Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia dwupierscieniowych ketonolaktonów o wzorze 1, stanowiacych produkty posrednie przy otrzymy¬ waniu prostaglandyn.Prostaglandyny sa pochodnymi kwasu prostano- wego o strukturze przedstawionej wzorem 2, na którym podano tez numeracje atomów. Systema¬ tyczna nazwa kwasu prostanowego jest kwas 6-[2(5- -oktylo/-cyklopentylo-la]-heksanokarboksylowy.Prostaglandyna E2, PGE2, ma strukture przedsta¬ wiona wzorem 3, zas prostaglandyna F2a, PGF2a — wzorem 4.W powyzszych i dalej podanych wzorach przery¬ wana linia powiazana z pierscieniem cyklopentanu oznacza podstawniki w konfiguracji alfa, tzn. znaj¬ dujace sie ponizej plaszczyzny pierscienia cyklo¬ pentanu. Gruba linia przylaczona do pierscienia cyklopentanu oznacza podstawnik w pozycji beta, tzn. znajdujacy sie powyzej plaszczyzny pierscienia cyklopentanu. W powyzej podanych wzorach grupa hydroksylowa przylaczona do atomu wegla ozna¬ czonego numerem 15 znajduje sie w konfiguracji alfa, na co wskazuje linia przerywana. W dalszych wzorach zastosowano* te konwencje takze w odnie¬ sieniu do produktów posrednich z grupa hydro¬ ksylowa podstawiona w odpowiedniej pozycji przy lancuchu bocznym. Linia falista oznacza dowolna konfiguracje, alfa lub beta, przy atomie wegla o- znaczonym numerem 15.Sposób wytwarzania produktu posredniego dwu- pierscieniowego ketonolaktonu o wzorze 5, w któ¬ rym R4 oznacza grupe acetylowa opisali E.J. Corey i inni, J. Am. Chem. Soc, 91, 5675 (1969), zas póz¬ niej E.J. Corey ze wspólpracownikami. J.Am.Chem.Soc, 92, 397 (1970) odkryli optycznie czynna forme tego zwiazku. W publikacjach tych przedstawiono tez sposób przeprowadzenia tego produktu posred¬ niego w PGE2 i PGF2a w postaci mieszaniny race- micznej (dl—) lub zwiazku optycznie czynnego.Zwiazek o tym samym wzorze, w którym R4 oznacza grupe benzoilowa, omówiono w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3778450.Analogi zwiazku o wzorze 6, w którym R4 ozna¬ cza grupe acetylowa lub benzoilowa opisano takze w literaturze facnowej. Zwiazek o wzorze 6, w którym G oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—10 atomów wegla, podstawiony 0—3 atomami fluoru przedstawiono w opisie patentowym RFN nr 2406287, Derwent Farmdoc 6033V. Zwiazek, w którym G oznacza grupe o wzorze 7, w którym R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru, grupy metylowe lub etylowe, przy czym co najmniej jeden z nich nie oznacza atomu wodoru, przedstawiono w opi¬ sie patentowym RFN nr 2217044, Derwent Farm¬ doc 71483T. Zwiazek o wzorze 6, w którym G o- znacza grupe o wzorze 8, w którym CnH2n oznacza grupe alkilenowa zawierajaca 1—9 atomów wegla z 1—6 atomami wegla, w lancuchu znajdujacym sie miedzy grupa —CFR7 — a koncowa grupa me- 103 0853 103 085 4 tylo,wa, zas R7 oznacza atom wodoru, grupe mety¬ lowa, grupe etylowa lub atom fluoru, sa równiez znane. (Derwent Farmdoc 6917U). Znane sa ponadto zwiazki, w których G oznacza grupe o wzorze 9, w którym R8 i R9 oznaczaja atomy wodoru, grupe metylowa lub etylowa, T oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, atom fluoru, atom chloru, grupe trójfluorometylowa lub grupe o wzo- » rze —OR10, w którym R10 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, zas S jest równe 0, 1, 2 lub 3, pod warunkiem, ze co najwyzej dwa podstawniki T sa grupami innymi niz grupy alki¬ lowe, (Derwent Farmdoc 73279U).Znany jest takze zwiazek o wzorze 10, w któ¬ rym Ac oznacza grupe acylowa, taka jak acetylo- wa lub p-fenylobenzoilowa, X oznacza grupe alki- lenowa, zawierajaca 2 lub 3 atomy wegla, ewen¬ tualnie podstawiona co najmniej jedna grupe alki¬ lowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, zas Ru oznacza grupe arylowa lub tienylowa, ewentualnie podstawiona atomami chlorowców, grupami ni¬ trowymi, grupami alkilowymi, chlorowcoalkilowy- mi lub alkoksylowVmi, zawierajacymi 1—3 ato¬ mów wegla, badz tez grupami dwualkiloaminowy- mi, w których czesci alkilowe zawieraja 1—3 ato¬ mów wegla. (Derwent Farmdoc 5789U).Podobny, zwiazek o wzorze 11, w którym THP oznacza grupe czterowodoropiranylowa, uzyteczny przy syntezie PGF3a, opisali E.J. Corey i inni, J.Am.Chem.Soc. 93, 1490 (1971).Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie no¬ wy zwiazek posredni do przemyslowego wytwa¬ rzania prostaglandyn w znacznej ilosci, odznacza¬ jacy sie wysoka czystoscia, który otrzymuje sie przy umiarkowanych kosztach wytwarzania.Opracowano zatem sposób wytwarzania optycz¬ nie czynnych, dwupierscieniowych ketonólaktonów b wzorze 1, w którym R12 oznacza grupe o wzorze 12, 13 lub 14, w których to wzorach CgH2g ozna¬ cza grupe alkilenowa, zawierajaca 1—9 atomów wegla z 1—5 atomami wegla w lancuchu miedzy grupa —CR13R14 — a koncowa grupa metylowa, R13 i R14, jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy wo¬ doru, grupy alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla lub atomy fluoru, przy czym R13 moze ozna¬ czac atom fluoru tylko wtedy, gdy R14 oznacza atom wodoru lub fluoru, T oznacza grupe alkilo¬ wa, zawierajaca 1—4 atomów wegla, atom fluoru, atom chloru, grupe trójfluorometylowa lub grupe o wzorze —OR15, w którym R15 oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, s jest równe 0, 1, 2 lub 3, przy czym co najwyzej dwa podstawniki T maja inne znaczenie niz grupy alkilowe, a Z oznacza grupe oksa (-0-) lub grupe o wzorze CjH2j, która oznacza wiazanie walencyjne lub grupe alkilenowa, zawierajaca 1—9 atomów wegla, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami fluoru, z 1—6 atomami wegla znajduja¬ cymi sie w lancuchu miedzy grupa —CR13R14 a pierscieniem, ewentualnie w postaci mieszaniny tego zwiazku i jego enancjomerów.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze trójpierscieniowy formylolakton o wzorze 15, w którym linia falista wskazuje na polaczenie grupy formylowej z pierscieniem cyklopropanowym w konfiguracji endo lub egzo, lub mieszanine tego: zwiazku z jego enancjomerem, podaje sie reakcji z nitrylem o wzorze 16. w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu przy czym oba pod- stawniki Hal moga byc jednakowe lub rózne, zas R12 ma wyzej podane znaczenie, w celu utworzenia optycznie czynnego cyjanoepoksydu ,o wzorze 17, w którym R12 i linia falista ma wyzej podane zna¬ czenie, lub mieszaniny tego zwiazku z jego enan¬ cjomerem. Nastepnie otrzymany cyjanoepoksyd poddaje sie reakcji z kwasem mrówkowym i otrzy¬ muje sie optycznie czynny jednomrówczan cyjano- hydryny o wzorze 18, w którym R12 ma wyzej po¬ dane znaczenie, zas Lx oznacza grupe o wzorze 19 lub grupe o wzorze 20, badz tez mieszanine tego zwiazku z jego enancjomerem. Z kolei produkt ten przeprowadza sie w dwupierscieniowy ketonolak- ton droga usuniecia kwasu cyjanowodorowego, w celu przeprowadzenia grupy o wzorze 21, w grupe o wzorze 22, i zastapienie grupy formylowej grupa hydroksylowa, przy czym ostatnie dwa etapy moz¬ na wykonywac w dowolnej kolejnosci.We wzorze 1, grupa alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla moze oznaczac grupe metylowa, etylowa, propylowa, butylowa i ich formy izome¬ ryczne.Jako przyklady grup alkilerrowych zawieraja¬ cych 1—9 atomów wegla z 1—5 atomami wegla w lancuchu, tzn. wchodzacych w zakres omówionych wyzej grup o wzorze CgH2g, mozna wymienic gru¬ pe metylenowa, etylenowa, trójmetylenowa, czte- rometylenowa i pieciometylenowa oraz grupy pod-, stawione grupami alkilowymi przy co najmniej jednym atomie wegla, jak na przyklad —CH(CH3), —C—(CH3)2—, —CH(CH2CH3)—, —CH2—CH(CH3)—, —CH(CH3)—CH(CH3)—, —CH2—C(CH3)2—, —CH2— —CH(CH3)—CH2—, —CH2—CH2—CH(CH2CH2CH3)—, —CH(CH3)—CH(CH3)—CH2—CH2—, —CH2—CH2— —CH2—C(CH3)2—CH2— i —CH2—CH2—CH2—CH2— —CH(CH3)—. Przykladami grup alkilenowych za¬ wierajacych 1—9 atomów wegla, podstawionych 0—2 atomami fluoru, z 1—6 atomami wegla w lan¬ cuchu, to jest wchodzacych w zakres omawianych uprzednio grup o wzorach CjH2j, sa wyzej wymie¬ nione grupy o wzorze CgH2g i grupa szesciomety- lenowa, ewentualnie podstawiona jednym lub wieksza liczba grup alkilowych przy jednym lub kilku atomach wegla, oraz te grupy alkilenowe podstawione 1 lub 2 atomami fluoru przy 1 lub 2 atomach wegla, jak na przyklad —CHF—CH2—, —CHF—CHF—, —CH2—CH2—CF2—, —CH2—CHF— —CH2—, —CH2—CH2—CF(CH3)—, —CH2—CH2— —CF2—CH2—, —CH(CH3)—CH2—CH2—CHF—, CH2—CH2—CH2—CH2—CF2—, —-CHF—CH2—:CH2— —CH2—CH2—CHF—, —CF2—CH2—CH2—CH2— —CH2—CH2—, —CH2—CH2—CH2—CF2—CH2—CH2— i —CH2—CH2—CH2—CH2—CH2—CF2—.Przykladami grup o wzorze 23 sa: grupa fenylo- wa, grupa o-, m- lub p-tolilowa, grupa o-, m- lub p-etylofenylowa, grupa o-, m- lub p-propylofeny- lowa, grupa o-, m- lub p-butylofenylowa, grupa o-, m- lub p-izobutylofenylowa, grupa o-, m- lub p-(III rzed. butylo)-fenylowa, grupa 2,3-ksylilowa, 2,4-ksylilowa, 2,5-ksylilowa, 2,6-ksylilowa, 3,4-ksy- lilowa, grupa 2,6-dwuetylofenylowa, 2-etylo-p-toli- 40 45 50 55 60103 085 6 Iowa, 4-etylo-o-tolilowa, 5-etylo-m-tolilowa,v 2-pro- pylo-o-tolilowa, 2-propylo-m-tolilowa, 2-propylo-p- -tolilowa, 4-butylo-m-tolilowa, 6-(III rzed. butylo)- m-tolilowa, 4-izopropylo-2,6-ksylilowa, 3-propylo- -4-etylofenylowa, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- lub 2,4,5-trój- metylofenylowa, o-, m- lub p-fluorofenylowa, 