JPS58213771A - フラン酸を用いる抗アテローム性動脈硬化症フロクロモンの製造用中間体の製法 - Google Patents
フラン酸を用いる抗アテローム性動脈硬化症フロクロモンの製造用中間体の製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
不発明は，新規化合物およびその製法を提供するもので
ある。と（に、不発明はフロクロモン製造用の新規化学
的中間体およびその製法に関する。 とりわけ、不発明は、新規な抗アテローム性動脈硬化症
７０クロモン、とくに、ケリン類似体の製法を提供する
ものである。 ケリン＋ ｋｂｅｌｌｉｎ １および関連化合物は、広
範な種々の薬理的効果を発揮することが知られている。 最近、ケリンは，有用な抗アテローム性動脈硬化症活性
を示すことが報告されている。さらに、ケリンの多くの
類似体も同様に、有用な抗アテローム性動脈硬化症活性
を発揮することが知られている。例えば−７−メチルチ
オメチル−４．９−ジメトキシフロクロモンが，米国特
許？に４２８４５６９号にそのような有用な抗アテロー
ム性動脈硬化症活性として記載されている。 ケリンの全合成が知られている。例えば、ピロガロール
が、ケリンのようなフロクロモン合成の出発物質として
用いられ、クラーク，ジエイ・アールら〔Ｃ１ａｒＬ＋
Ｊ． Ｒ． ｅｔ ａｌ． 、 Ｊ． Ｃｈｅｍ．
Ｓ＜）ｃ．。 ３０２ （１９４９））、バックスター，アール・ニー
らＣ Ｂａｘｔｅｒ， Ｒ． Ａ− 、 ｅｔ ａｌ．
、 Ｊ． Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ．、 Ｓ３０ ［１ ９４９） ）、ショー
ンバーク。 ニーら〔Ｓｃｈｏｎｂｅｒｇ，ん、 ｅｔ ａｌ．、、
Ｊ． Ａｌｎ。 Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．＋ ７ ３ ： ２ ９ ６
０ （ １ ９ ５ １ ））、ムルチ′，ブイ・
ブイ・ニスら〔Ｍｕｒｔｉ， Ｖ． Ｖ． Ｓ． 。 ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ．ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄ
ｉａｎ Ａｃａｄ．ｏｆ Ｓｃｉ．。 ３０Ａ：１０７ （１９４９１ ）、およびガイスマン
，ティー−ｘ−ら〔Ｇｅｉｓｓｍａｎ， Ｔ． Ａ．
、 ｅｔ ａｌ．。 Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ− Ｓｏｃ−、 ７３ ：
１ ２８０ （１ ９５ １）〕によって報告され
ている。また、ケリンの合成ハ− スハ− ス，イーら
［： Ｓｐａｔｈ， Ｅ． 、 ｅＬ ａｌ．。 Ｃｈｅｒａ Ｂｃｒ．、 ７ １ ： １ ０６ ！１
９３８１ ］−ダン，オーら（ Ｄａｎｎ， Ｏ． 、
ｅｔ ａｌ． 、 Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． 。 ９３：２８２９ （１９６０１ ）− ダン，オーら
〔Ｄａｎｎ， Ｏ．、 ｅｔ ａｌ．、Ａｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．、５Ｑ ５ ：１４６（１９５７））およびムルチ
，ブイ・ブイ・ニスら〔Ｍｕｒｔｉ， Ｖ． Ｖ． Ｓ
． 、 ｅｔ ａｌ．、、 Ｊ． Ｓｃｉ． Ｉｎｄ．
Ｒｅｓ。 ｒＩｎｄｉａ１８Ｂ：１１２ （１９４９１ ］ＩＣよ
り記載されている。また、米国特許第２６８０１１９号
に、ケリンおよび関連化合物の合成が記載されている。 ケリンの類似体の製造に有用な中間体の合成をルら〔Ａ
ｎｅｊａ、 Ｒ，、ｅｔ ａｌ、、 Ｃｈｅｍ、、９３
： ２９７△ ｌ（６，ｅｉ ａｌ、、 Ｊ、 Ｓｃｉ、△Ｒｅｓ、
ｔｌｎｄｉａ）、 １７ Ｂ ：３８２ （１９５
８１）−ガードナー、ティ・ニスら〔Ｃａｒｄｎｅｔ、
−１−、Ｓ、、 ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、 Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ。 １５：８４１ （１９５０）および口−ヴ工、エル・
アールら〔Ｒｏｗｅ、 ｔ−、Ｒ，、ｅｔ ａｌ、、
Ｉｎｄｉａ Ｊ。 Ｃｈｅｔｎ、＋ ５：１０５ （１９６７１）による
ものが包含される。 それに応じて、これらの参考文献は、１−（６−ヒドロ
キシ−４，７−シメトキシー５−ペンツフラニル）エタ
ノンの製造も記載している。また、関連化合物である６
−ヒドロキシ−４，７−シメトキシー５−ベンゾフラン
カルボン酸メチルエステルも知られており、ムサンテ、
シイ〔Ｍｕｓａｎｔｅ。 Ｃ，、Ｇａｚｚ、Ｃｈｉｍ、Ｉｔａｌ、、 ８８ ：
９１０ （１９５８）〕によって記載されている
。 先行技術。 ケリンの全合成法が知られ、その合成に有用なある種の
化学的中間体も同様に知られている。 しかし、最も典型的には、ベンゾフランからのフロクロ
モンの全合成は一置換ベンゼン環を利用して、それから
組合ベンゾフラン環系を合成することによって行なわれ
る。これは、ムスタファ。 エイ （ＭｕｓＬａｆａ、 Ａ、、 ”Ｂｅｎｚｏｆｕ
ｒａｎｓ、 ’ ＪｏｌｌｎＷｉｅｌｙ ａｎｄ
５ｏｎｓ、 ｌ ９７４１およびムスタファ。 エイ （Ｍｕｓｔａｆａ、 Ａ、、 ”Ｆｕｒｏｐ
ｙｒａｎｓ ａｎｄ）によって記載されている。 米国特許第４２８４５６９号は、種々の新規な抗アテロ
ーム性動脈硬化症フロクロモンが開示されている。 発明の概要 不発明は、とくに、 （ａ）（月式Ｘ（後記の構造式一覧表参照、以下同じ）
の化合物のリチウム・ジアニオンをコハク酸無水物と反
応させ、 （２）工程（１）で得られた弐刈のケトニ酸を炭素数１
〜４のアルキルでエステル化し、 （３）工程（２）で得られた式Ｘ１ｌｌのケトジエステ
ル〔式中、Ｒ１１は炭素数１〜４のアルキルを意味する
〕を、弐順のアミドアセタール〔式中、に８およびＲ４
は同一または異なって、炭素数１〜４のアルキルを意味
する〕と反応させ、 （４）工程（３）で得られた式Ｘ■の化合物〔式中、Ｒ
ｅ、Ｒ４およびＲ１１は前記と同じ〕を環化させ、（５
）工程（４）で得られた式ＸＶＩのベンゾフラン〔Ｒｈ
は前記と同じ〕をジアルキル化し、（６）工程（５）で
伯られた式Ｘ■のジアルコキシベンゾフラン〔式中、Ｒ
１は炭素数１〜４のアルキルおよびＲ１１は前記と同じ
〕を酸化し、ついで（７）工程（６）で得られた式Ｘ■
の化合物〔式中、ｋｌおよびＲａｔは前記と同じ〕を式
Ｘｌの化合物に還元することからなる式Ｍで示される化
合物の製法、 ｆｂ１式１または式］で示されるフロクロモン中間体〔
式中、Ｒｏは炭素数１〜４のアルキル、Ｒ２は水素また
は炭素数１〜４のアルキル、Ｗはα−璽１：β−Ｉ（ま
たは＝ＮＲ８Ｒ４［ＲａおよびＲ４は。 同一または異なって、前記、と同じを意味する）を届味
する〕。 ｆＣ１式Ｉｌｌで示されるフロクロモン中間体、ｆｄｉ
式■で示されるフロクロモン中間体〔式中、Ｒｌｔは前
記と同じ〕、 ｔｅ１式■で示されるフロクロモン中間体〔式中。 Ｒａ、Ｒ４およびＲｌｔは前記と同じ〕、＋ｆｉ式ｖｌ
で示されるフロクロモン中間体〔式中、Ｒｔｔは前記と
同じ〕、 （ｇ１式■１で示されるフロクロモン中間体〔式中、Ｒ
ｈは前記と同じ〕、 （１１）式■または式■で示されるフロクロモン中間体
〔式中、Ｒ２、Ｒ３−Ｒ４およびＲ１１は全てメチルを
意味する〕、および 国式■１で示される抗アテローム性動脈硬化症フロクロ
モン〔式中、Ｒｓｏは、炭素数２〜４のアルキル、 Ｒ１２は、 （１）水素。 ｆ２１＃素数１〜８のアルキル、 （３）炭素数２〜８のアルコキシメチル−（４）炭素数
２〜８のアルキルチオアルキル−（５）トリフルオロメ
チル、 （６）所望により、４％、フッ素、トリフルオロメチル
、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコ
キシによって置換されたフェノキシメチル、 （７）所望により、塩素、フッ素、トリフルオロメチル
、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコ
キシによって置換されたフェニルチオメチル− （８１−ＣＩ（２−８ｐｌｎ−Ｒ２Ｏ＋ｎは０．１また
は２、Ｒ２Ｏは炭素数１〜５のアルキルを意味する）、
または、 （９１−ＣＩ−１２ＮＲａＲｓ （式中、Ｒ８および
Ｒ９は、水素または炭素数１〜１２のアルキルあるいは
に８およびに９は窒素原子と一緒になって、２〜７個の
炭素原子と、さらに、０．１または２個のへテロ原子か
らなる飽和または不飽和の複素環式アミン環を形成し、
