CS270552B2

CS270552B2 - Method of 3-oxa-6a-carbaprostaglandin-i2-derivative production

Info

Publication number: CS270552B2
Application number: CS841036A
Authority: CS
Inventors: Werner Dr Skuballa; Berndt Dr Raduchel; Helmut Prof Vorbruggen; Claus-Steffen Dr Sturzebecher; Martin Dr Haberey; Ekkerhard Dr Schillinger; Michael-Harold Dr Town
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1983-02-18
Filing date: 1984-02-14
Publication date: 1990-07-12
Also published as: EP0119949B1; AU580728B2; JPH0611726B2; US5013758A; ATE38831T1; EP0119949A1; DK55584A; IE840236L; YU45173B; FI78065B; YU24484A; NO157060B; ES8500209A1; DE3306123A1; FI78065C; GR81961B; DK155828C; NO840595L; NO157060C; CS103684A2

Description

Tento vynález ее týká způsobu výroby 3-oxa-6a-karbaprostaglandin-I₂-derivátů a jejich fyziologicky snášenlivých solí, které nohou nalézt famaceutioké použití.

V německé» zveřejňovaoín splau DOS δ. 30 48 906 Jsou chráněny deriváty karbacyklinu obecného vzorce

kde

R₁ značí zbytek vzorce ORg, v němž

R₂ znamená vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl nebo heterocyklický zbytek,

v němž

R^ značí zbytek kyseliny nebo atom vodíku,

A značí skupinu vzorce -CH₂-CH₂-, trans-CH=CH- nebo -С«С-,

W značí volnou nebo funkčně obměněnou hydroxymet hýlovou skupinu nebo volnou nebo funkčně obměněnou skupinu vzorce

přičemž hydroxyskupina Je buď v poloze í

OH об nebo β,

D znamená nasycenou nebo nenasycenou alkylenovou skupinu в 1 až 10 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která Je popřípadě substituována atomem fluoru, znamená vazbu -C⁵0- nebo skupinu vzorce -0R^=<

v němž

R₆ a Βγ se navzájem liší a značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

R^ značí alkylovou, cykloalkylovou nebo popřípadě substituovanou arylovou nebo heterocyklickou skupinu,

CS 270 552 B2

R^ znamená volnou nebo funkční obměněnou hydroxy skupinu, a v případě, že R^ znamená atom vodíku, jejich soli s fyziologicky snášenlivými bázemi·

Sloučeniny mají vlastnosti, které jsou typické pro prostacykliny, jako je například zmenšování odporu periferních arteriálních a koronárních cév, omezování agregace thrombocytů a rozpouštění sraženin krevních destiček, myokardiální buněčná ochrana a s tím související snižování systemického krevního tlaku, bez současného zmenšování tepového objemu a koronárního průtoku krve, vhodnost к ošetření záchvatu mrtvioe, profylaxe a léčení koronárních onemocnění srdce* koronární trombózy, srdečního infarktu, onemocnění periferních tepen, arteriosklerózy a trombózy, léčení Soku, inhibice bronchokonstrikce, inhibice vylučování žaludečních šťáv, buněčné ochraně žaludeční a střevní sliznice, stejně jako mají antialergické vlastnosti, vedou ke zmenšování odporu pulmonámíoh oév a snižování pulmonámího krevního tlaku, podporují prokrvení ledvin, umožňují použití místo hepařinu nebo jako adjuvans při dialýze herno filtrace, konzervaci krevní plasmy, zvláště krevních destiček, potlačují porodní bolesti, slouží к ošetření těhotenské otravy, zvýšení cerebrálního prokrvení atd. Kromě toho vykazují nové analogy prostaglandinu antiproliferální vlastnosti.