2- -fluoro-o-tolilowa, 2-fluoro-m-tolilowa, 2-fluoro-p- -tolilowa, 4-fluoro-2,5-ksylilowa, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- v lub 3,5-dwufluorofenylowa, o-, m- lub p-chlorofe- nylowa, 2-chloro-p-tolilowa, 3-, 4-, 5- lub 6-chloro- -o-tolilowa, 4-chloro-2-propylofenylowa, 2-izopró- pylo-4-chlorofenylowa, 4-chloro-3,5-ksylilowa, 2,3-, .2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5- dwuchlorofenylowa, 4- -chloro-3-fluorofenylowa, 3- lub 4-chloro-2-fluoro- fenylowa, a,a,a-trójfluoro-o-tolilowa, a,a,a-trój- fluoro-m-tolilowa, a,a,a-trójfluoro-p-tolilowa, o-, m- lub p-metoksyfenylowa, o-, m- lub p-etoksyfe- nylowa, 4- lub 5-chloro-2-metoksyfenylowa, 2,4- -dwuchloro-5-metoksyfenylowa i 2,4-dwuchloro-6- -metoksyfenylowa.Sposób wedlug wynalazku jest uzyteczny przy wytwarzaniu ketonów, w których R12 i T maja wyzej podane znaczenie. Niektóre z tych ketonów sa korzystniejsze ze wzgledu na ich szczególna przydatnosc przy wytwarzaniu prostaglandyn lub ich analogów o szczególnie pozadanej selektyw¬ nosci, mocy i czasie trwania dzialania oraz korzy¬ stnych wlasciwosciach, umozliwiajacych podawa¬ nie doustne, podjezykowe, dopochwowe, policzko¬ we lub doodbytnicze.Na przyklad, korzystne sa takie ketony o wzo¬ rze 1, w których R12 oznacza grupe o wzorze 12, w którym CgH2g oznacza grupe dwumetylenowa, trójmetylenowa lub czterometylenowa, R13 i R14 oznaczaja atomy wodoru lub grupy metylowe lub lez oba sa jednakowe i oznaczaja grupy metylowe albo atomy fluoru. Jezeli R12 w ketonie o wzorze 1 oznacza grupe o wzorze 14, w którym Z oznacza grupe oksa, wówczas korzystnymi wlasciwosciami odznacza sie zwiazek, w którym R13 i R14 oznacza¬ ja atomy wodoru lub grupy metylowe, s równe jest 0 lub 1, T oznacza grupe metylowa, atom fluoru, atom chloru, grupe trójfluorometylowa lub grupe metoksylowa, jezeli natomiast Z oznacza grupe o wzorze CjH2j, to korzystny jest zwiazek, w'którym CjH2j oznacza wiazanie walencyjne lub lancuch zawierajacy 1—3 atomów wegla, R13 i R14 oznacza¬ ja atomy wodoru lub grupy metylowe, albo, bedac jednakowe, oznaczaja grupy metylowe lub atomy fluoru, s jest równe 0 lub 1, T oznacza grupe me¬ tylowa, atom fluoru, atom chloru, grupe trójfluo¬ rometylowa lub grupe metoksylowa.Na schemacie na rysunku przedstawiono po¬ szczególne etapy sposobu wedlug wynalazku. Wy¬ stepujace we wzorach podstawniki R12 i Lx oraz linia falista maja wyzej podane znaczenia, tzn. R12 oznacza grupe o wzorze 12, 13 lub 14, w których te wzorach CgH2g oznacza grupe alkilenowa zawiera¬ jaca 1—9 atomów wegla, z 1—5 atomami wegla w lancuchu miedzy grupa o wzorze —CR13R14 — a koncowa grupa metylowa, R13 i R14, jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla lub atomy fluoru, przy czym R13 oznacza atom fluoru tylko wtedy, gdy R14 oznacza atom wodoru lub fluoru, T ozna¬ cza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów we¬ gla, atom fluoru, atom chloru, grupe trójfluorome¬ tylowa lub grupe o wzorze —OR15, w którym R15 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawiera¬ jaca 1—4 atomów wegla, s jest równe 0, 1, 2 lub 3, przy czym co najwyzej 2 podstawniki T sa inne niz grupy alkilowe, Z oznacza grupe oksa (—O—) lub grupe o wzorze CjH2j, bedaca wiazaniem wa- lencyjnym lub grupa alkilenowa zawierajaca 1—9 atomów wegla podstawiona 0—2 atomami fluoru, z 1—6 atomami wegla, miedzy grupa o wzorze —CR13RJ4 — a pierscieniem' o wzorze 19 lub gru¬ pe o wzorze 20, zas linia falista oznacza, ze pier¬ scien cyklopropanowy przylaczony jest w konfigu¬ racji endo lub egzo.Zwiazki o wzorze 1 odpowiadaja tym specyficz¬ nym stereoizomerom, które prowadza do prosta¬ glandyn lub ich analogów o aktywnosci takiej sa¬ mej lub podobnej do aktywnosci farmakologicznej odpowiadajacych im prostaglandyn pochodzenia naturalnego. Wzory na schemacie przedstawiaja, zgodnie z powyzsza konwencja, specyficzne izome¬ ry optyczne. Sposób zilustrowany tym schematem mozna jednak, zastosowac do recemicznych pro¬ duktów posrednich lub mieszanin ich form enan- cjomerycznych.Na schemacie przedstawione etapy, w których trójpierscieniowy formylolakton o wzorze 15 ulega przemianie do dwupierscieniowego ketonolaktonu o wzorze 1. Surowiec o wzorze 15 jest latwodo- stepny (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3816462), przy^ czym stosuje sie taki izomer, z którego mozna otrzymac prostaglandyny o konfiguracji takiej samej, jak w przypadku pro¬ staglandyn uzyskiwanych z tkanek ssaków, czyli na przyklad forme endo aldehydu o wzorze 15, top¬ niejacego w temperaturze 61—64°C, [u]d = —30° (patrz R.C. Xelly i inni, J.Am.Chem.Soc. 