JPH0351719B2

JPH0351719B2 -

Info

Publication number: JPH0351719B2
Application number: JP62323719A
Authority: JP
Inventors: Arata Yasuda; Masao Kato; Masaaki Yamabe; Keiichi Uchida
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd
Current assignee: AGC Inc
Priority date: 1987-12-23
Filing date: 1987-12-23
Publication date: 1991-08-07
Also published as: JPS63211292A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は７−フルオロプロスタグランジン類の
合成中間体として有用な新規なプロスタグランジ
ン類に関するものである。下記式［］で表わされる７−フルオロプロス
タグランジンI₂類（別名７−フルオロプロスタサ
イクリン類）、およびR⁶が水素原子のときはその
非毒性塩は公知であり、たとえば特開昭57−
99580号公報、特開昭57−165382号公報、特開昭
57−171988号公報などに記載されている。式［］中 R⁶は水素原子あるいは炭素数１〜10のアルキ
ル基 R⁷，R⁸は水素原子または同一あるいは異る保
護基 R⁹は炭素数３〜７の脂肪族あるいは脂環族の
炭化水素基天然のプロスタグランジンI₂類（以下PGI₂とい
う）は化学的に不安定で中性または弱酸性の条件
下では取り扱うことが困難であるが、上記式
［］で表わされる７−フルオロプロスタグラン
ジンI₂類（以下７−FPGI₂という）は上記条件下
でもきわめて安定であり、また薬理作用の選択性
向上の面でも有用であると考えられている。この
７−FPGI₂はヒドロキシPGI₂のフツ素化（上記
特開昭57−165382号公報参照）などの方法で製造
される。しかしながら公知の７−FPGI₂の製造方
法は選択性や収率が低いこと、反応工程が複雑す
ぎるなどの問題があり、製造方法の改良が望まれ
ていた。本発明者は以前下記式［］で表わされ
る新規な７−フルオロプロスタグランジン類を中
間化合物とし、この化合物を環化反応により７−
FPGI₂に変換する方法を見い出し、特許出願した
［特開昭59−148761号公報参照］）式［］中 R⁶，R⁷，R⁸，R⁹は前記式［］に同じ但し
R⁷，R⁸はいずれも保護基上記式［］中で表わされる化合物は９位の水
酸基が保護された対応する７−ヒドロキシ化合物
をフツ素化剤でフツ素化した後、９位の水酸基の
保護基を脱保護して製造される。しかしながら、
この方法は下記式［］で表わされる出発原料か
ら９位の水酸基のみを保護する方法が繁雑であつ
た。即ち、下記式［］で表わされる化合物の９
位の水酸基のみを保護するためには、まず７位の
水酸基のみをトリメチルシリル基などの保護基で
保護し（２つの水酸基の反応性の差により９位の
水酸基には保護基が導入されない条件で反応を行
うことができる）次いで９位の水酸基にトリエチ
ルシリル基などの７位の水酸基の保護基よりも耐
脱保護性の高い保護基を導入し、その後７位の水
酸基の脱保護が容易な保護基を脱保護して、目的
とする９位の水酸基が保護された７−ヒドロキシ
化合物を製造する必要があつた。式［］中 R⁶，R⁷，R⁸，R⁹は前記式［］に同じ本発明
者は、上記７−ヒドロキシ化合物の問題点を解決
するために種々の研究検討を行つた結果、７位の
水酸基が保護された状態であつても保護された水
酸基とフツ素原子の置換は可能であることを見い
出した。この７位の水酸基の保護基はトリメチル
シリル基である必要があり、他の保護基では充分
なフツ素化は困難であつた。本発明は、この知見に基づく下記式［］で表
わされる７−フルオロプロスタグランジン類の製
造に有用な合成中間体に係る下記式［］で表わ
されるプロスタグランジン類に関するものであ
る。式［］中 R¹は炭素数１〜10のアルキル基 R²，R³，R⁴はそれぞれ同一あるいは異るトリ
アルキルシリル基 R⁵は炭素数３〜７の脂肪族あるいは脂環族の
炭化水素基式［］中 R¹，R²，R³，R⁴，R⁵は上記式［］に同じ前記式［］〜［］などの構造式において、
先細の線（〓）はβ−配向（分子の面の上）にあ