Mezi sloučeninami chráněnými v německém zveřejňovacím spisu DOS č. 30 48 906, vykazují sloučeniny (5E)-13»14,18,18,19_t19-hexadehydro-3-oxa-6a-karba-prostaglandinu-I₂ při použití jako prostředky ke snižování krevního tlaku a potlačování tvorby thrombocytů vyšší účinek, takže je možno snížit dávkování, čímž se dále potlačí nežádoucí vedlejší účinky. Sloučeniny (5E)-13>14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-karbaprostaglandinu-I₂ nejsou v uvedeném německém zveřejňovacím spisu DOS č· 30 48 906 jmenovitě uvedeny. Názvosloví sloučenin se opírá o návrh Mortona a Brokawa (J. Org. Chem. 44* 2280 [j 979j) · (5E)-6a-karba-prostaglandin-Ig má podle tohoto následující strukturní vzorec:

COOH

OH OH

Vynález se tedy týká způsobu výroby 3-oxa-6a-karbaprostaglandin-I₂-derivátů obecného vzorce I

COOH

(I)

OS 270 552 B2 kde

R,, Rg, Rj _t R₄ značí atom vodíku nebo methylovou skupinu a

R^ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, a jejich solí s fyziologicky snášenlivými bázemi*

К tvorbě solí jsou vhodné anorganické a organické báze, známé pro odborníka к tvorbě fyziologicky snášenlivých solí. Jako příklady je nožné jmenovat hydroxidy alkalických kovů, Jako je hydroxid sodný a draselný, hydroxidy alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako je etháno lamin, diet hano lamin, triet hano lamin, N-methylglukamln, morfolin, tris(hydroxymethyl)methylamin atd.

Způsob výroby derivátů prostacyklinu obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

OSC-Rj (II) kde

R₁, ^Rs> ^r3> ^R4 < ^r5 mají výše uvedený význam a

THP značí zbytek tetrahydropyranu, ether!fíkuje derivátem kyseliny halogenootové obecného vzorce III

(III) kde

Hal značí atom bromu a

R^ značí atom vodíku nebo atom alkalického kovu, v přítomnosti báze a případně se následně v libovolném pořadí zmýdelní ester, oddělí isomery, odštěpí ochranné skupiny a karboxylové skupina popřípadě převede fyziologicky snášenlivou bází na sůl.

Reakce sloučenin obecného vzorce II s derivátem kyseliny halogenootové obecného vzorce III se provádí při teplotách od 0 do 100 °C, výhodně od 10 až do 80 °C, v aprotickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například dimethylaulfoxidu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu atd. Jako báze přicházejí v úvahu o sobě známé báze, například hydrid sodný, terč, butoxid draselný, butyllithium a podobně.

Zmýdelnění karbacyklin-e steru se provede odborníkovi známými postupy, například při použití bázickýoh katalyzátorů.

Odštěpení ochranných skupin se provádí ve vodném roztoku organické kyseliny, například kyseliny octové, propionové a dalších, nebo ve vodném roztoku anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. Ke zlepšení rozpustnosti se přidá účelně s vodou mísitelné inertní organické rozpouštědlo. Vhodnými organickými rozpouštědly jsou například

CS 270 552 B2 alkoholy, jako je methanol a ethanol, a ethery, jako dimethoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran. Výhodně se použije tetrahydrofuran. Odštěpení probíhá výhodně při teplotách me2i 20 °C a 30 °C.

Karboxylové kyseliny obecného vzorce I nohou být převedeny vhodnýnl množstvími odpovídajících anorganických bází při neutralizaci na soli. Tak se například získá při rozpuštění odpovídajících kyselin ve vodě, která obsahuje stechiometrické množství báze, po odpaření vody nebo po přídavku s vodou mísitelného rozpouštědla, například alkoholu nebo acetonu, pevná anorganická sůl. К výrobě aminově soli se rozpustí PG-kyselina ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, acetonu, diethyletheru nebo benzolu a přidá se alespoň stechiometrické množství aminu. Přitom se vyloučí sůl, obvykle v pevné formě, nebo se isoluje obvyklým způsobem po odpaření rozpouštědla.