たたし、該複素環式、アミン環は、環ｒ４＋４こ４〜８
個の原子を含み、該ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫
黄からなる群から選ばれ、該複素環式アミン環は、所望
により、炭素数１〜４のアルキル、＃素数２〜８のアル
キルチオメチルまたはアルコキシメチル、炭素数１〜４
のヒドロキシアルキルまたはフェニルで置換されていて
もよい）、 １（１８は、 （１）水素。 （２）塩素、ヨウ素または臭素、または、（３１−ＣＩ
−１２−５（０１，−Ｒ２ＯＣ式中、ｎおよびＲ２０は
前記と同じ、ただし、Ｒ１２がメチルの場合のみ、ＲＩ
Ｂは式−ＣＩ４２−５（０１ｎ−Ｒ２。 を意味する〕 を提供するものである。 前記の方法に従って、Ｒｔがメチルである弐Ｍのベンゾ
フランが製造される。この式ＸＩのベンゾフランは、ケ
リンおよびその種々の類似体を含む広範な種々の抗アテ
ローム性動脈硬化症物質の製造に有用であることが知ら
れている（米国特許第４２８４５６９号参照）。同様に
、Ｒ１が炭素数２〜４のアルキルである新規な弐Ｍのベ
ンゾフランか製造される。これらの中間体は、対応する
４゜９−ジメトキシフロクロモンについて米国特許第４
２８４５６．９号に記載されている方法により式■で示
される新規抗アテローム性動脈硬化症４．９−ジ（ｐ素
数２〜４）アルコキシフロクロモンを製造するにおいて
有用である。さらに、これらの式■で示される新知４，
９−ジ（炭素数２〜４）アルコキシフロクロモンのアテ
ローム性動脈硬化症の治療および予防における使用法は
米国特許第４２８４５６９号゛ おいて対応する４、９
−ジメトキシ化合物について記載されたと同じである。 従って、これらの新規な式■Ｉの化合物の製法および用
途については米国特許第４２８４５６９号における抗ア
テローム性動脈硬化症４．９−ジメトキシフロクロモン
の製造および用途の記載を取り入れることができ、参考
にすることができる。これらの新規な式■の化合物のう
ち、４，９−ジェトキシフロクロモンが好ましい。 不発明の方法は後記のチャートを参照することによりさ
らによく理解できる。これらのチャート中−Ｒｔ−Ｒａ
、Ｒ４、Ｒ１１−Ｒ１２およびＲｌＢは、前記と同じで
ある。Ｒ５は、 （ａｌ水素、 （ｂｌ伏素数１〜８のアルキル。 （ｃｌ炭素数２〜８のアルコキシメチル、ｆｄｉ伏素数
２〜８のアルキルチオアルキル、（ｅ）トリフルオロメ
チル、 （ｆｌフェノキシメチル、 （ｇ）フェニルチオメチル、 （Ｉｌｌフェノキシメチルまたはフェニルチオメチルで
一各々、所望により、１個の塩素、フッ素、トリフルオ
ロメチル、＃素数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３
のアルコキシによって置換されてい？でもよい− または。 Ｕ＋炭素数３〜１０のシクロアルキルを意味する。 式■における置換基Ｗについて、この置換基は、＝Ｃｌ
１− ＮＲａ Ｒ４またはα−Ｈ：β−Ｈのどちらかを
意味する。後者の場合は置換基Ｗが２つの水累原子でそ
の１つが環に対してα配位で結合し、他方が環に対して
β配位で結合することを示す。 各炭化水素基の炭素原子数は最大炭素原子数と最小炭素
原子数で示してあり、［炭素数１−ｊＪは炭素原子数ｉ
個からｊ個までの全てを含める意味で、例えば、炭素数
１〜３のアルキルにはメチル、エチル、プロピルおよび
イソプロピルが包含される。 チャートに関し、チャートＡは弐司で示される公知の化
合物である３−フラン酸をケリンおよびケリン類ｔ１体
の合成において有用な式Ｘｘ％ｎの高度に官能化された
中間体に変える方法を示す。 さらに、チャートＡに関し１式Ｗの化合物は。 まず、式ＸＸＩＩの化合物のジアニオンを製造すること
により１式ＸＸＴの化合物から製造される〔ナイト、デ
ィ・ダヴリュウら（Ｋｎｉｇｈｔ、 Ｄ、 Ｗ、 、
ｅｔ ａｌ、 。 Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 Ｐｅｒｋｉｎｓ、 ｌ
ｌ ２５ （１９８１））およびその参考文献参照〕。 このジアニオンは、低温度、例えば−７８℃でリチウム
・ジイソプロピルアミド２当量で式Ｗの化合物を処理す
ることによって生じさせる。この温度において、生じた
ジアニオンは数時間安定である。 ついで、ジアニオンをコハク酸無水物で処理して式ｘｘ
ｎの化合物に変える。 得られた式Ｗの化合物を、ついで、通常の方法によって
エステル化し、式ＸＸＩＩＩの化合物を得る。 例えば、エーテル性ジアゾアルカンを用いるか、大規模
な合成には、塩酸中のアルカノールが有用である。 式ＸＸＪ１１の化合物を、ついで、高温で、Ｎ、Ｎ−ジ
アルキルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて
式ＸＸＩＶの化合物に変える。好ましくは、Ｎ。 Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールは８０℃
以上の温度で使用する。例えば、１００℃２時間反ＦＣ
：、、させて式ＸＸＩＶの化合物を得る。 この反応は、高温度で比較的高収率で進行するが、式Ｘ
ＸＩＩＩの化合物を所望のホルムアミドと長期間、すな
わち、１週間まで反応させることによって、生成物の少
々複雑な混合物が得られる。この方法による式ＸＸＴＶ
の化合物の製造の最適条件は一痕跡量のｐ−）ルエンス
ルホン酸を使用して、正味のＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール中で式ＸＸｌ１１の反応体を攪
、拌することである。 あるいはまた、アルコキシド、例えば有機溶媒中のカリ
ウムトブトキシドを用いる塩基性触媒作用が採用される
。 ついで、式ＸＸ■の化合物がディークマン環化によって
一式ＸＸＩＶの化合物から製造される。好ましくは、環
化は堪括条件下で生じ、例えば、好ましくは、有機溶媒
中でカリウム
ある。と（に、不発明はフロクロモン製造用の新規化学
的中間体およびその製法に関する。 とりわけ、不発明は、新規な抗アテローム性動脈硬化症
７０クロモン、とくに、ケリン類似体の製法を提供する
ものである。 ケリン＋ ｋｂｅｌｌｉｎ １および関連化合物は、広
範な種々の薬理的効果を発揮することが知られている。 最近、ケリンは，有用な抗アテローム性動脈硬化症活性
を示すことが報告されている。さらに、ケリンの多くの
類似体も同様に、有用な抗アテローム性動脈硬化症活性
を発揮することが知られている。例えば−７−メチルチ
オメチル−４．９−ジメトキシフロクロモンが，米国特
許？に４２８４５６９号にそのような有用な抗アテロー
ム性動脈硬化症活性として記載されている。 ケリンの全合成が知られている。例えば、ピロガロール
が、ケリンのようなフロクロモン合成の出発物質として
用いられ、クラーク，ジエイ・アールら〔Ｃ１ａｒＬ＋
Ｊ． Ｒ． ｅｔ ａｌ． 、 Ｊ． Ｃｈｅｍ．
Ｓ＜）ｃ．。 ３０２ （１９４９））、バックスター，アール・ニー
らＣ Ｂａｘｔｅｒ， Ｒ． Ａ− 、 ｅｔ ａｌ．
、 Ｊ． Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ．、 Ｓ３０ ［１ ９４９） ）、ショー
ンバーク。 ニーら〔Ｓｃｈｏｎｂｅｒｇ，ん、 ｅｔ ａｌ．、、
Ｊ． Ａｌｎ。 Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．＋ ７ ３ ： ２ ９ ６
０ （ １ ９ ５ １ ））、ムルチ′，ブイ・
ブイ・ニスら〔Ｍｕｒｔｉ， Ｖ． Ｖ． Ｓ． 。 ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ．ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄ
ｉａｎ Ａｃａｄ．ｏｆ Ｓｃｉ．。 ３０Ａ：１０７ （１９４９１ ）、およびガイスマン
，ティー−ｘ−ら〔Ｇｅｉｓｓｍａｎ， Ｔ． Ａ．
、 ｅｔ ａｌ．。 Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ− Ｓｏｃ−、 ７３ ：
１ ２８０ （１ ９５ １）〕によって報告され
ている。また、ケリンの合成ハ− スハ− ス，イーら
［： Ｓｐａｔｈ， Ｅ． 、 ｅＬ ａｌ．。 Ｃｈｅｒａ Ｂｃｒ．、 ７ １ ： １ ０６ ！１
９３８１ ］−ダン，オーら（ Ｄａｎｎ， Ｏ． 、
ｅｔ ａｌ． 、 Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． 。 ９３：２８２９ （１９６０１ ）− ダン，オーら
