　）　ｊ　５ｍＡと共に２２時間攪拌し、ドルオー
ルの添加下に濃縮し、残分なシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにかけることにより精製する。油状物質１５０
〜をエーテルで溶離し、これをゾクロルメタン５ｍ７！
中でジヒｒロピラン１４０■及びｐ−）ルオールスルホ
ン酸１■と反応させる。６０分後、エーテルで希釈し、
５％炭酸水素す）　ＩＪウム溶液及び食塩水で振盪し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残
分をシリカゲル上へキサン／エーテル（１＋１）でクロ
マトグラフィーを行なうと無色油状物質として表題化合
物１８５ｒｎ９が得られる。

工Ｒ：　　２９４０．２８７６、２２１６、１７３８、
１０２０、９７０／ＣＷＬ １　ａ）２−（（ｆ！；）−１ｓ、５ｓ、６ｓ、７Ｒ）
−７−（テトラヒＰロビランー２−イルオキシ）−６−
〔（［Ｂ　、４Ｂ　）−４−メチル＝３−（テトラヒド
ロビラン−２−イルオキシ）−ノナ−１，６−ジイニル
〕−ぎシクロ〔６゜３．０１オクタン−６−イリデン）
−エタン−１−オール テトラヒｒロアラン１０１中のホスホノ酢酸トリエチル
エステル５２９ダの溶液に０℃でカリウム−ｔｅｒｔ−
ブチレート２２５１ｎｙを加え、１０分間攪拌し、ドル
オール６Ｍ中の、例１　ｃ）により製造したケトン０．
６ｇからなる溶液と混合し、２３℃で２２時間攪拌する
。エーテル１５０−で希釈し、水で１度、２０ｅｓ水酸
化ナトリウム溶液で１度振盪し、水で中性まで洗浄へ硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分
をヘキサン／エーテル（＜Ｓ＋４）を用いてシリカゲル
を介して濾過する。この際、不飽和エステル０．５８．
９が無色油状物質として得られる。

ＩＲ：２９４０．２８７０．２２１２．１７０４．１６
５５．９７０／α。

水素化アルミニウムリチウム１５０Ｉｖをエーテル２５
罰中の前記の製造したエステル５７０ダの攪拌溶液に０
℃で少量宛加え、０℃で６０分間攪拌する。酢酸エステ
ルを滴加することにより試薬の過剰を分解し、水１ｍＡ
を加え、２０℃で３時間攪拌し、濾過し、真空中で濃縮
する。

残分をエーテル／ヘキサン（３＋２）を用いてシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーを行なう。

この際、より非極性の化合物として２−１　（Ｚ）−（
１８，５８，６Ｂ、７Ｒ）−７−（テトラヒｒロビラン
ー２−イルオキシ）−６−［（３８゜４８　）−４−メ
チル−３−（テトラヒｒロビランー２−イルオキシ）−
ノナ−１，６−ジイニル〕−ビシクロ（３，３，０）オ
クタン−３−イリデン）−エタン−１−オール１４０Ｉ
ｎｑ及び表炉化合物１８０■が無色油状物質として得ら
れる。

ＩＲ：　５６２０．５４５０　（幅広）、２９４０、２
８６０、２２１２、９７０／ｃＷＬ。

例　　２ （５１！り−（１６Ｒ）−１３，１４−ゾデヒｒロー１
６．２０−ジメチル−３−オキサ−１８，１８，１９，
１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルパーゾロスタグラン
ソンー■２ 例１と同様にして２−（（ｍ）−（１ｓ、５８．６Ｂ　
、７Ｒ）−７−（ｆｈラヒｈ”ｏビ５ンー２−イルオキ
シ）−６−（（３Ｂ、４Ｒ）−４−メチル−５−（テト
ラヒｒロビランー２−イルオキシ）−ノナ−１，６−ジ
イニル〕−ビシクロ［５，３，０３オクタン−６−イリ
デン）−エタン−１−オール肌６Ｉから表題化合物０゜
２６１が無色油状物質として得られる。

