JPS6343385B2 - - Google Patents
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- JPS6343385B2 JPS6343385B2 JP58102885A JP10288583A JPS6343385B2 JP S6343385 B2 JPS6343385 B2 JP S6343385B2 JP 58102885 A JP58102885 A JP 58102885A JP 10288583 A JP10288583 A JP 10288583A JP S6343385 B2 JPS6343385 B2 JP S6343385B2
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description
本発明は新規なフツ素化方法による７−フルオ
ロプロスタグランジン類の製造方法に関するもの
である。 下記式〔〕で表わされる７−フルオロプロス
タグランジンI2類（別名７−フルオロプロスタサ
イクリン類）、およびR6が水素原子のときはその
非毒性塩は公知であり、たとえば特開昭57−
99580号公報、特開昭57−165382号公報、特開昭
57−171988号公報などに記載されている。 〔式〔〕中 R6は水素原子あるいは炭素数１〜10のアルキ
ル基 R7、R8は水素原子または同一であるいは異る
保護基 R9は炭素数３〜７の脂肪族あるいは脂環族の
炭化水素基〕 天然のプロスタグランジンI2類（以下PGI2とい
う）は化学的に不安定で中性または弱酸性の条件
下では取り扱うことが困難であるが、上記式
（）で表わされる７−フルオロプロスタグラン
ジンI2類（以下７−FPGI2という）は上記条件下
でもきわめて安定であり、また薬理作用の選択性
向上の面でも有用であると考えられている。この
７−FPGI2は７−ヒドロキシPGI2のフツ素化
（上記特開昭57−165382号公報参照）などの方法
で製造される。しかしながら公知の７−FPGI2の
製造方法は選択性や収率が低いこと、反応工程が
複雑すぎるなどの問題があり、製造方法の改良が
望まれていた。本発明者は以前下記式〔〕で表
わされる新規な７−フルオロプロスタグランジン
類を中間化合物とし、この化合物を環化反応によ
り７−FPGI2に変換する方法を見い出し、特許出
願した（特願昭58−21995号参照）。 〔式〔〕中 R6、R7、R8、R9は前記式〔〕に同じ、但し
R7、R8はいずれも保護基〕 上記式〔〕で表わされる化合物は９位の水酸
基が保護された対応する７−ヒドロキシ化合物を
フツ素化剤でフツ素化した後、９位の水酸基の保
護基を脱保護して製造される。しかしながら、こ
の方法は下記式〔〕で表わされる出発原料から
９位の水酸基のみを保護する方法が繁雑であつ
た。即ち、下記式〔〕で表わされる化合物の９
位の水酸基のみを保護するためには、まず７位の
水酸基のみをトリメチルシリル基などの保護基で
保護し（２つの水酸基の反応性の差により９位の
水酸基には保護基が導入されない条件で反応を行
うことができる。）次いで９位の水酸基にトリエ
チルシリル基などの７位の水酸基の保護基よりも
耐脱保護性の高い保護基を導入し、その後７位の
水酸基の脱保護が容易な保護基を脱保護して、目
的とする９位の水酸基が保護された７−ヒドロキ
シ化合物を製造する必要があつた。 〔式〔〕中 R6、R7、R8、R9は前記式〔〕に同じ〕 本発明者は、上記７−ヒドロキシ化合物の間問
点を解決するために種々の研究検討を行つた結
果、７位の水酸基が保護された状態であつても保
護された水酸基とフツ素原子の置換は可能である
ことを見い出した。この７位の水酸基の保護基は
トリメチルシリル基である必要があり、他の保護
基では充分なフツ素化は困難であつた。本発明
は、この知見に基づく下記式〔〕で表わされる
７−フルオロプロスタグランジン類の製造方法に
関するものであり、即ち、 下記式〔〕で表わされるプロスタグランジン
類をフツ素化剤でフツ素化することを特徴とする
下記式〔〕で表わされる７−フルオロプロスタ
グランジン類の製造方法、 〔式〔〕中 R1は炭素数１〜10のアルキル基 R2、R3、R4はそれぞれ同一あるいは異る保護
基 R5は炭素数３〜７の脂肪族あるいは脂環族の