〔Ｄａｎｎ， Ｏ．、 ｅｔ ａｌ．、Ａｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．、５Ｑ ５ ：１４６（１９５７））およびムルチ
，ブイ・ブイ・ニスら〔Ｍｕｒｔｉ， Ｖ． Ｖ． Ｓ
． 、 ｅｔ ａｌ．、、 Ｊ． Ｓｃｉ． Ｉｎｄ．
Ｒｅｓ。 ｒＩｎｄｉａ１８Ｂ：１１２ （１９４９１ ］ＩＣよ
り記載されている。また、米国特許第２６８０１１９号
に、ケリンおよび関連化合物の合成が記載されている。 ケリンの類似体の製造に有用な中間体の合成をルら〔Ａ
ｎｅｊａ、 Ｒ，、ｅｔ ａｌ、、 Ｃｈｅｍ、、９３
： ２９７△ ｌ（６，ｅｉ ａｌ、、 Ｊ、 Ｓｃｉ、△Ｒｅｓ、
ｔｌｎｄｉａ）、 １７ Ｂ ：３８２ （１９５
８１）−ガードナー、ティ・ニスら〔Ｃａｒｄｎｅｔ、
−１−、Ｓ、、 ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、 Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ。 １５：８４１ （１９５０）および口−ヴ工、エル・
アールら〔Ｒｏｗｅ、 ｔ−、Ｒ，、ｅｔ ａｌ、、
Ｉｎｄｉａ Ｊ。 Ｃｈｅｔｎ、＋ ５：１０５ （１９６７１）による
ものが包含される。 それに応じて、これらの参考文献は、１−（６−ヒドロ
キシ−４，７−シメトキシー５−ペンツフラニル）エタ
ノンの製造も記載している。また、関連化合物である６
−ヒドロキシ−４，７−シメトキシー５−ベンゾフラン
カルボン酸メチルエステルも知られており、ムサンテ、
シイ〔Ｍｕｓａｎｔｅ。 Ｃ，、Ｇａｚｚ、Ｃｈｉｍ、Ｉｔａｌ、、 ８８ ：
９１０ （１９５８）〕によって記載されている
。 先行技術。 ケリンの全合成法が知られ、その合成に有用なある種の
化学的中間体も同様に知られている。 しかし、最も典型的には、ベンゾフランからのフロクロ
モンの全合成は一置換ベンゼン環を利用して、それから
組合ベンゾフラン環系を合成することによって行なわれ
る。これは、ムスタファ。 エイ （ＭｕｓＬａｆａ、 Ａ、、 ”Ｂｅｎｚｏｆｕ
ｒａｎｓ、 ’ ＪｏｌｌｎＷｉｅｌｙ ａｎｄ
５ｏｎｓ、 ｌ ９７４１およびムスタファ。 エイ （Ｍｕｓｔａｆａ、 Ａ、、 ”Ｆｕｒｏｐ
ｙｒａｎｓ ａｎｄ）によって記載されている。 米国特許第４２８４５６９号は、種々の新規な抗アテロ
ーム性動脈硬化症フロクロモンが開示されている。 発明の概要 不発明は、とくに、 （ａ）（月式Ｘ（後記の構造式一覧表参照、以下同じ）
の化合物のリチウム・ジアニオンをコハク酸無水物と反
応させ、 （２）工程（１）で得られた弐刈のケトニ酸を炭素数１
〜４のアルキルでエステル化し、 （３）工程（２）で得られた式Ｘ１ｌｌのケトジエステ
ル〔式中、Ｒ１１は炭素数１〜４のアルキルを意味する
〕を、弐順のアミドアセタール〔式中、に８およびＲ４
は同一または異なって、炭素数１〜４のアルキルを意味
する〕と反応させ、 （４）工程（３）で得られた式Ｘ■の化合物〔式中、Ｒ
ｅ、Ｒ４およびＲ１１は前記と同じ〕を環化させ、（５
）工程（４）で得られた式ＸＶＩのベンゾフラン〔Ｒｈ
は前記と同じ〕をジアルキル化し、（６）工程（５）で
伯られた式Ｘ■のジアルコキシベンゾフラン〔式中、Ｒ
１は炭素数１〜４のアルキルおよびＲ１１は前記と同じ
〕を酸化し、ついで（７）工程（６）で得られた式Ｘ■
の化合物〔式中、ｋｌおよびＲａｔは前記と同じ〕を式
Ｘｌの化合物に還元することからなる式Ｍで示される化
合物の製法、 ｆｂ１式１または式］で示されるフロクロモン中間体〔
式中、Ｒｏは炭素数１〜４のアルキル、Ｒ２は水素また
は炭素数１〜４のアルキル、Ｗはα−璽１：β−Ｉ（ま
たは＝ＮＲ８Ｒ４［ＲａおよびＲ４は。 同一または異なって、前記、と同じを意味する）を届味
する〕。 ｆＣ１式Ｉｌｌで示されるフロクロモン中間体、ｆｄｉ
式■で示されるフロクロモン中間体〔式中、Ｒｌｔは前
記と同じ〕、 ｔｅ１式■で示されるフロクロモン中間体〔式中。 Ｒａ、Ｒ４およびＲｌｔは前記と同じ〕、＋ｆｉ式ｖｌ
で示されるフロクロモン中間体〔式中、Ｒｔｔは前記と
同じ〕、 （ｇ１式■１で示されるフロクロモン中間体〔式中、Ｒ
ｈは前記と同じ〕、 （１１）式■または式■で示されるフロクロモン中間体
〔式中、Ｒ２、Ｒ３−Ｒ４およびＲ１１は全てメチルを
意味する〕、および 国式■１で示される抗アテローム性動脈硬化症フロクロ
モン〔式中、Ｒｓｏは、炭素数２〜４のアルキル、 Ｒ１２は、 （１）水素。 ｆ２１＃素数１〜８のアルキル、 （３）炭素数２〜８のアルコキシメチル−（４）炭素数
２〜８のアルキルチオアルキル−（５）トリフルオロメ
チル、 （６）所望により、４％、フッ素、トリフルオロメチル
、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコ
キシによって置換されたフェノキシメチル、 （７）所望により、塩素、フッ素、トリフルオロメチル
、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコ
キシによって置換されたフェニルチオメチル− （８１−ＣＩ（２−８ｐｌｎ−Ｒ２Ｏ＋ｎは０．１また
は２、Ｒ２Ｏは炭素数１〜５のアルキルを意味する）、
または、 （９１−ＣＩ−１２ＮＲａＲｓ （式中、Ｒ８および
Ｒ９は、水素または炭素数１〜１２のアルキルあるいは
に８およびに９は窒素原子と一緒になって、２〜７個の
炭素原子と、さらに、０．１または２個のへテロ原子か
らなる飽和または不飽和の複素環式アミン環を形成し、
たたし、該複素環式、アミン環は、環ｒ４＋４こ４〜８
個の原子を含み、該ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫
黄からなる群から選ばれ、該複素環式アミン環は、所望
により、炭素数１〜４のアルキル、＃素数２〜８のアル
キルチオメチルまたはアルコキシメチル、炭素数１〜４
のヒドロキシアルキルまたはフェニルで置換されていて
もよい）、 １（１８は、 （１）水素。 （２）塩素、ヨウ素または臭素、または、（３１−ＣＩ
−１２−５（０１，−Ｒ２ＯＣ式中、ｎおよびＲ２０は
前記と同じ、ただし、Ｒ１２がメチルの場合のみ、ＲＩ
Ｂは式−ＣＩ４２−５（０１ｎ−Ｒ２。 を意味する〕 を提供するものである。 前記の方法に従って、Ｒｔがメチルである弐Ｍのベンゾ
フランが製造される。この式ＸＩのベンゾフランは、ケ
リンおよびその種々の類似体を含む広範な種々の抗アテ
ローム性動脈硬化症物質の製造に有用であることが知ら
れている（米国特許第４２８４５６９号参照）。同様に
、Ｒ１が炭素数２〜４のアルキルである新規な弐Ｍのベ
ンゾフランか製造される。これらの中間体は、対応する
４゜９−ジメトキシフロクロモンについて米国特許第４
２８４５６．９号に記載されている方法により式■で示
される新規抗アテローム性動脈硬化症４．９−ジ（ｐ素
数２〜４）アルコキシフロクロモンを製造するにおいて
有用である。さらに、これらの式■で示される新知４，
９−ジ（炭素数２〜４）アルコキシフロクロモンのアテ
ローム性動脈硬化症の治療および予防における使用法は
米国特許第４２８４５６９号゛ おいて対応する４、９
−ジメトキシ化合物について記載されたと同じである。 従って、これらの新規な式■Ｉの化合物の製法および用
途については米国特許第４２８４５６９号における抗ア
テローム性動脈硬化症４．９−ジメトキシフロクロモン
の製造および用途の記載を取り入れることができ、参考
にすることができる。これらの新規な式■の化合物のう
ち、４，９−ジェトキシフロクロモンが好ましい。 不発明の方法は後記のチャートを参照することによりさ
らによく理解できる。これらのチャート中−Ｒｔ−Ｒａ
、Ｒ４、Ｒ１１−Ｒ１２およびＲｌＢは、前記と同じで
ある。Ｒ５は、 （ａｌ水素、 （ｂｌ伏素数１〜８のアルキル。 （ｃｌ炭素数２〜８のアルコキシメチル、ｆｄｉ伏素数
２〜８のアルキルチオアルキル、（ｅ）トリフルオロメ
チル、 （ｆｌフェノキシメチル、 （ｇ）フェニルチオメチル、 （Ｉｌｌフェノキシメチルまたはフェニルチオメチルで
一各々、所望により、１個の塩素、フッ素、トリフルオ
ロメチル、＃素数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３
のアルコキシによって置換されてい？でもよい− または。 Ｕ＋炭素数３〜１０のシクロアルキルを意味する。 式■における置換基Ｗについて、この置換基は、＝Ｃｌ
１− ＮＲａ Ｒ４またはα−Ｈ：β−Ｈのどちらかを
意味する。後者の場合は置換基Ｗが２つの水累原子でそ
の１つが環に対してα配位で結合し、他方が環に対して
β配位で結合することを示す。 各炭化水素基の炭素原子数は最大炭素原子数と最小炭素
