JPH0342265B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規な7−フルオロプロスタグランジ
ン類およびその製造方法に関するものである。 下記式[]で表わされる7−フルオロプロス
タグランジン2類、別名7−フルオロプロスタ
サイクリン類(またはR10が水素原子のときはそ
の非毒性塩)は公知であり、たとえば、特開昭57
−99580号公報、特開昭57−165382号公報、特開
昭57−171988号公報などに記載されている。 〔式中R10は水素原子または炭素数1〜10のア
ルキル基、 R11,R12はそれぞれ水素原子または同一ある
いは異る保護基、 R5は後述の式〔〕におけるR5に同じアルキ
ル基、 を表わす〕。 なお、上記式〔〕において炭素原子に付した
1〜15の番号は炭素原子の位置を表わす。 天然のプロスタグランジン2類(以下合成物
も含めてPGI2という)は化学的に不安定で中性
または弱酸性の条件下では取り扱うことが困難で
あるが、上記式〔〕で表わされる7−フルオロ
プロスタグランジン類(以下7−FPG I2という)
は上記条件下でも極めて安定であり、また薬理作
用の選択性向上の面で有用であると考えられてい
る。この7FPGI2は7−ヒドロキシPGI2のフツ素
化(上記特開昭57−165382号公報参照)や上記特
開昭57−171988号公報記載の方法で製造される。
しかしながら、これらの方法は選択性や収率が低
いこと、反応工程が複雑すぎることなど種々の問
題点があり、これらの問題の解決が望まれてい
た。 本発明者は、7−F PGI2の製造方法につい
て種々の研究検討を行い、フツ素化された新規な
プロスタグランジン類を製造する優れた方法を見
い出すに至つた。さらに本発明者は、この新規な
7−フルオロプロスタグランジン類を中間体とし
て使用することを特徴とする前記のように基本的
に公知である7−F PGI2類を製造する方法を
見い出した。 本発明の新規な7−フルオロプロスタグランジ
ン類(以下7−F PGFという)は下記式〔〕
で表わされる化合物である。 〔式中、R1は水素原子または炭素数1〜10の
アルキル基、 R2,R3,R4はそれぞれ水素原子または同一あ
るいは異る水酸基を一時的に保護する保護基、 R5は炭素数3〜7の直鎖あるいは分岐のアル
キル基、または炭素数3〜7の脂環を有する炭化
水素残基、 を表わす。 なお、上記式〔〕において炭素原子に付した
1〜15の番号は炭素原子の位置を表わす。 本発明は、また下記式〔〕で表わされる7−
ヒドロキシプロスタグランジン類(以下7−
OHPGFという)をフツ素化し、所望により脱保
護および/または加水分解して上記式〔〕で表
わされる7−F PGFを製造する方法に関する
ものである。 〔式中、R6は炭素数1〜10のアルキル基、 R7,R8,R9はそれぞれは同一あるいは異る水
酸基を一時的に保護する保護基、 R5は上記式〔〕中のR5に同じ を表わす。〕 上記式[]で表わされる7−FPGFは、それ
を環化反応で環化して前記式[]で表わされる
7−FPGI2(またはR10が水素原子であるときはそ
の非毒性塩)を製造するための出発原料として用
いることができる。 上記式〔〕〜〔〕などの構造式において、
先細の線(〓)はβ−配向(分子の面の上)にあ
る置換基を示し、点線(…)はα−配向(分子の
面の下)にある置換基を示し、波線(〜〜)はα
−あるいはβ−配向またはこれらの異性体の混合
物である置換基を示す。また、これらは光学異性
体、ラセミ体、その他の型の化合物を含むもので
ある。 上記式〔〕で表わされる7−F PGFにお
いて、R1は特にメチル基あるいはエチル基が好
ましい。R2,R3,R4は同一あるいは異る水酸基
を一時的に保護する保護基であることが好まし
い。上記保護基は、トリアルキルシリル基(3個
のアルキル基は同一あるいは異るものであつても
よい)、アルカノイル基、テトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、ベンゾイル基、お
よびメトキシエトキシエチル基から選ばれるもの
である。特に保護基としては、炭素数1〜4の同
一あるいは異るアルキル基を有するトリアルキル
シリル基が好ましい。R5としては、分岐アルキ
ル基や脂環を有するアルキル基であつてもよい
が、好ましくは直鎖アルキル基あるいは脂環基で
ある。脂環基は不飽和結合を有していてもよい
が、好ましくは飽和の脂環基である。特に好まし
いR5はn−アミル基とシクロペンチル基である。
式〔〕で表わされる7−OH PGFにおいて、
R6はR1と同様のアルキル基であり、R7,R8,R9
もR2,R3,R4と同様の保護基である。即ち、R6
〜R9が水素原子であると、その部分がフツ素化
反応に影響されるので、式〔〕におけるR1〜
R4と異り、これらは水素原子であつてはならな
い。式〔〕で表わされる7−F PGI2の場合、
R10,R11,R12は式〔〕の7−F PGFにおけ
るR1,R3,R4と同じ基であつてもよく、異る基
に変換したものであつてもよい。 式〔〕で表わされる7−F PGFとして好
ましい具体的化合物は以下の化合物である。 a 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−PGF2α。 b 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−PGF2α
メチルエステル。 c 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−PGF2α
エチルエステル。 d 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−PGF2α
メチルエステル11,15−ビス(ジメチル−t−
ブチル)シリル9−トリエチルシリルエーテ