炭化水素基〕 〔式〔〕中 R1、R2、R3、R4、R5は上記式〔〕に同じ〕 である。 前記式〔〕〜〔〕などの構造式において、
先細の線（〓）はβ−配向（分子の面の上）にあ
る置換基を示し、点線（――――）はα−配向
（分子の面の下）にある置換基を示す。また波線
（〜〜）はα−あるいはβ−配向またはこれらの
異性体の混合物である置換基を示す。さらに、こ
れらは光学異性体、ラセミ体、その他の型の化合
物を示すものである。 上記式〔〕および〔〕において、R1は特
にメチル基が好ましい。R2、R3、R4はそれぞれ
同一あるいは異なる保護基であり、たとえばトリ
アルキルシリル基（３個のアルキル基は同一ある
いは異るものであつてもよい）、アルカノイル基、
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル
基、ベンゾイル基、メトキシエトキシメチル基な
どがある。特に本発明においては、保護基は炭素
数１〜４の同一あるいは異るアルキル基を有する
トリメチルシリル基が好ましい。さらにR2はR3
およびR4と比べて耐脱保護性が低い、即ち脱保
護し易い保護基が適当であり、R2はトリメチル
シリル基あるいはトリエチルシリル基のような３
個のアルキル基のいずれも炭素数１〜３のアルキ
ル基であるトリアルキルシリル基が好ましく、
R3およびR4はジメチル−ｔ−ブチルシリル基な
どのアルキル基の少くとも１つが炭素数４以上で
あるトリアルキルシリル基が好ましい。これは、
前記式〔〕で表わされる化合物を製造し、最終
的には式〔〕で表わされる７−FPGI2を製造す
るためには、R2がR3、R4のいずれよりも脱保護
し易いことが好ましいからである。R5は特に直
鎖アルキル基およびシクロアルキル基が好まし
く、その内でもη−アミル基、シクロペンペンチ
ル基、およびシクロヘキシル基が最も好ましい。 式〔〕で表わされる化合物のフツ素化は公知
のフツ素化方法で行いうる。フツ素化は通常、溶
媒に溶解した式〔〕で表わされる化合物にフツ
素化剤を加えることによつて行なわれる。フツ素
化剤としては、たとえば
ロプロスタグランジン類の製造方法に関するもの
である。 下記式〔〕で表わされる７−フルオロプロス
タグランジンI2類（別名７−フルオロプロスタサ
イクリン類）、およびR6が水素原子のときはその
非毒性塩は公知であり、たとえば特開昭57−
99580号公報、特開昭57−165382号公報、特開昭
57−171988号公報などに記載されている。 〔式〔〕中 R6は水素原子あるいは炭素数１〜10のアルキ
ル基 R7、R8は水素原子または同一であるいは異る
保護基 R9は炭素数３〜７の脂肪族あるいは脂環族の
炭化水素基〕 天然のプロスタグランジンI2類（以下PGI2とい
う）は化学的に不安定で中性または弱酸性の条件
下では取り扱うことが困難であるが、上記式
（）で表わされる７−フルオロプロスタグラン
ジンI2類（以下７−FPGI2という）は上記条件下
でもきわめて安定であり、また薬理作用の選択性
向上の面でも有用であると考えられている。この
７−FPGI2は７−ヒドロキシPGI2のフツ素化
（上記特開昭57−165382号公報参照）などの方法
で製造される。しかしながら公知の７−FPGI2の
製造方法は選択性や収率が低いこと、反応工程が
複雑すぎるなどの問題があり、製造方法の改良が
望まれていた。本発明者は以前下記式〔〕で表
わされる新規な７−フルオロプロスタグランジン
類を中間化合物とし、この化合物を環化反応によ
り７−FPGI2に変換する方法を見い出し、特許出
願した（特願昭58−21995号参照）。 〔式〔〕中 R6、R7、R8、R9は前記式〔〕に同じ、但し
R7、R8はいずれも保護基〕 上記式〔〕で表わされる化合物は９位の水酸
基が保護された対応する７−ヒドロキシ化合物を
フツ素化剤でフツ素化した後、９位の水酸基の保
護基を脱保護して製造される。しかしながら、こ
の方法は下記式〔〕で表わされる出発原料から
９位の水酸基のみを保護する方法が繁雑であつ
た。即ち、下記式〔〕で表わされる化合物の９
位の水酸基のみを保護するためには、まず７位の
水酸基のみをトリメチルシリル基などの保護基で
保護し（２つの水酸基の反応性の差により９位の
水酸基には保護基が導入されない条件で反応を行
うことができる。）次いで９位の水酸基にトリエ
チルシリル基などの７位の水酸基の保護基よりも
