JPH0755954B2

JPH0755954B2 - カルバサイクリン中間体及びその製造法

Info

Publication number: JPH0755954B2
Application number: JP62035309A
Authority: JP
Inventors: 憲司古賀; 河崎　　久; 裕之井沢
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1987-02-18
Filing date: 1987-02-18
Publication date: 1995-06-14
Anticipated expiration: 2010-06-14
Also published as: JPS63203687A

Description

【発明の詳細な説明】［目的］（産業上の利用分野）カルバサイクリンは、血小板凝集抑制作用、血管拡張作
用をはじめ種々の薬理作用を有する有用な化合物であ
る。本発明は、このカルバサイクリンの重要な合成中間
体及びその製造方法に関する。

（従来の技術）光学活性なカルバサイクリンの合成法としては、テトラ
ヘドロン、37巻、4391頁（1981）；ジャーナル・オブ・
オーガニックケミストリー、44巻、2880頁（1979）及び
同、46巻、1954頁（1981）に記載の方法が知られている
が工程が長い。

一方、（1SR,5RS）−7,7エチレンジオキシ−２−エトキ
シカルボニル−シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン−３
−オンを合成中間体として、短工程でカルバサイクリン
を合成する方法が、テトラヘドロンレターズ、3743頁
（1978）；ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ
ー、ケミカルコミュニケーション、1067頁（1978）及び
テトラヘドロンレターズ、433頁（1979）に記載されて
いるが、合成中間体がラセミ体であるので光学活性なカ
ルバサイクリンは製造できない。

（当該発明が解決しようとする問題点）本発明者等は、カルバサイクリン誘導体の合成について
鋭意研究を行なった結果、本発明の新規な化合物及び製
造工程が、光学活性なカルバサイクリンを短工程で合成
する上で優れた合成中間体及び製造工程となることを見
出し、本発明を完成した。

［構成］本発明の新規なカルバサイクリン中間体は、一般式［式中、Ａ及びＢは、同一又は異なって酸素原子又は硫
黄原子を示し、R¹及びR²は同一又は異なって低級アルキ
ル基若しくはアリール基を示すか又は一緒になって、低
級アルキレン基を示す。R³はシリル基を示す。］を有す
る。

R¹及びR²の定義における低級アルキル基とは、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、
ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチ
ル、２−メチルペンチル、３、３−ジメチルブチル、
２、２−ジメチルブチル、１、１−ジメチルブチル、
１、２−ジメチルブチル、１、３−ジメチルブチル、
２、３−ジメチルブチルのような炭素数１乃至６個の直
鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、好適には炭素数１乃至
４個のアルキル基である。

アリール基とは、１乃至３個の置換基を有してもよいフ
ェニル基又はナフチル基を示し、該置換基としては、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲ
ン、シアノ基を挙げることができ、例えばフェニル、ト
リル、2,4−ジメチルフェニル、2,4,6−トリメチルフェ
ニル、3,4,5−トリメチルフェニル、４−メトキシフェ
ニル、２−ニトロフェニル、４−クロロフェニル、４−
ブロモフェニル、2,4−ジクロロフェニル、４−ニトロ
フェニル、４−シアノフェニル、3,4−メチレンジオキ
シフェニル、α−ナフチル、β−ナフチルのような１乃
至３個の置換基を有してもよい炭素数６乃至10個のアリ
ール基を示し、好適には１乃至３個の置換基を有しても
よいフェニル基である。

R¹及びR²が一緒になって示す低級アルキレン基とは、例
えばメチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメ
チレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンのような炭素数
１乃至６個のアルキレン基を挙げることができ、好適に
はメチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレ
ンのような炭素数１乃至４個のアルキレン基である。

R³の定義におけるシリル基とは、例えばトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリ
ル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシ
リルのようなトリ低級アルキルシリル基；ジフェニルブ
チルシリル、ジフェニルイソブロピルシリル、フェニル
ジイソプロピル、トリフェニルシリルのような１乃至３
個のアリール基によって置換されたトリ低級アルキルシ
リル基等のシリル基を挙げることができる。