ル。 e 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−PGF2α
メチルエステル11,15−ジアセテート 9−ト
リエチルシリルエーテル。 f 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−PGF2α
メチルエステル11,15−ビス−テトラヒドロピ
ラニルエーテル9−トリエチルシリルエーテ
ル。 g 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−15−シク
ロペンチル−PGF2α。 h 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−15−シク
ロペンチル−PGF2αメチルエステル。 i 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−15−シク
ロペンチル−PGF2αメチルエステル11,15−
ビス(ジメチル−t−ブチル)シリルエーテ
ル。 j 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−15−シク
ロペンチル−PGF2αメチルエステル11,15−
ビス(ジメチル−t−ブチル)シリル−9−ト
リエチルシリルエーテル。 式〔〕で表わされる7−OH PGFのフツ素
化は公知の方法で行いうる。フツ素化は、通常溶
媒に溶解した7−OH PGFにフツ素化剤を加え
ることにより行なわれる。フツ素化剤としては
ン類およびその製造方法に関するものである。 下記式[]で表わされる7−フルオロプロス
タグランジン2類、別名7−フルオロプロスタ
サイクリン類(またはR10が水素原子のときはそ
の非毒性塩)は公知であり、たとえば、特開昭57
−99580号公報、特開昭57−165382号公報、特開
昭57−171988号公報などに記載されている。 〔式中R10は水素原子または炭素数1〜10のア
ルキル基、 R11,R12はそれぞれ水素原子または同一ある
いは異る保護基、 R5は後述の式〔〕におけるR5に同じアルキ
ル基、 を表わす〕。 なお、上記式〔〕において炭素原子に付した
1〜15の番号は炭素原子の位置を表わす。 天然のプロスタグランジン2類(以下合成物
も含めてPGI2という)は化学的に不安定で中性
または弱酸性の条件下では取り扱うことが困難で
あるが、上記式〔〕で表わされる7−フルオロ
プロスタグランジン類(以下7−FPG I2という)
は上記条件下でも極めて安定であり、また薬理作
用の選択性向上の面で有用であると考えられてい
る。この7FPGI2は7−ヒドロキシPGI2のフツ素
化(上記特開昭57−165382号公報参照)や上記特
開昭57−171988号公報記載の方法で製造される。
しかしながら、これらの方法は選択性や収率が低
いこと、反応工程が複雑すぎることなど種々の問
題点があり、これらの問題の解決が望まれてい
た。 本発明者は、7−F PGI2の製造方法につい
て種々の研究検討を行い、フツ素化された新規な
プロスタグランジン類を製造する優れた方法を見
い出すに至つた。さらに本発明者は、この新規な
7−フルオロプロスタグランジン類を中間体とし
て使用することを特徴とする前記のように基本的
に公知である7−F PGI2類を製造する方法を
見い出した。 本発明の新規な7−フルオロプロスタグランジ
ン類(以下7−F PGFという)は下記式〔〕
で表わされる化合物である。 〔式中、R1は水素原子または炭素数1〜10の
アルキル基、 R2,R3,R4はそれぞれ水素原子または同一あ
るいは異る水酸基を一時的に保護する保護基、 R5は炭素数3〜7の直鎖あるいは分岐のアル
キル基、または炭素数3〜7の脂環を有する炭化
水素残基、 を表わす。 なお、上記式〔〕において炭素原子に付した
1〜15の番号は炭素原子の位置を表わす。 本発明は、また下記式〔〕で表わされる7−
ヒドロキシプロスタグランジン類(以下7−
OHPGFという)をフツ素化し、所望により脱保
護および/または加水分解して上記式〔〕で表
わされる7−F PGFを製造する方法に関する
ものである。 〔式中、R6は炭素数1〜10のアルキル基、 R7,R8,R9はそれぞれは同一あるいは異る水
酸基を一時的に保護する保護基、 R5は上記式〔〕中のR5に同じ を表わす。〕 上記式[]で表わされる7−FPGFは、それ
を環化反応で環化して前記式[]で表わされる
7−FPGI2(またはR10が水素原子であるときはそ
の非毒性塩)を製造するための出発原料として用
いることができる。 上記式〔〕〜〔〕などの構造式において、
先細の線(〓)はβ−配向(分子の面の上)にあ
る置換基を示し、点線(…)はα−配向(分子の
面の下)にある置換基を示し、波線(〜〜)はα
−あるいはβ−配向またはこれらの異性体の混合
物である置換基を示す。また、これらは光学異性
体、ラセミ体、その他の型の化合物を含むもので
ある。 上記式〔〕で表わされる7−F PGFにお
いて、R1は特にメチル基あるいはエチル基が好
ましい。R2,R3,R4は同一あるいは異る水酸基
を一時的に保護する保護基であることが好まし
い。上記保護基は、トリアルキルシリル基(3個
のアルキル基は同一あるいは異るものであつても
よい)、アルカノイル基、テトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、ベンゾイル基、お
よびメトキシエトキシエチル基から選ばれるもの
である。特に保護基としては、炭素数1〜4の同
一あるいは異るアルキル基を有するトリアルキル
シリル基が好ましい。R5としては、分岐アルキ
ル基や脂環を有するアルキル基であつてもよい
が、好ましくは直鎖アルキル基あるいは脂環基で
ある。脂環基は不飽和結合を有していてもよい
が、好ましくは飽和の脂環基である。特に好まし