耐脱保護性の高い保護基を導入し、その後７位の
水酸基の脱保護が容易な保護基を脱保護して、目
的とする９位の水酸基が保護された７−ヒドロキ
シ化合物を製造する必要があつた。 〔式〔〕中 R6、R7、R8、R9は前記式〔〕に同じ〕 本発明者は、上記７−ヒドロキシ化合物の間問
点を解決するために種々の研究検討を行つた結
果、７位の水酸基が保護された状態であつても保
護された水酸基とフツ素原子の置換は可能である
ことを見い出した。この７位の水酸基の保護基は
トリメチルシリル基である必要があり、他の保護
基では充分なフツ素化は困難であつた。本発明
は、この知見に基づく下記式〔〕で表わされる
７−フルオロプロスタグランジン類の製造方法に
関するものであり、即ち、 下記式〔〕で表わされるプロスタグランジン
類をフツ素化剤でフツ素化することを特徴とする
下記式〔〕で表わされる７−フルオロプロスタ
グランジン類の製造方法、 〔式〔〕中 R1は炭素数１〜10のアルキル基 R2、R3、R4はそれぞれ同一あるいは異る保護
基 R5は炭素数３〜７の脂肪族あるいは脂環族の
炭化水素基〕 〔式〔〕中 R1、R2、R3、R4、R5は上記式〔〕に同じ〕 である。 前記式〔〕〜〔〕などの構造式において、
先細の線（〓）はβ−配向（分子の面の上）にあ
る置換基を示し、点線（――――）はα−配向
（分子の面の下）にある置換基を示す。また波線
（〜〜）はα−あるいはβ−配向またはこれらの
異性体の混合物である置換基を示す。さらに、こ
れらは光学異性体、ラセミ体、その他の型の化合
物を示すものである。 上記式〔〕および〔〕において、R1は特
にメチル基が好ましい。R2、R3、R4はそれぞれ
同一あるいは異なる保護基であり、たとえばトリ
アルキルシリル基（３個のアルキル基は同一ある
いは異るものであつてもよい）、アルカノイル基、
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル
基、ベンゾイル基、メトキシエトキシメチル基な
どがある。特に本発明においては、保護基は炭素
数１〜４の同一あるいは異るアルキル基を有する
トリメチルシリル基が好ましい。さらにR2はR3
およびR4と比べて耐脱保護性が低い、即ち脱保
護し易い保護基が適当であり、R2はトリメチル
シリル基あるいはトリエチルシリル基のような３
個のアルキル基のいずれも炭素数１〜３のアルキ
ル基であるトリアルキルシリル基が好ましく、
R3およびR4はジメチル−ｔ−ブチルシリル基な
どのアルキル基の少くとも１つが炭素数４以上で
あるトリアルキルシリル基が好ましい。これは、
前記式〔〕で表わされる化合物を製造し、最終
的には式〔〕で表わされる７−FPGI2を製造す
るためには、R2がR3、R4のいずれよりも脱保護
し易いことが好ましいからである。R5は特に直
鎖アルキル基およびシクロアルキル基が好まし
く、その内でもη−アミル基、シクロペンペンチ
ル基、およびシクロヘキシル基が最も好ましい。 式〔〕で表わされる化合物のフツ素化は公知
のフツ素化方法で行いうる。フツ素化は通常、溶
媒に溶解した式〔〕で表わされる化合物にフツ
素化剤を加えることによつて行なわれる。フツ素
化剤としては、たとえば
【式】
（R10：炭素数４〜７の酸素を有していてもよい
環を形成する炭化水素基）や
環を形成する炭化水素基）や
【式】
（R11、R12：同一あるいは異る炭素数１〜５のア
ルキル基）などのアミノサルフアートリフルオラ
イド系フツ素化剤、および
ルキル基）などのアミノサルフアートリフルオラ
イド系フツ素化剤、および
【式】（R13〜R16：同一あるい
は異る炭素数１〜５のアルキル基、またはR13と
R14および／またはR15とR16の組は炭素数４〜７
の酸素を有していてもよい環を形成する炭化水素
基）などのビスアミノサルフアージフルオライド
である。好ましいフツ素化剤はピペリジノサルフ
アートリフルオライド、ジエチルアミノサルフア
ートリフルオライドなどのアミノサルフアートリ
フルオライド系フツ素化剤である。フツ素化剤と
してアミノサルフアートリフルオライド系フツ素
化剤などを使用する場合、通常塩基を併用すると
フツ素化物は得られ難い。溶媒としては１，１，
２−トリクロロ１，２，２−トリフルオロエタン
やトリクロロフルオロメタンなどのフツ素化炭化