Sloučeniny, sloužící jako výchozí materiál obecného vzorce II, mohou být vyrobeny například tak, že se převede o sobě známým způsobem aldehyd vzorce IV (DE-OS 28 45 770)

ve kterém R₁, R₂, R^, R^ a R^ vykazují výSe uvedený význam, v přítomnosti deprotonizačního činidla, jako je například hydrid sodný nebo terč, butylát draselný a bromačního činidla, jako je například N-bromsukcinimid, na keton obecného vzorce VI, načež se případně oddělí diastereomery.

CS 270 552 B2 (VI)

О О

Redukce ketoekupiny borhydridem sodným a případné oddělení diaetereomerů, zmýdelnění esterové skupiny například uhličitanem draselným a případné oddělení diaetereomerů, etherifikaoe dihydropyranem a následné odštěpení bromovodíku například terč, butylátem draselným v dimethylsulfoxidu, poskytne acetylovou sloučeninu obecného vzorce VII

(VII)

Reakce e vodnou kyselinou octovou a případné oddělení diaetereomerů a následná etherace dihydropyranem poskytne keton obecného vzorce VIII

(VIII)

R, Sg \ / \/

- CH -----o ------- 0 --OTHP

Po olefinizační reakci в triethylesterem kyseliny fosfonoctové nebo trimethylesterem kyseliny fosfonoctové, redukci hydridem lithiumhlinitým a následném oddělení isomerů s dvojnou vazbou se získá sloučenina obecného vzorce II·

Výroba fosfonátu obecného vzorce V probíhá o sobě známým způsobem reakcí alkylhalogenidu (vyrobítelného z odpovídajícího alkoholu halcgenizací) obecného vzorce IX

CS 270 552 B2

Λ /

Hal - С ------С 5 С - R₅ (IX) z dlanionu, připraveného z fosfonátu obecného vzorce X (X),

CH₃O ' ve kterém R₁, Rg, R^, R^ a R^ mají výše uvedený význam·

DalSÍ způsob přípravy fosfonátů obecného vzorce V spočívá v reakci aniontu dimethylesteru kyseliny methylfosfonootové s esterem obecného vzorce XI

---R₅ (XI), ve kterém R₁, Rg, R^, R^ a R^ mají výše uvedený význam a Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku· Tento ester se získá například z odpovídajícího esteru kyseliny maleinové alkylací s halogenidem obecného vzorce IX a následnou dekarboxylací. Ester obecného vzorce XI se dá získat rovněž z karboxylové kyseliny obecného vzorce XII

(XII), ve kterém R^ a Rg mají výše uvedený význam, alkylací halogenidem obecného vzorce IX a následnou esterifikací·

Sloučeniny podle vynálezu způsobují snížení krevního tlaku a vykazují bronchodilatační účinek· Tyto sloučeniny Jsou dále vhodné к potlačování agregace thrombocytů· Proto představují nové deriváty prostacyklinu vzorce I cenné farmaceutické účinné látky· Kromě toho vykaají při podobném rozsahu účinku jako odpovídající prostaglandiny vyšší specifičnost a především podstatně delší účinnost· Ve srovnání s PGIg se vyznačují vyšší stálostí· Vysoká tkáňová specifičnost nových prostaglandinů se prokazuje například při pokusech na orgánech z hladkého svalstva, například na ileu morčete nebo na isolované králičí průdušnici, kde je pozorována podstatně menší stimulace ve srovnání s použitím přírodního prostaglandinu typu E-, A- nebo F-.