いR5はn−アミル基とシクロペンチル基である。
式〔〕で表わされる7−OH PGFにおいて、
R6はR1と同様のアルキル基であり、R7,R8,R9
もR2,R3,R4と同様の保護基である。即ち、R6
〜R9が水素原子であると、その部分がフツ素化
反応に影響されるので、式〔〕におけるR1〜
R4と異り、これらは水素原子であつてはならな
い。式〔〕で表わされる7−F PGI2の場合、
R10,R11,R12は式〔〕の7−F PGFにおけ
るR1,R3,R4と同じ基であつてもよく、異る基
に変換したものであつてもよい。 式〔〕で表わされる7−F PGFとして好
ましい具体的化合物は以下の化合物である。 a 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−PGF2α。 b 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−PGF2α
メチルエステル。 c 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−PGF2α
エチルエステル。 d 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−PGF2α
メチルエステル11,15−ビス(ジメチル−t−
ブチル)シリル9−トリエチルシリルエーテ
ル。 e 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−PGF2α
メチルエステル11,15−ジアセテート 9−ト
リエチルシリルエーテル。 f 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−PGF2α
メチルエステル11,15−ビス−テトラヒドロピ
ラニルエーテル9−トリエチルシリルエーテ
ル。 g 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−15−シク
ロペンチル−PGF2α。 h 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−15−シク
ロペンチル−PGF2αメチルエステル。 i 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−15−シク
ロペンチル−PGF2αメチルエステル11,15−
ビス(ジメチル−t−ブチル)シリルエーテ
ル。 j 5,6−デヒドロ−7−フルオロ−15−シク
ロペンチル−PGF2αメチルエステル11,15−
ビス(ジメチル−t−ブチル)シリル−9−ト
リエチルシリルエーテル。 式〔〕で表わされる7−OH PGFのフツ素
化は公知の方法で行いうる。フツ素化は、通常溶
媒に溶解した7−OH PGFにフツ素化剤を加え
ることにより行なわれる。フツ素化剤としては
【式】(R13:炭素数4〜7の酸素を
有していてもよい環を形成する炭化水素基)や
【式】(R14,R15:同一あるいは異る
炭素数1〜5のアルキル基)などのアミノサルフ
アートリフルオライド系フツ素化剤、ポリフルオ
ロオレフイン−ジアルキルアミン系フツ素化剤
(たとえば、CF3CHFCF2NEt2,
CHClFCF2NEt2),SF4,SeF4,PhSF3,PhPF4,
Ph3PF2などを使用しうる。好ましいフツ素化剤
はピペリジノサルフアートリフルオライド、ジエ
チルアミノサルフアートリフルオライドなどのア
ミノサルフアートリフルオライド系のフツ素化剤
である。フツ素化剤としてアミノサルフアートリ
フルオライド系フツ素化剤を使用する場合、塩基
が併用されることが好ましく、たとえばピリジ
ン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等を使
用することができる。溶媒としては、塩化メチレ
ン、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素
などのハロゲン化炭化水素、ベンゼンやトルエン
などの炭化水素、テトラヒドロフランや各種アル
キルエーテルなどのエーテル、その他の溶媒を使
用しうる。反応温度は−100℃〜50℃が適当であ
る。必要により抽出やクロマトグラフイーによる
精製を行い、式〔〕で表わされる化合物7−F
PGFを得る。 上記方法により得られた生成物は所望により脱
保護や加水分解を行いうる。脱保護は保護基がト
リアルキルシリル基の場合、テトラブチルアンモ
ニウムフルオライドなどのテトラアルキルアンモ
ニウムフルオライドを用いる方法が適当である。
テトラアルキルアンモニウムフルオライドは、ト
リアルキルアミンなどの塩基と併用することもで
きる。溶媒としては、テトラヒドロフランなどの
エーテルが適当である。保護基がアシル基などの
場合、脱保護はアルカリによる加水分解が適当で
ある。また、R1がアルキル基の場合、同様のア
ルカリ加水分解により水素原子に変えることがで
きる。アルカリ加水分解は水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、その他のアルカリの水溶液を使用
し、所望によりアルコールなどの水溶性有機溶媒
を併用して行うことが好ましい。これらのフツ素
化、脱保護、および加水分解反応は基本的に公知
であり、たとえば前記特開昭57−165382号公報な
どに記載されている。本発明においても、この基
本的に公知の方法を採用しうる。 式〔〕で表わされる7−F PGI2の製造は、
前記式〔〕で表わされる7−F PGFを用い
て、環化反応を経ることによつて行なわれる。こ
のためには、式〔〕で表わされる7−F
PGFは9位の水酸基が脱保護された(即ち、R2
が水素原子である)化合物であることが好まし
く、またR1はアルキル基であることが好ましい。
環化の基本的反応は公知であり、“J.Amer.