水素系溶媒が好ましいが、塩化メチレン、ジクロ
ルメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの塩素
化炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの炭化水
素、テトラヒドロフランや各種アルキルエーテル
などのエーテル、その他の溶媒も使用しうる。反
応温度は−100〜50℃が適当である。必要により
抽出やクロマトグラフイーによる精製を行い、式
〔〕で表わされる化合物を得る。 出発物質である前記〔〕で表わされる化合物
から式〔〕で表わされる化合物を製造するには
通常の保護基導入方法を採用しうる。この場合、
式〔〕で表わされる化合物におけるR6は式
〔〕で表わされる化合物のR1に相当するもので
あり、同様にR7はR3に、R8はR4に、R9はR5に相
当する。勿論、式〔〕で表わされる化合物を製
造する途中でこれらR6〜R8を元の化合物とは異
る基に変えることができる。式〔〕で表わされ
る化合物の９位の水酸基の保護基R2がトリメチ
ルシリル基である場合、式〔〕で表わされる化
合物の２つの水酸基に同時にトリメチルシリル基
を導入することができる。R2をトリメチルシリ
ル基以外の保護基、たとえばトリエチルシリル基
とすることも可能で、たとえば７位の水酸基のみ
をまずトリメチルシリル基で保護し次いで９位の
水酸基をトリエチルシリル基で保護することがで
きる。保護基の単入は公知の方法で行うことがで
き、たとえばトリアルキルシリル基の導入はたと
えばトリアルキルシリルクロリドやトリアルキル
シリルジアルキルアミドなどを反応させることに
よつて行うことができる。 前記式〔〕で表わされる化合物は９位の水酸
基の保護基R2を脱保護して前記式〔〕で表わ
される化合物とした後、環化反応により前記式
〔〕で表わされる７−FPGI2とすることができ
る。この環化反応は基本的に公知であり、たとえ
ばJ.Amer.Chem.Soc.、集104巻1982年第5842頁〜
第5844頁に記載されている。即ち、トリフルオロ
酢酸水銀により環化せしめ、次いで水素化剤で水
素化することにより、上記環化反応伴なわれる。
トルフルオロ酢酸の代りに塩化第二水銀や酢酸第
二水銀を使用でき、水素化剤としては水素化ホウ
素ナトリウムや水素化ホウ素亜鉛などを使用しう
る。また、脱保護や加水分解などの反応は公知の
方法で行うことができる。なお、前記式〔〕で
表わされる出発物質はたとえばTetrahedron
Letters、第23巻、1982年、第5563頁〜第5566頁
記載の化合物（９位の炭素原子に＝Ｏが結合して
いる以外は式〔〕と同じ化合物）を水素化剤で
環元するなどの方法により容易に得られる。 以下、本発明を実施例により具体的に説明する
が、本発明はこれら実施例に限られるものではな
い。 実施例 １ ５，６−デヒドロ−７−ヒドロキシ−PGF2α
メチルエステル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブ
チル）シリルエーテル（式〔〕において、R9
がｎ−アミル基、R6がメチル基、R7およびR8が
ジメチル−ｔ−ブチルシリル基である化合物）
205mg（0.336ｍmo1）の塩化メチレン溶液（８
ml）に−40℃でトリメチルシリルジエチルアミド
490μ（2.59ｍmo1）を滴下し同条件下で20時間
撹拌した。これを氷冷した飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（20ml）に注ぎ、水層をエチルエーテル
（10ml）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、低沸点
成分を減圧除去すると、５，６−デヒドロ−７−
トリメチルシロキシ−PGF2αメチルエステル11，
15−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリルエーテ
ルが無色の粘稠な液体として得られた（収量230
mg、収率ほぼ100％）。 上記生成物を無水塩化メチレン（２ml）に溶解
し、この溶液に０℃でトリエチルシリルジエチル
アミド328μ（1.34ｍmo1）、次いでトリエチル
シリルクロリド20μ（0.134ｍmo1）を滴下し