原子数で示してあり、［炭素数１−ｊＪは炭素原子数ｉ
個からｊ個までの全てを含める意味で、例えば、炭素数
１〜３のアルキルにはメチル、エチル、プロピルおよび
イソプロピルが包含される。 チャートに関し、チャートＡは弐司で示される公知の化
合物である３−フラン酸をケリンおよびケリン類ｔ１体
の合成において有用な式Ｘｘ％ｎの高度に官能化された
中間体に変える方法を示す。 さらに、チャートＡに関し１式Ｗの化合物は。 まず、式ＸＸＩＩの化合物のジアニオンを製造すること
により１式ＸＸＴの化合物から製造される〔ナイト、デ
ィ・ダヴリュウら（Ｋｎｉｇｈｔ、 Ｄ、 Ｗ、 、
ｅｔ ａｌ、 。 Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 Ｐｅｒｋｉｎｓ、 ｌ
ｌ ２５ （１９８１））およびその参考文献参照〕。 このジアニオンは、低温度、例えば−７８℃でリチウム
・ジイソプロピルアミド２当量で式Ｗの化合物を処理す
ることによって生じさせる。この温度において、生じた
ジアニオンは数時間安定である。 ついで、ジアニオンをコハク酸無水物で処理して式ｘｘ
ｎの化合物に変える。 得られた式Ｗの化合物を、ついで、通常の方法によって
エステル化し、式ＸＸＩＩＩの化合物を得る。 例えば、エーテル性ジアゾアルカンを用いるか、大規模
な合成には、塩酸中のアルカノールが有用である。 式ＸＸＪ１１の化合物を、ついで、高温で、Ｎ、Ｎ−ジ
アルキルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて
式ＸＸＩＶの化合物に変える。好ましくは、Ｎ。 Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールは８０℃
以上の温度で使用する。例えば、１００℃２時間反ＦＣ
：、、させて式ＸＸＩＶの化合物を得る。 この反応は、高温度で比較的高収率で進行するが、式Ｘ
ＸＩＩＩの化合物を所望のホルムアミドと長期間、すな
わち、１週間まで反応させることによって、生成物の少
々複雑な混合物が得られる。この方法による式ＸＸＴＶ
の化合物の製造の最適条件は一痕跡量のｐ−）ルエンス
ルホン酸を使用して、正味のＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール中で式ＸＸｌ１１の反応体を攪
、拌することである。 あるいはまた、アルコキシド、例えば有機溶媒中のカリ
ウムトブトキシドを用いる塩基性触媒作用が採用される
。 ついで、式ＸＸ■の化合物がディークマン環化によって
一式ＸＸＩＶの化合物から製造される。好ましくは、環
化は堪括条件下で生じ、例えば、好ましくは、有機溶媒
中でカリウム
【−ブトキシドを用い、ついで、酸で反応
を停止Ｆさせる。適当な有機溶媒には、ベンゼンおよび
【−ブタノールが包含されるが、より好ましい溶媒はテ
トラヒドロフランである。 最後に、式ＸＸ■の化合物のアルキル化によってチャー
トＡの式ＸＸＶＩの化合物が製造される。アルキル化は
、式ＸＸ■の反応体を灰酸カリウム中、ア物 ルキルヨウ化で処理して定量的に行なうことがで△ きる。 チャートＢは、チャートＡの式ＸＸ■の化合物として製
造された式ｘｘｘｔの化合物をケリンおよびその類似体
両方の製造に有用であることが知られている式ＸＸＸｌ
１１の中間体に変える方法を示す。チャートＢの方法に
従 って一式ｘｘｘｒの化合物をパイ化 ヤービリガーシよって１式ＸＸｘＩｌの化合物に変える
。この酸化には、ｍ−クロロ過安息香酸が、有機溶媒中
室温で使用される。テトラヒドロフランまたはインプロ
パツールが、この酸化を行なう好ましい溶媒として挙げ
られる。 最後に、式ＸＸＸＩＩの化合物は、エステル基のメチル
ケトンへの変換によって１式ＸＸＸＩＩＩの化合物に変
換される。この目的のために、第３級アミンの存在下、
グリニヤ試薬が、キツカワ、アイら〔Ｋｉｋｋａｗａ、
１． 、 ａｎｄ Ｙｏｒｉｆｕｊｉ、 Ｔ、 、
５ｙｎｔｂｅｓｉｓ。 ８８７ Ｔ１９８］１ ）の方法に従って使用される。 チャートＣは、チャートＨの式ＸＸＸｌ１１の化合物と
して製造された式ＸＩ−Ｉ の化合物を、ケリンまた
はその類似体に変換させる方法の概要を示す。 チャー）Ｃの方法は、例えば、米国特許第４２８４５６
９号に開示されており、該特許のチャートＡ−Ｄは、弐
ＸＩ、■ の出発物質からの式ＸＬＨおよび式ＸＬＩ！
Ｉ の種々の化合物の合成を記、載している。 従って、不明細書中のチャートは、不発明の新規方法お
よび化合物の調製および用途を記載するものである。 実施例 つぎに実施例を挙けて不発明をさらに詳しく説明する。 実施例１ ３−カルボキシ−γ−オキ゛７−２−フランブタン酸（
式ＸＸＩＩ ｌ チャートＡを参照。 ジイソプロピルアミン２０２ｇを一機械Ｍ［拌機、滴下
ｐ斗および窒素入口を備えた、炎で乾燥した三ロフラス
コに加える。このアミンにテトラヒドロフラン＋ＴＨＦ
１６００ｍ１を加える。ついで、この溶液を一７８℃に
冷却し、２０分を要して、ｎ−ブチルリチウム１２Ｅｌ
（１，６モル、ヘキサン中）を加える。ｎ−ブチルリチ
ウムの添加を完了したのち、反応混合液を２５時ｌｖ１
ｍ、拌し、その却後の１時間、反応溶器をドライアイス
浴に２５係だけ浸す。この時点で、リチウムジイソプロ
ピルアミン（Ｌ Ｄ Ｈ）が溶液から分離する。ＴＨＥ
２１を加え、均一な溶液とする。反応溶液をドライアイ
ス浴に完全に浸し、ＴＨＦ６００＋７中。 式ＸＸＩ Ｑ） ３−フラン酸１００！を３０分曲を要
して加える。３−フラン酸の添加を完了したのち、反応
混合液をさらに２時間攬・拌する。こめ時点で、Ｔｌｌ
Ｆ ８００ ｍｅ中、コハク酸無水物１００ｇを滴下
ｐ斗から速かに加える。固形物が、直ちに溶液から分離
し始める。反応混合液を室温に暖めたのち、２Ｎ塩酸３
Ｊで急冷する。全反応混合液を、小型の分液炉斗に注ぐ
。有機層を分離させ、水層をトリクロロメタン３１で逆
抽出する。有機抽出液を乾燥しｔＭｇｓＯａ）、溶媒を
真空下で除去して灰白色の固体を得、それをエーテルで
洗浄ののち。 精製された白色の表記化合物１２０ｇを得る。融、Ｒ１
８１〜２００″Ｃ，ＩＲ吸収（０）ｌ １：３１４０
．３】２０．２７４０．２６４０．１７４０．１７０５
．１６３０．１６１５．１５７０．１３３０．１２７０
−１２１５．１１６５−８９０および７７５゜ ［１−
ＮＭＲ吸収（δ、 ＣＤＣ１５）ニア７３．７０５．
３．３８および２７１ｏマススペクトルのピータ：２１
Ｌ１９４．１７６−１６７．１５０．１４９．１４０．
１３９．９５−５５および３９゜ 実施例２ ３−カルボキシ−γ−オキソー２−フランブタン酸ビス
（メチルエステル）（式■ＩＩＩ：ｉｌｌはメチル） チャートＡを参照。 実施例１の式Ｗの生成物１７０ ”Ｉｇをトリクロロメ
タン１０胃／中に懸濁させ、過剰のジアゾメタンで処理
する。ＴＬＣ（５係Ｅ ｔ ＯＡｃ ／Ｃ１−１（Ｊ
８ ）が、ビスメチルエステルへ完全に変換したことを
示したら、トリクロロメタンを真空中で除去して粗生成
物２１１■を得、それをクロマトグラフィーに付して（
Ｍｅｒｃｋ Ｂ、 ５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣ／ａ）。 無色油状物の精製した表記生成物２１１ｑを得る。 シリカゲルＴＬＣのＲｆ （トリクロロメタン中５％６
１；酸エチル）：０．３９゜ＩＲ吸収ＣＣｊｎ）＝３０
５０．１７３５．１６９５．１５９０．１４８０− １
４４１ １４００．１３６０．１３０５．１２８０およ
び１１６０゜ Ｈ−ＮＭＲ吸収（δ。 ＣＤＣＪａ ｌ ： ７．５．６８３．３．９０−３
．７１． ３゜３０および２７５゜マススペクトルのピ
ーク：２４０．２０８．１８１．１７６−１５３，１４
９゜１２３．９５＝５５および３８゜ 実施例３ β−〔（ジメチルアミノ］メチレン〕−３−メトキシカ
ルボニル−γ−オキソー２−フランブタンｔｌｌｌ：”
ス（メｆｋＺステｋ）（式ＸＸＩＶ：Ｒ８、Ｒ４および
Ｒ１＋は全てメチル） チャートＡを参照。 実施例２の式ＸＸｌ１１の生成物５００ ｌ１１７およ
びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２
３０〜を正確に１００℃で１時間力ロ熱する。ついで。 反応混合液を室温に冷却し、過剰のアセタールおよびメ
タノールを真空下で除去する。得られた褐色の油をクロ
マトグラフィーに付して（＃酸エチル中５％メタノール
で溶出）、黄色の油状の表記生成物２８０ ｍＱを得る
。 シリカゲル′丁Ｌ ＣのＲｆ（酢酸エチル中５％メタノ
ール）： Ｑ、４ｏ １．Ｒ吸収（ｃｔｎ ｌ：３１
２０−２９５０．１７２５．１６４０．１５６０．１４
３０．１４０５．１３９０．１３２０および１］５Ｑ６