シリルハライドとは、上記シリル基がハロゲン原子と結
合した化合物を示し、ハロゲン原子とは、塩素原子、臭
素原子及び沃素原子を示す。シリルハライドとしては、
例えばトリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブ
ロミド、トリエチルシリルクロリド、トリエチルシリル
ブロミド、トリプロピルシリルクロリド、トリプロピル
シリルブロミド、イソプロピルジメチルシリルクロリ
ド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジ
メチルシリルブロミド、メチルジイソプロピルシリルク
ロリド、メチルジ−ｔ−ブチルシリルブロミド、トリイ
ソプロピルシリルクロリドのようなトリ低級アルキルシ
リルハライド；ジフェニルｔ−ブチルシリルクロリド、
ジフェニルｔ−ブチルシリルアイオダイド、ジフェニル
イソプロピルシリルブロミド、フェニルジイソプロピル
クロリド、トリフェニルシリルクロリドのような１乃至
３個のアリール基によって置換されたトリ低級アルキル
シリルハライド等のシリルハライドを挙げることがで
き、好適にはトリ低級アルキルシリルハライドである。

光学活性なアミンとは、を有する基（式中、R⁴,R⁵及びR⁶は異なって、水素原
子、低級アルキル基；ベンジル、フェネチル、３−フェ
ニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチ
ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフ
チルジフェニルメチル、４−メチルベンジル、２、４、
６−トリメチルベンジル、3,4,5−トリメチルベンジ
ル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフ
ェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジ
ル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シ
アノベンジル、４−シアノベンジルフェニルメチル、ビ
ス（２−ニトロフェニル）メチル、ピペロニルのような
１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル基；
アリール基又は例えばフリル、チエニル、ピロリル、ア
ゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピ
ラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニルのような硫黄原子、酸素原子若しくは／及び窒
素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素芳香環基を示
し、R⁷,R⁸及びR⁹は同一又は異なって、水素原子、低級
アルキル基、１乃至３個のアリール基で置換された低級
アルキル基、アリール基又は硫黄原子、酸素原子若しく
は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素芳香
環基を示す。）を示す。

アルカリ金属塩とは、リチウム、ナトリウム、カリウム
のようなアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムの
ようなアルカリ土類金属塩を示す。

Ｅで定義された求電子残基とは、式−CHOを有する基（IV）、（式中、R¹⁰は低級アルキル基又はアリール基を示
す。）、（式中、Ａ及びＢは前記と同意義を示し、R¹¹及びR¹²は
同一又は異なって、低級アルキル基若しくはアリール基
を示すか、又はR¹¹及びR¹²は一緒になって、低級アルキ
レン基を示す。）或いは（R¹³は、低級アルキル基；ビニル、アリルのような炭
素数２乃至６個のアルケニル基；アセチレニル、プロピ
ニル、ブチニル、ペンチニルのような炭素数２乃至６個
のアルキニル基； -(CH₂)_n-O-R¹⁴（式中、ｎは１乃至６の整数を示し、R¹⁴
はアリール基又は硫黄原子、酸素原子若しくは／及び窒
素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素芳香環基を示
す。）又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルのような炭素数３乃至６個のシク
ロアルキル基を示す。）を示す。

Ｙで定義された脱離基とは、Ｅが式（IV）を示す場合に
は、水素原子である。Ｅが式（Ｖ）を示す場合には、塩
素、臭素、沃素のようなハロゲン原子；シアノ基；イミ
ダゾール基；低級アルキルオキシ基又はアリールオキシ
基である。Ｅが式（VI）を示す場合には、ハロゲン原子
である。Ｅが式（VII）を示す場合には、ハロゲン原
子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、１−プロパンスルホニルオキシのような低級アルカ
ンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニル
オキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのよう
なフッ素化された低級アルカンスルホニルオキシ基；ベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シのようなアリールスルホニルオキシ基；アセトキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリ
ルオキシ、イソバレリルオキシのような低級アルキルカ
ルボニルオキシ基、クロロアセチルオキシ、ジクロロア
セチルオキシ、トリクロロアセチルオキシ、トリフルオ
ロアセチルオキシのようなハロゲン化低級アルキルカル
ボニルオキシ基、メトキシアセチルオキシのような低級
アルキルオキシアルキルカルボニルオキシ基、（Ｅ）−
２−メチル−２−ブテノイルオキシのようなアルケニル
カルボニルオキシ基等の脂肪族アシルオキシ基又はベン
ゾイルオキシ、α−ナフトイルオキシ、β−ナフトイル
オキシ、２−ブロモベンゾイルオキシ、４−クロロベン
ゾイルオキシ、2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシ、
４−トルオイルオキシ、４−アニソイルオキシ、４−ニ
トロベンゾイルオキシ、２−ニトロベンゾイルオキシの
ようなアリールカルボニルオキシ基である。

