JPH0342265B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規な７−フルオロプロスタグランジ
ン類およびその製造方法に関するものである。 下記式［］で表わされる７−フルオロプロス
タグランジン2類、別名７−フルオロプロスタ
サイクリン類（またはR10が水素原子のときはそ
の非毒性塩）は公知であり、たとえば、特開昭57
−99580号公報、特開昭57−165382号公報、特開
昭57−171988号公報などに記載されている。 〔式中R10は水素原子または炭素数１〜10のア
ルキル基、 R11，R12はそれぞれ水素原子または同一ある
いは異る保護基、 R5は後述の式〔〕におけるR5に同じアルキ
ル基、 を表わす〕。 なお、上記式〔〕において炭素原子に付した
１〜15の番号は炭素原子の位置を表わす。 天然のプロスタグランジン2類（以下合成物
も含めてPGI2という）は化学的に不安定で中性
または弱酸性の条件下では取り扱うことが困難で
あるが、上記式〔〕で表わされる７−フルオロ
プロスタグランジン類（以下７−FPG I2という）
は上記条件下でも極めて安定であり、また薬理作
用の選択性向上の面で有用であると考えられてい
る。この7FPGI2は７−ヒドロキシPGI2のフツ素
化（上記特開昭57−165382号公報参照）や上記特
開昭57−171988号公報記載の方法で製造される。
しかしながら、これらの方法は選択性や収率が低
いこと、反応工程が複雑すぎることなど種々の問
題点があり、これらの問題の解決が望まれてい
た。 本発明者は、７−Ｆ PGI2の製造方法につい
て種々の研究検討を行い、フツ素化された新規な
プロスタグランジン類を製造する優れた方法を見
い出すに至つた。さらに本発明者は、この新規な
７−フルオロプロスタグランジン類を中間体とし
て使用することを特徴とする前記のように基本的
に公知である７−Ｆ PGI2類を製造する方法を
見い出した。 本発明の新規な７−フルオロプロスタグランジ
ン類（以下７−Ｆ PGFという）は下記式〔〕
で表わされる化合物である。 〔式中、R1は水素原子または炭素数１〜10の
アルキル基、 R2，R3，R4はそれぞれ水素原子または同一あ
るいは異る水酸基を一時的に保護する保護基、 R5は炭素数３〜７の直鎖あるいは分岐のアル
キル基、または炭素数３〜７の脂環を有する炭化
水素残基、 を表わす。 なお、上記式〔〕において炭素原子に付した
１〜15の番号は炭素原子の位置を表わす。 本発明は、また下記式〔〕で表わされる７−
ヒドロキシプロスタグランジン類（以下７−
OHPGFという）をフツ素化し、所望により脱保
護および／または加水分解して上記式〔〕で表
わされる７−Ｆ PGFを製造する方法に関する
ものである。 〔式中、R6は炭素数１〜10のアルキル基、 R7，R8，R9はそれぞれは同一あるいは異る水
酸基を一時的に保護する保護基、 R5は上記式〔〕中のR5に同じ を表わす。〕 上記式［］で表わされる７−FPGFは、それ
を環化反応で環化して前記式［］で表わされる
７−FPGI2（またはR10が水素原子であるときはそ
の非毒性塩）を製造するための出発原料として用
いることができる。 上記式〔〕〜〔〕などの構造式において、
先細の線（〓）はβ−配向（分子の面の上）にあ
る置換基を示し、点線（…）はα−配向（分子の
面の下）にある置換基を示し、波線（〜〜）はα
−あるいはβ−配向またはこれらの異性体の混合
物である置換基を示す。また、これらは光学異性
体、ラセミ体、その他の型の化合物を含むもので
ある。 上記式〔〕で表わされる７−Ｆ PGFにお
いて、R1は特にメチル基あるいはエチル基が好
ましい。R2，R3，R4は同一あるいは異る水酸基
を一時的に保護する保護基であることが好まし
い。上記保護基は、トリアルキルシリル基（３個
のアルキル基は同一あるいは異るものであつても
よい）、アルカノイル基、テトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、ベンゾイル基、お
よびメトキシエトキシエチル基から選ばれるもの
である。特に保護基としては、炭素数１〜４の同
一あるいは異るアルキル基を有するトリアルキル
シリル基が好ましい。R5としては、分岐アルキ
ル基や脂環を有するアルキル基であつてもよい
が、好ましくは直鎖アルキル基あるいは脂環基で
ある。脂環基は不飽和結合を有していてもよい
が、好ましくは飽和の脂環基である。特に好まし
いR5はｎ−アミル基とシクロペンチル基である。
式〔〕で表わされる７−OH PGFにおいて、
R6はR1と同様のアルキル基であり、R7，R8，R9
もR2，R3，R4と同様の保護基である。即ち、R6
〜R9が水素原子であると、その部分がフツ素化
反応に影響されるので、式〔〕におけるR1〜
R4と異り、これらは水素原子であつてはならな
い。式〔〕で表わされる７−Ｆ PGI2の場合、
R10，R11，R12は式〔〕の７−Ｆ PGFにおけ
るR1，R3，R4と同じ基であつてもよく、異る基
に変換したものであつてもよい。 式〔〕で表わされる７−Ｆ PGFとして好
ましい具体的化合物は以下の化合物である。 ａ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−PGF2α。 ｂ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−PGF2α
メチルエステル。 ｃ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−PGF2α
エチルエステル。 ｄ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−PGF2α
メチルエステル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−
ブチル）シリル９−トリエチルシリルエーテ
ル。 ｅ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−PGF2α
メチルエステル11，15−ジアセテート ９−ト
リエチルシリルエーテル。 ｆ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−PGF2α
メチルエステル11，15−ビス−テトラヒドロピ