る置換基を示し、点線（‐‐‐）はα−配向（分
子の面の下）にある置換基を示す。また波線
（）はα−あるいはβ−配向またはこれらの異
性体の混合物である置換基を示す。さらに、これ
らは光学異性体、ラセミ体、その他の型の化合物
を示すものである。上記式［］および［］において、R¹は特
にメチル基が好ましい。R²，R³，R⁴はそれぞれ
同一あるいは異るトリアルキルシリル基からなる
保護基であり、その３個のアルキル基は同一ある
いは異るものであつてもよい。特に本発明におい
ては、保護基は炭素数１〜４の同一あるいは異る
アルキル基を有するトリアルキルシリル基が好ま
しい。さらにR²はR³およびR⁴と比べて耐脱保護
性が低い、即ち、脱保護し易い保護基が適当であ
り、R³はトリメチルシリル基あるいはトリエチ
ルシリル基のような３個のアルキル基のいすれも
アルキル１〜３のアルキル基であるトリアルキル
シリル基が好ましく、R³およびR⁴はジメチル−
ｔ−ブチルシリル基などのアルキル基の少くとも
１つが炭素数４以上であるトリアルキルシリル基
が好ましい。これは、前記式［］で表わされる
化合物を製造し、最終的には式［］で表わされ
る７−FPGI₂を製造するためには、R²がR³，R⁴
のいずれよりも脱保護し易いことが好ましいから
である。R⁵は特に直鎖アルキル基およびシクロ
アルキル基が好ましく、その内でもη−アルミ
基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基
が最も好ましい。式［］で表わされる化合物のフツ素化は公知
のフツ素化方法で行いうる。フツ素化は通常、溶
媒に溶解した式［］で表わされる化合物にフツ
素化剤を加えることによつて言なわれる。フツ素
化剤としては、たとえばR¹⁰N−SF₃（R¹⁰：炭素
数４〜７の酸素を有していてもよい環を形成する
炭化水素基）や

【式】（R¹¹，R¹²：同一あるいは異る炭素数１〜５のアルキル基）などの
アミノサルフアートリフルオライド系フツ素化
剤、および

【式】（R¹³〜R¹⁶：同一あるいは異る炭素数１〜５のアルキル基、ま
たはR¹³R¹⁴および／またはR¹⁵とR¹⁶の組は炭素
数４〜７の酸素を有していてもよい環を形成する
炭化水素基）などのビスアミノサルフアージフル
オライドである。好ましいフツ素化剤はビペリジ
ノサルフアートリフルオライド、ジエチルアミノ
サルフアートリフルオライドなどのアミノサルフ
アートリフルオライド系フツ素化剤である。フツ
素化剤としてアミノサルフアートリフルオライド
系フツ素化剤などを使用する場合、通常塩基を併
用するとフツ素化物は得られ難い。溶媒としては
１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフル
オロエタンやトリクロロフルオロメタンなどのフ
ツ素化炭化水素系溶媒が好ましいが、塩化メチレ
ン、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素
などの塩素化炭化水素、ベンゼン、トリエンなど
の炭化水素、テトラヒドロフランや各種アルキル
エーテルなどのエーテル、その他の溶媒も使用し
うる。反応温度は−100〜50℃が適当である。必
要により抽出やクロマトグラフイーによる精製を
行い、式［］で表わされる化合物を得る。出発物質である前記式［］で表される化合物
から式［］で表わされる化合物を製造するには
通常の保護基導入方法を採用しうる。この場合、
式［］で表わされる化合物におけるR⁶は式
［］で表わされる化合物のR¹に相当するもので
あり、同様にR⁷はR³に、R⁸はR⁴に、R⁹はR⁵に相
当する。勿論、式［］で表される化合物を製造
する途中でこれらR⁶〜R⁸を元の化合物とは異る
基に変えることができる。式［］で表わされる
化合物の９位の水酸基の保護基R²がトリメチル
シリル基である場合、式［］で表される化合物
の２つの水酸基に同時にトリメチルシリル基を導
入することができる。R²をトリメチルシリル基
以外の保護基、たとえばトリエチルシリル基とす
ることも可能で、たとえば７位の水酸基のみをま
ずトリメチルシリル基で保護し次いで９位の水酸
基をトリエチルシリル基で保護することができ
る。保護基の単入は公知の方法で行うことがで
き、たとえばトリアルキルシリル基の導入はたと
えばトリアルキルシリルクロリドやトリアルキル
シリルジアルキルアミドなどを反応させることに
よつて行うことができる。前記式［］で表わされる化合物は９位の水酸