ＮＭＲ吸収（δ、ＣＤＣｌ！ａ ）： ７．４５．６９
５＝ ６．７ ：ｌ ３．８２．３６８および３．０？
。マススペクトルのピーク＝２９５．２６３．２６４．
２３７．２３６．２］８．１８２．１５３．１４２およ
び１３９゜ 実施例４ ６−ホルミル−４，７−シヒドロキシー５−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル（式ＸＸＶ ： Ｒ＋ １
はメチル） チャートＡを参照。 Ａ（製造例１） 窒素雰囲気下、金属カリウム５０ｎｌ＆ （１，２８ミ
リモル）を攪拌しながら、
を停止Ｆさせる。適当な有機溶媒には、ベンゼンおよび
【−ブタノールが包含されるが、より好ましい溶媒はテ
トラヒドロフランである。 最後に、式ＸＸ■の化合物のアルキル化によってチャー
トＡの式ＸＸＶＩの化合物が製造される。アルキル化は
、式ＸＸ■の反応体を灰酸カリウム中、ア物 ルキルヨウ化で処理して定量的に行なうことがで△ きる。 チャートＢは、チャートＡの式ＸＸ■の化合物として製
造された式ｘｘｘｔの化合物をケリンおよびその類似体
両方の製造に有用であることが知られている式ＸＸＸｌ
１１の中間体に変える方法を示す。チャートＢの方法に
従 って一式ｘｘｘｒの化合物をパイ化 ヤービリガーシよって１式ＸＸｘＩｌの化合物に変える
。この酸化には、ｍ−クロロ過安息香酸が、有機溶媒中
室温で使用される。テトラヒドロフランまたはインプロ
パツールが、この酸化を行なう好ましい溶媒として挙げ
られる。 最後に、式ＸＸＸＩＩの化合物は、エステル基のメチル
ケトンへの変換によって１式ＸＸＸＩＩＩの化合物に変
換される。この目的のために、第３級アミンの存在下、
グリニヤ試薬が、キツカワ、アイら〔Ｋｉｋｋａｗａ、
１． 、 ａｎｄ Ｙｏｒｉｆｕｊｉ、 Ｔ、 、
５ｙｎｔｂｅｓｉｓ。 ８８７ Ｔ１９８］１ ）の方法に従って使用される。 チャートＣは、チャートＨの式ＸＸＸｌ１１の化合物と
して製造された式ＸＩ−Ｉ の化合物を、ケリンまた
はその類似体に変換させる方法の概要を示す。 チャー）Ｃの方法は、例えば、米国特許第４２８４５６
９号に開示されており、該特許のチャートＡ−Ｄは、弐
ＸＩ、■ の出発物質からの式ＸＬＨおよび式ＸＬＩ！
Ｉ の種々の化合物の合成を記、載している。 従って、不明細書中のチャートは、不発明の新規方法お
よび化合物の調製および用途を記載するものである。 実施例 つぎに実施例を挙けて不発明をさらに詳しく説明する。 実施例１ ３−カルボキシ−γ−オキ゛７−２−フランブタン酸（
式ＸＸＩＩ ｌ チャートＡを参照。 ジイソプロピルアミン２０２ｇを一機械Ｍ［拌機、滴下
ｐ斗および窒素入口を備えた、炎で乾燥した三ロフラス
コに加える。このアミンにテトラヒドロフラン＋ＴＨＦ
１６００ｍ１を加える。ついで、この溶液を一７８℃に
冷却し、２０分を要して、ｎ−ブチルリチウム１２Ｅｌ
（１，６モル、ヘキサン中）を加える。ｎ−ブチルリチ
ウムの添加を完了したのち、反応混合液を２５時ｌｖ１
ｍ、拌し、その却後の１時間、反応溶器をドライアイス
浴に２５係だけ浸す。この時点で、リチウムジイソプロ
ピルアミン（Ｌ Ｄ Ｈ）が溶液から分離する。ＴＨＥ
２１を加え、均一な溶液とする。反応溶液をドライアイ
ス浴に完全に浸し、ＴＨＦ６００＋７中。 式ＸＸＩ Ｑ） ３−フラン酸１００！を３０分曲を要
して加える。３−フラン酸の添加を完了したのち、反応
混合液をさらに２時間攬・拌する。こめ時点で、Ｔｌｌ
Ｆ ８００ ｍｅ中、コハク酸無水物１００ｇを滴下
ｐ斗から速かに加える。固形物が、直ちに溶液から分離
し始める。反応混合液を室温に暖めたのち、２Ｎ塩酸３
Ｊで急冷する。全反応混合液を、小型の分液炉斗に注ぐ
。有機層を分離させ、水層をトリクロロメタン３１で逆
抽出する。有機抽出液を乾燥しｔＭｇｓＯａ）、溶媒を
真空下で除去して灰白色の固体を得、それをエーテルで
洗浄ののち。 精製された白色の表記化合物１２０ｇを得る。融、Ｒ１
８１〜２００″Ｃ，ＩＲ吸収（０）ｌ １：３１４０
．３】２０．２７４０．２６４０．１７４０．１７０５
．１６３０．１６１５．１５７０．１３３０．１２７０
−１２１５．１１６５−８９０および７７５゜ ［１−
ＮＭＲ吸収（δ、 ＣＤＣ１５）ニア７３．７０５．
３．３８および２７１ｏマススペクトルのピータ：２１
Ｌ１９４．１７６−１６７．１５０．１４９．１４０．
１３９．９５−５５および３９゜ 実施例２ ３−カルボキシ−γ−オキソー２−フランブタン酸ビス
（メチルエステル）（式■ＩＩＩ：ｉｌｌはメチル） チャートＡを参照。 実施例１の式Ｗの生成物１７０ ”Ｉｇをトリクロロメ
タン１０胃／中に懸濁させ、過剰のジアゾメタンで処理
する。ＴＬＣ（５係Ｅ ｔ ＯＡｃ ／Ｃ１−１（Ｊ
８ ）が、ビスメチルエステルへ完全に変換したことを
示したら、トリクロロメタンを真空中で除去して粗生成
物２１１■を得、それをクロマトグラフィーに付して（
Ｍｅｒｃｋ Ｂ、 ５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣ／ａ）。 無色油状物の精製した表記生成物２１１ｑを得る。 シリカゲルＴＬＣのＲｆ （トリクロロメタン中５％６
１；酸エチル）：０．３９゜ＩＲ吸収ＣＣｊｎ）＝３０
５０．１７３５．１６９５．１５９０．１４８０− １
４４１ １４００．１３６０．１３０５．１２８０およ
び１１６０゜ Ｈ−ＮＭＲ吸収（δ。 ＣＤＣＪａ ｌ ： ７．５．６８３．３．９０−３
．７１． ３゜３０および２７５゜マススペクトルのピ
ーク：２４０．２０８．１８１．１７６−１５３，１４
９゜１２３．９５＝５５および３８゜ 実施例３ β−〔（ジメチルアミノ］メチレン〕−３−メトキシカ
ルボニル−γ−オキソー２−フランブタンｔｌｌｌ：”
ス（メｆｋＺステｋ）（式ＸＸＩＶ：Ｒ８、Ｒ４および
Ｒ１＋は全てメチル） チャートＡを参照。 実施例２の式ＸＸｌ１１の生成物５００ ｌ１１７およ
びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２
３０〜を正確に１００℃で１時間力ロ熱する。ついで。 反応混合液を室温に冷却し、過剰のアセタールおよびメ
タノールを真空下で除去する。得られた褐色の油をクロ
マトグラフィーに付して（＃酸エチル中５％メタノール
で溶出）、黄色の油状の表記生成物２８０ ｍＱを得る
。 シリカゲル′丁Ｌ ＣのＲｆ（酢酸エチル中５％メタノ
ール）： Ｑ、４ｏ １．Ｒ吸収（ｃｔｎ ｌ：３１
２０−２９５０．１７２５．１６４０．１５６０．１４
３０．１４０５．１３９０．１３２０および１］５Ｑ６
ＮＭＲ吸収（δ、ＣＤＣｌ！ａ ）： ７．４５．６９
５＝ ６．７ ：ｌ ３．８２．３６８および３．０？
。マススペクトルのピーク＝２９５．２６３．２６４．
２３７．２３６．２］８．１８２．１５３．１４２およ
び１３９゜ 実施例４ ６−ホルミル−４，７−シヒドロキシー５−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル（式ＸＸＶ ： Ｒ＋ １
はメチル） チャートＡを参照。 Ａ（製造例１） 窒素雰囲気下、金属カリウム５０ｎｌ＆ （１，２８ミ
リモル）を攪拌しながら、
【−ブタノール５ ｍｔに加
える。金属カリウムが溶解したのち、【−ブタノール５
ｍｌ中、式ｘｘｉｖの化合物１９０■を室温で加える
。ジエステル数滴を溶液に滴下すると、深紅色か現われ
る。この色は、時間の経過とともに、ゆっくりと黄色に
退色する。実施例３の式ＸＸＩＶの生成物の添加を完了
したのち、さらに、反応混合液を１時間攪拌し一ついで
ボで希釈する。反応混合液を２Ｎ塩酸で酸性にし一ンエ
チルエーテル。 ついでトリクロロメタンで抽出する。有機抽出液を合し
、乾燥し［Ｍｇ５０４）−溶媒を真空下で除去して褐色
固体を得、それをクロマトグラフィーに伺して、表記生
成物４０ ｍｌを得る。 シリカゲルＴ Ｌ ＣのＲｆ（５％ＥｔＯＡｃ／Ｃｔｌ
Ｃ／ａ］：０．５０゜ＩＲ吸収ＣＣ〃ｌ ｌ：３５００
．２６００＝１６７０、１６４０− １５８０− １４
３０．１３６０．１３００および】２５０゜ＮＭＲ吸収
（δ、 ＣＩ）ＣＪａ １ ： １０．５．７．８１．
７．０および４００マススペクトルのピーク＝２３６．
２０５．２０４＝ ２０：Ｌ １７６．１４９．１
４８．１４７．１１９および６３゜ Ｂ（製造例２） カリウム
える。金属カリウムが溶解したのち、【−ブタノール５
ｍｌ中、式ｘｘｉｖの化合物１９０■を室温で加える
。ジエステル数滴を溶液に滴下すると、深紅色か現われ
る。この色は、時間の経過とともに、ゆっくりと黄色に
退色する。実施例３の式ＸＸＩＶの生成物の添加を完了
したのち、さらに、反応混合液を１時間攪拌し一ついで
ボで希釈する。反応混合液を２Ｎ塩酸で酸性にし一ンエ