ラニルエーテル９−トリエチルシリルエーテ
ル。 ｇ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−15−シク
ロペンチル−PGF2α。 ｈ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−15−シク
ロペンチル−PGF2αメチルエステル。 ｉ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−15−シク
ロペンチル−PGF2αメチルエステル11，15−
ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリルエーテ
ル。 ｊ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−15−シク
ロペンチル−PGF2αメチルエステル11，15−
ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリル−９−ト
リエチルシリルエーテル。 式〔〕で表わされる７−OH PGFのフツ素
化は公知の方法で行いうる。フツ素化は、通常溶
媒に溶解した７−OH PGFにフツ素化剤を加え
ることにより行なわれる。フツ素化剤としては
ン類およびその製造方法に関するものである。 下記式［］で表わされる７−フルオロプロス
タグランジン2類、別名７−フルオロプロスタ
サイクリン類（またはR10が水素原子のときはそ
の非毒性塩）は公知であり、たとえば、特開昭57
−99580号公報、特開昭57−165382号公報、特開
昭57−171988号公報などに記載されている。 〔式中R10は水素原子または炭素数１〜10のア
ルキル基、 R11，R12はそれぞれ水素原子または同一ある
いは異る保護基、 R5は後述の式〔〕におけるR5に同じアルキ
ル基、 を表わす〕。 なお、上記式〔〕において炭素原子に付した
１〜15の番号は炭素原子の位置を表わす。 天然のプロスタグランジン2類（以下合成物
も含めてPGI2という）は化学的に不安定で中性
または弱酸性の条件下では取り扱うことが困難で
あるが、上記式〔〕で表わされる７−フルオロ
プロスタグランジン類（以下７−FPG I2という）
は上記条件下でも極めて安定であり、また薬理作
用の選択性向上の面で有用であると考えられてい
る。この7FPGI2は７−ヒドロキシPGI2のフツ素
化（上記特開昭57−165382号公報参照）や上記特
開昭57−171988号公報記載の方法で製造される。
しかしながら、これらの方法は選択性や収率が低
いこと、反応工程が複雑すぎることなど種々の問
題点があり、これらの問題の解決が望まれてい
た。 本発明者は、７−Ｆ PGI2の製造方法につい
て種々の研究検討を行い、フツ素化された新規な
プロスタグランジン類を製造する優れた方法を見
い出すに至つた。さらに本発明者は、この新規な
７−フルオロプロスタグランジン類を中間体とし
て使用することを特徴とする前記のように基本的
に公知である７−Ｆ PGI2類を製造する方法を
見い出した。 本発明の新規な７−フルオロプロスタグランジ
ン類（以下７−Ｆ PGFという）は下記式〔〕
で表わされる化合物である。 〔式中、R1は水素原子または炭素数１〜10の
アルキル基、 R2，R3，R4はそれぞれ水素原子または同一あ
るいは異る水酸基を一時的に保護する保護基、 R5は炭素数３〜７の直鎖あるいは分岐のアル
キル基、または炭素数３〜７の脂環を有する炭化
水素残基、 を表わす。 なお、上記式〔〕において炭素原子に付した
１〜15の番号は炭素原子の位置を表わす。 本発明は、また下記式〔〕で表わされる７−
ヒドロキシプロスタグランジン類（以下７−
OHPGFという）をフツ素化し、所望により脱保
護および／または加水分解して上記式〔〕で表
わされる７−Ｆ PGFを製造する方法に関する
ものである。 〔式中、R6は炭素数１〜10のアルキル基、 R7，R8，R9はそれぞれは同一あるいは異る水
酸基を一時的に保護する保護基、 R5は上記式〔〕中のR5に同じ を表わす。〕 上記式［］で表わされる７−FPGFは、それ
を環化反応で環化して前記式［］で表わされる
７−FPGI2（またはR10が水素原子であるときはそ
の非毒性塩）を製造するための出発原料として用
いることができる。 上記式〔〕〜〔〕などの構造式において、
先細の線（〓）はβ−配向（分子の面の上）にあ
る置換基を示し、点線（…）はα−配向（分子の
面の下）にある置換基を示し、波線（〜〜）はα
−あるいはβ−配向またはこれらの異性体の混合
物である置換基を示す。また、これらは光学異性
体、ラセミ体、その他の型の化合物を含むもので
ある。 上記式〔〕で表わされる７−Ｆ PGFにお
いて、R1は特にメチル基あるいはエチル基が好
ましい。R2，R3，R4は同一あるいは異る水酸基
を一時的に保護する保護基であることが好まし
い。上記保護基は、トリアルキルシリル基（３個
のアルキル基は同一あるいは異るものであつても
よい）、アルカノイル基、テトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、ベンゾイル基、お
よびメトキシエトキシエチル基から選ばれるもの
である。特に保護基としては、炭素数１〜４の同
一あるいは異るアルキル基を有するトリアルキル
シリル基が好ましい。R5としては、分岐アルキ
ル基や脂環を有するアルキル基であつてもよい
が、好ましくは直鎖アルキル基あるいは脂環基で
ある。脂環基は不飽和結合を有していてもよい
が、好ましくは飽和の脂環基である。特に好まし
いR5はｎ−アミル基とシクロペンチル基である。
式〔〕で表わされる７−OH PGFにおいて、
R6はR1と同様のアルキル基であり、R7，R8，R9
もR2，R3，R4と同様の保護基である。即ち、R6
〜R9が水素原子であると、その部分がフツ素化
反応に影響されるので、式〔〕におけるR1〜
R4と異り、これらは水素原子であつてはならな
い。式〔〕で表わされる７−Ｆ PGI2の場合、
R10，R11，R12は式〔〕の７−Ｆ PGFにおけ
るR1，R3，R4と同じ基であつてもよく、異る基
に変換したものであつてもよい。 式〔〕で表わされる７−Ｆ PGFとして好