工Ｒ：　３６００．３４１０　（幅広）、２９３０゜２
２２２．１７３０．１６００，１４２５．１３８゜／ｃ
ｒＩＬ０ 前記表題化合物の出発物質は次のように製造さガ、る： ２ａ）（ＩＲ，５Ｂ、６ｓ、７Ｒ）−３，３−エチレン
ジオキシ−７−（テトラヒｒロピランー２−イルオキシ
）−６−（（３Ｂ　、４Ｒ）−２−７”ロム−４−メチ
ル−３−（テトラヒｒロヒランー２−１ルオキシ）−ノ
ン−１−エン−６−イニルシービシクロ［３，３，０：
）オクタン例１ｂ）と同様にして（ＩＲ，５８，６ＥＩ
。

７Ｒ）−３，５−エチレンジオキシ−７−ペンゾイルオ
キシー６−（（４Ｒ）−２−ブロム−４−メチル−３−
オキソ−ノン−１−エン−・６−イニルシービシクロ［
３，３，０］オクタン（Ｎｌａ）からの極性の１６−メ
チルジアステレオマー）８ｇから表題化合物２．９ｇが
無色油状物質として得られる。

工Ｒ：　２９４０．２８７８．１４５０．９７０．９４
Ｂ／ｃｍ０ ２ｂ）（ＩＲ，５８，６Ｂ、７Ｒ）−７−（テトラヒＶ
ロビランー２−イルオキシ）−＜５−（（３Ｂ、４Ｒ）
−４−メチル−３−（テトラヒｒロビランー２−イルオ
キシ）−ノナ−１゜６−ジイニル〕−♂ククロ［３，３
，０］オクタン−ろ−オン 例１Ｃ）と同様にして、例２　ａ）により製造した化合
物２．８ｇから表題化合物１．７ｇが無色油状物質とし
て得られる。

工Ｒ：２９４０．２８７５．２２１５．１７６８．１０
２１．９７０／ｃｒｒＬ。

２ｃ）２−（（ｆｆｌ）−（ＩＢ、５Ｅ１．６８゜７Ｅ
ｊ　）−７−（テトラヒＰｒ３％！′ランー２−イルオ
キシ）−１！Ｓ−（（３Ｂ、４Ｒ）−４−メチル−３−
（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−ノナ−１，
６−ジイニル〕−ビシクロ〔６゜６．０〕オクタン−３
−イリデン）−エタン−１−オール 例１　ｄ）と同様に口て、例２　ｂ）により製造したケ
トン１．６Ｉ！から、クロマトグラフィーによる異性体
分離の後、２−（（Ｚ）−（１ｓ、５Ｂ、＜ＳＳ、７Ｒ
）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６
−［（３８，４Ｒ）−４−メチル−３−（テトラヒドロ
ビラン−２−イルオキシ）−ノナ−１，６−ジイニル〕
−ビシクロ（３，、ｌＳ、０］オクタン−３−イリデン
）−エタン−１−オール０．４Ｉ及び表題化合物０．５
ｇがより優性の成分として無色油状物質として得られる
。

ＩＦｔ：、り６００，３４４０（幅広）、２９４２．２
８６０．２２１２．９７０／ｃｍ。

例　　３ （５］１＋）−（１６Ｒ８）−１３，１４−ジデヒＶロ
ー１６−メチルー３−オキサ−１８，１８，１９，１９
−テトは上ドロー６ａ−カルバープロスタグランソンー
エ２ 例１と同様にして２−（（ｇ）−１日、５８．６Ｂ　、
　７Ｒ）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ
）−６−（（３Ｂ、４Ｒ８）−４−メチル−６−（テト
ラヒＶロピランー２−イルオキシ）−オクタ−１，６−
ジイニル〕−ビシクロ（３，３，０’）オクタン−３−
イリデン）−エタン−１−オール０．４５　、Ｆから表
題化合物０．２ｇが無色油状物質として得られる。