95, 2746 (1973). Oczywiscie mozna stosowac forme endo i egzo. W etapie „a" aldehyd o wzorze 15 reaguje z dwuchlorowconitrylem o wzorze 16, w którym Hal, jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy chloru, bromu lub jodu, a R12 ma wyzej podane znaczenie, tworzac cyjanoepoksyd o wzorze 17.Dwuchlorowconitryl mozna latwo otrzymac zna¬ nymi sposobami, jak na przyklad droga chlorow¬ cowania nitrylu. Nitryl kwasu 1,1-dwubromohek- sanokarboksylowego uzyskac mozna droga bromo¬ wania nitrylu kwasu heksanokarboksylowego. Al¬ ternatywnie, dwuchlorowconitryl mozna otrzymac z dwuchlorowcoaldehydu, poddajac go nastepuja¬ cym po sobie reakcjom: Dwuchlorowconitryl mozna latwo otrzymac zna¬ nymi sposobami, jak na przyklad droga chlorowco¬ wania nitrylu. NitryJ kwasu 1,1-dwubromoheksa- nokarboksylowego uzyskac mozna droga bromo¬ wania nitrylu kwasu heksanokarboksylowego. Al¬ ternatywnie, dwuchlorowconitryl mozna otrzymac z dwuchlorowcoaldehydu, poddajac go nastepuja¬ cym po sobie reakcjom: a, a-dwuchlorowcoaldehyd-Mx, a-dwuchlorowco- kwas^chlorek a, cx-dwuchlorowcokwas-Hx, a-dwu- chlorowcokarbonamid-Hx, a-dwuchlorowcokarboni- tryl. W ten sposób 2,2-dwubromo-4-fenylobutanol przeprowadza sie w nitryl kwasu l,l-dwubromo-3- 40 45 50 55 607 103085 8 -fenylomaslowego o wzorze 26, a 2,2-dwubromo- -cis-hepten-4-al przeprowadza sie w nitryl kwasu cis-l,l-dwubromoheksan-3-karboksylowego o wzo¬ rze 27.Do dwuchlorowconitryli uzytecznych przy stoso¬ waniu sposobu wedlug wynalazku zalicza sie przykladowo, nitryl kwasu 1,1-dwubromopentano- karboksylowego, nitryl kwasu 1,1-dwuchlorohepta- - nokarboksylowego, nitryl kwasu l,l-dwujodo-2- -metylopentanokarboksylowego, nitryl kwasu 1,1- - dwubromo-2,2-dwumetyloheksanokarboksylowego, nitryl kwasu l,l-dwujodo-2-fluoroheptanokarbo- ksylowego, nitryl kwasu l,l-dwubromo-2,2-dwu- fluoroheksanokarboksylowego, nitryl kwasu 1,1- -dwubromo-cis-heksen-3-karboksylowego, 2,2-dwu- bromo-3-fenylopropionitryl, • 2-2-dwubromo-4-feny- lobutyronitryl, 2,2-dwuchloro-4-(4-chlorofenylo)-bu- tyronitryl, 2,2-dwubromo-4-(3-trójfluorometylofe- nylo)-butronitryl, 2,2-dwujodo-4-(2-fluorofenylo)- -butyronitryl, 2,2-dwubromo-4-(4-metoksyfenylo)- -butyronitryl i 2,2-dwuJbromo-3-fenoksypropioni- * tryl.Reakcje aldehydu o wzorze 15 z dwuchlorowco- nitrylem przedstawiona na schemacie jako etap „a" prowadzi w obecnosci srodka redukujacego w obo- . jetnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak czterowodorofuran, w temperaturze okolo 0 do, —15°C. Uzytecznymi srodkami redukujacymi sa zwiazki fosforu trójwartosciowego, wlaczajac w to fosfiny, fosforyny i trójamidy kwasu fosforowego.Szczególnie uzyteczny jest szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, [(CH3)2N]2P. Korzystne sa nie¬ które metale, a takze ich kombinacje, obejmujace magnez, stront, bar, wapn i cynk. Dwuchlorowco- nitryl i srodek redukujacy stosuje sie w niewiel¬ kim nadmiarze, wynoszacym 5—10% w stosunku do teoretycznego zuzycia liczonego w odniesieniu do aldehydu o wzorze 15.W etapie „b", przedstawionym na schemacie,' cyjanoepoksyd o wzorze 17 solwolizuje sie w za¬ sadniczo bezwodnym kwasie mrówkowym w tem¬ peraturze okolo 25°C. Przed uzyciem korzystnie jest kwas mrówkowy odwodnic bezwodnikiem oc¬ towym. Mozna stosowac obojetny rozpuszczalnik, taki jak dwuchlorometan, benzen lub eter etylowy.Produkt otrzymany w etapie „b" przeprowadza sie w keton o wzorze 1, postepujac jak pokazano na schemacie w etapach „c—d" lub „c—f". W etapie ,e" od produktu odszczepia sie cyjanowodór, sto¬ sujac w tym celu zasade, taka jak weglan, wodo¬ rotlenek lub alkoholan metalu alkalicznego, ko¬ rzystnie weglan potasowy, w temperaturze okolo °C w wodzie lub w cieklym medium obojetnym, takim jak czterowodorofuran lub benzen. W etapie „d" jednomrówczan hydrolizuje sie w srodowisku Kwasnym lub zasadowym przy uzyciu wodnych roztworów kwasów mineralnych lub sulfonowych, jak na przyklad kwas p-toluenosulfonowy, lub wodnych roztworów slabych zasad, takich jak we¬ glany, wodoroweglany lub fosforany metali alka¬ licznych, korzystnie wodoroweglan sodowy lub po¬ tasowy, w obecnosci nizszego alkanolu w celu zwiekszenia rozpuszczalnosci. Hydrolize prowadzi sie w temperaturze 10—50°C, korzystnie okolo °C.W etapie „e" hydroliza jednomrówczanu poprze¬ dza odszczepienie kwasu cyjanowodorowego. Hy¬ drolize prowadzi sie w srodowisku kwasnym przy uzyciu wodnego roztworu kwasu mineralnego lub sulfonowego, korzystnie kwasu p-toluenosulfono- wego, w temperaturze* 10—50°C, korzystnie okolo °C. Wreszcie odszczepia sie cyjanowodór, podob¬ nie jak w