Chem.Soc”,104巻、5842頁〜5844頁(1982)に
記載されている。即ち、トリフルオロ酢酸水銀に
より環化せしめ、次いで水素化剤で水素化するこ
とにより、目的の7−F PGI2を製造すること
ができる。トリフルオロ酢酸の代りに塩化第二水
銀や酢酸第二水銀などを使用することができ、ま
た水素化剤としては、水素化ホウ素ナトリウム
(NaBH4)、水素化ホウ素亜鉛(Zn(BH4)2)な
どを使用しうる。反応生成物より所望により洗
浄、抽出、精製等の手段で目的物である純度の高
い7−F PGI2を得る。 7−F PGI2はR10がアルキル基のまま、また
は加水分解によりR10を水素原子に変え、保護基
がある場合には脱保護を行つて、公知の7−F
PGI2の場合と同様、医薬として種々の用途に使
用しうる。R10が水素原子の場合、7−F PGI2
は各種の塩基と反応させて非毒性塩とし、これを
医薬として使用することもできる。塩基としては
アルカリ金属の水酸化物や(重)炭酸塩、アルカ
リ土類金属の水酸化物、アンモニア、モノあるい
はジアルカノールアミン、などが適当である。 本発明の特徴は、前記の好ましいフツ素化剤を
用いることにより7位の炭素原子のフツ素化が極
めて高い選択率で起り、7−F PGFの収率が
極めて高い点にある。この理由は7−OH PGF
における水酸基が三重結合を有する炭素原子(6
位の炭素原子)に隣接しており、活性化されてい
るためであろうと考えられる。たとえば、5,6
位が二重結合や一重結合であると、脱離反応によ
るオレフインやジエンの生成が優先し、7−F
PGFの収率は極めて低くなる。一方、7−F
PGFの環化反応による7−F PGI2の収率も上
記公知の5,6−デヒドロPGF2αの環化反応と
同様高い収率を達成しうるものであり、総合的に
みて、7−F PGI2の生成は前記公知例に比較
して極めて選択性が高いものである。 なお、式〔〕で表わされる7−OH PGFは、
下記式〔〕で表わされる化合物、たとえば5,
6−デヒドロ−7−ヒドロキシ−PGF2αアルキ
ルエーテルの11位および15位の水酸基を保護した
化合物より、9位の水酸基のみを選択的に保護す
ることにより得られる。 〔式〔〕中、R5,R6,R8,R9は式〔〕の
ものに同じ。〕 ただし、9位の水酸基のみに1段の反応で保護
基を導入することは困難であり、たとえば、まず
7位の水酸基にトリメチルシリル基などの保護基
R16を導入し(2のの水酸基の反応性の差により
9位の水酸基はトリメチルシリル基で保護されな
い条件で行うことができる)、次いで9位の水酸
基にトリエチルシリル基などの保護基R16よりも
耐脱保護性の高い保護基R7を導入し、その後保
護基R16のみを脱保護して式〔〕で表わされる
7−OH PGFとする。なお、保護基R8およびR9
はいずれも保護基R16よりも高い耐脱保護性を有
している必要があり、たとえば、ジメチル−t−
ブチルシリル基などが適当である。なお、上記式
〔〕で表わされる化合物は、たとえば
“Tetrahedron Letters”,23巻、5563頁〜5566頁
(1982)に記載されている公知の化合物である。 以下本発明を実施例等で具体的に説明するが、
本発明はこれら実施例のみに現定されるものでは
ない。 参考例 1 式〔〕で表わされる化合物の合成 5,6−デヒドロ−7−ヒドロキシ−PGF2α
メチルエステル11,15−ビス(ジメチル−t−ブ
チル)シリルエーテル(式〔〕において、R5
がn−アミル基、R6がメチル基、R8およびR9が
ジメチル−t−ブチルシリル基である化合物)
205mg(0.336m mol)の無水アセトン溶液(8
ml)に−40℃でトリメチルシリルジエチルアミド
490μ(2.59m mol)を滴下し、同条件下で2
時間撹拌した。これを氷冷した飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液(20ml)にて注ぎ水層をエチルエー
テル(10)ml)で2回抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
低沸点成分を減圧除去すると、5,6−デヒドロ
−7−トリメチルシロキシ−PGF2αメチルエス
テル11,15−ビス(ジメチル−t−ブチル)シリ
ルエーテルが無色の粘稠な液体として得られた収
量230mg、収率ほぼ100%)。 上記生成物を無水塩化メチレン(2ml)に溶解
し、この溶液に0℃でトリエチルシリルジエチル
アミド328μ(1.34m mol)、次いでトリエチ
ルシリルクロリド20μ(0.134m mol)を滴下
した。30分間同条件で撹拌後、エチルエーテル
(10ml)、次いで飽和炭素水素ナトリウム水溶液
(10ml)を加えた。水層をエチルエーテル(10ml)
で2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、低沸点成分を減圧
除去することにより、収率約95%で5,6−デヒ
ドロ−7−トリメチルシロキシ−PGF2αメチル
エステル11,15−ビス(ジメチル−t−ブチル)
シリル9−トリエチルシリルエーテルを得た。13C
−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ61.5(C−7)、
72.5(C−11),73.2(C−15)、77.2(C−9) 上記生成物253mg(0.319m mol)を入れた反
応容器に酢酸−テトラヒドロフラン(以下THF
という)−水(8:8:1)の混合液3.2mlを0℃
で加えた。室温で40時間撹拌後、低沸点成分を0
℃で減圧除去した。残渣にエチルエーテル10mlと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを加え、水層
をエチルエーテル(5ml)で3回抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30)で精
製し、純粋な目的化合物である5,6−デヒドロ
−7−ヒドロキシ−PGF2αメチルエステル11,
15−ビス(ジメチル−t−ブチル)シリル9−ト
リエチルシリルエーテル(式〔〕においてR5
がn−アミル基、R6がメチル基、R7がトリエチ
ルシリル基、R8およびR9がジメチル−t−ブチ
ルシリル基である化合物)を得た。出発物質(式
〔〕の化合物)からの総収率は約85%であつた。 13C−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ63.2(C