チルエーテル。 ついでトリクロロメタンで抽出する。有機抽出液を合し
、乾燥し［Ｍｇ５０４）−溶媒を真空下で除去して褐色
固体を得、それをクロマトグラフィーに伺して、表記生
成物４０ ｍｌを得る。 シリカゲルＴ Ｌ ＣのＲｆ（５％ＥｔＯＡｃ／Ｃｔｌ
Ｃ／ａ］：０．５０゜ＩＲ吸収ＣＣ〃ｌ ｌ：３５００
．２６００＝１６７０、１６４０− １５８０− １４
３０．１３６０．１３００および】２５０゜ＮＭＲ吸収
（δ、 ＣＩ）ＣＪａ １ ： １０．５．７．８１．
７．０および４００マススペクトルのピーク＝２３６．
２０５．２０４＝ ２０：Ｌ １７６．１４９．１
４８．１４７．１１９および６３゜ Ｂ（製造例２） カリウム
【−ブトキシド３１９ｇを窒素雰囲気下、乾燥
゛ｌ″ＩＩ Ｆ ２０ ｙｎｔに加える。この混合物を
一７８℃に冷却し、ＴＨｌ・１５ｓ＋Ｉ！中、式ＸＸＩ
Ｖの出発物質４２ Ｑ ＨＦ２を０．２３ｍｔ／分の速
度にてシリンジポンプで加える。深紅色が現われる。添
加完了後、反応混合液をさらに３０分間攪拌（７、つい
で反応を２Ｎ塩酸の添加によって一７８℃で停」トさせ
る。 ついで、反応混合液を室温に暖め、分液炉斗に注く。２
Ｎ塩酸５０ｍ／を加え、反応混合液を酢酸エチルで抽出
するＩ ３ Ｘ ７５ ｍｌ ）。ついで、水層をトリ
クロロメタンで抽出する。有機抽出液を合し、乾燥しく
Ｍｇ５Ｏ４）−溶媒を真空下で除去して褐色の固体３４
０ ｍｙを得る。この固体をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーに付し、トリクロロメタン中５％酢酸エチルで
浴出して、表記生成物２００〜を得る。 実施例５ ６−ホルミル−４，７−シメトキシー５−ベンゾフラン
カルボン酸メチルエステル（式ＸＸＶＩ ： Ｒ１およ
びＲ１＋はメチル］ チャートＡを参照。 ６−ホルミル−４，７−シヒドロキシー５−一ベンゾフ
ランカルポン酸メチルエステル４．７０＆（実施例４）
をアセトンＬｏｏｍ／に加え、ついで−ヨウ化メチル５
６５ｇおよび炭酸カリウム５．（ｌを加える。得られた
混合物を２４時間加熱還流する。 反応混合液を室温に冷却し、トリクロロメタン１００ａ
ｔを加える。水２００ ｍｌを加える。有機層を分離し
、水層をトリクロロメタンで逆抽出する（２Ｘ ７５
ｍｌ ｌ。有機層を合し、乾燥しｃＭｇＳＯ４）。 溶媒を真空下で除去して黄色の油を得る。シリカゲル１
００＆士でクロマトグラフィーに付し、トリクロロメタ
ン中５％の酢酸エチルで溶出し、淡黄色油状の表記化合
物５．６９を得る。これは放置によりゆっくりと結晶化
する。メタノールがら再結晶させて精製生成物を得る。 融点８９．９〜９０゜８℃。 シリカゲルＴ １．、 ＣのＲｆ （５％ＥｔＯＡｃ
／ＣＨＣ１ａ）：０．４４．ＩＲ吸収＜ｃｒｙ １：
１７３０．１６Ｂ（Ｌ １６００．１４７０− １４
４０．１３９ｏ、１３４０−’１３０５．１２９０−
１０６０．９８０および９３０゜ＮＭＲ吸収（δ、
ＣＤＣｌ！ａ ）：１０４．７，８１６．９７．４３８
および３．９８゜マススペクトルのピーク＝２６４．２
４９．２３Ｌ２３３．２２１．２０５．２０３．１８９
および１４７゜ 実施例６ ローヒドロキシー４，７−シメトキシー５−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル（式ｘｘｘ＋ｌ ： Ｒｌ
およびＲｌｔはメチル） チャートＢを参照。 Ａ（方法１） インプロパツール８． Ｏｍｅ 中、６−ホルミル−４
゜チルエステル１０４．（ｌＩ＆（実施例５）を室温で
８５％ｍ−り０口過安息香酸（ＭＣＰ ＢＡ）１８８〜
で処理し、−夜攪拌する。溶媒をロータリー・エバポレ
ータで除去し、残渣を１０％炭酸す） ＩＪウム水溶液
１０ｓ＋ｔおよびジエチルエーテル１０ｇ／にとる。３
０分間攪拌後１層を分離させ、水層をさらにジエチルエ
ーテルで抽出する（ＩＸ２０Ｉｌｔ）。エーテル抽出液
を合し乾燥する【Ｍｇ５Ｏｒ】。 残渣を、シリカゲル２０ｇ上でクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン異性体（５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ １１中
２０％酢酸エチルで溶出して表記生成物の白色固体６３
２〜を得る。融点８２〜８４℃（収率６３％）。 １３（方法ｎ） 溶媒としてＴＨＦを代りに用い、出発物質１０１５■お
よびＭ ＣＰ Ｂ Ａ １３４ ｍ（Ｈ，、用イテ前記
）反応をくり返して精製生成体３０．０ ＩＱを得る。 融点８２〜８４℃。 実施例７ １− （６−ヒドロキシ−４，７−シメトキシー５−ベ
ンゾフラニル１エタノン（式ＸＸＸＩＩＩ ： Ｋｌ
ハメチル） Ａ、 １００ｇｔの三ロフラスコをオーブンで乾燥し、
窒素雰囲気下で冷却する。ベンゼン１（Ｊｅｔをフラス
コに入れ、ついで、ジエチルエーテル中、２、９ Ｍメ
チルマグネシウム臭化￥’ｔ）＋ ２． Ｏｍｌを入れ
る。 この溶液に乾燥トリエチルアミン２．４５ ｍｌを加え
、得られた混合液を８〜１０℃に冷却する。ついで、乾
燥ベンゼン１５＋ｍ！中、６−ヒドロキシ−４ｊ−ジメ
トキシ−５−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル２
５０ｇ（実施例６）を１５分間を要してこの冷反応混合
液に滴下する。得られた混合液は黄色である。水浴、を
はすし、室温で６５時間攪拌を続ける。 １３・ 前記の反応混合液を氷で冷却し、飽和塩化アン
モニウム１０ａ＋ｔを添加して反応を停止させる。 つぎにジエチルエーテル４０ｍ１を、２ＮＩＩＣＩ！（
３０ｖｒｌ ）と共に加える。層を分離し、エーテル層
を乾燥しζＭｇＳＯ４）、油状に濃縮する。この粗混合
物を２時曲５％水酸化カリウム水溶液１０ｒａｌと共に
加熱する。ついで、混合液を注意深く酸性にしく ６
Ｎ ＩＩＣり、酢酸エチルで抽出する（３×２５ゴ）、
、有機抽出物を合し、飽和重炭酸す） ＩＪウムで洗浄
しく２Ｘ２０＊Ｉり−乾燥する＋ Ｍｇ ５０４ ）。 溶媒を蒸発させて黄色の固体０．１３ｇを得、シリカゲ
ル上でクロマトグラフィーに付し、スケリソルブ（５ｋ
ｅｌｌｙｓｏｌｖｅ ） Ｂ ＳＳＢ 中２０％酢酸エ
チルで溶出して、表記の生成物０．１２Ｅｌを得る。 これをヘキサン−酢酸エチル＋１０：１１から再結晶さ
せて精製した明黄色の表記の固体生成物８５ ｍｇを得
る。 実施例７の生成物は、米国特許第４２８４５６９号の実
施例１の生成物と同一であり、従って、ケリンおよびそ
の＠似体の製造に有用である。例えば、米国特許第４２
８４５６９号の実施例２〜２１参照。 実施例８ ７−メチルチオメチル−４，９−ジェトキシフロクロモ
ン（式ｘｌ−［１：Ｒ１はエチル、Ｒ１２はメチルチオ
メチルおよびＩｓはメチル） チャートＣを参照。 Ａ、６−ホルミル−４，７−ジヒドロキシ−５−ベンゾ
フランカルボン酸メチルエステル４．’１Ｏｆ（実施例
４１をアセトン１００耐に加え、ついで、ヨウ化エチル
５．８０ｇおよび伏酸カリウム５８０ｇを加える。得ら
れた混合液を２４時間加熱還流する。反応混合液を室温
に冷却し、トリクロロメタン１００ＩＩｔを加える。水
２００１１ｔを加える。有機層を分離し、水層をトリク
ロロメタンで逆抽出する（２Ｘ７５ｍ／）。有機層を合
し、乾燥Ｌ ＋Ｍｇ５Ｏ４）、溶媒を真空下で除去して
残渣を得る。シリカゲル１００ｇ上でクロマトグラフィ
ーに何し、トリクロロメタン中５％酢酸エチルで溶出し
、生成物を得る。 Ｂ、インプロパツール８０耐中、前記Ａで得られ１こ６
−ホルミル−４，７−ジェトキシ−５−ペンで処理し、
−夜攪拌する。溶媒をロータリー・エバポレータで除去
し、残渣を１０％炭酸す） ＩＪウム水溶液１０Ｍｔお
よびジエチルエーテル１０ｓ＋Ｉ！に取る。３０分間の
攪拌後、層を分離し、水層をさらにジエチルエーテル＋
ｌＸ２０＋／）で抽出する。 エーテル抽出液を合し、乾燥するｒＭｇｓＯ４１゜残渣
をシリカゲル２Ｏｆ上でクロマトグラフィーにイ；１し
、ヘキサン異性体Ｃ５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ Ｂ）中２
０％酢酸エチルで溶出して生成物を得る。 Ｃ１１００Ｉｅの三ロフラスコをオーブンで乾燥し、窒
素９囲気下で冷却する。ベンゼン１０耐をフラスコに入
れ、ついでジエチルエーテル中、２゜９Ｍヨウ化メチル
マグネシウム２． Ｏｙｅｔを入れる。 この溶液に乾燥トリエチルアミン２．４５ ｍｌを加え
。 得られた混合液を８〜１０℃に冷却する。ついで、乾燥
パフ４フ１５ ドロキシ−４．７−シメトキシー５−ベンゾフランカル
ボン酸メチルエステル２５０ｇの溶液を１５分間を要し
てこの冷反応混合液に滴下する。水浴をはずし、室温で