基の保護基R²を脱保護して前記式［］で表さ
れる化合物とした後、環化反応により前記式
［］で表わされる７−FPGI₂とすることができ
る。この環化反応は基本的に公知であり、たとえ
ば、J.Amer.Chem.Soc.，集104巻1982年第5842頁
〜第5844頁に記載されている。即ち、トリフルオ
ロ酢酸水銀により環化せしめ、次いで水素化剤で
水素化することにより、上記環化反応伴なわれ
る。トリフルオロ酢酸の代りに塩化第二水銀や酢
酸第二水銀を使用でき、水素化剤としては水素化
ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素亜鉛などを使用
しうる。また、脱保護や加水分解などの反応は公
知の方法で行うことができる。なお、前記式
［］で表される出発物質はたとえば
Tetrahedron Letters，第23巻，1982年，第5563
頁〜第5566頁記載の化合物（９位の炭素原子に＝
０が結合している以外は式［］と同じ化合物）
を水素化剤で還元するなどの方法により容易に得
られる。以下、本発明を実施例により具体的に説明する
が、本発明はこれら実施例に限られるものではな
い。実施例１５，６−デヒドロ−７−ヒドロキシ−PGF₂α
メチルエステル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブ
チル）シリルエーテル（式［］において、R⁹
がｎ−アミル基、R⁶がメチル基、R⁷およびR⁸が
ジメチル−ｔ−ブチルシリル基である化合物）
205mg（0.336mmol）の塩化メチレン溶液（８ml）
に−40℃でトリメチルシリルジエチルアミド
490μ（2.59mmol）を滴下し同条件下で20時間
撹拌した。これを氷冷した飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液（20ml）に注ぎ、水層をエチルエーテル
（10ml）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、低沸点
成分を減圧除去すると、５，６−デヒドロ−７−
トリメチルシロキシ−PGF₂αメチルエステル11，
15−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリルエーテ
ルが粘稠な液体として得られた（収量230mg、収
率ほぼ100％）。上記生成物を無水塩化メチレン（２ml）に溶解
し、この溶液に０℃でトリエチルシリルジエチル
アミド328μ（1.34mmol）、次いでトリエチルシ
リルクロリド2μ（0.134mmol）を滴下した。30
分間同条件で撹拌後、エチルエーテル（10ml）、
次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を
加えた。水層をエチルエーテル（10ml）で２回抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、低沸点成分を減圧除去する
ことにより、収率約95％で本発明のプロスタグラ
ンジン類である５，６−デヒドロ−７−トリメチ
ルシロキシ−PGF₂αメチルエステル11，15−ビ
ス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリル９−トリエチ
ルシリルエーテル（式［］で表わされる化合
物）を得た。¹³C−NMR（CDCl₃，TMS，
PPm）：δ61.5（Ｃ−７），72.5（Ｃ−11），73.2（Ｃ
−15），77.2（Ｃ−９）上記生成物である発明のプロスタグランジン類
140mg（0.18mmol）の１，１，２−トリクロロ−
１，２，２−トリフルオロエタン（以下Ｒ−113
という）溶液（２ml）に−10℃でジエチルアミノ
サルフアトリフルオリド（DAST）の1MR−113
溶液（0.27mmol、0.27mmol）を滴下し、−10゜〜
−５℃で17時間撹拌した。無水エーテルで希釈し
た後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
注いだ。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣
をフロリジルカラムクロマトグラフイー（ベンゼ
ン）により精製し、純粋なフルオロ体（式［］
の化合物）を得た（60mg，収率53％）。 ¹H−NMR（CDCl₃，TMS，ppm）：δ5.17（1H，