−7),77.0(C−9),81.1(C−5),84.8
(C−6) 実施例 1 (式〔〕で表わされる化合物の合成) ピペリジノサルフアートリフルオライド37μ
(0.372m mol)、ピリジン30μ(0.372m
mol)および塩化メチレン1mlの混合物に−78℃
で上記参考例で得られた最終生成物134mg(0.186
m mol)の塩化メチレン(1ml)溶液を滴下し
た。5分後、あらかじめ−78℃に冷却したエチル
エーテル10mlを加えて希釈し、氷冷した飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液10mlに注いだ。水層をエー
テル(5ml)で2回抽出し、エーテル層を氷冷し
た1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をカラ
ムクロマトグラフイー(ヘキサン/酢酸エチル=
95/5)により精製し、5,6−デヒドロ−7−フ
ルオロ−PGF2αメチルエステル11,15−ビス
(ジメチル−t−ブチル)シリル9−トリエチル
シリルエーテル(式〔〕において、R1がメチ
ル基、R2がトリエチルシリル基、R3およびR4が
ジメチル−t−ブチルシリル基、R5がn−アミ
ル基である化合物)82mg(収率61%)を無色の液
体として得た。 1H−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ5.17(1H,
td,J=48,10Hz,CHF) 13C−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ51.4(C
−7,d,J=48Hz) 実施例 2 (式〔〕の化合物) 実施例1で得られたフツ素化物72mg(0.10m
mol)のTHF溶液(0.5ml)に0℃でテトラブチ
ルアンモニウムフルオリドの1モルTHF溶液0.5
ml(0.5m mol)を滴下し、同条件下で2時間
撹拌した。次に、氷水(3ml)を加え、さらに50
%食塩水(3ml)を加え、生成物をエチルエーテ
ル:酢酸エチル(1:1)3mlで10回抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮してほぼ純粋の5,6−デヒ
ドロ−7−フルオロ−PGF2αメチルエステル
(式〔〕においてR1がメチル基、R2,R3および
R4が水素原子、R5がn−アミル基である化合物)
が定量的に得られた。 1H−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ5.20(1H,
td,J=48,10Hz,CHF) 参考例 2 (式〔〕で表わされる化合物の製造) 実施例2で得られたフツ素含有トリオール38mg
(0.10m mol)のTHF溶液(1ml)に、−78℃で
トリフルオロ酢酸水銀47mg(0.11m mol)の
THF溶液(0.5ml)を滴化した。同条件で5分撹
拌後トリエチルアミン28μ(0.20m mol)を
滴下し、続いて水素化ホウ素ナトリウム38mg
(1.0m mol)、水酸化ナトリウム4mg(0.10m
mol)、およびメタノール1mlの混合物を同一条
件下で滴下した。−78℃で1時間撹拌しエチルエ
ーテルで希釈後、セライトを通して過した。
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮した。生成物をカラムクロマト
グラフイー(フロリジル、1%のトリエチルアミ
ンを含むヘキサン−酢酸エチル(1:1))で生
成し、純粋な7−フルオロ−PGI2メチルエステ
ル(式〔〕において、R5がn−アミル基、R10
がメチル基、R11およびR12が水素原子である化
合物)31mg(収率82%)を得た。 1H−NMR(CDCl3,ppm):δ4.77(1H,t,J
=7Hz,CH=C〔C−5〕)4.93(1H,bd,
J=56Hz,CHF) 実施例 3 (式〔〕で表わされる化合物の製造) 5,6−デヒドロ−7−ヒドロキシ−15−シク
ロペンチル−PGF2αメチルエステル11,15−ビ
ス(ジメチル−t−ブチル)シリル9−トリエチ
ルシリルエーテル(式〔〕においてR5がシク
ロペンチル基、R6がメチル基、R7がトリエチル
シリル基、R8およびR9がジメチル−t−ブチル
シリル基である化合物)を参考例1と同様の方法
で合成した。この化合物140mg(0.194m mol)
を使用し実施例1と同じ方法で5,6−デヒドロ
−7−フルオロ−15−シクロペンチル−PGF2α
メチルエステル11,15−ビス(ジメチル−t−ブ
チル)シリル9−トリエチルシリルエーテル(式
〔〕において、R1がメチル基、R2がトリエチル
シリル基、R3およびR4がジメチル−t−ブチル
シリル基、R5がシクロペンチル基である化合物)
79mg(収率56%)を無色の液体として得た。 1H−NMR(CDcl3,TMS,pm):δ5.17(1H,
td,J=50,10Hz,CHF) 実施例 4 (式式〔〕で表わされる化合物) 実施例4で得られた化合物61mg(0.085mmol)
のTHF溶液(0.5ml)に0℃でテトラブチルアン
モニウムフルオリドの0.1モルTHF溶液1ml(0.1
mmol)とトリエチルアミン14μ(0.1mmol)
を加えた。薄層クロマトグラフイーで原料の消失
を確認した後、揮発生物質を減圧除去し、飽和硫
酸アンモニウム水溶液(5ml)と酢酸エチル(5
ml)を加え、次いで水層を酢酸エチル2回抽出
し、有機層を合一後、乾燥、濃縮を行いカラムク
ロマトグラフイーで精製し、5,6−デヒドロ−
7−フルオロ−15−シクロヘキシル−PGF2αメ
チルエステル11,15−ビス(ジメチル−t−ブチ
ル)シリルエーテルを収率87%で得た。 参考例 3 (式〔〕で表わされる化合物の製造) 実施例4で得られた化合物を使用し、参考例2
の方法で環化反応を行つて7−フルオロ−15−シ
クロヘキシルPGI2メチルエステル11,15−ビス
(ジメチル−t−ブチル)シリルエーテルを製造
した。カラムクロマトグラフイーによる精製後の
収率は74%であつた。 1H−NMR(CDCl3,ppm):δ4.76(1H,t,J
=7Hz,CH=ConC−5)δ4.93(1H,bd,
J=56Hz,CHF)
アートリフルオライド系フツ素化剤、ポリフルオ
ロオレフイン−ジアルキルアミン系フツ素化剤
(たとえば、CF3CHFCF2NEt2,