本発明の化合物の製造及び製法は、以下に記載する方法
によって実施される。

第一工程は、化合物（II）とシリルハライド化合物と
を、溶媒中、光学活性なアミンのアルカリ金属塩の存在
下に反応させ、化合物（Ｉ）を製造する工程である。

使用される溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエーテル類；トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類及び
これらの混合溶媒を挙げることができる。好適には、エ
ーテル類又はエーテル類とアミド類との混合溶媒であ
る。

反応温度は、−150℃乃至10℃であり、好適には、−78
℃乃至０℃であり、反応時間は、反応温度、溶媒及び反
応試薬により異なるが、通常１分乃至10時間であり、−
78℃乃至０℃で反応を行なう場合には、好適には５分乃
至２時間である。反応終了後、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基を
加え、更に、水を加えて、反応生成物を抽出する。抽出
溶媒としては、有機溶媒であれば限定はないが、好適に
はペンタン、ヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエ
ーテルのようなエーテル類又は酢酸エチルのようなエス
テル類である。抽出液は、酸の水溶液、次で食塩水で洗
浄され、乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィー又は蒸
留によって精製される。酸の水溶液としては、塩酸、硫
酸、クエン酸、酢酸、酸の0.5乃至10％水溶液が好適
である。

第二工程は、化合物（Ｉ）と有機リチウム金属化合物と
を、溶媒中で反応させた後に、一般式E-Yで表わされる求電子試薬（式中、Ｅ及びＹは
前記と同意義を示す。）と反応させ、化合物（III）を
製造する工程である。使用される溶媒としては、例えば
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエー
テル、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；トルエン、キシレンのような芳香族炭化水
素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類及びこれ
らの混合溶媒を挙げることができる。好適には、エーテ
ル類又はエーテル類とアミド類との混合溶媒である。

有機リチウム金属化合物としては、例えばメチルリチウ
ム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブ
チルリチウムのような低級アルキルリチウム金属化合物
及びフェニルリチウムのようなアリールリチウム金属化
合物を挙げることができ、好適には、炭素数１乃至４個
のアルキルリチウム金属化合物である。

反応温度は、−150℃乃至10℃であり、有機リチウム金
属化合物との反応においては、好適には、−50℃乃至10
℃であり、一般式E-Yで表わされる求電子試薬（式中、Ｅ及びＹは
前記と同意義を示す。）との反応においては、好適に
は、−100℃乃至−50℃である。反応時間は、反応温
度、溶媒及び反応試薬により異なるが、有機リチウム金
属化合物との反応においては、0.5乃至10時間であり、
好適には、0.5乃至２時間であり、一般式E-Yで表わされ
る求電子試薬（式中、Ｅ及びＹは前記と同意義を示
す。）との反応においては、１乃至20時間であり、好適
には、１乃至７時間である。

本工程においては、有機リチウム金属化合物と反応させ
た後、一般式E-Yで表わされる求電子試薬（式中、Ｅ及
びＹは前記と同意義を示す。）との反応において、ルイ
ス酸を所望により使用することができる。

使用されるルイス酸としては、通常ルイス酸として用い
られるものであれば限定はないが、好適には四塩化チタ
ン、三弗化ホウ素−ジエチルエーテル、四塩化スズ、二
臭化亜鉛及びトリメチルシリルトリフレートのようなト
リ低級アルキルシリルトリフレートを挙げることができ
る。