ましい具体的化合物は以下の化合物である。 ａ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−PGF2α。 ｂ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−PGF2α
メチルエステル。 ｃ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−PGF2α
エチルエステル。 ｄ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−PGF2α
メチルエステル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−
ブチル）シリル９−トリエチルシリルエーテ
ル。 ｅ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−PGF2α
メチルエステル11，15−ジアセテート ９−ト
リエチルシリルエーテル。 ｆ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−PGF2α
メチルエステル11，15−ビス−テトラヒドロピ
ラニルエーテル９−トリエチルシリルエーテ
ル。 ｇ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−15−シク
ロペンチル−PGF2α。 ｈ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−15−シク
ロペンチル−PGF2αメチルエステル。 ｉ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−15−シク
ロペンチル−PGF2αメチルエステル11，15−
ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリルエーテ
ル。 ｊ ５，６−デヒドロ−７−フルオロ−15−シク
ロペンチル−PGF2αメチルエステル11，15−
ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリル−９−ト
リエチルシリルエーテル。 式〔〕で表わされる７−OH PGFのフツ素
化は公知の方法で行いうる。フツ素化は、通常溶
媒に溶解した７−OH PGFにフツ素化剤を加え
ることにより行なわれる。フツ素化剤としては
【式】（R13：炭素数４〜７の酸素を
有していてもよい環を形成する炭化水素基）や
【式】（R14，R15：同一あるいは異る
炭素数１〜５のアルキル基）などのアミノサルフ
アートリフルオライド系フツ素化剤、ポリフルオ
ロオレフイン−ジアルキルアミン系フツ素化剤
（たとえば、CF3CHFCF2NEt2，
CHClFCF2NEt2），SF4，SeF4，PhSF3，PhPF4，
Ph3PF2などを使用しうる。好ましいフツ素化剤
はピペリジノサルフアートリフルオライド、ジエ
チルアミノサルフアートリフルオライドなどのア
ミノサルフアートリフルオライド系のフツ素化剤
である。フツ素化剤としてアミノサルフアートリ
フルオライド系フツ素化剤を使用する場合、塩基
が併用されることが好ましく、たとえばピリジ
ン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等を使
用することができる。溶媒としては、塩化メチレ
ン、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素
などのハロゲン化炭化水素、ベンゼンやトルエン
などの炭化水素、テトラヒドロフランや各種アル
キルエーテルなどのエーテル、その他の溶媒を使
用しうる。反応温度は−100℃〜50℃が適当であ
る。必要により抽出やクロマトグラフイーによる
精製を行い、式〔〕で表わされる化合物７−Ｆ
PGFを得る。 上記方法により得られた生成物は所望により脱
保護や加水分解を行いうる。脱保護は保護基がト
リアルキルシリル基の場合、テトラブチルアンモ
ニウムフルオライドなどのテトラアルキルアンモ
ニウムフルオライドを用いる方法が適当である。
テトラアルキルアンモニウムフルオライドは、ト
リアルキルアミンなどの塩基と併用することもで
きる。溶媒としては、テトラヒドロフランなどの
エーテルが適当である。保護基がアシル基などの
場合、脱保護はアルカリによる加水分解が適当で
ある。また、R1がアルキル基の場合、同様のア
ルカリ加水分解により水素原子に変えることがで
きる。アルカリ加水分解は水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、その他のアルカリの水溶液を使用
し、所望によりアルコールなどの水溶性有機溶媒
を併用して行うことが好ましい。これらのフツ素
化、脱保護、および加水分解反応は基本的に公知
であり、たとえば前記特開昭57−165382号公報な
どに記載されている。本発明においても、この基
本的に公知の方法を採用しうる。 式〔〕で表わされる７−Ｆ PGI2の製造は、
前記式〔〕で表わされる７−Ｆ PGFを用い
て、環化反応を経ることによつて行なわれる。こ
のためには、式〔〕で表わされる７−Ｆ
PGFは９位の水酸基が脱保護された（即ち、R2
が水素原子である）化合物であることが好まし
く、またR1はアルキル基であることが好ましい。
環化の基本的反応は公知であり、“J.Amer.
Chem.Soc”，104巻、5842頁〜5844頁（1982）に
記載されている。即ち、トリフルオロ酢酸水銀に
より環化せしめ、次いで水素化剤で水素化するこ
とにより、目的の７−Ｆ PGI2を製造すること
ができる。トリフルオロ酢酸の代りに塩化第二水
銀や酢酸第二水銀などを使用することができ、ま
た水素化剤としては、水素化ホウ素ナトリウム
（NaBH4）、水素化ホウ素亜鉛（Zn（BH4）2）な
どを使用しうる。反応生成物より所望により洗
浄、抽出、精製等の手段で目的物である純度の高
い７−Ｆ PGI2を得る。 ７−Ｆ PGI2はR10がアルキル基のまま、また
は加水分解によりR10を水素原子に変え、保護基
がある場合には脱保護を行つて、公知の７−Ｆ
PGI2の場合と同様、医薬として種々の用途に使
用しうる。R10が水素原子の場合、７−Ｆ PGI2
は各種の塩基と反応させて非毒性塩とし、これを
医薬として使用することもできる。塩基としては