CHClFCF2NEt2),SF4,SeF4,PhSF3,PhPF4,
Ph3PF2などを使用しうる。好ましいフツ素化剤
はピペリジノサルフアートリフルオライド、ジエ
チルアミノサルフアートリフルオライドなどのア
ミノサルフアートリフルオライド系のフツ素化剤
である。フツ素化剤としてアミノサルフアートリ
フルオライド系フツ素化剤を使用する場合、塩基
が併用されることが好ましく、たとえばピリジ
ン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等を使
用することができる。溶媒としては、塩化メチレ
ン、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素
などのハロゲン化炭化水素、ベンゼンやトルエン
などの炭化水素、テトラヒドロフランや各種アル
キルエーテルなどのエーテル、その他の溶媒を使
用しうる。反応温度は−100℃〜50℃が適当であ
る。必要により抽出やクロマトグラフイーによる
精製を行い、式〔〕で表わされる化合物7−F
PGFを得る。 上記方法により得られた生成物は所望により脱
保護や加水分解を行いうる。脱保護は保護基がト
リアルキルシリル基の場合、テトラブチルアンモ
ニウムフルオライドなどのテトラアルキルアンモ
ニウムフルオライドを用いる方法が適当である。
テトラアルキルアンモニウムフルオライドは、ト
リアルキルアミンなどの塩基と併用することもで
きる。溶媒としては、テトラヒドロフランなどの
エーテルが適当である。保護基がアシル基などの
場合、脱保護はアルカリによる加水分解が適当で
ある。また、R1がアルキル基の場合、同様のア
ルカリ加水分解により水素原子に変えることがで
きる。アルカリ加水分解は水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、その他のアルカリの水溶液を使用
し、所望によりアルコールなどの水溶性有機溶媒
を併用して行うことが好ましい。これらのフツ素
化、脱保護、および加水分解反応は基本的に公知
であり、たとえば前記特開昭57−165382号公報な
どに記載されている。本発明においても、この基
本的に公知の方法を採用しうる。 式〔〕で表わされる7−F PGI2の製造は、
前記式〔〕で表わされる7−F PGFを用い
て、環化反応を経ることによつて行なわれる。こ
のためには、式〔〕で表わされる7−F
PGFは9位の水酸基が脱保護された(即ち、R2
が水素原子である)化合物であることが好まし
く、またR1はアルキル基であることが好ましい。
環化の基本的反応は公知であり、“J.Amer.
Chem.Soc”,104巻、5842頁〜5844頁(1982)に
記載されている。即ち、トリフルオロ酢酸水銀に
より環化せしめ、次いで水素化剤で水素化するこ
とにより、目的の7−F PGI2を製造すること
ができる。トリフルオロ酢酸の代りに塩化第二水
銀や酢酸第二水銀などを使用することができ、ま
た水素化剤としては、水素化ホウ素ナトリウム
(NaBH4)、水素化ホウ素亜鉛(Zn(BH4)2)な
どを使用しうる。反応生成物より所望により洗
浄、抽出、精製等の手段で目的物である純度の高
い7−F PGI2を得る。 7−F PGI2はR10がアルキル基のまま、また
は加水分解によりR10を水素原子に変え、保護基
がある場合には脱保護を行つて、公知の7−F
PGI2の場合と同様、医薬として種々の用途に使
用しうる。R10が水素原子の場合、7−F PGI2
は各種の塩基と反応させて非毒性塩とし、これを
医薬として使用することもできる。塩基としては
アルカリ金属の水酸化物や(重)炭酸塩、アルカ
リ土類金属の水酸化物、アンモニア、モノあるい
はジアルカノールアミン、などが適当である。 本発明の特徴は、前記の好ましいフツ素化剤を
用いることにより7位の炭素原子のフツ素化が極
めて高い選択率で起り、7−F PGFの収率が
極めて高い点にある。この理由は7−OH PGF
における水酸基が三重結合を有する炭素原子(6
位の炭素原子)に隣接しており、活性化されてい
るためであろうと考えられる。たとえば、5,6
位が二重結合や一重結合であると、脱離反応によ
るオレフインやジエンの生成が優先し、7−F
PGFの収率は極めて低くなる。一方、7−F
PGFの環化反応による7−F PGI2の収率も上
記公知の5,6−デヒドロPGF2αの環化反応と
同様高い収率を達成しうるものであり、総合的に
みて、7−F PGI2の生成は前記公知例に比較
して極めて選択性が高いものである。 なお、式〔〕で表わされる7−OH PGFは、
下記式〔〕で表わされる化合物、たとえば5,
6−デヒドロ−7−ヒドロキシ−PGF2αアルキ
ルエーテルの11位および15位の水酸基を保護した
化合物より、9位の水酸基のみを選択的に保護す
ることにより得られる。 〔式〔〕中、R5,R6,R8,R9は式〔〕の
ものに同じ。〕 ただし、9位の水酸基のみに1段の反応で保護
基を導入することは困難であり、たとえば、まず
7位の水酸基にトリメチルシリル基などの保護基
R16を導入し(2のの水酸基の反応性の差により
9位の水酸基はトリメチルシリル基で保護されな
い条件で行うことができる)、次いで9位の水酸
基にトリエチルシリル基などの保護基R16よりも
耐脱保護性の高い保護基R7を導入し、その後保
護基R16のみを脱保護して式〔〕で表わされる
7−OH PGFとする。なお、保護基R8およびR9
はいずれも保護基R16よりも高い耐脱保護性を有
している必要があり、たとえば、ジメチル−t−
ブチルシリル基などが適当である。なお、上記式
〔〕で表わされる化合物は、たとえば
“Tetrahedron Letters”,23巻、5563頁〜5566頁
(1982)に記載されている公知の化合物である。 以下本発明を実施例等で具体的に説明するが、
本発明はこれら実施例のみに現定されるものでは
ない。 参考例 1 式〔〕で表わされる化合物の合成 5,6−デヒドロ−7−ヒドロキシ−PGF2α
メチルエステル11,15−ビス(ジメチル−t−ブ
チル)シリルエーテル(式〔〕において、R5
がn−アミル基、R6がメチル基、R8およびR9が
ジメチル−t−ブチルシリル基である化合物)
205mg(0.336m mol)の無水アセトン溶液(8
ml)に−40℃でトリメチルシリルジエチルアミド
490μ(2.59m mol)を滴下し、同条件下で2
時間撹拌した。これを氷冷した飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液(20ml)にて注ぎ水層をエチルエー