dm，Ｊ＝48Hz，CHF）実施例２５，６−デヒドロ−７−ヒドロキシ−PGF₂α
メチルエステル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブ
チル）シリルエーテル（式［］において、R₉
がｎ−アミル基、R⁶がメチル基、R⁷およびR₈が
ジメチル−ｔ−ブチルシリル基である化合物）
500mg（0.82mmol）の塩化メチレン溶液（８ml）
に０℃でピリジン1.66ml（20.54mol）つづいてト
リメチルクロロシラン690μ（4.11mmol）を適
し、同条件下で一夜間撹拌した。これを氷冷した
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）に注ぎ、
水層をエーテルで２回抽出した。有機層を硫酸銅
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム乾燥後、低沸点成分を減圧除去すると、プロ
スタグランジン類である５，６−デヒドロ−７−
トリメチルシロキシ−PGF₂αメチルエステル11，
15ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリル−９−ト
リメチルシリルエーテルが無色の粘稠な液体とし
て得られた。（収量610mg 収率ほぼ100％）。上記生成物159mg（0.217mmol(5)無水Ｒ−113溶
液（３ml）に−15℃でジエチルアミノサルフアト
リフルオリド40μ（0.326mmol）を滴下し、一
夜間同条件下で撹拌した。無水エーテルで希釈後
氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注い
だ。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生成物を
フロリジルカラムクロマトグラフイー（ベンゼ
ン）により精製し、純粋なフルオロ体を得た（74
mg、収率52％） ¹H−NMR δ5.15（1H.dm，Ｊ＝48Hz．CHF）実施例３５，６−デヒドロ−７−ヒドロキシ−15−シク
ロペンチル−PGF₂αメチルエステル11，15−ビ
ス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリルエーテル（式
［］において、R⁹がシクロペンチル基、R⁶がメ
チル基、R₇およびR₈がジメチル−ｔ−ブチルシ
リル基である化合物）250mg（0.336mmol）の塩
化メチレン溶液（８ml）に０℃でトリメチルシリ
ルジエチルアミド490μ（2.59mmol）を滴下し、
室温下で20時間撹拌した。これを氷冷した飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（20ml）に注ぎ、辛層を
エチルエーテル（10ml）で２回抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、低沸点成分を減圧除去すると、本発明の
プロスタグランジン類である５，６−デヒドロ−
７，９−ビス（トリメチルシロキシ）−15−シク
ロペンチル−PGF₂αメチルエステル11，15−ビ
ス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリルエーテル（式
［］の化合物）が無色の粘稠な液体として得ら
れた。（収量240mg、収率95％）。 ¹H−NMR（CDCl₃，TMS，ppm）：δ3.60〜
4.18（3H，ｍ，−CHOSi），4.35〜4.60（1H，ｍ，
Ｃ≡Ｃ−CHOSi）、5.30〜5.50（2H，ｍ，CH＝
CH）上記生成物のＲ−113溶液をピペリジノサルフ
アートリフルオリド（58μ、0.58mmol）のＲ−
113（２ml）の混合物に−30℃で滴々加えた。−10
〜−15℃で20時間撹拌したのち、先と同様の処理
を行なつて目的化合物（式［］の化合物を得た
（118mg、60％）。 ¹H−NMR（CDCl₃，TMS，ppm）：δ5.09（1H，
tm，Ｊ＝50Hz．ＣＨＦ）。

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式［］で表わされるプロスタグラ
ンジン類。式［］中 R¹は炭素数１〜10のアルキル基 R²，R³，R⁴はそれぞれ同一あるいは異るトリ
アルキルシリル基 R⁵は炭素数３〜７の脂肪族あるいは脂環族の
炭化水素基。