Nové deriváty karbacyklinu vykazují vlastnosti, typické pro prostacyklin, Jako Je například zmenšování odporu periferních tepen a koronárních cév, inhibice agregace thrombocytů a rozpouštění sraženin krevních destiček, myokardiální ochrana a s tím související snižování syetemiokého krevního tlaku bez současného zmenšování tepového objemu a koronárního průtoku krve, ošetření záchvatu mrtvice, profylaxe a léčení koronárních onemocnění srdce, koronární trombózy, srdečního infarktu, onemocnění periferních tepen, arteriosklerózy a trombózy, profylaxe a léčení ischemických příhod ONS-systému, léčení Soku, Inhibice bronchokonstrikce, inhibice vylučování žaludečních šbáv, cytooohrana žaludeční a střevní sliznice, cytoochrana v Játrech a slinivoej ontlalergické vlastnosti, zmenšování odporu pulmonálníoh cév a snižování pulmonálního krevního tlaku, podpora prokrvení ledvin, použití místo heparinu nebo jako adjuvans při dialýze herno filtrace, konzervaci krevní plasmy, zvláště krevních destiček, potlačování porodních bolestí, ošetření těhotenské otravy, zvýšení oerebrálního prokrvení atd· Kromě toho vykazují nové deriváty karbacyklinu antiprolifemí vlastnosti. Karbacykliny podle vynálezu mohou být použity rovněž v kombinaci, například s /J-blokátory nebo diuretiky.

Dávky sloučeniny odpovídají 1 - 1500 /Ug/kg/den, při aplikaci u člověka· Jednorázové dávky pro farmaceuticky přípustné nosiče odpovídají 0,01 - 100 mg.

GS 270 552 B2

Při intravenósní injekci bdící», hypertonickým krysám, v dávkách 5> 20 a 100 ^ug/kg tělesné hmotnosti, vykazují sloučeniny podle vynálezu silnější a děle trvající účinek na snížení krevního tlaku než PG®₂ a PGA₂, aniž by způsobovaly průjem, jako BGB₂ nebo srdeční arytmie Jako PGA₂<

Při intravenóaní injekci narkotizováným králíkům vykazují sloučeniny podle vynálezu ve srovnání в PGS₂ a PGA₂ silnější a značně delší účinek na snížení krevního tlaku, aniž by byly ovlivněny jiné orgány hladkého svalstva nebo funkce orgánů.

Při parenterálním podávání se použijí sterilní, injikovatelné, vodné nebo olejové roztoky. Pro orální aplikaci jsou zvláště vhodné tablety, dražé nebo kapsle.

Vynález se dále týká rovněž léčiv na bázi sloučenin obecného vzorce X a běžných pov mocných látek a nosičů.

Účinné látky podle vynálezu mohou sloužit společně в běžnými a známými pomocnými látkami například к výrobě prostředků ke snižování krevního tlaku.

Příklad 1 (5E) - (16S) -13,14-didehydro-16, 20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-pro staglandin I₂

К roztoku 0,4 g 2-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1, 6-diinyl_m7-bicyklo ^3,3|OJ7 oktan-3-yliden] -ethan-1-olu ve 12 ml tetrahydrofuranu se přidá 80 mg 55%ní suspense hydridu sodného (v minerálním oleji) a směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Následně se přidá roztok 127 mg kyseliny bromoctové ve 4 ml tetrahydrofuranu, vaří se 18 hodin pod zpětným chladičem, zředí etherem a čtyřikrát protřepe vždy 30 ml 5%ního hydroxidu sodného. Tento extrakt se upraví 10%ní kyselinou sírovou na pH 3 při 0 °C a extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se protřepe sodným louhem, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu.

Získá se 220 mg (5E)-( 16S)-13,14-didehydro- 16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandin-I₂-11,15-bis~(tetrahydropyranyletheru), který se к odstranění ochranných skupin míchá 18 hodin s 15 ml směsi kyseliny octové/vody/tetrahydrofuranu (65/35/10) při 25 °0· Směs se následně odpaří po přídavku toluenu a odparek chromatografuje na křemelině esterem kyseliny octové (0,1 - 1%). Tímto způsobem se získá 145 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.

Ιδ (CHC1₃): 3600, 3400 (Široký), 2930, 2223, 1730, 1600, 1425, 1380 cm¹.