た。30分間同条件で撹拌後、エチルエーテル（10
ml）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10
ml）を加えた。水層をエチルエーテル（10ml）で
２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、低沸点成分を減圧除
去することにより収率約95％で５，６−デヒドロ
−７−トリメチルシロキシ−PGF2αメチルエス
テル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリ
ル９−トリエチルシリルエーテル（式〔〕で表
わされる化合物）を得た。 13C−NMR（CDC13、
TMS、ppm）：δ61.5（Ｃ−７）、72.5（Ｃ−11）、
73.2（Ｃ−15）、77.2（Ｃ−９） 上記生成物140mg（0.18ｍmo1）の１，１，２
−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタン
（以下Ｒ−113という）溶液（２ml）に−10℃でジ
エチルアミノサルフアトリフルオリド（DAST）
の１ＭＲ−113溶液（0.27ml、0.27ｍmo1）を滴下
し、−10゜〜−５℃で17時間撹拌した。無水エーテ
ルで希釈した後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に注いだ。エーテル層を飽和食塩水で洗
滌し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。残渣をフロリジルカラムクロマトグラフイ
−（ベンゼン）により精製し、純粋なフルオロ体
（式〔〕の化合物）を得た（60mg、収率53％）。 1H−NMR（CDC13、TMS、ppm）：δ5.17
（1H、dm、Ｊ＝48Hz、ＣＨＦ） 実施例 ２ ５，６−デヒドロ−７−ヒドロキシ−PGF2α
メチルエステル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブ
チル）シリルエーテル（式〔〕において、R9
がｎ−アミル基、R6がメチル基、R7およびR8が
ジメチル−ｔ−ブチルシリル基である化合物）
500mg（0.82ｍmo1）の塩化メチレン溶液（８ml）
に０℃でピリジン1.66ml（20.54ｍmo1）つづいて
トリメチルクロロシラン690μ（4.11ｍmo1）を
滴下し、同条件下で一夜間撹拌した。これを氷冷
した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）に注
ぎ、水層をエーテルで２回抽出した。有機層を硫
酸銅水溶液、飽和食塩水で洗滌し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後低沸点成分を減圧除去すると
５，６−デヒドロ−７−トリメチルシロキシ−
PGF2αメチルエステル11，15−ビス（ジメチル
−ｔ−ブチル）シリル−９−トリメチルシリルエ
ーテルが無色の粘稠な液体として得られた。（収
量610mg収率ほぼ100％）。 上記生成物159mg（0.217ｍmo1）の無水Ｒ−
113溶液（３ml）に−15℃でジエチルアミノサル
フアトリフロオリド40μ（0.326ｍmo1）を滴下
し、一夜間同条件下で撹拌した。無水エーテルで
希釈後氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
注いだ。エーテル層を飽和食塩水で洗滌し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。生成物
をフロリジルカラムクロマトグラフイー（ベンゼ
ン）により精製し、純粋なフルオロ体を得た（74
mg、収率52％）： 1H−NMRδ5.15（1H.dm、Ｊ＝
48Hz．ＣＨＦ） 実施例 ３ ５，６−デヒドロ−７−ヒドロキシ−15−シク
ロベンチル−PGF2αメチルエステル11，15−ビ
ス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリルエーテル（式
〔〕において、R9がシクロペンチル基、R6がメ
チル基、R7およびR8がジメチル−ｔ−ブチルシ
リル基である化合物）205mg（0.336ｍmo1）の塩