etapie-„c" na przyklad za pomoca we¬ glanu potasowego w czterowodorofuranie, 'benzenie lub w ich mieszaninach w temperaturze okolo °C.We wszystkich etapach pokazanych na schemacie produkty posrednie oddziela sie od surowców i za¬ nieczyszczen znanymi sposobami, takimi jak eks¬ trakcja, krystalizacja frakcjonowana i chromato¬ grafia kolumnowa na zelu krzemionkowym. Dla wygody produkty z etapów posrednich na ogól sto¬ suje sie bezposrednio, bez wyodrebniania lub oczy¬ szczania.Zwiazki posrednie o wzorach 1*7, .18 i 25 otrzy¬ muje sie jako rozmaite diasteroizomery lub ich mieszaniny. Chociaz mozna je rozdzielic znanymi sposobami, jak na przyklad chromatograficznie na zelu krzemionkowym, nie jest to zwykle koniecz¬ ne, bowiem wiele lub wszystkie diastereizomery sa uzyteczne do wspomnianych uprzednio celów. I tak, stosujac jako surowiec optycznie czynny aldehyd o wzorze 15 i postepujac sposobem wedlug schema¬ tu otrzymuje sie produkt o wzorze 1 w postaci optycznie czynnej. Podobnie z mieszaniny race- micznej aldehydu o wzorze 15 otrzymuje sie pro¬ dukt o wzorze 1 równiez w postaci mieszaniny ra- cemicznej.Dla wygody, nazwy racemicznych produktów i pólproduktów zawieraja przedrostek „racemiczny" („rac lub dl"). W razie braku przedrostka nazwa dotyczy zwiazku optycznie czynnego.Wynalazek zilustrowano ponizszymi przykladami w celu ulatwienia zrozumienia jego istoty. Wszy¬ stkie temperatury podano w nich w temperaturze °C. Widmo absorpcji w podczerwieni rejestrowano za pomoca spektrofotometru Perkin-Elmer, Model 257. Jezeli nie zaznaczono tego inaczej, stosowano roztwory chloroformowe.Widma magnetycznego rezonansu jadrowego re¬ jestrowano za pomoca spektrofotometru Varian A-60, A-60D lub T-60 przy uzyciu roztworów w deuterochloroformie, z czterometylosilanem jako wzorcem wewnetrznym.Widma masowe rejestrowano za pomoca spektro¬ metru masowego Varian, Model MAT CH7 lub spektrometru masowego polaczonego z chromato¬ grafem -gazowym LKB, Model 9000 (napiecie joni¬ zacji 70 ~eV). Stosowany dalej termin „solanka" oznacza nasycony wodny roztwór chlorku sodowe¬ go.Pod pojeciem oczyszczania chromatograficznego na zelu krzemionkowym nalezy rozumiec wymy¬ wanie, zbieranie frakcji i laczenie tych frakcji, któ¬ re (wedlug analiz metoda chromatografii cienko¬ warstwowej) zawieraja pozadany produkt nie za¬ wierajacy substratów i zanieczyszczen.Skellysolve B stanowi mieszanine izomerów hek¬ sanu. 40 45 50 55 60103 085 + io Przyklad I. Wytwarzanie nitrylu kwasu 1,1- -dwubromoheksanokarboksylowego. 14 ml bromu dodaje sie do 26,64 g nitrylu kwasu heksanokarboksylowego,CH3(CH2)5CN w temperatu¬ rze 16—38°C, po czym do mieszaniny dodaje sie, w 4 porcjach, 3,75 ml trójbromku fosforu. Calosc ogrzewa sie w temperaturze 60—80°C w ciagu 45 minut, a nastepnie dodaje sie, w ciagu 10 minut, dodatkowa porcje 24 ml bromu. Temperature lazni grzejnej podnosi sie i temperature mieszaniny re¬ akcyjnej utrzymuje sie na poziomie 88°C w ciagu okolo 30 minut. Potem mieszanine chlodzi sie i wy¬ trzasa z mieszanina zimnego 9% roztworu siarczy¬ nu sodowego i Skellysolve B. Faze organiczna przemywa sie 20°/o wodnym roztworem siarczanu, suszy siarczanem sodowym i zateza. Po destylacji uzyskuje sie 36,47 g nitrylu kwasu 1,1-dwubromo- heksanokarboksylowego o temperaturze wrzenia 52—57°C.Przyklad II. Wytwarzanie cyjanoepoksydu trójpierscieniowego laktonu o wzorze 17, w którym R12 oznacza rodnik n-pentylowy, zas linia falista oznacza konfiguracje endo (schemat, etap- „a").Cyjanoepoksyd trójpierscieniowego laktbnu o wzorze 17, tzn. y-lakton kwasu {6-endo-(3-cyjano- -3-pentylooksiranylo-2) - 3 - egzo - hydroksybicyklo- [3.1.0]-heksaylo-2-egzo}-octowego otrzymuje sie na¬ stepujaco: Mieszanine 4,0 g trójpierscieniowego formylo-en- dolaktonu o wzorze 15 (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3816462), 7,75 g nitrylu kwasu 1,1-dwubromoheksnanokarboksylowego (przyklad I) i 35 ml czterowodorofuranu oziebia sie do temperatury 15°C i traktuje 5,26 ml szescio- metylotrójamidu kwasu fosforowego dodajac go okolo 0,5 ml porcjami co 5 minut, utrzymujac mie¬ szanine reakcyjna w temperaturze —8 do —14°C.Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze od —10 do 0°C, po czym wytrzasa ze 180 ml toluenu i 30 ml solanki. Faze organiczna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 8,54 g oleistego zwiazku o wzorze 17, w któpym R12 ozna¬ cza rodnik n-pentylowy, zas linia falista oznacza konfiguracje endo. Rf tego produktu (chromatogra¬ fia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny octanu etylu z benzenem w sto¬ sunku 1:4 (wynosi 0,42, widmo masowe wykazuje piki przy 275, 246 i 217, widmo absorpcyjne w pod¬ czerwieni wykazuje piki przy 2960, 2935, 2862, 2253, 1770, 1460 i 1190 cm-1, zas widmo magnetycznego rezonansu jadrowego wykazuje piki przy 4,9; 3,2—2,5; 2,3; 2,0—1,2 i 1,0 6.Przyklad III. Wytwarzanie jednomrówczanu cyjanohydryny Swupierscieniowej laktonu o wzo¬ rze 18, w którym R12 oznacza rodnik n-penytylo¬ wy (schemat, etap „b").Jednomrówczan dwupierscieniowej cyjanohydry¬ ny o wzorze 18, tzn. y-lakton kwasu [2(3-(3-cyjano- -3-hydroksyokten-l-ylo)-3a- formyloksy-5a - hydro- ksycyklopentylo-la]-octowego otrzymuje sie naste¬ pujaco.Roztwór 148 mg cyjanoepoksydu o wzorze 17 (przyklad II) w 0,2 ml dwuchlorometanu dodaje sie do mieszanej uprzednio przez 1/2 godziny mie¬ szaniny 0,95 ml bezwodnego kwasu mrówkowego i 0,05 ml bezwodnika octowego. Nastepnie calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze oko¬ lo 25°C, po czym dodaje 2,0 ml wody, 0,685 g we¬ glanu sodowego i 15 ml octanu etylu. Górna faze organiczna przemywa sie 4 ml In roztworu wodo¬ roweglanu sodowego i obie warstwy wodne prze¬ mywa sie dodatkowa porcja 10 ml octanu etylu.Polaczone ekstrakty organiczne .suszy sie i zateza uzyskujac 150 mg zwiazku o wzorze 18, w któ- rym R12 oznacza rodnik n-pentylowy, o czystosci okolo 80°/o. Po dalszym oczyszczeniu chromatogra¬ ficznym na zelu krzemionkowym, stosujac mie¬ szanine octanu etylu z benzenem w stosunku 1:4 jako eluent, otrzymuje sie 75 mg produktu, które- g0 widmo w podczerwieni wykazuje piki przy 3580—3210, 3013, 2960, 2941, 2872, 2263, 1771, 1182 i 925 cm-1, zas widmo magnetycznego rezonansu jadrowego wykazuje piki przy 8,00; 5,45—5,42; ,25—4,90; 2,46—2,40; 2,40—1,08 i 0,91 8.Pizyklad IV. Wytwarzanie jednomrówczanu dwupierscieniowego laktonu o wzorze 24, w któ¬ rym R12 oznacza rodnik n-pentylowy (schemat, etap „c").Jednomrówczan dwupierscieniowego laktonu o wzorze 24, tzn. y-laktori kwasu [3a-formyloksy-5a- -hydroksy-2a-(3-keto-transokten-l-ylo)-cyklopenty- lo-la]-octowego otrzymuje sie nastepujaco.Mieszanine 200 mg jednomrówczanu cyjanohy¬ dryny dwupierscieniowego laktonu o wzorze 18 (przyklad III) i 4,0 ml czterowodorofuranu trak¬ tuje sie 200 mg weglanu potasowego i calosc mie¬ sza w ciagu 3,5 godzin w temperaturze okolo 25°C.Mieszanine rozciencza sie 7 ml benzenu, saczy i zateza otrzymujac 190 mg oleistego jednomrów- czanu dwupierscieniowego laktonu o wzorze 24r w którym R12 oznacza rodnik n-pentylowy, którego widmo w podczerwieni wykazuje piki przy 2987, 2937, '1773, 1725, 1671, 1630, 1240 i 1178 cm"1, zas widmo magnetycznego rezonansu jadrowego wyka- 40 zuje piki przy 8,0; 6,6; 6,2; 5,1; 4,7—3,5; 3,5—1,9 i 3,6 8.Produkt ten przeprowadza sie w PGF2a. Najj pierw redukuje sie go w uzytym nadmiarze boro¬ wodorkiem cynku w dwumetoksyetanie w tempe- 45 raturze okolo 20°C w ciagu 0,5 godziny. Tak otrzy¬ mane 3-hydroksyepimery rozdziela sie chromato¬ graficznie na zelu krzemionkowym i 3a-hydroksy- epimer deformyluje sie poddajac go reakcji z wo¬ da i kwasem p-toluenosulfonowym w czterowodo- 50 rofuranie w temperaturze okolo 25—40°C. Otrzy¬ many tak dwupierscieniowy dwuhydroksylakton przeprowadza sie w PGF2a znanymi sposobami - (patrz E.J. Corey i inni, J.Am.Soc, 92, 397 (1970).Przyklad V. Wytwarzanie dwupierscieniowe- 55 go ketonolaktonu o wzorze 1, w którym R12 ozna¬ cza rodnik n-pentylowy (schemat, etap^„d").Dwupierscieniowy ketonolakton o wzorze 1, tzn.Y-lekton kwasu [3a, 5a-dwuhydroksy-2|3-(3-keto- trans-okten-l-ylo)cyklopentylo-la]-octowego otrzy- .60 muje sie nastepujaco.Mieszanine 0,10 g jednomrówczanu dwupierscie¬ niowego laktonu o wzorze 24 (przyklad IV), 1 ml czterowodorofuranu, 0,05 ml wody i 0,010 f jedno- wodzianu kwasu p-toluenosulfonowego miesza sie 65 w ciagu 17 godzin w temperaturze okolo 25°C. Na-11 * 103 085 12 stepnie dodaje sie 0,05 ml wody i kontynuuje mie¬ szanie w ciagu 7 godzin w temperaturze 40°C.Mieszanine rozciencza sie benzenem i przemywa rozcienczonym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego. Faze organiczna suszy sie i odparowuje uzyskujac 0,08 g y-laktonu kwasu [3a, 5a-dwuhy- droksy-2|3-(3-ketotransokten-l-ylo)cyklopentylo-la]- -octowego. Rf tego zwiazku (chromatografia cien¬ kowarstwowa na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny octanu etylu z benzenem w stosunku 1:1) wynosi 0,27, widmo w podczerwieni wykazuje piki przy 3605—3250, 3030, 3000, 2962, 2938, 2852, 1768, 1691, 1626, 1180, 1092 i 993 cm"1, widmo ma¬ sowe (pochodna TMS) wykazuje piki przy 338, 323, 295, 281, 267, 248, 239, 221, 166, 145, 99 i 73, zas widmo magnetycznego