工Ｒ：３６１０．３４００（幅広）、２９３２、２２２
１、１７３０．１　６００／確。

前記表顧化合物の出発物質は次のように製造する。

３ａ）（ＩＲ，５Ｂ、６Ｓ、７Ｒ）−３，３゜−エチレ
ンジオキシ−７−ペンゾイルオキシー６−［（４Ｒ８）
−２−ブロム−４−メチル−６−オキンーオクツー１−
エン−６−イニル〕−ビシクロ［３，３，０）オクタン ジメトキシエタン１８０ｗＬｌ中の水素化ナトリウムｉ
、ｓ　ｉ　ｙの懸濁液に０℃でジメトキシエタン７ＯＮ
中の６−メチル−２−オキソ−ヘノツー５−イン−ホス
ホン酸ジメチルエステル１０゜５ｇの溶液を滴下し、０
℃で１時間攪拌し、次いで微細粉末Ｎ−プロムサクシン
イミ）’　７．４　！！を加える。０℃で３０分間攪拌
し、ジメトキシエタン９０腕中の（ＩＲ，５Ｂ、６Ｒ，
７Ｒ）−３，３−エチレンジオキシ−７−ペンディルオ
キシ−６−ホルミルービシクロｒ３．３．０〕オクタン
ＩＬ４ｐの溶液と混合し、０℃で２時間借拌する。この
反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、エーテ
ルで抽出する。有機抽出物を水で中性まで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分を
ヘキサン／エーテル（３＋２　）でシリカゲル上でカラ
ムクロマトグラフィーにかけると、無色油状物質として
不飽和ケトン８．２１１が得られる。

工Ｒ二　２９３０　、　２８８０，１７１２　、　１６
８８．１６０２．１５９５．１４５０，１２７５．９４
５／ｃｍ ３　　ｂ）（ＩＲ，５８，６８，７Ｒ）−３，３−エチ
レンジオキシ−７−（テトラヒＰロビランー２−イルオ
キシ）−＜Ｓ−［（３Ｂ　、４Ｒ８）−２−ブロム−４
−メチル−６−（テトラヒｒロピランー２−イルオキシ
）−オフツー１−ニンー６−イニル〕−ビシクロ（３，
３，０）オクタン メタノール１４０ａｌ！中の、例３　ａ）により製造し
たケトン５．９ｇの溶液に一４０℃で硼水素化ナトリウ
ム２．５ｇを少量宛加え、−４０’Ｃで６０分間攪拌す
る。引き続き、エーテルで希釈し、水で中性に洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗
生成物（１５−エピマー混合物）をメタノール２００−
中に溶かし、炭酸カリウム２．５　ＩＩを加え、２３℃
で１７時間アルイン雰囲気下に抄拌する。引き続き、真
空中で濃縮し、エーテルで希釈し、食塩水で中性になる
まで洗浄する。硫酸マグネシラクロマトグラフィーを行
なうことにより、先ず１５β−配位アルコール１．６ｇ
が、並びにより４？ｉ性の成分として表嗣化合物（ＰＧ
−命名法による１５α−ヒＶロキシ’）　２．１　、Ｖ
が無色油状物質として得られる。塩化メチレン５Ｑｍ／
中のα溶液を０℃で３５分間攪拌する。引き続き、エー
テルで希釈し、希炭酸ナトリウム溶液と振盪し、水で中
性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空中で濃縮する。残分をヘキサン／エーテル（７＋３
　）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
ると表題化合物２．１７９が無色油状物質として得られ
る。