反応終了後、反応液に酸の水溶液を加え酸性とし、反応
生成物を抽出する。抽出溶媒としては、有機溶媒であれ
ば限定はないが、好適にはペンタン、ヘキサンのような
脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンのような芳香族
炭化水素類；ジエチルエーテルのようなエーテル類又は
酢酸エチルのようなエステル類である。酸の水溶液とし
ては、塩酸、硫酸、クエン酸、酢酸、酸の0.5乃至10
％水溶液が好適である。抽出液は、食塩水で洗浄され、
乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィー又は蒸留によっ
て精製される。

別工程は、化合物（II）と一般式E-Yで表わされる求電
子試薬（式中、Ｅ及びＹは前記と同意義を示す。）と
を、溶媒中、光学活性なアミンのアルカリ金属塩の存在
下、化合物（III）を製造する工程である。

反応温度は、−150℃乃至30℃であり、好適には、−100
℃乃至20℃であり、反応時間は、反応温度、溶媒及び反
応試薬により異なるが、通常５分乃至10時間であり、−
100℃乃至−50℃で反応を行なう場合には、好適には30
分乃至３時間である。

本工程においても、ルイス酸を所望により使用すること
ができる。

使用されるルイス酸としては、前記第二工程に記載した
ものと同様の化合物である。

尚、本発明の原料化合物（II）は、公知化合物であり、
例えば、ベルツらの方法［S.H.Bertz,G.Rihs and R.B.W
oodward,Tetrahedron,38,63（1982）］に従って、合成
される。

又、化合物（III）を、例えば、小島らの方法［K.Kojim
a,S.Amemiya,K.Koyama and K.Sakai,Chem.Pharm.Bull.,
33,2688（1985）］に従って、処理することにより、医
薬品として有用な光学活性カルバサイクリンを製造する
ことができる。

［効果］本発明により製造される光学活性な合成中間体を使用す
ることによって、光学活性なカルバサイクリンを容易、
大量、安価に製造することができる。

以下に、実施例をあげて本発明を更に具体的に説明す
る。

実施例１（1S,5R）−7,7−エチレンジオキシ−３−トリメチルシ
リルオキシ−シス−ビシクロ［3.3.0］オクト−２−エ
ンアルゴン気流下、（（Ｒ）−１−フェネチル）（イソプ
ロピル）アミン（311.6mg,1.91mmol）をテトラヒドロフ
ラン38mlに溶解し、−78℃に冷却後、1.61規定のｎ−ブ
チルリチウム−ヘキサン溶液（1.12ml,1.8mmol）を加え
た。30分攪拌後トリメチルシリルクロリド（0.951ml、
7.5mmol）を加え、続いて、7,7−エチレンジオキシ−３
−オキソ−シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン（271.9m
g,1.49mmol）のテトラヒドロフラン溶液（3ml）を−78
℃に冷却したものをカニューレで12分かけて加えさらに
1mlのテトラヒドロフランで洗い込み、10分間攪拌し
た。トリエチルアミン（3ml）及び飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（8ml）を加えて反応を停止させた。少量の
水を加えペンタンで抽出し（50mlx3）、ペンタン層を水
（40ml）,0.1規定クエン酸（80mlx2,40mlx2）及び飽和
食塩水（40ml）で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去後、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ペンタン−エーテル（5:1）で溶
出）により精製し、溶媒を減圧下留去後バルブトゥ
バルブ蒸留（180℃/1mmHg）に付し、無色油状の目的化
合物を259.2mg（68.5％）得た。

赤外吸収スペクトル ν_max（液膜）_cm−１ 1640 NMRスペクトル（C₆D₆）δ0.17（9H,s）,1.07-3.47（8H,
m）,3.53（4H,s）,4.67（1H,m）． ▲［α］²⁵ _D▼ −26.0（Ｃ＝3.1,ベンゼン）72％ee 実施例２（1S,5R）−7,7−エチレンジオキシ−３−トリメチルシ
リルオキシ−シス−ビシクロ［3.3.0］オクト−２−エ
ンアルゴン気流下、（（Ｒ）−１−フェネチル）（イソプ
ロピル）アミン（899.5mg,5.52mmol）をテトラヒドロフ
ラン111mlに溶解し、−78℃に冷却後、1.61規定のｎ−
ブチルリチウム−ヘキサン溶液（3.27ml,5.26mmol）を
加えた。30分攪拌後トリメチルシリルクロリド（2.781m
l、21.92mmol）を加え、続いて、7,7−エチレンジオキ
シ−３−オキソ−シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン（7
87.9mg,4.38mmol）のテトラヒドロフラン溶液（8.8ml）
を−78℃に冷却したものをカニューレで22分かけて加
え、10分間攪拌した。トリエチルアミン（8.8ml）及び
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（23.5ml）を加えて反応
を停止させた。水（50ml）を加えペンタンで抽出し（15
0mlx3）、ペンタン層を水（120ml）,0.1規定クエン酸
（240mlx2,120mlx2）及び飽和食塩水（120ml）で洗った
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去
後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ペ
ンタン−エーテル（5:1）で溶出）により精製し、溶媒
を減圧下留去後バルブトゥバルブ蒸留（180℃/1mmH
g）に付し、無色油状の目的化合物を890.4mg（80.1％）
得た。