アルカリ金属の水酸化物や（重）炭酸塩、アルカ
リ土類金属の水酸化物、アンモニア、モノあるい
はジアルカノールアミン、などが適当である。 本発明の特徴は、前記の好ましいフツ素化剤を
用いることにより７位の炭素原子のフツ素化が極
めて高い選択率で起り、７−Ｆ PGFの収率が
極めて高い点にある。この理由は７−OH PGF
における水酸基が三重結合を有する炭素原子（６
位の炭素原子）に隣接しており、活性化されてい
るためであろうと考えられる。たとえば、５，６
位が二重結合や一重結合であると、脱離反応によ
るオレフインやジエンの生成が優先し、７−Ｆ
PGFの収率は極めて低くなる。一方、７−Ｆ
PGFの環化反応による７−Ｆ PGI2の収率も上
記公知の５，６−デヒドロPGF2αの環化反応と
同様高い収率を達成しうるものであり、総合的に
みて、７−Ｆ PGI2の生成は前記公知例に比較
して極めて選択性が高いものである。 なお、式〔〕で表わされる７−OH PGFは、
下記式〔〕で表わされる化合物、たとえば５，
６−デヒドロ−７−ヒドロキシ−PGF2αアルキ
ルエーテルの11位および15位の水酸基を保護した
化合物より、９位の水酸基のみを選択的に保護す
ることにより得られる。 〔式〔〕中、R5，R6，R8，R9は式〔〕の
ものに同じ。〕 ただし、９位の水酸基のみに１段の反応で保護
基を導入することは困難であり、たとえば、まず
７位の水酸基にトリメチルシリル基などの保護基
R16を導入し（２のの水酸基の反応性の差により
９位の水酸基はトリメチルシリル基で保護されな
い条件で行うことができる）、次いで９位の水酸
基にトリエチルシリル基などの保護基R16よりも
耐脱保護性の高い保護基R7を導入し、その後保
護基R16のみを脱保護して式〔〕で表わされる
７−OH PGFとする。なお、保護基R8およびR9
はいずれも保護基R16よりも高い耐脱保護性を有
している必要があり、たとえば、ジメチル−ｔ−
ブチルシリル基などが適当である。なお、上記式
〔〕で表わされる化合物は、たとえば
“Tetrahedron Letters”，23巻、5563頁〜5566頁
（1982）に記載されている公知の化合物である。 以下本発明を実施例等で具体的に説明するが、
本発明はこれら実施例のみに現定されるものでは
ない。 参考例 １ 式〔〕で表わされる化合物の合成 ５，６−デヒドロ−７−ヒドロキシ−PGF2α
メチルエステル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブ
チル）シリルエーテル（式〔〕において、R5
がｎ−アミル基、R6がメチル基、R8およびR9が
ジメチル−ｔ−ブチルシリル基である化合物）
205mg（0.336ｍ mol）の無水アセトン溶液（８
ml）に−40℃でトリメチルシリルジエチルアミド
490μ（2.59ｍ mol）を滴下し、同条件下で２
時間撹拌した。これを氷冷した飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（20ml）にて注ぎ水層をエチルエー
テル（10）ml）で２回抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
低沸点成分を減圧除去すると、５，６−デヒドロ
−７−トリメチルシロキシ−PGF2αメチルエス
テル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリ
ルエーテルが無色の粘稠な液体として得られた収
量230mg、収率ほぼ100％）。 上記生成物を無水塩化メチレン（２ml）に溶解
し、この溶液に０℃でトリエチルシリルジエチル
アミド328μ（1.34ｍ mol）、次いでトリエチ
ルシリルクロリド20μ（0.134ｍ mol）を滴下
した。30分間同条件で撹拌後、エチルエーテル
（10ml）、次いで飽和炭素水素ナトリウム水溶液
（10ml）を加えた。水層をエチルエーテル（10ml）
で２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、低沸点成分を減圧
除去することにより、収率約95％で５，６−デヒ
ドロ−７−トリメチルシロキシ−PGF2αメチル
エステル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）
シリル９−トリエチルシリルエーテルを得た。13C
−NMR（CDCl3，TMS，ppm）：δ61.5（Ｃ−７）、
72.5（Ｃ−11），73.2（Ｃ−15）、77.2（Ｃ−９） 上記生成物253mg（0.319ｍ mol）を入れた反
応容器に酢酸−テトラヒドロフラン（以下THF
という）−水（８：８：１）の混合液3.2mlを０℃
で加えた。室温で40時間撹拌後、低沸点成分を０
℃で減圧除去した。残渣にエチルエーテル10mlと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを加え、水層
をエチルエーテル（５ml）で３回抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン／酢酸エチル＝70/30）で精
製し、純粋な目的化合物である５，６−デヒドロ
−７−ヒドロキシ−PGF2αメチルエステル11，
15−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリル９−ト
リエチルシリルエーテル（式〔〕においてR5
がｎ−アミル基、R6がメチル基、R7がトリエチ
ルシリル基、R8およびR9がジメチル−ｔ−ブチ
ルシリル基である化合物）を得た。出発物質（式
〔〕の化合物）からの総収率は約85％であつた。 13C−NMR（CDCl3，TMS，ppm）：δ63.2（Ｃ
−７），77.0（Ｃ−９），81.1（Ｃ−５），84.8
（Ｃ−６） 実施例 １ （式〔〕で表わされる化合物の合成） ピペリジノサルフアートリフルオライド37μ
（0.372ｍ mol）、ピリジン30μ（0.372ｍ
mol）および塩化メチレン１mlの混合物に−78℃
で上記参考例で得られた最終生成物134mg（0.186
ｍ mol）の塩化メチレン（１ml）溶液を滴下し
た。５分後、あらかじめ−78℃に冷却したエチル
エーテル10mlを加えて希釈し、氷冷した飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液10mlに注いだ。水層をエー