Výchozí materiál pro titulní sloučeninu se získá následujíoím postupem:

a) (1R,5S,6S,7R)-3»3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-/”(4S)-2-brom-4-methyl-3-oxo-non-1-en-6-inyl_w7-bicyklo /”3,3,0_7 oktan

К suspenzi 3,57 e hydridu sodného (55 % v minerálním oleji) те 360 ml dimethoxyethanu se přikapává při 0 °C roztok 21,9 g 3-methyl-2-oxo-oct-5-in-dix>ethylssteru kyseliny foslonové ve 140 ml dimethoxyethanu, né. se míchá 1 hodinu při 0 °0, načež se přidá 14,56 g Jemně rozmělněného H-bromsukoinimidu. Reakční směs se míchá při 0 °0 po dobu 1 hodiny, ponechá reagovat s roztokem 22,5 β (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyklo /”3,3,0_7-oktanu ve 160 ml dimethosyethanu a míchá 4 hodiny při 0 °C. Reakční směs se zředí 3 1 etheru, promyje hydroxidem sodným do neutrální reakce, vysuší sírane· sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje při použití elučního činidla v podobě směsi hexanu a etheru na křemelině. Po trojí chromatografii dočasnýoh diastereomemíoh směsných frakcí se získá Jako polární slouěenina 8,1 g (1R,5S,6S,7B)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6- /~(4R)-2-brom-4-methyl-3-oxo-non-1-en-6-inyl_7-bioyklo/“3,3,0_w7-oktanu a Jako nepolární sloučenina 7,4 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.

IČ: 2935, 2678, 1715, 1690, 1601, 1595, 1450, 1270, 948 cm”’.

b) (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- ₍/”3S,4S)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-1-en-6-inyl_-7-bioyklo ^3,3,0_7 oktan

CS 270 552 B2

К roztoku 7,4 g ketonu vyrobeného podle příkladu 1 a) ve 140 nl nethanolu se při

- 20 °C přidává po částech 3 8 borhydridu sodného a míchá se 30 minut při - 20 °C. Následně se směs zředí etherem, promyje vodou do neutrální reakce, vysuSÍ nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu.

Surový produkt (směs 15 epimerů) se rozpustí ve 300 ml nethanolu, přidají se 2,95 g uhličitanu draselného a směs se míchá 21 hodin při 23 °Q pod argonem· Následně se renk<*nť směs zahustí ve vakuu, zředí etherem a promyje hydroxidem sodným do neutrální reakce· Následně se vysuší nad síranem hořečnatýn a odpaří ve vakuu·

Sloupcovou chromatografií na křemelině směsí ether/methylenchlorid (7 : 3) se získá především 2,6 g alkoholu s konfigurací 15/3 - a současně jako polární složka 2,1 g alkoholu я konfigurací 1 5 <✓/ (názvosloví PG) ve formě bezbarvého oleje.

Roztok 2,1 g uvedeným způsobem připraveného 15 об -alkoholu, 20 mg kyseliny p-toluolRulfonové a 1 ,4 g dihydropyranu v 50 ml methylenehloridu se míohá 30 minut při 0 °C. Nánlednš ne směs vlije na zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuj© etherem, promyje vodou do neutrální reakce, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu.

Chromatografie odparku na křemelině se pomooí směsi hexan/ether (6 : 4) získá 2,6 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.