６５時間攪拌を続ける。 Ｄ．＾ｔｌ Ｍｅ． Ｃの反応混合液を水中で冷却し、
飽和塩化アンモニウム１０ｊ＋ｔを添加して反応を停止
させる。つぎに、２ Ｎ ｌ−１ｃ１３ ０ ｍｌと共
にジエチルエーテル４０＊ｔを加える。層を分離し、エ
ーテル層を乾燥しくＭｇＳＯ４’ｌ−油状に濃縮する。 この粗混合物を、５％水酸化カリウム水溶液１０禦ｌと
共に２時間加熱する。ついで、混合液を注意深く酸性に
しく６ＮＨＣ１！ １，酢酸エチルで抽出する（３Ｘ２
５ｍｌり。有機抽出液を合し、飽和重炭酸ナトリウムで
洗浄し＋２×２０＋＋？１，乾燥する（ＭｇＳＯ４ １
。溶媒を蒸発させて残渣を得、シリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、スケリソルブ（Ｓｋｅｌ １ｙｓｏｌｖ
ｅ ）１１中２０％酢酸エチルテ溶出シて生成物を得る
。 Ｅ・ 水素化す） ＩＪウム（油中５０％懸濁、２０１
ｇ）およびテトラヒドロフラン２０ｍ１Ｃ７１素化アル
ミニウムリチウムで新たに蒸留）を窒素雰ｕｈ気下で合
してスラリーを形成させ，これに前記りの生成物５６ｇ
、２−（メチルチオ）酢酸エチル２６４ｇおよび乾燥テ
トラヒドロフラン５０ｍ１の混合液を滴下する。滴下完
了後（１５時間）、反応混合液を１５分間蒸気浴上で加
熱し、室温に冷却する。氷水３００肩／を注意深く加え
て過剰の水素化ナトリウムを分解する。ジエチルエーテ
ル６００肩ｔで洗浄して水層を得、それをメタノール１
００耐および濃ｍ酸７ ５ ｍｌで希釈する。ついで、
この混合液を４５分間還流し、室温まで冷却する。 塩化メチレン６ ０ ０ ｍｌで抽出し、有機抽出液を
乾燥し、減圧下で濃縮して精製した表記の生成物を得る
。 構造式一覧表 ＯＲ２ １１ ＣＨａ ＯＲ＋ｏＯ ０ＯＩＩ ＯＲ＋ に８ ０ＣＩ−１ｇＲ４０
Ｃｔｌａ Ｈ ＯＲ１ Ｒ１ Ｒ１ ＸＪＶ チャートＡ（つつき） １１ ↓ Ｒ１ チャートＢ ＲＩ Ｒ１ チャードＣ ＯＲ＋ Ｘ ｌ＝ ■ Ｌｕｌｌ
゛ｌ″ＩＩ Ｆ ２０ ｙｎｔに加える。この混合物を
一７８℃に冷却し、ＴＨｌ・１５ｓ＋Ｉ！中、式ＸＸＩ
Ｖの出発物質４２ Ｑ ＨＦ２を０．２３ｍｔ／分の速
度にてシリンジポンプで加える。深紅色が現われる。添
加完了後、反応混合液をさらに３０分間攪拌（７、つい
で反応を２Ｎ塩酸の添加によって一７８℃で停」トさせ
る。 ついで、反応混合液を室温に暖め、分液炉斗に注く。２
Ｎ塩酸５０ｍ／を加え、反応混合液を酢酸エチルで抽出
するＩ ３ Ｘ ７５ ｍｌ ）。ついで、水層をトリ
クロロメタンで抽出する。有機抽出液を合し、乾燥しく
Ｍｇ５Ｏ４）−溶媒を真空下で除去して褐色の固体３４
０ ｍｙを得る。この固体をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーに付し、トリクロロメタン中５％酢酸エチルで
浴出して、表記生成物２００〜を得る。 実施例５ ６−ホルミル−４，７−シメトキシー５−ベンゾフラン
カルボン酸メチルエステル（式ＸＸＶＩ ： Ｒ１およ
びＲ１＋はメチル］ チャートＡを参照。 ６−ホルミル−４，７−シヒドロキシー５−一ベンゾフ
ランカルポン酸メチルエステル４．７０＆（実施例４）
をアセトンＬｏｏｍ／に加え、ついで−ヨウ化メチル５
６５ｇおよび炭酸カリウム５．（ｌを加える。得られた
混合物を２４時間加熱還流する。 反応混合液を室温に冷却し、トリクロロメタン１００ａ
ｔを加える。水２００ ｍｌを加える。有機層を分離し
、水層をトリクロロメタンで逆抽出する（２Ｘ ７５
ｍｌ ｌ。有機層を合し、乾燥しｃＭｇＳＯ４）。 溶媒を真空下で除去して黄色の油を得る。シリカゲル１
００＆士でクロマトグラフィーに付し、トリクロロメタ
ン中５％の酢酸エチルで溶出し、淡黄色油状の表記化合
物５．６９を得る。これは放置によりゆっくりと結晶化
する。メタノールがら再結晶させて精製生成物を得る。 融点８９．９〜９０゜８℃。 シリカゲルＴ １．、 ＣのＲｆ （５％ＥｔＯＡｃ
／ＣＨＣ１ａ）：０．４４．ＩＲ吸収＜ｃｒｙ １：
１７３０．１６Ｂ（Ｌ １６００．１４７０− １４
４０．１３９ｏ、１３４０−’１３０５．１２９０−
１０６０．９８０および９３０゜ＮＭＲ吸収（δ、
ＣＤＣｌ！ａ ）：１０４．７，８１６．９７．４３８
および３．９８゜マススペクトルのピーク＝２６４．２
４９．２３Ｌ２３３．２２１．２０５．２０３．１８９
および１４７゜ 実施例６ ローヒドロキシー４，７−シメトキシー５−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル（式ｘｘｘ＋ｌ ： Ｒｌ
およびＲｌｔはメチル） チャートＢを参照。 Ａ（方法１） インプロパツール８． Ｏｍｅ 中、６−ホルミル−４
゜チルエステル１０４．（ｌＩ＆（実施例５）を室温で
８５％ｍ−り０口過安息香酸（ＭＣＰ ＢＡ）１８８〜
で処理し、−夜攪拌する。溶媒をロータリー・エバポレ
ータで除去し、残渣を１０％炭酸す） ＩＪウム水溶液
１０ｓ＋ｔおよびジエチルエーテル１０ｇ／にとる。３
０分間攪拌後１層を分離させ、水層をさらにジエチルエ
ーテルで抽出する（ＩＸ２０Ｉｌｔ）。エーテル抽出液
を合し乾燥する【Ｍｇ５Ｏｒ】。 残渣を、シリカゲル２０ｇ上でクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン異性体（５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ １１中
２０％酢酸エチルで溶出して表記生成物の白色固体６３
２〜を得る。融点８２〜８４℃（収率６３％）。 １３（方法ｎ） 溶媒としてＴＨＦを代りに用い、出発物質１０１５■お
よびＭ ＣＰ Ｂ Ａ １３４ ｍ（Ｈ，、用イテ前記
）反応をくり返して精製生成体３０．０ ＩＱを得る。 融点８２〜８４℃。 実施例７ １− （６−ヒドロキシ−４，７−シメトキシー５−ベ
ンゾフラニル１エタノン（式ＸＸＸＩＩＩ ： Ｋｌ
ハメチル） Ａ、 １００ｇｔの三ロフラスコをオーブンで乾燥し、
窒素雰囲気下で冷却する。ベンゼン１（Ｊｅｔをフラス
コに入れ、ついで、ジエチルエーテル中、２、９ Ｍメ
チルマグネシウム臭化￥’ｔ）＋ ２． Ｏｍｌを入れ
る。 この溶液に乾燥トリエチルアミン２．４５ ｍｌを加え
、得られた混合液を８〜１０℃に冷却する。ついで、乾
燥ベンゼン１５＋ｍ！中、６−ヒドロキシ−４ｊ−ジメ
トキシ−５−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル２
５０ｇ（実施例６）を１５分間を要してこの冷反応混合
液に滴下する。得られた混合液は黄色である。水浴、を
はすし、室温で６５時間攪拌を続ける。 １３・ 前記の反応混合液を氷で冷却し、飽和塩化アン
モニウム１０ａ＋ｔを添加して反応を停止させる。 つぎにジエチルエーテル４０ｍ１を、２ＮＩＩＣＩ！（
３０ｖｒｌ ）と共に加える。層を分離し、エーテル層
を乾燥しζＭｇＳＯ４）、油状に濃縮する。この粗混合
物を２時曲５％水酸化カリウム水溶液１０ｒａｌと共に
加熱する。ついで、混合液を注意深く酸性にしく ６
Ｎ ＩＩＣり、酢酸エチルで抽出する（３×２５ゴ）、
、有機抽出物を合し、飽和重炭酸す） ＩＪウムで洗浄
しく２Ｘ２０＊Ｉり−乾燥する＋ Ｍｇ ５０４ ）。 溶媒を蒸発させて黄色の固体０．１３ｇを得、シリカゲ
ル上でクロマトグラフィーに付し、スケリソルブ（５ｋ
ｅｌｌｙｓｏｌｖｅ ） Ｂ ＳＳＢ 中２０％酢酸エ
チルで溶出して、表記の生成物０．１２Ｅｌを得る。 これをヘキサン−酢酸エチル＋１０：１１から再結晶さ
せて精製した明黄色の表記の固体生成物８５ ｍｇを得
る。 実施例７の生成物は、米国特許第４２８４５６９号の実
施例１の生成物と同一であり、従って、ケリンおよびそ
の＠似体の製造に有用である。例えば、米国特許第４２
８４５６９号の実施例２〜２１参照。 実施例８ ７−メチルチオメチル−４，９−ジェトキシフロクロモ
ン（式ｘｌ−［１：Ｒ１はエチル、Ｒ１２はメチルチオ
メチルおよびＩｓはメチル） チャートＣを参照。 Ａ、６−ホルミル−４，７−ジヒドロキシ−５−ベンゾ
フランカルボン酸メチルエステル４．’１Ｏｆ（実施例
４１をアセトン１００耐に加え、ついで、ヨウ化エチル
５．８０ｇおよび伏酸カリウム５８０ｇを加える。得ら
れた混合液を２４時間加熱還流する。反応混合液を室温
に冷却し、トリクロロメタン１００ＩＩｔを加える。水
２００１１ｔを加える。有機層を分離し、水層をトリク
ロロメタンで逆抽出する（２Ｘ７５ｍ／）。有機層を合
し、乾燥Ｌ ＋Ｍｇ５Ｏ４）、溶媒を真空下で除去して
残渣を得る。シリカゲル１００ｇ上でクロマトグラフィ
ーに何し、トリクロロメタン中５％酢酸エチルで溶出し
、生成物を得る。 Ｂ、インプロパツール８０耐中、前記Ａで得られ１こ６