テル（５ml）で２回抽出し、エーテル層を氷冷し
た１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をカラ
ムクロマトグラフイー（ヘキサン／酢酸エチル＝
９５／５）により精製し、５，６−デヒドロ−７−フ
ルオロ−PGF2αメチルエステル11，15−ビス
（ジメチル−ｔ−ブチル）シリル９−トリエチル
シリルエーテル（式〔〕において、R1がメチ
ル基、R2がトリエチルシリル基、R3およびR4が
ジメチル−ｔ−ブチルシリル基、R5がｎ−アミ
ル基である化合物）82mg（収率61％）を無色の液
体として得た。 1H−NMR（CDCl3，TMS，ppm）：δ5.17（1H，
td，Ｊ＝48，10Hz，ＣＨＦ） 13C−NMR（CDCl3，TMS，ppm）：δ51.4（Ｃ
−７，ｄ，Ｊ＝48Hz） 実施例 ２ （式〔〕の化合物） 実施例１で得られたフツ素化物72mg（0.10ｍ
mol）のTHF溶液（0.5ml）に０℃でテトラブチ
ルアンモニウムフルオリドの１モルTHF溶液0.5
ml（0.5ｍ mol）を滴下し、同条件下で２時間
撹拌した。次に、氷水（３ml）を加え、さらに50
％食塩水（３ml）を加え、生成物をエチルエーテ
ル：酢酸エチル（１：１）３mlで10回抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮してほぼ純粋の５，６−デヒ
ドロ−７−フルオロ−PGF2αメチルエステル
（式〔〕においてR1がメチル基、R2，R3および
R4が水素原子、R5がｎ−アミル基である化合物）
が定量的に得られた。 1H−NMR（CDCl3，TMS，ppm）：δ5.20（1H，
td，Ｊ＝48，10Hz，ＣＨＦ） 参考例 ２ （式〔〕で表わされる化合物の製造） 実施例２で得られたフツ素含有トリオール38mg
（0.10ｍ mol）のTHF溶液（１ml）に、−78℃で
トリフルオロ酢酸水銀47mg（0.11ｍ mol）の
THF溶液（0.5ml）を滴化した。同条件で５分撹
拌後トリエチルアミン28μ（0.20ｍ mol）を
滴下し、続いて水素化ホウ素ナトリウム38mg
（1.0ｍ mol）、水酸化ナトリウム４mg（0.10ｍ
mol）、およびメタノール１mlの混合物を同一条
件下で滴下した。−78℃で１時間撹拌しエチルエ
ーテルで希釈後、セライトを通して過した。
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮した。生成物をカラムクロマト
グラフイー（フロリジル、１％のトリエチルアミ
ンを含むヘキサン−酢酸エチル（１：１））で生
成し、純粋な７−フルオロ−PGI2メチルエステ
ル（式〔〕において、R5がｎ−アミル基、R10
がメチル基、R11およびR12が水素原子である化
合物）31mg（収率82％）を得た。 1H−NMR（CDCl3，ppm）：δ4.77（1H，ｔ，Ｊ
＝７Hz，ＣＨ＝Ｃ〔Ｃ−５〕）4.93（1H，bd，
Ｊ＝56Hz，ＣＨＦ） 実施例 ３ （式〔〕で表わされる化合物の製造） ５，６−デヒドロ−７−ヒドロキシ−15−シク
ロペンチル−PGF2αメチルエステル11，15−ビ
ス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリル９−トリエチ
ルシリルエーテル（式〔〕においてR5がシク
ロペンチル基、R6がメチル基、R7がトリエチル
シリル基、R8およびR9がジメチル−ｔ−ブチル
シリル基である化合物）を参考例１と同様の方法
で合成した。この化合物140mg（0.194ｍ mol）
を使用し実施例１と同じ方法で５，６−デヒドロ
−７−フルオロ−15−シクロペンチル−PGF2α
メチルエステル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブ
チル）シリル９−トリエチルシリルエーテル（式
〔〕において、R1がメチル基、R2がトリエチル
シリル基、R3およびR4がジメチル−ｔ−ブチル
シリル基、R5がシクロペンチル基である化合物）
79mg（収率56％）を無色の液体として得た。 1H−NMR（CDcl3，TMS，pm）：δ5.17（1H，
td，Ｊ＝50，10Hz，ＣＨＦ） 実施例 ４ （式式〔〕で表わされる化合物） 実施例４で得られた化合物61mg（0.085ｍmol）
のTHF溶液（0.5ml）に０℃でテトラブチルアン
モニウムフルオリドの0.1モルTHF溶液１ml（0.1
ｍmol）とトリエチルアミン14μ（0.1ｍmol）
を加えた。薄層クロマトグラフイーで原料の消失
を確認した後、揮発生物質を減圧除去し、飽和硫
酸アンモニウム水溶液（５ml）と酢酸エチル（５
ml）を加え、次いで水層を酢酸エチル２回抽出
し、有機層を合一後、乾燥、濃縮を行いカラムク
ロマトグラフイーで精製し、５，６−デヒドロ−
７−フルオロ−15−シクロヘキシル−PGF2αメ
チルエステル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブチ
ル）シリルエーテルを収率87％で得た。 参考例 ３ （式〔〕で表わされる化合物の製造） 実施例４で得られた化合物を使用し、参考例２
の方法で環化反応を行つて７−フルオロ−15−シ
クロヘキシルPGI2メチルエステル11，15−ビス
（ジメチル−ｔ−ブチル）シリルエーテルを製造
した。カラムクロマトグラフイーによる精製後の
収率は74％であつた。 1H−NMR（CDCl3，ppm）：δ4.76（1H，ｔ，Ｊ
＝７Hz，ＣＨ＝ConC−５）δ4.93（1H，bd，
Ｊ＝56Hz，ＣＨＦ）
アートリフルオライド系フツ素化剤、ポリフルオ
ロオレフイン−ジアルキルアミン系フツ素化剤
（たとえば、CF3CHFCF2NEt2，
CHClFCF2NEt2），SF4，SeF4，PhSF3，PhPF4，
Ph3PF2などを使用しうる。好ましいフツ素化剤
はピペリジノサルフアートリフルオライド、ジエ
チルアミノサルフアートリフルオライドなどのア
ミノサルフアートリフルオライド系のフツ素化剤
である。フツ素化剤としてアミノサルフアートリ
フルオライド系フツ素化剤を使用する場合、塩基
が併用されることが好ましく、たとえばピリジ
ン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等を使