化メチレン溶液（８ml）に０℃でトリメチルシリ
ルジエチルアミド490μ（2.59ｍmo1）を滴下
し、室温下で20時間撹拌した。これを氷冷した飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）に注ぎ、水
層をエチルエーテル（10ml）で２回抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、低沸点成分を減圧除去すると、５，
６−デヒドロ−７，９−ビス（トリメチルシロキ
シ）−15−シクロペンチルーPGF2αメチルエステ
ル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリル
エーテル（式〔〕の化合物）が無色の粘稠な液
体として得られた（収量240mg、収率95％）。 1H−NMR（CDC13、TMS、ppm）：δ3.60〜
4.18（3H、ｍ、−ＣＨOSi）、4.35〜4.60（1H、ｍ、
Ｃ≡Ｃ−ＣＨOSi）、5.30〜5.50（2H、ｍ、ＣＨ＝
CH） 上記生成物のＲ−113溶液をピペリジノサルフ
アートリフルオリド（58μ、0.58ｍmo1）のＲ
−113（２ml）の混合物に−30℃で滴々加えた。−
10〜−15℃で20時間撹拌したのち、先と同様の処
理を行なつて目的化合物（式〔〕の化合物）を
得た（118mg、60％）。 1H−NMR（CDC13、TMS、ppm）δ5.09（1H、
tm、ｊ＝50Hz、ＣＨＦ）。
R14および／またはR15とR16の組は炭素数４〜７
の酸素を有していてもよい環を形成する炭化水素
基）などのビスアミノサルフアージフルオライド
である。好ましいフツ素化剤はピペリジノサルフ
アートリフルオライド、ジエチルアミノサルフア
ートリフルオライドなどのアミノサルフアートリ
フルオライド系フツ素化剤である。フツ素化剤と
してアミノサルフアートリフルオライド系フツ素
化剤などを使用する場合、通常塩基を併用すると
フツ素化物は得られ難い。溶媒としては１，１，
２−トリクロロ１，２，２−トリフルオロエタン
やトリクロロフルオロメタンなどのフツ素化炭化
水素系溶媒が好ましいが、塩化メチレン、ジクロ
ルメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの塩素
化炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの炭化水
素、テトラヒドロフランや各種アルキルエーテル
などのエーテル、その他の溶媒も使用しうる。反
応温度は−100〜50℃が適当である。必要により
抽出やクロマトグラフイーによる精製を行い、式
〔〕で表わされる化合物を得る。 出発物質である前記〔〕で表わされる化合物
から式〔〕で表わされる化合物を製造するには
通常の保護基導入方法を採用しうる。この場合、
式〔〕で表わされる化合物におけるR6は式
〔〕で表わされる化合物のR1に相当するもので
あり、同様にR7はR3に、R8はR4に、R9はR5に相
当する。勿論、式〔〕で表わされる化合物を製
造する途中でこれらR6〜R8を元の化合物とは異
る基に変えることができる。式〔〕で表わされ
る化合物の９位の水酸基の保護基R2がトリメチ
ルシリル基である場合、式〔〕で表わされる化
合物の２つの水酸基に同時にトリメチルシリル基
を導入することができる。R2をトリメチルシリ
ル基以外の保護基、たとえばトリエチルシリル基
とすることも可能で、たとえば７位の水酸基のみ
をまずトリメチルシリル基で保護し次いで９位の
水酸基をトリエチルシリル基で保護することがで
きる。保護基の単入は公知の方法で行うことがで
き、たとえばトリアルキルシリル基の導入はたと
えばトリアルキルシリルクロリドやトリアルキル
シリルジアルキルアミドなどを反応させることに
よつて行うことができる。 前記式〔〕で表わされる化合物は９位の水酸
基の保護基R2を脱保護して前記式〔〕で表わ
される化合物とした後、環化反応により前記式
〔〕で表わされる７−FPGI2とすることができ
る。この環化反応は基本的に公知であり、たとえ
ばJ.Amer.Chem.Soc.、集104巻1982年第5842頁〜
第5844頁に記載されている。即ち、トリフルオロ
酢酸水銀により環化せしめ、次いで水素化剤で水
素化することにより、上記環化反応伴なわれる。