IČ; 2939, 2677, 1450, 969, 946 cm“¹.

c) (1R,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- ^*(3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl_7 bicyklo /“3,3,0_7

Roztok 290 mg sloučeniny, vyrobené postupem podle příkladu 1 b) ve 2,5 ml dimethylsulfoxidu a 1 ml tetrahydrofuranu se poneohá reagovat se 112 mg tero. butylátu draselného a míchá 2 hodiny při 23 °C· Reakční směs se zředí 10 ml vody a třikrát extrahuje vždy s 10 ml směsi ether/hexen (7:3), extrakt se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší nad hydroxidem sodným a odpaří ve vakuu do sucha·

Odparek se míchá 22 hodiny se směsí kyseliny octové/vody/tetrahydrofuranu (65/35/10), odpaří ve vakuu za přídavku toluolu a odparek se přečistí chromatografií na křemelině. 150 ml olejové látky se promyje etherem a ponechá reagovat v 5 ml dichlormethanu se 140 mg dihydropyranu a 1 mg p-toluensulfonové kyseliny při 0 °C. Po 30 minutách se směs zředí etherem, protřepe s 5%ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného a hydroxidem sodným, vysuší nad síranem hořečnátým a odpaří ve vakuu·

Chromatografie odparku na křemelině směsí hexanu a etheru (1 : 1) se získá 185 mg požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje· IČ: 2940, 2876, 2216, 1738, 1020, 970 cm¹.

d) 2-{(E)-(1S,5S,6S,7B)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- /(3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl_7-bicyklo /^3,3,0^7 oktan-3-yliden)-ethan-1-ol

К roztoku 529 mg triethyle steru kyseliny fosfonoctové v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá při 0 °C 225 mg terč· butylátu draselného, míohá 10 minut, smísí s roztokem 0,6 g ketonu, vyrobeného podle příkladu 1 o) v 6 ml toluenu a míohá 22 hodin při 23 °C· Reakční směs se zředí 150 ml etheru, protřepe jednou vodou, jednou 20%ním hydroxidem sodným, promyje vodou do neutrální reakce, vysuSÍ nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu· Odparek se přefiltruje se směsí hexan/ether (6:4) přes křemelinu· Tímto způsobem se získá 0,58 g nenasyceného esteru ve formě bezbarvého oleje·

IČ: 2940, 1870, 2212, 1704, 1655, 970 cm“¹.

50 mg hydridu lithium-hlinitého se po částech přidává к míchanému roztoku 570 mg předem vyrobeného esteru při 0 °C ve 25 ml etheru a míchá 30 minut při 0 °C. Nadbytek reakční složky ee upraví přikapáním esteru kyseliny octové, přidá se 1 ml vody, směs se míchá 3 hodiny při 20 °C, přefiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje směsí ether/hexan (3 : 2) na křemelině. Přitom se Jako nepolární sloučenina získá 140 mg 2-{(Z)-( 1S,5S,

CS 270 552 B2

6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- /’(3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-<iiinyl_7-bicyklo /~3,3,0_7 oktan-3-yliden } -ethan-1-olu a 180 mg požadované sloučeniny ve formě bezbarvého olej·.

IČ: 3620, 3450 (široké), 2940, 2860, 970 cm¹.

Příklad 2 (5K)-(I6R)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetrahydro-6a-karba-pro8taglandin-I^

Podobným způsobeni) jako v příkladu 1 ee získá z 0,6 g 2—[(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- <*(3S,4R)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl_7- > bicyklo /3,3,0_7 oktan-3-yliden ]-ethan-1-olu 0,26 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.

IČ: 3600, 34Ю (široký), 2930, 2222, 1730, 1600, 1425, 1380 cm¹.

Výchozí sloučenina pro výrobu požadované sloučeniny se získá následujícím způsobem:

a) (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- /(3S,4R)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-1-en-6-inyl_7 -bicyklo /*3>3,0_7 oktan Analogickým způsobem Jako v příkladu 1 b) se získá z 8 g (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-/(4R)-2-brom-4-methyl-3-oxo-non-1-en-6-inyl_7 -bicyklo /3»3,0_7 oktanu (polární 16-methyldiastereomer podle příkladu 1 a)) 2,9 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.