用することができる。溶媒としては、塩化メチレ
ン、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素
などのハロゲン化炭化水素、ベンゼンやトルエン
などの炭化水素、テトラヒドロフランや各種アル
キルエーテルなどのエーテル、その他の溶媒を使
用しうる。反応温度は−100℃〜50℃が適当であ
る。必要により抽出やクロマトグラフイーによる
精製を行い、式〔〕で表わされる化合物７−Ｆ
PGFを得る。 上記方法により得られた生成物は所望により脱
保護や加水分解を行いうる。脱保護は保護基がト
リアルキルシリル基の場合、テトラブチルアンモ
ニウムフルオライドなどのテトラアルキルアンモ
ニウムフルオライドを用いる方法が適当である。
テトラアルキルアンモニウムフルオライドは、ト
リアルキルアミンなどの塩基と併用することもで
きる。溶媒としては、テトラヒドロフランなどの
エーテルが適当である。保護基がアシル基などの
場合、脱保護はアルカリによる加水分解が適当で
ある。また、R1がアルキル基の場合、同様のア
ルカリ加水分解により水素原子に変えることがで
きる。アルカリ加水分解は水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、その他のアルカリの水溶液を使用
し、所望によりアルコールなどの水溶性有機溶媒
を併用して行うことが好ましい。これらのフツ素
化、脱保護、および加水分解反応は基本的に公知
であり、たとえば前記特開昭57−165382号公報な
どに記載されている。本発明においても、この基
本的に公知の方法を採用しうる。 式〔〕で表わされる７−Ｆ PGI2の製造は、
前記式〔〕で表わされる７−Ｆ PGFを用い
て、環化反応を経ることによつて行なわれる。こ
のためには、式〔〕で表わされる７−Ｆ
PGFは９位の水酸基が脱保護された（即ち、R2
が水素原子である）化合物であることが好まし
く、またR1はアルキル基であることが好ましい。
環化の基本的反応は公知であり、“J.Amer.
Chem.Soc”，104巻、5842頁〜5844頁（1982）に
記載されている。即ち、トリフルオロ酢酸水銀に
より環化せしめ、次いで水素化剤で水素化するこ
とにより、目的の７−Ｆ PGI2を製造すること
ができる。トリフルオロ酢酸の代りに塩化第二水
銀や酢酸第二水銀などを使用することができ、ま
た水素化剤としては、水素化ホウ素ナトリウム
（NaBH4）、水素化ホウ素亜鉛（Zn（BH4）2）な
どを使用しうる。反応生成物より所望により洗
浄、抽出、精製等の手段で目的物である純度の高
い７−Ｆ PGI2を得る。 ７−Ｆ PGI2はR10がアルキル基のまま、また
は加水分解によりR10を水素原子に変え、保護基
がある場合には脱保護を行つて、公知の７−Ｆ
PGI2の場合と同様、医薬として種々の用途に使
用しうる。R10が水素原子の場合、７−Ｆ PGI2
は各種の塩基と反応させて非毒性塩とし、これを
医薬として使用することもできる。塩基としては
アルカリ金属の水酸化物や（重）炭酸塩、アルカ
リ土類金属の水酸化物、アンモニア、モノあるい
はジアルカノールアミン、などが適当である。 本発明の特徴は、前記の好ましいフツ素化剤を
用いることにより７位の炭素原子のフツ素化が極
めて高い選択率で起り、７−Ｆ PGFの収率が
極めて高い点にある。この理由は７−OH PGF
における水酸基が三重結合を有する炭素原子（６
位の炭素原子）に隣接しており、活性化されてい
るためであろうと考えられる。たとえば、５，６
位が二重結合や一重結合であると、脱離反応によ
るオレフインやジエンの生成が優先し、７−Ｆ
PGFの収率は極めて低くなる。一方、７−Ｆ
PGFの環化反応による７−Ｆ PGI2の収率も上
記公知の５，６−デヒドロPGF2αの環化反応と
同様高い収率を達成しうるものであり、総合的に
みて、７−Ｆ PGI2の生成は前記公知例に比較
して極めて選択性が高いものである。 なお、式〔〕で表わされる７−OH PGFは、
下記式〔〕で表わされる化合物、たとえば５，
６−デヒドロ−７−ヒドロキシ−PGF2αアルキ
ルエーテルの11位および15位の水酸基を保護した
化合物より、９位の水酸基のみを選択的に保護す
ることにより得られる。 〔式〔〕中、R5，R6，R8，R9は式〔〕の
ものに同じ。〕 ただし、９位の水酸基のみに１段の反応で保護
基を導入することは困難であり、たとえば、まず
７位の水酸基にトリメチルシリル基などの保護基
R16を導入し（２のの水酸基の反応性の差により
９位の水酸基はトリメチルシリル基で保護されな
い条件で行うことができる）、次いで９位の水酸
基にトリエチルシリル基などの保護基R16よりも
耐脱保護性の高い保護基R7を導入し、その後保
護基R16のみを脱保護して式〔〕で表わされる
７−OH PGFとする。なお、保護基R8およびR9
はいずれも保護基R16よりも高い耐脱保護性を有
している必要があり、たとえば、ジメチル−ｔ−
ブチルシリル基などが適当である。なお、上記式
〔〕で表わされる化合物は、たとえば
“Tetrahedron Letters”，23巻、5563頁〜5566頁
（1982）に記載されている公知の化合物である。 以下本発明を実施例等で具体的に説明するが、
本発明はこれら実施例のみに現定されるものでは
ない。 参考例 １ 式〔〕で表わされる化合物の合成 ５，６−デヒドロ−７−ヒドロキシ−PGF2α
メチルエステル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブ
チル）シリルエーテル（式〔〕において、R5
がｎ−アミル基、R6がメチル基、R8およびR9が
ジメチル−ｔ−ブチルシリル基である化合物）
205mg（0.336ｍ mol）の無水アセトン溶液（８
ml）に−40℃でトリメチルシリルジエチルアミド
490μ（2.59ｍ mol）を滴下し、同条件下で２
時間撹拌した。これを氷冷した飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（20ml）にて注ぎ水層をエチルエー
テル（10）ml）で２回抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
低沸点成分を減圧除去すると、５，６−デヒドロ