トルフルオロ酢酸の代りに塩化第二水銀や酢酸第
二水銀を使用でき、水素化剤としては水素化ホウ
素ナトリウムや水素化ホウ素亜鉛などを使用しう
る。また、脱保護や加水分解などの反応は公知の
方法で行うことができる。なお、前記式〔〕で
表わされる出発物質はたとえばTetrahedron
Letters、第23巻、1982年、第5563頁〜第5566頁
記載の化合物（９位の炭素原子に＝Ｏが結合して
いる以外は式〔〕と同じ化合物）を水素化剤で
環元するなどの方法により容易に得られる。 以下、本発明を実施例により具体的に説明する
が、本発明はこれら実施例に限られるものではな
い。 実施例 １ ５，６−デヒドロ−７−ヒドロキシ−PGF2α
メチルエステル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブ
チル）シリルエーテル（式〔〕において、R9
がｎ−アミル基、R6がメチル基、R7およびR8が
ジメチル−ｔ−ブチルシリル基である化合物）
205mg（0.336ｍmo1）の塩化メチレン溶液（８
ml）に−40℃でトリメチルシリルジエチルアミド
490μ（2.59ｍmo1）を滴下し同条件下で20時間
撹拌した。これを氷冷した飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（20ml）に注ぎ、水層をエチルエーテル
（10ml）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、低沸点
成分を減圧除去すると、５，６−デヒドロ−７−
トリメチルシロキシ−PGF2αメチルエステル11，
15−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリルエーテ
ルが無色の粘稠な液体として得られた（収量230
mg、収率ほぼ100％）。 上記生成物を無水塩化メチレン（２ml）に溶解
し、この溶液に０℃でトリエチルシリルジエチル
アミド328μ（1.34ｍmo1）、次いでトリエチル
シリルクロリド20μ（0.134ｍmo1）を滴下し
た。30分間同条件で撹拌後、エチルエーテル（10
ml）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10
ml）を加えた。水層をエチルエーテル（10ml）で
２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、低沸点成分を減圧除
去することにより収率約95％で５，６−デヒドロ
−７−トリメチルシロキシ−PGF2αメチルエス
テル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリ
ル９−トリエチルシリルエーテル（式〔〕で表
わされる化合物）を得た。 13C−NMR（CDC13、
TMS、ppm）：δ61.5（Ｃ−７）、72.5（Ｃ−11）、
73.2（Ｃ−15）、77.2（Ｃ−９） 上記生成物140mg（0.18ｍmo1）の１，１，２
−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタン
（以下Ｒ−113という）溶液（２ml）に−10℃でジ
エチルアミノサルフアトリフルオリド（DAST）
の１ＭＲ−113溶液（0.27ml、0.27ｍmo1）を滴下
し、−10゜〜−５℃で17時間撹拌した。無水エーテ
ルで希釈した後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に注いだ。エーテル層を飽和食塩水で洗
滌し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。残渣をフロリジルカラムクロマトグラフイ
−（ベンゼン）により精製し、純粋なフルオロ体
（式〔〕の化合物）を得た（60mg、収率53％）。 1H−NMR（CDC13、TMS、ppm）：δ5.17
（1H、dm、Ｊ＝48Hz、ＣＨＦ） 実施例 ２ ５，６−デヒドロ−７−ヒドロキシ−PGF2α
メチルエステル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブ
チル）シリルエーテル（式〔〕において、R9
がｎ−アミル基、R6がメチル基、R7およびR8が