−ホルミル−４，７−ジェトキシ−５−ペンで処理し、
−夜攪拌する。溶媒をロータリー・エバポレータで除去
し、残渣を１０％炭酸す） ＩＪウム水溶液１０Ｍｔお
よびジエチルエーテル１０ｓ＋Ｉ！に取る。３０分間の
攪拌後、層を分離し、水層をさらにジエチルエーテル＋
ｌＸ２０＋／）で抽出する。 エーテル抽出液を合し、乾燥するｒＭｇｓＯ４１゜残渣
をシリカゲル２Ｏｆ上でクロマトグラフィーにイ；１し
、ヘキサン異性体Ｃ５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ Ｂ）中２
０％酢酸エチルで溶出して生成物を得る。 Ｃ１１００Ｉｅの三ロフラスコをオーブンで乾燥し、窒
素９囲気下で冷却する。ベンゼン１０耐をフラスコに入
れ、ついでジエチルエーテル中、２゜９Ｍヨウ化メチル
マグネシウム２． Ｏｙｅｔを入れる。 この溶液に乾燥トリエチルアミン２．４５ ｍｌを加え
。 得られた混合液を８〜１０℃に冷却する。ついで、乾燥
パフ４フ１５ ドロキシ−４．７−シメトキシー５−ベンゾフランカル
ボン酸メチルエステル２５０ｇの溶液を１５分間を要し
てこの冷反応混合液に滴下する。水浴をはずし、室温で
６５時間攪拌を続ける。 Ｄ．＾ｔｌ Ｍｅ． Ｃの反応混合液を水中で冷却し、
飽和塩化アンモニウム１０ｊ＋ｔを添加して反応を停止
させる。つぎに、２ Ｎ ｌ−１ｃ１３ ０ ｍｌと共
にジエチルエーテル４０＊ｔを加える。層を分離し、エ
ーテル層を乾燥しくＭｇＳＯ４’ｌ−油状に濃縮する。 この粗混合物を、５％水酸化カリウム水溶液１０禦ｌと
共に２時間加熱する。ついで、混合液を注意深く酸性に
しく６ＮＨＣ１！ １，酢酸エチルで抽出する（３Ｘ２
５ｍｌり。有機抽出液を合し、飽和重炭酸ナトリウムで
洗浄し＋２×２０＋＋？１，乾燥する（ＭｇＳＯ４ １
。溶媒を蒸発させて残渣を得、シリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、スケリソルブ（Ｓｋｅｌ １ｙｓｏｌｖ
ｅ ）１１中２０％酢酸エチルテ溶出シて生成物を得る
。 Ｅ・ 水素化す） ＩＪウム（油中５０％懸濁、２０１
ｇ）およびテトラヒドロフラン２０ｍ１Ｃ７１素化アル
ミニウムリチウムで新たに蒸留）を窒素雰ｕｈ気下で合
してスラリーを形成させ，これに前記りの生成物５６ｇ
、２−（メチルチオ）酢酸エチル２６４ｇおよび乾燥テ
トラヒドロフラン５０ｍ１の混合液を滴下する。滴下完
了後（１５時間）、反応混合液を１５分間蒸気浴上で加
熱し、室温に冷却する。氷水３００肩／を注意深く加え
て過剰の水素化ナトリウムを分解する。ジエチルエーテ
ル６００肩ｔで洗浄して水層を得、それをメタノール１
００耐および濃ｍ酸７ ５ ｍｌで希釈する。ついで、
この混合液を４５分間還流し、室温まで冷却する。 塩化メチレン６ ０ ０ ｍｌで抽出し、有機抽出液を
乾燥し、減圧下で濃縮して精製した表記の生成物を得る
。 構造式一覧表 ＯＲ２ １１ ＣＨａ ＯＲ＋ｏＯ ０ＯＩＩ ＯＲ＋ に８ ０ＣＩ−１ｇＲ４０
Ｃｔｌａ Ｈ ＯＲ１ Ｒ１ Ｒ１ ＸＪＶ チャートＡ（つつき） １１ ↓ Ｒ１ チャートＢ ＲＩ Ｒ１ チャードＣ ＯＲ＋ Ｘ ｌ＝ ■ Ｌｕｌｌ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔式中、ＲＩＬは炭素数１〜４のアルキル；ｌ（２は水
素または炭素数１〜４のアルキル；Ｗはα−１１：β−
［Ｉまたは＝ＣＨ−ＮＲ８Ｒ４；およびＲ８およびＲ４
は同一または異なって、炭素数１〜４のアルキルを意味
する〕 で示されるフロクロモン中間体。 で示される前記第（１）項のフロクロモン中間体。 す 〔式中、Ｒｈは前記と同じ〕 で示される前記第（１）項のフロクロモン中間体。 〔式中、Ｒ，ｎは炭素数１〜４のアルキルおよびＲａお
よびに４は一同一または異なって、炭素数１〜４のアル
キルを意味する〕 で示される前記第（１）項のフロクロモン中間体。 Ｈ 〔式中、Ｒｈは前記と同じ〕 で示される前記第（１）項のフロクロモン中間体。 〔式中、Ｒ２およびＲｕは炭素数１〜４のアルキルを意
味する〕 で示される前記！＋１１項のフロクロモン中間体。 （７１Ｒ２およびＲ１１がメチルである前記第（１）項
のフロクロモン中間体。 で示される化合物のリチウム・ジアニンをコハク酸無水
物と反応させ、 で示されるケトニ酸を炭素数１〜４のアルキルでエステ
ル化し、 （間工程（１１）で得られた式： 〔式中、Ｒｌｔは炭素数１〜４のアルキルを意味する〕 で示されるケトジエステルを式： 〔式中、Ｒ８およびＲ４は同一または異なって、炭素数
１〜４のアルキルを意味する〕 で示されるアミドアセタールと反応させ、１ｖ）工程（
ｉｌｌｌで得られた式： 〔式中、Ｒ８，Ｒ４およびＲｈは前記と同じ〕で示され
る化合物を環化させ、 （ｖ）工程（ｉＶ）で得られた式： 〔式中、 Ｒ１１は前記と同じ〕 で示されるベンゾフランを炭素数１〜４のアルキルでジ
アルキル化し、 ＋ＶＯ工程（ｖ）で得られた式： 〔式中、Ｒｎは前記と同じ、Ｒｔは炭素数１〜４のアル
キルを意味する〕 で示される化合物を酸化させ、ついで ｌｌ／ｌｌ工程（ｖｌ）で得られた式：〔式中−Ｒｔお
よびＲｔ＋は前記と同じ〕で示される化合物を還元する
ことを特徴とする式：で示される化合物の製法。 Ｒ１０ 〔式中−Ｒｈｏは炭素数２〜４のアルキル；Ｒ１２は。 （１）水素； （１１）炭素数１〜８のアルキル； ０ｉｌ）炭素数２〜８のアルコキシメチル；ｔｔＷ素数
２〜８のアルキルチオアルキル；（ｖ）トリフルオロメ
チル； （Ｖ６非置換または塩素、フッ素、トリフルオロメチル
、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコ
キシによって置換されたフェノキシメチル； Ｖｌｌ）非置換または塩素、フッ素、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３のアル
コキシによって置換されたフェニルチオメチル； （Ｖｔｆｉ）−ＣＨ２−５（０１ｎ−Ｒ２Ｇ （ｎは
０．１または２およびＲ２Ｏは炭素数１〜５のアルキル
を意味する）；または、 Ｑ）４−Ｃ［ｌ２ＮＲ８Ｒ９（Ｒｅおよびに９は水素。 炭素数１〜］２のアルキルあるいはに８およびに９は、
窒素原子と一緒になって、２〜７個の炭素原子と、さら
にＯｌｌまたは２個のへテロ原子からなる飽和または不
飽和の複素環式アミン環を形成し、ただし、該複素環式
アミン環は、環中に４〜８個の原子を含み、該へテロ原
子は、酸素、窒素およ、び硫黄からなる群から選らはれ
、該複素環式アミン環は、所望により炭素数１〜４のア
ルキル。 炭素数２〜８のアルキルチオメチルまたはアルコキシメ
チル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキルまたはフェニ
ルによって置換されていてもよい）；ｔｔｔａは− Ｕ＋水素； （１１）塩素、ヨウ素または臭素；または（ｉｉｉｌ
−Ｃ１ｌ ２− Ｓρ）、−Ｒ２ｏｗｎは０，１または
２、Ｒ２Ｏは前記と同じを意味する。ただし、Ｒ１２が
メチルである場合には、Ｒｌａは−ＣＨ２−５（０１゜
−Ｒ２Ｏのみを意味する）を意味する〕 で示される抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン。 ＋１０１４．９−ジェトキシ−７−メチルチオメチル−
フロクロモンである前記第９項の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/378,687 US4434296A (en) | 1982-05-17 | 1982-05-17 | Process for preparing intermediates for antiatherosclerotic compounds |
| US378687 | 1995-01-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58213771A true JPS58213771A (ja) | 1983-12-12 |
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Family
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Citations (1)
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Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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