赤外吸収スペクトル ν_max（液膜）_cm−１ 1640 NMRスペクトル（C₆D₆）δ0.17（9H,s）,1.07-3.47（8H,
m）,3.53（4H,s）,4.67（1H,m）． ▲［α］²⁵ _D▼ −24.1（Ｃ＝2.95,ベンゼン）67％ee 実施例３（1S,5R）−7,7−エチレンジオキシ−３−トリメチルシ
リルオキシ−シス−ビシクロ［3.3.0］オクト−２−エ
ンアルゴン気流下、（（Ｒ）−１−フェネチル）（イソプ
ロピル）アミン（311.6mg,1.91mmol）をジメトキシエタ
ン38mlに溶解し、−78℃に冷却後、1.50規定のｎ−ブチ
ルリチウム−ヘキサン溶液（1.202ml,1.8mmol）を加え
た。30分攪拌後トリメチルシリルクロリド（0.951ml、
7.5mmol）を加え、続いて、7,7−エチレンジオキシ−３
−オキソ−シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン（272.5m
g,1.5mmol）のジメトキシエタン溶液（3ml）を−78℃に
冷却したものをカニューレで15分かけて加えさらに1ml
のジメトキシエタン1mlで洗い込み、40分間攪拌した。
トリエチルアミン（3ml）及び飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（8ml）を加えて反応を停止させた。少量の水を
加えペンタンで抽出し（50mlx3）、ペンタン層を水（40
ml）,0.1規定クエン酸（80mlx2,40mlx2）及び飽和食塩
水（40ml）で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧下留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ペンタン−エーテル（5:1）で溶出）に
より精製し、溶媒を減圧下留去後バルブトゥバルブ
蒸留（180℃/1mmHg）に付し、無色油状の目的化合物を2
85.1mg（75％）得た。

赤外吸収スペクトル ν_max（液膜）_cm−１ 1640 NMRスペクトル（C₆D₆）δ0.17（9H,s）,1.07-3.47（8H,
m）,3.53（4H,s）,4.67（1H,m）． ▲［α］²⁵ _D▼ −21.7（Ｃ＝3.56,ベンゼン）60％ee 実施例４（1S,5R）−２−エトキシカルボニル−３−オキソ−7,7
−エチレンジオキシビシクロ［3.3.0］オクタンアルゴン気流下、（1S,5R）−7,7−エチレンジオキシ−
３−トリメチルシリルオキシ−シス−ビシクロ〔3.3.
0〕オクト−２−エン（328.5mg,1.29mmol）をテトラヒ
ドロフラン（5.70ml）に溶解し、０℃に冷却後、1.41規
定のメチルリチウム−エーテル溶液（1.11ml,1.55mmo
l）を加えた。１時間10分攪拌後、−78℃に冷却し、シ
アノ炭酸エチル（0.153ml、1.55mmol）を加え、40分間
攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（10ml）を加えて
反応を停止させた。反応液を10％塩酸水溶液によりpH約
１とし、酢酸エチルで抽出し（30mlx3）、酢酸エチル層
を飽和食塩水（30ml）で洗った後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧下留去後、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン−エーテル（2:1）
で溶出）により精製し、無色油状の目的化合物を153.3m
g（47％）得た。