ジメチル−ｔ−ブチルシリル基である化合物）
500mg（0.82ｍmo1）の塩化メチレン溶液（８ml）
に０℃でピリジン1.66ml（20.54ｍmo1）つづいて
トリメチルクロロシラン690μ（4.11ｍmo1）を
滴下し、同条件下で一夜間撹拌した。これを氷冷
した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）に注
ぎ、水層をエーテルで２回抽出した。有機層を硫
酸銅水溶液、飽和食塩水で洗滌し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後低沸点成分を減圧除去すると
５，６−デヒドロ−７−トリメチルシロキシ−
PGF2αメチルエステル11，15−ビス（ジメチル
−ｔ−ブチル）シリル−９−トリメチルシリルエ
ーテルが無色の粘稠な液体として得られた。（収
量610mg収率ほぼ100％）。 上記生成物159mg（0.217ｍmo1）の無水Ｒ−
113溶液（３ml）に−15℃でジエチルアミノサル
フアトリフロオリド40μ（0.326ｍmo1）を滴下
し、一夜間同条件下で撹拌した。無水エーテルで
希釈後氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
注いだ。エーテル層を飽和食塩水で洗滌し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。生成物
をフロリジルカラムクロマトグラフイー（ベンゼ
ン）により精製し、純粋なフルオロ体を得た（74
mg、収率52％）： 1H−NMRδ5.15（1H.dm、Ｊ＝
48Hz．ＣＨＦ） 実施例 ３ ５，６−デヒドロ−７−ヒドロキシ−15−シク
ロベンチル−PGF2αメチルエステル11，15−ビ
ス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリルエーテル（式
〔〕において、R9がシクロペンチル基、R6がメ
チル基、R7およびR8がジメチル−ｔ−ブチルシ
リル基である化合物）205mg（0.336ｍmo1）の塩
化メチレン溶液（８ml）に０℃でトリメチルシリ
ルジエチルアミド490μ（2.59ｍmo1）を滴下
し、室温下で20時間撹拌した。これを氷冷した飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）に注ぎ、水
層をエチルエーテル（10ml）で２回抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、低沸点成分を減圧除去すると、５，
６−デヒドロ−７，９−ビス（トリメチルシロキ
シ）−15−シクロペンチルーPGF2αメチルエステ
ル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリル
エーテル（式〔〕の化合物）が無色の粘稠な液
体として得られた（収量240mg、収率95％）。 1H−NMR（CDC13、TMS、ppm）：δ3.60〜
4.18（3H、ｍ、−ＣＨOSi）、4.35〜4.60（1H、ｍ、
Ｃ≡Ｃ−ＣＨOSi）、5.30〜5.50（2H、ｍ、ＣＨ＝
CH） 上記生成物のＲ−113溶液をピペリジノサルフ
アートリフルオリド（58μ、0.58ｍmo1）のＲ
−113（２ml）の混合物に−30℃で滴々加えた。−
10〜−15℃で20時間撹拌したのち、先と同様の処
理を行なつて目的化合物（式〔〕の化合物）を
得た（118mg、60％）。 1H−NMR（CDC13、TMS、ppm）δ5.09（1H、
tm、ｊ＝50Hz、ＣＨＦ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式［］で表わされるプロスタグラ
ンジン類をフツ素化剤でフツ素化することを特徴
とする下記一般式［］で表わされる７−フルオ
ロプロスタグランジン類の製造方法。 式［］、［］中 R1は炭素数１〜10のアルキル基 R2、R3、R4はそれぞれ同一あるいは異る保護
基 R5は炭素数３〜７の脂肪族あるいは脂環族の
炭化水素基
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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