テル(10)ml)で2回抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
低沸点成分を減圧除去すると、5,6−デヒドロ
−7−トリメチルシロキシ−PGF2αメチルエス
テル11,15−ビス(ジメチル−t−ブチル)シリ
ルエーテルが無色の粘稠な液体として得られた収
量230mg、収率ほぼ100%)。 上記生成物を無水塩化メチレン(2ml)に溶解
し、この溶液に0℃でトリエチルシリルジエチル
アミド328μ(1.34m mol)、次いでトリエチ
ルシリルクロリド20μ(0.134m mol)を滴下
した。30分間同条件で撹拌後、エチルエーテル
(10ml)、次いで飽和炭素水素ナトリウム水溶液
(10ml)を加えた。水層をエチルエーテル(10ml)
で2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、低沸点成分を減圧
除去することにより、収率約95%で5,6−デヒ
ドロ−7−トリメチルシロキシ−PGF2αメチル
エステル11,15−ビス(ジメチル−t−ブチル)
シリル9−トリエチルシリルエーテルを得た。13C
−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ61.5(C−7)、
72.5(C−11),73.2(C−15)、77.2(C−9) 上記生成物253mg(0.319m mol)を入れた反
応容器に酢酸−テトラヒドロフラン(以下THF
という)−水(8:8:1)の混合液3.2mlを0℃
で加えた。室温で40時間撹拌後、低沸点成分を0
℃で減圧除去した。残渣にエチルエーテル10mlと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを加え、水層
をエチルエーテル(5ml)で3回抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30)で精
製し、純粋な目的化合物である5,6−デヒドロ
−7−ヒドロキシ−PGF2αメチルエステル11,
15−ビス(ジメチル−t−ブチル)シリル9−ト
リエチルシリルエーテル(式〔〕においてR5
がn−アミル基、R6がメチル基、R7がトリエチ
ルシリル基、R8およびR9がジメチル−t−ブチ
ルシリル基である化合物)を得た。出発物質(式
〔〕の化合物)からの総収率は約85%であつた。 13C−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ63.2(C
−7),77.0(C−9),81.1(C−5),84.8
(C−6) 実施例 1 (式〔〕で表わされる化合物の合成) ピペリジノサルフアートリフルオライド37μ
(0.372m mol)、ピリジン30μ(0.372m
mol)および塩化メチレン1mlの混合物に−78℃
で上記参考例で得られた最終生成物134mg(0.186
m mol)の塩化メチレン(1ml)溶液を滴下し
た。5分後、あらかじめ−78℃に冷却したエチル
エーテル10mlを加えて希釈し、氷冷した飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液10mlに注いだ。水層をエー
テル(5ml)で2回抽出し、エーテル層を氷冷し
た1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をカラ
ムクロマトグラフイー(ヘキサン/酢酸エチル=
95/5)により精製し、5,6−デヒドロ−7−フ
ルオロ−PGF2αメチルエステル11,15−ビス
(ジメチル−t−ブチル)シリル9−トリエチル
シリルエーテル(式〔〕において、R1がメチ
ル基、R2がトリエチルシリル基、R3およびR4が
ジメチル−t−ブチルシリル基、R5がn−アミ
ル基である化合物)82mg(収率61%)を無色の液
体として得た。 1H−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ5.17(1H,
td,J=48,10Hz,CHF) 13C−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ51.4(C
−7,d,J=48Hz) 実施例 2 (式〔〕の化合物) 実施例1で得られたフツ素化物72mg(0.10m
mol)のTHF溶液(0.5ml)に0℃でテトラブチ
ルアンモニウムフルオリドの1モルTHF溶液0.5
ml(0.5m mol)を滴下し、同条件下で2時間
撹拌した。次に、氷水(3ml)を加え、さらに50
%食塩水(3ml)を加え、生成物をエチルエーテ
ル:酢酸エチル(1:1)3mlで10回抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮してほぼ純粋の5,6−デヒ
ドロ−7−フルオロ−PGF2αメチルエステル
(式〔〕においてR1がメチル基、R2,R3および
R4が水素原子、R5がn−アミル基である化合物)
が定量的に得られた。 1H−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ5.20(1H,
td,J=48,10Hz,CHF) 参考例 2 (式〔〕で表わされる化合物の製造) 実施例2で得られたフツ素含有トリオール38mg
(0.10m mol)のTHF溶液(1ml)に、−78℃で
トリフルオロ酢酸水銀47mg(0.11m mol)の
THF溶液(0.5ml)を滴化した。同条件で5分撹
拌後トリエチルアミン28μ(0.20m mol)を
滴下し、続いて水素化ホウ素ナトリウム38mg
(1.0m mol)、水酸化ナトリウム4mg(0.10m
mol)、およびメタノール1mlの混合物を同一条
件下で滴下した。−78℃で1時間撹拌しエチルエ
ーテルで希釈後、セライトを通して過した。
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮した。生成物をカラムクロマト
グラフイー(フロリジル、1%のトリエチルアミ
ンを含むヘキサン−酢酸エチル(1:1))で生
成し、純粋な7−フルオロ−PGI2メチルエステ
ル(式〔〕において、R5がn−アミル基、R10
がメチル基、R11およびR12が水素原子である化
合物)31mg(収率82%)を得た。 1H−NMR(CDCl3,ppm):δ4.77(1H,t,J