IČ: 2940, 2878, 1450, 970, 948 cm¹.

b) (1R,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- /~(3S,4R)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl_7-bicyklo /3,3,0^7 oktan-3-on

Analogickým způsobem jako v příkladu 1 c) se získá z 2,8 g sloučeniny, vyrobeno podle příkladu 2 a) 1,7 požadované titulární sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. IČ: 2940, 2875, 2215, 1738, 1021, 970 cm“¹.

c) 2-£(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- ^*(3S,4R)-4-methyl-3-(tetrahydro- pyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl_7-bicyklo ^3,3,0^7 oktan-3-yliden ] -ethan-l-ol

Po8tupém, uvedeným v příkladu 1 d) se získá z 1,6 g ketonu, vyrobeného postupem podle příkladu 2 b) po ohromatografickém oddělení ieomerů 0,4 6 2-|(Z)-(ÍS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- ^(3S,4R)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl_7-bicyklo /3,3,0^7 oktan-3-yliden} -ethan-1-olu a v podobě polární složky 0,5 g titulární sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.

IČ: 3600, 3440 (široký), 2942, 2860, 2212, 970 cm’¹.

Výohozí sloučenina pro výrobu titulární sloučeniny se získá následujícím způsobem:

a) (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6* /*(4RS)-2-brom-4-methyl-3-oxo-okt-1-en-

-6-inyl_7-bicyklo ^~3,3,0_7 oktan

К suspensi 1 ,81 g hydridu sodného ve 180 ml dimethoxyethanu se přikapává při 0 °C roztok 10,5 g dimethylesteru kyseliny 3-methyl-2-oxo-hept-5-in-fosfonové v 70 ml dimethoxyethanu, míchá se 1 hodinu při 0 °0 a přidá následně 7,4 g Jemně rozmělněného N-bromsukcinimidu. Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C, smísí s roztokem 11,4 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylen-dioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyklo /3,3,0_7 oktanu v 90 ml dimethoxyethanu a míchá 2 hodily při 0 °C. Reakční směs se vlije na nasycený roztok chloridu amonného a extrahuje etherem. Následně se promyje organický extrakt vodou do neutrální reakce, vysuší nad síranem hořečnatým a vysuší ve vakuu. Po chromatografii odparku na křemelině při použití promývací směsi hexan/ether (3 : 2) se získá 8,2 g nenasyceného ketonu ve formě bezbarvého oleje.

IČ: 2930, 2880, 1712, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945 cm’¹.

CS 270 552 B2

Claims

Způsob výroby 3-oxa~6a-karbaprotagl«ndin-l
2-derivátu obecného vzorce I

COOH (I) kde

RI , , R^, R^ značí atom vodíku nebo methylovou ekupinu a

R^ značí methylovou nebo ethylovou skupinu, a Jeho soli s fyziologicky snášenlivými bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II csc-r₅ (II) kde

Rp Rp, Rp R^ a R^ mají výše uvedený význam a

THP značí zbytek tetrahydropyranu, etherifikuje derivátem kyseliny halogenoctové obecného vzorce III

Hal-CH₂-C<^ (III) \₀R₆ kde

Hal značí atom bromu a značí atom vodíku nebo atom alkalického kovu, v přítomnosti báze a případně se následně v libovolném pořadí zmýdelní ester, oddělí isomery, odštěpí ochranné skupiny a karboxylová skupina popřípadě převede fyziologicky snášenlivou bází na sůl.