ＩＲ：２９７０．２８７０．１４５０．１１２０．１０
１８．９６５．９４８／α ３　０）（ＩＲ，５８，６Ｂ、７Ｒ）−７−（テトラヒ
ドロビラン−２−イルオキシ）−６−［（３Ｂ、４Ｒ８
）−４−メチル−６−（テトラヒｒロピランー２−イル
オキシ）−オクタ−１，６−ジイニル〕−ビシクロ［３
，３，０〕オクタン−３−オン ジメチルスルホキシ）’　２５　ｍｌ及びテトラヒＰロ
フラン１０１ｎｉ中の、例′５ｂ）により製造した化合
物２．３０　ｇの溶液をカリウム−ｔｅｒｔ−ブチレー
ト６６’７ｍ９に加え、２０℃で２時間撹拌する。水１
００ｍ１で希釈し、エーテル／ヘキサン（８＋　２　）
それぞね１００−で３回抽出し、抽出物をそれぞれ水及
び食塩水３０ＩＩ！ｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、真空中で濃縮する。残分を酢酸／水／テトラ
ヒｒロフラン（６５／３５／１０　）７５Ｍで２２時間
攪拌し、真空中で濃縮し、残分をシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにより精製する。エーテルで油状物質１．
０５，９を溶離し、これをジクロルメタン４０１Ｒ１中
でジヒｖｏビラ：ｙ　Ｏ，９１９及’ＣＰｐ　−ドルオ
ールスルホン酸１０ＩＲ９とＯ’Ｃで反応させる。３０
分後、エーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び
食塩水と振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空
中で濃縮する。ヘキサン／エーテル（１：１）を用いて
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると表題化合
物１．５３，９が無色油状物質として得られる。

工Ｒ：２９４２．２８７６．２２１０，１７３７．１０
１８．９７０，９０５．８６８／ｃｒｎ３　　ａ）２−
（（Ｉｌｉ）−（１ｓ、５８．６Ｂ。

７Ｒ）−７−（テトラヒｆロビランー２−イルオキシ）
−６−（（３８，４Ｒ８）−４−メチル−３−（テトラ
ヒｒロビランー２−イルオキシ）−オクタ−１，６−ジ
イニル〕−ビシクロ［３，３，０’ｌオクタン−３−イ
リデン）−エタン−１−オール 例１ｄ）と同様にして、例３　ｃ）により製造したケト
ン１．４ｇから、クロマトグラフィーによる異性体分離
の後、２−（（Ｚ）−（１Ｂ、５Ｓ、６８．７Ｒ＞−７
−（ケト５ヒＹ −４−メチル−３−（テトラヒｒロピランー２ーイルオ
キシ）−オクタ−１．６−ゾイニル〕ービシクロ［３．
３．０１オクタン−３−イリデン）−エタン−１−オー
ル０．３　７　、９及びより棒性の成分として表題化合
物０．４　８　、！ｉ＋が無色油状物質として得られる
。

工Ｒ：　３６００、３４２０（幅広）、２９４５、２８
６０、２　２　２　５　／ｃｒｒＬ。

例　　４ （５１！：）−（１６Ｂ）−１３．１４−ジデヒドロ−
１６．２０−ジメチル−３−オキサ−１８、１８．１９
．１９−テトラデヒＶロー６ａーカルバーゾロスタグラ
ンジンーエ２−トリス−（ヒドロキシメチル）−丁ミツ
メタン塩アセトニトリ／Ｉ／　８　ｍｌ中の（　５　ｉ
ｎ　）　−（　１．　６　８）−１３．１４−ジデヒｒ
ロー１６．２０−ジメチル−３−オキサ−１８．１８．
１９．１９−テトラデヒＰロー６ａーカルバーゾロスタ
グランジンーＩ２５５＃Ｉ１９の溶液に６８°Ｃで水０
．０５１１Ｌε中のトリス−（ヒドロキシメチル）−ア
ミノメタン１５Ｉｎｇの溶液を加える。措拌下に冷却し
、１６時間後に溶剤を＠浪し、残分を真空中で乾燥させ
る。表題化合物４　０　ｍｇが粘性の油状物質として単
離される。