−７−トリメチルシロキシ−PGF2αメチルエス
テル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリ
ルエーテルが無色の粘稠な液体として得られた収
量230mg、収率ほぼ100％）。 上記生成物を無水塩化メチレン（２ml）に溶解
し、この溶液に０℃でトリエチルシリルジエチル
アミド328μ（1.34ｍ mol）、次いでトリエチ
ルシリルクロリド20μ（0.134ｍ mol）を滴下
した。30分間同条件で撹拌後、エチルエーテル
（10ml）、次いで飽和炭素水素ナトリウム水溶液
（10ml）を加えた。水層をエチルエーテル（10ml）
で２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、低沸点成分を減圧
除去することにより、収率約95％で５，６−デヒ
ドロ−７−トリメチルシロキシ−PGF2αメチル
エステル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）
シリル９−トリエチルシリルエーテルを得た。13C
−NMR（CDCl3，TMS，ppm）：δ61.5（Ｃ−７）、
72.5（Ｃ−11），73.2（Ｃ−15）、77.2（Ｃ−９） 上記生成物253mg（0.319ｍ mol）を入れた反
応容器に酢酸−テトラヒドロフラン（以下THF
という）−水（８：８：１）の混合液3.2mlを０℃
で加えた。室温で40時間撹拌後、低沸点成分を０
℃で減圧除去した。残渣にエチルエーテル10mlと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを加え、水層
をエチルエーテル（５ml）で３回抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン／酢酸エチル＝70/30）で精
製し、純粋な目的化合物である５，６−デヒドロ
−７−ヒドロキシ−PGF2αメチルエステル11，
15−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリル９−ト
リエチルシリルエーテル（式〔〕においてR5
がｎ−アミル基、R6がメチル基、R7がトリエチ
ルシリル基、R8およびR9がジメチル−ｔ−ブチ
ルシリル基である化合物）を得た。出発物質（式
〔〕の化合物）からの総収率は約85％であつた。 13C−NMR（CDCl3，TMS，ppm）：δ63.2（Ｃ
−７），77.0（Ｃ−９），81.1（Ｃ−５），84.8
（Ｃ−６） 実施例 １ （式〔〕で表わされる化合物の合成） ピペリジノサルフアートリフルオライド37μ
（0.372ｍ mol）、ピリジン30μ（0.372ｍ
mol）および塩化メチレン１mlの混合物に−78℃
で上記参考例で得られた最終生成物134mg（0.186
ｍ mol）の塩化メチレン（１ml）溶液を滴下し
た。５分後、あらかじめ−78℃に冷却したエチル
エーテル10mlを加えて希釈し、氷冷した飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液10mlに注いだ。水層をエー
テル（５ml）で２回抽出し、エーテル層を氷冷し
た１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をカラ
ムクロマトグラフイー（ヘキサン／酢酸エチル＝
９５／５）により精製し、５，６−デヒドロ−７−フ
ルオロ−PGF2αメチルエステル11，15−ビス
（ジメチル−ｔ−ブチル）シリル９−トリエチル
シリルエーテル（式〔〕において、R1がメチ
ル基、R2がトリエチルシリル基、R3およびR4が
ジメチル−ｔ−ブチルシリル基、R5がｎ−アミ
ル基である化合物）82mg（収率61％）を無色の液
体として得た。 1H−NMR（CDCl3，TMS，ppm）：δ5.17（1H，
td，Ｊ＝48，10Hz，ＣＨＦ） 13C−NMR（CDCl3，TMS，ppm）：δ51.4（Ｃ
−７，ｄ，Ｊ＝48Hz） 実施例 ２ （式〔〕の化合物） 実施例１で得られたフツ素化物72mg（0.10ｍ
mol）のTHF溶液（0.5ml）に０℃でテトラブチ
ルアンモニウムフルオリドの１モルTHF溶液0.5
ml（0.5ｍ mol）を滴下し、同条件下で２時間
撹拌した。次に、氷水（３ml）を加え、さらに50
％食塩水（３ml）を加え、生成物をエチルエーテ
ル：酢酸エチル（１：１）３mlで10回抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮してほぼ純粋の５，６−デヒ
ドロ−７−フルオロ−PGF2αメチルエステル
（式〔〕においてR1がメチル基、R2，R3および
R4が水素原子、R5がｎ−アミル基である化合物）
が定量的に得られた。 1H−NMR（CDCl3，TMS，ppm）：δ5.20（1H，
td，Ｊ＝48，10Hz，ＣＨＦ） 参考例 ２ （式〔〕で表わされる化合物の製造） 実施例２で得られたフツ素含有トリオール38mg
（0.10ｍ mol）のTHF溶液（１ml）に、−78℃で
トリフルオロ酢酸水銀47mg（0.11ｍ mol）の
THF溶液（0.5ml）を滴化した。同条件で５分撹
拌後トリエチルアミン28μ（0.20ｍ mol）を
滴下し、続いて水素化ホウ素ナトリウム38mg
（1.0ｍ mol）、水酸化ナトリウム４mg（0.10ｍ
mol）、およびメタノール１mlの混合物を同一条
件下で滴下した。−78℃で１時間撹拌しエチルエ
ーテルで希釈後、セライトを通して過した。
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮した。生成物をカラムクロマト
グラフイー（フロリジル、１％のトリエチルアミ
ンを含むヘキサン−酢酸エチル（１：１））で生
成し、純粋な７−フルオロ−PGI2メチルエステ
ル（式〔〕において、R5がｎ−アミル基、R10
がメチル基、R11およびR12が水素原子である化
合物）31mg（収率82％）を得た。 1H−NMR（CDCl3，ppm）：δ4.77（1H，ｔ，Ｊ
＝７Hz，ＣＨ＝Ｃ〔Ｃ−５〕）4.93（1H，bd，
Ｊ＝56Hz，ＣＨＦ） 実施例 ３ （式〔〕で表わされる化合物の製造） ５，６−デヒドロ−７−ヒドロキシ−15−シク
ロペンチル−PGF2αメチルエステル11，15−ビ