=7Hz,CH=C〔C−5〕)4.93(1H,bd,
J=56Hz,CHF) 実施例 3 (式〔〕で表わされる化合物の製造) 5,6−デヒドロ−7−ヒドロキシ−15−シク
ロペンチル−PGF2αメチルエステル11,15−ビ
ス(ジメチル−t−ブチル)シリル9−トリエチ
ルシリルエーテル(式〔〕においてR5がシク
ロペンチル基、R6がメチル基、R7がトリエチル
シリル基、R8およびR9がジメチル−t−ブチル
シリル基である化合物)を参考例1と同様の方法
で合成した。この化合物140mg(0.194m mol)
を使用し実施例1と同じ方法で5,6−デヒドロ
−7−フルオロ−15−シクロペンチル−PGF2α
メチルエステル11,15−ビス(ジメチル−t−ブ
チル)シリル9−トリエチルシリルエーテル(式
〔〕において、R1がメチル基、R2がトリエチル
シリル基、R3およびR4がジメチル−t−ブチル
シリル基、R5がシクロペンチル基である化合物)
79mg(収率56%)を無色の液体として得た。 1H−NMR(CDcl3,TMS,pm):δ5.17(1H,
td,J=50,10Hz,CHF) 実施例 4 (式式〔〕で表わされる化合物) 実施例4で得られた化合物61mg(0.085mmol)
のTHF溶液(0.5ml)に0℃でテトラブチルアン
モニウムフルオリドの0.1モルTHF溶液1ml(0.1
mmol)とトリエチルアミン14μ(0.1mmol)
を加えた。薄層クロマトグラフイーで原料の消失
を確認した後、揮発生物質を減圧除去し、飽和硫
酸アンモニウム水溶液(5ml)と酢酸エチル(5
ml)を加え、次いで水層を酢酸エチル2回抽出
し、有機層を合一後、乾燥、濃縮を行いカラムク
ロマトグラフイーで精製し、5,6−デヒドロ−
7−フルオロ−15−シクロヘキシル−PGF2αメ
チルエステル11,15−ビス(ジメチル−t−ブチ
ル)シリルエーテルを収率87%で得た。 参考例 3 (式〔〕で表わされる化合物の製造) 実施例4で得られた化合物を使用し、参考例2
の方法で環化反応を行つて7−フルオロ−15−シ
クロヘキシルPGI2メチルエステル11,15−ビス
(ジメチル−t−ブチル)シリルエーテルを製造
した。カラムクロマトグラフイーによる精製後の
収率は74%であつた。 1H−NMR(CDCl3,ppm):δ4.76(1H,t,J
=7Hz,CH=ConC−5)δ4.93(1H,bd,
J=56Hz,CHF)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記式[]で表わされる7−フルオロプロ
スタグランジン類。 [式[]中、R1は水素原子または炭素数1
〜10のアルキル基、 R2,R3,R4はそれぞれ水素原子、または同一
あるいは異る水酸基を一時的に保護する保護基で
あつて、トリアルキルシリル基、アルカノイル
基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラ
ニル基、ベンゾイル基、およびメトキシエトキシ
エチル基から選ばれるもの、 R5は炭素数3〜7の直鎖あるいは分岐のアル
キル基、または炭素数3〜7の脂環を有する炭化
水素残基、 を表わす]。 2 下記式[]で表わされるプロスタグランジ
ン類をフツ素化し、所望により脱保護および/ま
たは加水分解することを特徴とする下記式[]
で表される7−フルオロプロスタグランジン類の
製造方法。 [式[]中、R6は炭素数1〜10のアルキル
基、 R7,R8,R9はそれぞれ同一あるいは異る水酸
基を一時的に保護する保護基であつて、トリアル
キルシリル基、アルカノイル基、テトラヒドロピ
ラニル基、テトラヒドロフラニル基、ベンゾイル
基、およびメトキシエトキシエチル基から選ばれ
るもの、 R5は下記式[]中のでR5に同じ、 を表わす]。 [式[]中、R1は水素原子または炭素数1
〜10のアルキル基、 R2,R3,R4はそれぞれ水素原子、または同一
あるいは異る水酸基を一時的に保護する保護基で
あつて、トリアルキルシリル基、アルカノイル
基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラ
ニル基、ベンゾイル基、およびメトキシエトキシ
エチル基から選ばれるもの、 R5は炭素数3〜7の直鎖あるいは分岐のアル
キル基、または炭素数3〜7の脂環を有する炭化
水素残基、 を表わす]。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58021995A JPS59148761A (ja) | 1983-02-15 | 1983-02-15 | プロスタグランジン類およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58021995A JPS59148761A (ja) | 1983-02-15 | 1983-02-15 | プロスタグランジン類およびその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59148761A JPS59148761A (ja) | 1984-08-25 |
JPH0342265B2 true JPH0342265B2 (ja) | 1991-06-26 |
Family
ID=12070601
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58021995A Granted JPS59148761A (ja) | 1983-02-15 | 1983-02-15 | プロスタグランジン類およびその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59148761A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5165806B1 (ja) * | 2012-06-29 | 2013-03-21 | 株式会社関プレス | 金属部品の製造方法及び該製造法によって得られる金属部品 |
-
1983
- 1983-02-15 JP JP58021995A patent/JPS59148761A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS59148761A (ja) | 1984-08-25 |
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