rezonansu jadrowego wy¬ kazuje piki przy 6,99; 6,17; 4,95; 4,14; 3,25—2,9; 2,83—1,85; 1,76—1,07 i 0,88 8.Produkt ten przeprowadza sie w PGF2 nastepu¬ jacym sposobem. Najpierw benzoiluje sie za pomo¬ ca chlorku benzoilu w pirydynie w temperaturze —40°C z utworzeniem y-laktonu kwasu [3a-ben- zoksy-5a-hydroksy-2|3-(3-keto-trans-okten -1 - ylo) - -cyklopentylo-la]-octowego, który przeprowadza sie w odpowiadajacy mu dwupierscieniowy dwu- hydroksylakton, poddawany z kolei przemianie do PGF2 nych Ameryki nr 3778450).Przyklad VI. Wytwarzanie cyjanohydryny dwupierscieniowego laktonu o wzorze 25, w któ¬ rym R12 oznacza rodnik n-pentylowy (schemat, etap „e").Powyzsza cyjanohydryne, tzn. Y-lakton kwasu [2a-(3-cyjano-3-hydroksy-okten-l-ylo)-3a, 5a - dwu - hydroksycyklopentylo-la]-octowego otrzymuje sie nastepujacym sposobem: 150 mg jednomrówczan cyjanohydryny dwupier¬ scieniowego laktonu o wzorze 18 (przyklad III) rozpuszcza sie w 2 ml acetonu, 0,05 ml wody i 1 mg kwasu p-toluenosulfonowego, po czym roztwór miesza sie w ciagu 19 godzin w temperaturze oko¬ lo 25°C. Nastepnie mieszanine ekstrahuje sie octa¬ nem etylu, suszy i zateza uzyskujac 120 mg olei¬ stego Y-laktonu kwasu [2a-(3-cyjano-3-hydroksy- okten-l-ylo)-3a,5a- dwuhydroksycyklopentylo-la]- -octowego, którego widmo masowe (pochodna TMS) wykazuje piki przy 437, 442, 410, 367, 239 i 197, widmo w podczerwieni wykazuje piki przy 3600—3150, 3012, 2960, 2941, 2872, 1769, 1460, 1180. 984 i 922 cm-1, zas widmo magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego wykazuje piki przy 5,78; 4,95; 3,90^,45; 2,51—2,70; 1,14^2,35 i 0,91 5.Przyklad VII.. Wytwarzanie dwupierscienio¬ wego ketonolaktonu o wzorze 1, w którym R12 o- znacza rodnik n-pentylowy (schemat, etapy „b", „c" i „d").Zwiazek ten tzn. y-lakton kwasu [3a, 5a-dwuhy- droksy-2|3-(3-keto-trans-okten-l-ylo)-cyklopentylo - -la] octowego otrzymuje sie nastepujacym sposo¬ bem.Najpierw przygotowuje sie jednomrówczan cy¬ janohydryny dwupierscieniowego laktonu o wzo¬ rze 18, w którym R12 oznacza rodnik n-pentylowy.Roztwór 8,54 g cyjanoepoksydu o wzorze 17 przy¬ klad II) w 7 ml czterowodorofuranu dodaje sie do mieszaniny 44,4 ml bezwodnego kwasu mrówkowe¬ go i 1,16 ml bezwodnego kwasu mrówkowego i 1,16 ml bezwodnika octowego, uprzednio mieszanej w ciagu 0,5 godz. Nastepnie calosc miesza sie w ciagu 23 godzin w temperaturze okolo 25°C, zate¬ za i otrzymany jednomrówczan cyjanohydryny stosuje bezposrednio w nastepnym etapie.Produkt ten miesza sie z 72 ml czterowodorofu¬ ranu zadaje 24 ml 10% roztworu kwasu siarkowe- go i miesza nadal w ciagu 21 godzin w tempera¬ turze okolo 25°C. Nastepnie dodaje sie 2,18 g we¬ glanu sodowego i usuwa czterowodorofuran pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie octanem etylu, a uzyskany roztwór octanowy przemywa sie 60 ml wody i In roztworem wodo¬ roweglanu sodowego. Fazy wodne przemywa sie octanem etylu, laczy wszystkie ekstrakty octanowe, miesza z In roztworem wodoroweglanu sodowego i rozdziela. Górna, organiczna warstwe przemywa sie solanka, suszy siarczanem sodowym i zateza otrzymujac 7,19 g laktonu kwasu [3a, 5a-dwuhy- droksy-2|3-(3-ketotrans-okten-l-ylo)cyklopentylo-la] octowego o czystosci okolo 65°/o. Produkt ten oczy¬ szcza sie dalej chromatograficznie na zelu krze- mionkowym lub, korzystnie na drodze ekstrakcji ciecz/ciecz i krystalizacji.Roztwór 6,998 g powyzszego zwiazku w 19 ml octanu etylu poddaje sie wielostopniowej ekstrak¬ cji ciecz/ciecz. W kazdym stopniu znajduje sie 412 ml dolnej fazy i 206 ml górnej fazy, pocho¬ dzacych z mieszaniny acetonu, Skellysolve B (izo¬ mery heksanu) i wody w stosunku 1:1:1.Zanieczyszczenia zbieraja sie w górnej warstwie.Produkt otrzymuje sie zatezajac dolna warstwe 55 i ekstrahujac pozostalosc octanem etylu, przemy¬ wajac solanke kazdy ekstrakt. Roztwór octanowy suszy sie siarczanem sodowym i zateza otrzymu¬ jac 5,707 g Y-laktonu kwasu [3a,5a-dwuhydroksy- -2p-(3-keto-trans-okten-l-ylo)-cyklopentylo-la]- oc- 40 towego o czystosci okolo 80%.Dokladniej produkt ten oczyszcza sie przez kry¬ stalizacje. Roztwór 5,626g produktu w A,0 ml czterowodorofuranu i 15 ml eteru izopropylowego oziebia sie do temperatury —15°C i zaszczepia. Na- 45 stepnie dodaje sie jeszcze, powoli, 25 ml eteru izo¬ propylowego chlodzac calosc do temperatury —25°C. Otrzymany staly produkt przemywa sie ml zimnego eteru izopropylowego i suszy. 