第１頁の続き ■）発　明　者　へルムート・フォアプリュツゲン ドイツ連邦共和国ベルリン２７ヴ イルケシユトラーセ７ ０発　明　者　クラウスーシュテフエン・シュツルツエ
ベーヒヤー ドイツ連邦共和国ベルリン３３ク ークツクスヴエーク６ ０発　明　者　マルチン・ハベライ ドイツ連邦共和国ベルリン４６ネ ツカースウルメル・シュトラ− セ１５ ０発　明　者　ニッケハルト・シリンガードイツ連邦共
和国ベルリン２８イ ム°アムゼルタール５０ ０発　明　者　マイケルーハロルド・タウンドイツ連邦
共和国イッフエルド ルフ・ツークスピツツシュトラ ーセ１３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式■ ＯＯＨ ヲ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ，及びＲ４は水素原子又は炭素
   原子数１〜５のアルキル基を表わし％”３は炭素押子数
   １〜５のアルキル基を表わす〕の（５ｇ）−１３，１４
   ，１８，１８，１９゜１９−へキサデヒＶロー３−オキ
   サー６ａ−カルバゾロスタグランソンエ２−誘導体Ｍび
   に生理学的に認容性の塩基との塩。 ２、　　（５Ｋ）−（１６Ｂ）−１３，１４−ジデヒＶ
   ロー１６．２０−ジメチル−３−オキサ−１８，１８，
   １９，１９−テトラデヒｒロー６ａ−カルバーゾロスタ
   グランジンーエ２である特許請求の範囲第１項記呟の化
   合物。 ６、（５Ｂ）−（１＜５Ｒ）−１３，１４−ジデヒＰロ
   ー１６．２０−ジメチル−３−オキサ−１８，１８，１
   ９，１９−テトラデヒーロー６ａ−カルバーゾロスタグ
   ランジンーエ２である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４、　　（５ｆｉ　）　−（１６Ｒ８）　−１３、１４
   −ジデヒｒロー１６−メチルー３−オキサ−１８゜１８
   ．１９．１９−テトラヂヒＰロー６ａ−カルバープロス
   タグランソンーエ２である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ５、　　（５ｆｆｌ）−（１５Ｂ）−１３，１４−ジデ
   ヒ「ロー１６．２０−ジメチル−３−オキサ−１８，１
   ８，１９，１９−テトラデヒＶロー６ａ−カルバーゾロ
   スタグランジンーエ２−トリス−（ヒげロキシメチル）
   −アミノメタン塩である特許請求の範囲域１項記載の化
   合物。 ６一般式Ｉ ヲ 晶　　　諒 〔式’ｔ”％　Ｒ１、ａ、　、Ｒ３及びＲ４は水素原子
   又は炭素原子数１〜５のアルキル基を表わし、Ｒ５は炭
   素原子賎１〜５のアルキル基を表わす〕の（５１！１）
   −１ｉ１４．１８．１８．１９．１９−ヘキサデヒＶロ
   ー６−オキサ−６ａ−カルバゾロスタグランジンーエ２
   −誘導体を製造するために、一般式■ ｏＴａｖ　　　０ＴＨＰ 〔式中、Ｒ１％Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記のもの
   を表ｉｊ、、ＴＨＰはテトラヒぜロピラエル基を表わす
   〕の化合物を一般弐厘 〔式中、Ｈａｌは塩素、臭素又は沃素原子を表わし、Ｒ
   ６Ｒ１０１〜０４−７　／Ｉ／　キＡ／基又はＲ４％　
   ｃ、−アルキル基を有するトリアルキル−シリル基又は
   アルカリ金属（ＮａＳＬｉ、Ｋ　）を表わす〕のハロゲ
   ン酢酸訪導体を用いて塩基の存在下に工よりカルボキシ
   ル基を生理学的に認容性の塩基を用いて塩に変換するこ
   とを特徴とする（５１１ｆ）−１３，１４，１８，１８
   ，１９，１９−へキサデヒＶｒｙ−３−オキサ−６ａ−
   カルバゾロスタグランジンーエ２（導体の製法。 ２一般式Ｉ す ＯＨδＢ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素原子又は炭素
   原子数１〜５のアルキル基を表わし、Ｒｄｔ炭素原子ｅ
   ２１〜５のアルキル基を表わす〕の（５１！：）−１３
   ，１４，１８，１Ｂ、１９．１９−へキサデヒＰロー３
   −オキサー６ａ−カルバゾロスタグランジンー１２−誘
   導体を１種以上及び常用の助削及び担持剤からなる血圧
   降下剤。