ス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリル９−トリエチ
ルシリルエーテル（式〔〕においてR5がシク
ロペンチル基、R6がメチル基、R7がトリエチル
シリル基、R8およびR9がジメチル−ｔ−ブチル
シリル基である化合物）を参考例１と同様の方法
で合成した。この化合物140mg（0.194ｍ mol）
を使用し実施例１と同じ方法で５，６−デヒドロ
−７−フルオロ−15−シクロペンチル−PGF2α
メチルエステル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブ
チル）シリル９−トリエチルシリルエーテル（式
〔〕において、R1がメチル基、R2がトリエチル
シリル基、R3およびR4がジメチル−ｔ−ブチル
シリル基、R5がシクロペンチル基である化合物）
79mg（収率56％）を無色の液体として得た。 1H−NMR（CDcl3，TMS，pm）：δ5.17（1H，
td，Ｊ＝50，10Hz，ＣＨＦ） 実施例 ４ （式式〔〕で表わされる化合物） 実施例４で得られた化合物61mg（0.085ｍmol）
のTHF溶液（0.5ml）に０℃でテトラブチルアン
モニウムフルオリドの0.1モルTHF溶液１ml（0.1
ｍmol）とトリエチルアミン14μ（0.1ｍmol）
を加えた。薄層クロマトグラフイーで原料の消失
を確認した後、揮発生物質を減圧除去し、飽和硫
酸アンモニウム水溶液（５ml）と酢酸エチル（５
ml）を加え、次いで水層を酢酸エチル２回抽出
し、有機層を合一後、乾燥、濃縮を行いカラムク
ロマトグラフイーで精製し、５，６−デヒドロ−
７−フルオロ−15−シクロヘキシル−PGF2αメ
チルエステル11，15−ビス（ジメチル−ｔ−ブチ
ル）シリルエーテルを収率87％で得た。 参考例 ３ （式〔〕で表わされる化合物の製造） 実施例４で得られた化合物を使用し、参考例２
の方法で環化反応を行つて７−フルオロ−15−シ
クロヘキシルPGI2メチルエステル11，15−ビス
（ジメチル−ｔ−ブチル）シリルエーテルを製造
した。カラムクロマトグラフイーによる精製後の
収率は74％であつた。 1H−NMR（CDCl3，ppm）：δ4.76（1H，ｔ，Ｊ
＝７Hz，ＣＨ＝ConC−５）δ4.93（1H，bd，
Ｊ＝56Hz，ＣＨＦ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］で表わされる７−フルオロプロ
スタグランジン類。 ［式［］中、R1は水素原子または炭素数１
〜10のアルキル基、 R2，R3，R4はそれぞれ水素原子、または同一
あるいは異る水酸基を一時的に保護する保護基で
あつて、トリアルキルシリル基、アルカノイル
基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラ
ニル基、ベンゾイル基、およびメトキシエトキシ
エチル基から選ばれるもの、 R5は炭素数３〜７の直鎖あるいは分岐のアル
キル基、または炭素数３〜７の脂環を有する炭化
水素残基、 を表わす］。 ２ 下記式［］で表わされるプロスタグランジ
ン類をフツ素化し、所望により脱保護および／ま
たは加水分解することを特徴とする下記式［］
で表される７−フルオロプロスタグランジン類の
製造方法。 ［式［］中、R6は炭素数１〜10のアルキル
基、 R7，R8，R9はそれぞれ同一あるいは異る水酸
基を一時的に保護する保護基であつて、トリアル
キルシリル基、アルカノイル基、テトラヒドロピ
ラニル基、テトラヒドロフラニル基、ベンゾイル
基、およびメトキシエトキシエチル基から選ばれ
るもの、 R5は下記式［］中のでR5に同じ、 を表わす］。 ［式［］中、R1は水素原子または炭素数１
〜10のアルキル基、 R2，R3，R4はそれぞれ水素原子、または同一
あるいは異る水酸基を一時的に保護する保護基で
あつて、トリアルキルシリル基、アルカノイル
基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラ
ニル基、ベンゾイル基、およびメトキシエトキシ
エチル基から選ばれるもの、 R5は炭素数３〜７の直鎖あるいは分岐のアル
キル基、または炭素数３〜７の脂環を有する炭化
水素残基、 を表わす］。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58021995A JPS59148761A (ja) | 1983-02-15 | 1983-02-15 | プロスタグランジン類およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58021995A JPS59148761A (ja) | 1983-02-15 | 1983-02-15 | プロスタグランジン類およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59148761A JPS59148761A (ja) | 1984-08-25 |
| JPH0342265B2 true JPH0342265B2 (ja) | 1991-06-26 |
Family
ID=12070601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58021995A Granted JPS59148761A (ja) | 1983-02-15 | 1983-02-15 | プロスタグランジン類およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59148761A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5165806B1 (ja) * | 2012-06-29 | 2013-03-21 | 株式会社関プレス | 金属部品の製造方法及び該製造法によって得られる金属部品 |
-
1983
- 1983-02-15 JP JP58021995A patent/JPS59148761A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59148761A (ja) | 1984-08-25 |
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