4,688 g uzyskanego pólstalego produktu rekrysta- 50 lizuje sie z 2,4 ml czterowodorofuranu i 5 ml eteru izopropylowego wyzej opisanym sposobem, otrzy¬ mujac 4,1147 g Y-laktonu kwasu [3a, 5a-dwuhydro- ksy-2p-(3-keto-trans-okten-l-ylo)-cyklopentylo-la]- octowego. Dodatkowa ilosc, 0,514 g produktu uzy- 55 skuje sie z lugu macierzystego droga chromatogra¬ fii na zelu krzemionkowym, przy uzyciu miesza¬ niny octanu etylu z benzenem w stosunku 1:4 jako eluenta.Przyklad VIII. Wytwarzanie dwupierscienio- 60 wego ketonolaktonu o wzorze 1, w którym R12 oznacza rodnik n-pentylowy (schemat, etap „f") Zwiazek powyzszy, tzn. Y-lakton kwasu [3 - dwuhydroksy-2|3-(3-keto-trans-okten-l-ylo)cyklo - pentylo-la]octowego, otrzymuje sie nastepujaco. 65 Mieszanine 4,35 g cyjanohydryny dwupierscie-13 103 085 14 niowego laktonu o wzorze 25 (przyklad VI) w 45 ml czterowodorofuranu, 45 ml benzenu i 4,5 g weglanu potasowego miesza sie w ciagu 21 godzin w temperaturze okolo 25°C. Mieszanine rozciencza sie 100 ml benzenu, saczy i zateza uzyskujac 3,618 g oleistej pozostalosci. Olej ten oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym sto¬ sujac jako eluent mieszanine octanu etylu z benze¬ nem w stosunku 1:4. Po zatezeniu otrzymuje sie 1,4753 g Y-laktonu kwasu [3a,5a-dwuhydroksy-2|3- - (3-keto-trans-okten-l-ylo)cyklopentylo-la] - octo - wego w postaci oleju o takich samych wlasciwo¬ sciach, jak przedstawione w przykladzie V.Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przy¬ kladach I—VIII, lecz zastepujac nitryl kwasu hek- sanokarboksylowego nitrylem kwasu 2,2-dwumety- loheksanokarboksylowego, otrzymuje sie najpierw nitryl kwasu l,l-dwubromo-2,2-dwumetyloheksano- karboksylowego, przeprowadzany, sposobem opisa¬ nym w przykladzie II, w y-tekton kwasu {6-endo- -[3-cyjano-3-(l,l-dwumetylopentylooksiranylo - 2] - -3-egzohydroksybicyklo[3.1.0]heksylo-2-egzo} - octo¬ wego o wzorze 17, a wreszcie uzyskuje sie odpo¬ wiedni dwupierscieniowy ketonolakton o wzorze 1, w którym R12 oznacza grupe o wzorze 28, tzn. y-lakton kwasu [3a, 5a-dwuhydroksy-2|3-(4,4-dwu- metylo-3-keto-trans-okten-l-ylo)-cyklopentylo-la] - -octowego. Keton ten jest uzyteczny przy wytwa¬ rzaniu 16,16-dwumetylo-PGF2a znanymi sposobami.Podobnie, zastepujac nitryl kwasu heksanokar- boksylowego nitrylem kwasu 2,2-dwufluoroheksa- nokarboksylowego otrzymuje sie odpowiedni dwu¬ pierscieniowy ketonolakton o wzorze 1, w którym R12 oznacza grupe —CF2—(CH2)3—CH3, tzn. y-tek- ton kwasu [3a,5a-dwuhydroksy-2|3-(4,4-dwufluoro- -3-keto-transokten-l-ylo)-cyklopentylo^la]-octowe - go, uzytecznego przy wytwarzaniu 16,16-dwufluoro- -PGF2a znanymi sposobami.Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przy¬ kladach II—VIII, lecz zastepujac nitryl kwasu 1,1- -dwubromoheksanokarboksylowego nitrylem kwa¬ su l,l-dwubromo-3-fenylomaslowego, otrzymuje sie odpowiedni dwupierscieniowy ketonolakton o wzo¬ rze 1, w którym R12 oznacza grupe o wzorze 29, tzn. y-lakton kwasu[3a,5a-dwuhydroksy-2|3-(3-keto- -5-fenylotranspenten-l-ylo)-cyklopentylo-la] - octo¬ wego, uzytecznego przy wytwarzaniu 17-fenylo-18, 19, 20-trinor-PGF2a znanymi sposobami.Podobnie, postepujac zasadniczo w sposób opisa¬ ny w przykladach II—VIII, lecz zastepujac nitryl kwasu 1,1-dwubromoheksanokarboksylowego nitry¬ lem kwasu 1,1-dwubromopentanokarboksylowego, nitrylem kwasu 1,1-dwuchloroheptanokarboksylo- wego, nitrylem kwasu l,l-dwujodo-3-metylopenta- nokarboksylowego, nitrylem kwasu l,l-dwujodo-2- -fluoroheptanokarboksylowego, nitrylem kwasu 1,l-dwubromo-cis-heksen-3-karboksylowego, 2,2- -dwubromo-3-fenylopropionitrylem, 2,2-dwuchloro- -4(4-chlorofenylo)butyroriitrylem, 2,2-dwubromo-4- -[(3-trójfluorometylo)fenylo]butyronitrylem, 2,2- -dwujodo-4-(2-fluorofenylo)butyronitrylem, 2,2- -dwubromo-4-(4-metoksyfenylo)butyronitrylem lub 2,2-dwubromo-3-fenoksypropionitrylem otrzymuje sie odpowiadajace im dwupierscieniowe ketonolak- tony o wzorze 1, w którym R12 oznacza, odpowied¬ nie, grupe o wzorze —(CH2)3—CH3, —(CH2)5—CH3, —CH(CH3)—(CH2)2—CH3, —CHF—(CH2)4-CH3, gru¬ pe o wzorze 13, .30, 31, 32, 33, 34 i 35.Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przy- kladach II—VIII i w ustepach zamieszczonych po przykladzie VIII, lecz zastepujac aldehyd o wzorze w formie endo aldehydem o konfiguracji egzo otrzymuje sie odpowiadajace im cyjanoepoksydy trójpierscieniowego laktonu o wzorze 17 o konfi¬ guracji egzo, przeprowadzane ostatecznie w dwu¬ pierscieniowe ketonolaktony o wzorze 1.Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przy¬ kladach II—VIII i w ustepach zamieszczonych po przykladzie VIII, lecz zastepujac optycznie czynny aldehyd o wzorze 15 mieszanine racemiczna zwiaz¬ ków o konfiguracji endo lub egzo otrzymuje sie mieszaniny racemiczne odpowiadajacych im zwiaz¬ ków o wzorach 1, 17, 18, 24 i 25. PL PL