CS 270 552 B2
3 b) (1R,5S₉6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- /*(3S,4RS)-2-brom-4-methy 1-3-( tetrahydropyran-2-yloxy)-okt-1-en-6-inyl_e7-blcyklo ^3 >3,0_7 oktan К roztoku 5,9 g ketonu, vyrobeného podle příkladu 3 a), ve 140 ml methanolu ее po částech přidává při -40 °o 2,5 g borohydridu sodného a reakční směs ae míchá 30 minut při -40 °C. Následně se zředí etherem, promyje vodou do neutrální reakce, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu» Surový produkt (směs -5-epiaerů) se rozpustí ve 200 ml methanolu, přidá se 2,5 g uhličitanu draselného a směs ae míchá 17 hodin při 23 °C v atmosféře argonu· Následně se směs zahustí ve vakuu, zředí etherem a promyje louhem sodným do neutrální reakce· Následně se vysuší nad síranem hořečnatý» a odpaří ve vakuu· Sloupcovou chromatografií na křemelině se směsí etheru a methylenchloridu (7 : 3) so získá nejprve 1,6 g alkoholu s 15 β - konfigurací a dále ve formě polární složky 2,1 g titulní sloučeniny (PG-nomenklatura 15c6 -hydroxy) v podobě bezbarvého oleje· Roztok 1,6 g oó - alkoholu, 16 mg kyseliny p-toluensulfonové a 1,5 g dihydropyranu v 50 ml methylenchloridu se míchá 35 minut při 0 °0. Následně se zředí etherem, protřepe zředěným roztokem uhličitanu sodného, promyje vodou do neutrální reakce, vysuší nad síranem hořečnatý» a odpaří ve vakuu do sucha· Po chromatografií odparku na křemelině se ze směsi hexanu a etheru (7 : 3) získá 2,17 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje· IČ: 2940, 2870, 1450, 1120, 1018, 965, 948 си“¹.

3 c) (1R,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- /*(3S,4RS)-4-»ethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-okta-1,6-diinyl_w7-bicyklo ^3,3,0~7 oktan -3-on

Roztok 2,30 g sloučeniny, vyrobené postupem podle příkladu 3 b) ve 23 ml dimethyleulfoxidu a 10 ml tetrahydrofuranu se smísí ae 667 »8 terč· butylátu draselného a míchá 2 hodiny při 20 °C. Směs se zředí 100 «1 vody a extrahuje třikrát vždy 100 ml směsi etheru a hexanu (8 : 2), extrakt se promyje vždy 30 »1 vody a hydroxidu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu· Odparek ae míchá 22 hodin se 75 ml směsi kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu (65/35/10), odpaří ve vakuu a odparek se přečistí chromatografií na křemelině. Etherem se vyjme 1 ,005 g olejovité látky, která se nechá ve 40 ml dichlormethanu reagovat s 0,91 g dihydropyranu a 10 mg kyseliny p-toluensulfonové při 0 °C. Po 30 minutách se reakční směs zředí etherem, protřepe s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a hydroxidu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatografií na křemelině se směsí hexanu a etheru (1 : 1)se získá 1,53 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.

IČ: 2942, 2876, 2210, 1737, Ю18, 970, 905, 868 cm“¹.

3 d) 2-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- /f(3S,4PS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-okta-1,6-diinyl_7-bicyklo ^3,3,0_7oktan-3-yliden J -ethan-1-ol Analogickým postupem jako v příkladu 1 d) se získá z 1,4 g ketonu, vyrobeného podle příkladu 3 c) po chromatografickém oddělení isomerů, 0,37 g 2-|(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/*(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)okta-1,6-diinyl_7bicyklo-/*3>3,0^7-oktan-3-ylidenj-ethan-l-olu a ve formě polární složky 0,48 g požadované sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IČ: 3600, 4320 (široký), 2945, 2860, 2225 си“¹.

Příklad 4

Sůl (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetrahydro-6a-karbaprostaglandin-I^-tri s( hydroxymethyl) aminom ethanu

К roztoku 55 mg (5E)-l6S)-13,14-didehydro-l6,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetrahydro-6a-karbaprostaglandinu-I₂ v 8 ml acetonitrilu se přidá při teplotě 88 °C roztok 1 5 mg tris(hydroxymethyl)eminomethanu ve 0,05 ml vody· Za míchání se směs ponechá zchladnout, po

16 hodinách ee dekantuje od rozpouštědla a zbytek se vysuší ve vakuu. Isoluje se 40 mg požadované sloučeniny ve formě viskozního oleje.

IČ: 3385 (široký), 2930, 1710, 970 cm“¹.