赤外吸収スペクトル ν_max（液膜）_cm−１ 1760,1730,1660,1620 NMRスペクトル（C₆D₆）δ1.3（3H,t,J＝7.2Hz）,1.5-3.
6（9H,m）,3.92（4H,s）,4.25（2H,q,J＝7.2Hz）,10.4
（1H,m）． ▲［α］²⁵ _D▼ ＋16.8（Ｃ＝1.39,クロロホルム）68％
ee マススペクトル（m/z）:254（Ｍ）実施例５（1S,5R）−２−エトキシカルボニル−３−オキソ−7,7
−エチレンジオキシビシクロ［3.3.0］オクタンアルゴン気流下、（（Ｒ）−１−フェネチル）（イソプ
ロピル）アミン（314.2mg,1.93mmol）をテトラヒドロフ
ラン12mlに溶解し、−78℃に冷却後、1.61規定のｎ−ブ
チルリチウム−ヘキサン溶液（1.12ml,1.8mmol）を加え
た。30分後に7,7−エチレンジオキシ−３−オキソ−シ
ス−ビシクロ［3.3.0］オクタン（270mg,1.484mmol）の
テトラヒドロフラン溶液（3ml）を−78℃に冷却したも
のをカニューレで12分かけて加え、さらに1mlのテトラ
ヒドロフランで洗い込み、10分間攪拌した。

シアノ炭酸エチル（0.178ml,1.8mmol）を加え、１時間3
0分間攪拌後、室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム
水溶液（10ml）を加えて反応を停止させた。反応液を10
％塩酸水溶液によりpH約１とし、酢酸エチルで抽出し
（100mlx3）、酢酸エチル層を飽和食塩水（100ml）で洗
った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留
去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン−エーテル（2:1）で溶出）により精製し、
無色油状の目的化合物を150mg（40％）得た。

赤外吸収スペクトル ν_max（液膜）_cm−１ 1760,1730,1660,1620 NMRスペクトル（C₆D₆）δ1.3（3H,t,J＝7.2Hz）,1.5-3.
6（9H,m）,3.92（4H,s）,4.25（2H,q,J＝7.2Hz）,10.4
（1H,m）． ▲［α］²⁵ _D▼ ＋7.1（Ｃ＝1.405,クロロホルム）28％
ee マススペクトル（m/z）:254（Ｍ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｖ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［式中、Ａ及びＢは、同一又は異なって酸素原子又は硫
黄原子を示し、R¹及びR²は同一又は異なって低級アルキ
ル基若しくはアリール基を示すか又は一緒になって、低
級アルキレン基を示す。R³はシリル基を示す。］で表わ
される光学活性なカルバサイクリン中間体。
【請求項２】一般式［式中、Ａ及びＢは、同一又は異なって酸素原子又は硫
黄原子を示し、R¹及びR²は同一又は異なって低級アルキ
ル基若しくはアリール基を示すか又は一緒になって、低
級アルキレン基を示す。］で表わされる化合物とシリル
ハライド化合物とを、光学活性なアミンのアルカリ金属
塩の存在下に反応させることを特徴とする一般式［式中、Ａ及びＢは、同一又は異なって酸素原子又は硫
黄原子を示し、R¹及びR²は同一又は異なって低級アルキ
ル基若しくはアリール基を示すか又は一緒になって、低
級アルキレン基を示す。R³はシリル基を示す。］で表わ
される光学活性なカルバサイクリン中間体の製造法。
【請求項３】一般式［式中、Ａ及びＢは、同一又は異なって酸素原子又は硫
黄原子を示し、R¹及びR²は同一又は異なって低級アルキ
ル基若しくはアリール基を示すか又は一緒になって、低
級アルキレン基を示す。］で表わされる化合物と一般式
E-Yで表わされる求電子試薬（式中、Ｅは求電子残基を
示し、Ｙは脱離基を示す。）とを、光学活性なアミンの
アルカリ金属塩の存在下に反応させることを特徴とする一般式［式中、Ａ及びＢは、同一又は異なって酸素原子又は硫
黄原子を示し、R¹及びR²は同一又は異なって低級アルキ
ル基若しくはアリール基を示すか又は一緒になって、低
級アルキレン基を示す。Ｅは求電子残基を示す。］で表
わされる光学活性なカルバサイクリン中間体の製造法。