CH621119A5

CH621119A5 -

Info

Publication number: CH621119A5
Application number: CH1089879A
Authority: CH
Inventors: David Raymond White
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1975-04-09
Filing date: 1979-12-07
Publication date: 1981-01-15
Also published as: JPS6021992B2; GB1523212A; FR2319638A1; FR2319638B1; GB1523213A; NL7603695A; JPS51122059A; JPS59186978A; US3974146A; DE2613701C2; BE840597A; JPS6024104B2; PL103085B1; DE2613701A1; SE424867B; JPS59186971A; FR2319639B1; SE7905211L; DK165376A; AU1195476A

Description

621119

2

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines neuen optisch aktiven tricyclischen Lactoncyanepoxids der Formel

(VII)

oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio-meren, worin ,—^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Nitrii der Formel

Hai Hal-C Ri2

CN

10

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, wobei die beiden Halogenatome gleich oder verschieden sein können, und R12 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

15

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enan-tiomeren, worin R12 einen der Reste

(1)

(2)

Rl3

—C-CgH2g-CH3,

Rl4

—CH2 C2H5, oder

C= C

(3)

H

Rl3

-C-Z JI

Rl4

H

(T)s;

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her-20 Stellung von neuen tricyclischen Lactoncyanepoxiden, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen verwendet werden können.

Sämtliche Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung hat:

25

30

bedeutet, worin CgHzg einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen —CR13R14— und der endständigen Methylgruppe, R13 und R14, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Massgabe, dass R13 nur dann Fluor ist, wenn R14 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, die Trifluormethylgruppe oder einen Rest —OR15, worin Ris Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, s 0,1, 2 oder 3, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sein können, und Z ein Oxa-Atom (—O—) oder QEbj darstellen, wobei CjH2j eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen—CR13R14—und dem Ring bedeutet, und die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfigu-ration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen tricyclischen Lactonaldehyd der Formel vj

A

(VI)

CHO

Die systematische Bezeichnung der Prostansäure lautet 7-[(2ß-Octyl)cyclopent-la-yl]heptansäure.

Prostaglandin E2, «PGE2» besitzt folgende Formel:

40

HO H OH

45 und Prostaglandin F2a, «PGF201» die Formel:

HO

50

55

'x"Vx~/'*sC00H

Obige Prostaglandinformeln weisen mehrere Asymmetriezentren auf. Jede Formel gibt ein Molekül der speziellen optisch aktiven Form des Prostaglandins wieder, die man aus 60 bestimmten Säugetiergeweben wie z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge und menschlichem Samenplasma, oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreaktion derartiger Prostaglandine erhält (siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 [1968] und dortiger Literaturnachweis). «5 Das Spiegelbild jeder Formel gibt ein Molekül des anderen Enantiomeren dieses Prostaglandins wieder. Die racemische Form des Prostaglandins besteht aus der gleichen Anzahl beider Moleküle, wobei das eine der obigen Formel und das

3

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andere dem Spiegelbild dieser Formel entspricht. Zur Beschreibung eines racemischen Prostaglandins benötigt man daher beide Formeln. Bezüglich der Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature 212,38 (1966) verwiesen.

In obigen Formeln ebenso wie in den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopentanring Substituenten in a-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. In obigen Formeln liegt die Bindung der Hydroxylgruppe an das Kohlen-stoffatom 15 in a-Konfiguration vor, wie durch die gestrichelte Linie angezeigt. In den folgenden Formeln wird diese Konvention auch auf Zwischenprodukte angewandt, die Hydroxylsub-stitution in der entsprechenden Stellung der Seitenkette besitzen. Eine Wellenlinie bezeichnet die Bindung an das Kohlenstoffatom 15 in a- oder ß-Konfiguration.

Die verschiedenen optisch aktiven und racemischen Prostaglandine und deren Alkylester sind für verschiedene pharmakologische Zwecke brauchbar. Bezüglich PGF2a wird auf Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und dortigen Literaturnachweis, Wiqvist et al., The Lancet, 889 (1970) und Karim et al., J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth., 76,769 (1969) verwiesen. Bezüglich der anderen Prostaglandine wird beispielsweise Ramwell et al., Nature 221, 1251 (1969) genannt.

Kürzlich wurde über die Herstellung eines als Zwischenprodukt dienenden bicyclischen Lactonketons der Formel

0

OR

worin R4 den Acetylrest bedeutet, durch E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) berichtet, und später wurde die optisch aktive Form durch E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970) beschrieben. Die Umwandlung dieses Zwischenprodukts in racemisches (dl) oder optisch aktives PGE2 und PGFîcx wurde ebenfalls in obigen Publikationen offenbart. Bezüglich der Verbindung, bei welcher R4 den Benzoylrest bedeutet, wird die US-PS 3 778 450 genannt.

Von verwandten Verbindungen der Formel worin R4 den Acetyl- oder Benzoylrest bedeutet, wurden folgende offenbart:

(1) solche, worin G einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0 bis 3 Fluoratome substituiert sein kann, in der DOS 2 406 287, Derwent Farmdoc 60 337 V;

(2) solche, worin G einen Rest

Rs

—C—CnH2n—CH3

I

Rö

bedeutet, worin Rs und R6 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl darstellen, unter der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Rs und Ré kein Wasserstoff ist, in der DOS 2 217 044, Derwent Farmdoc 71 483 T;

(3) solche, worin G den Rest

F

I

—C-CnH2n—CH3

I

R7

bedeutet, worin CnHön einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen —CFR7— und der endständigen Methylgruppe und R7 Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Fluor darstellen, in der NL-PA 7 305 817, Derwent Farmdoc 69 717 U; und

(4) solche, worin G einen Rest

Rs darstellt, worin Rs und R9 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest — OR10, worin Rio Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, in der NL-PA 7 306 462, Derwent Farmdoc 73 279 U.

Ferner ist eine Verbindung der Formel

A

XR

beschrieben, worin Ac einen Acylrest, nämlich den Acetyl-oder p-Phenylbenzoylrest, X einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls als Substituent oder Substituenten 1 oder 2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen trägt, und Rn einen Aryl- oder Thienylrest, der unsubsti-tuiert oder durch Halogen, Nitrogruppen, Alkyl-, Halogenal-kyl- oder Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

oder Dialkylaminoreste mit Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten, in der NL-PA 7 209 817, Derwent Farmdoc 5789 U.

Eine ähnliche offenbarte Verbindung ist diejenige der Formel

A

iV

.H

THPO

/CHa.^ H C

/\ H HO H

/

:c=c:

,CsHs H

15

bedeutet, worin CgEbg einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen —CR13R14— und der endständigen Methylgruppe, R13 und R14, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Massgabe, dass R13 nur dann Fluor ist, wenn Ri4 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, die Trifluormethylgruppe oder einen Rest — ORis, worin Ris Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen ist, s 0,1,2 oder 3, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sein können, und Z ein Oxa-Atom (—O—) oder QEfej darstellen, wobei CjH2j eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen —CR13R14— und dem Ring bedeutet, und die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfigu-ration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen tricyclischen Lactonaldehyd der Formel worin THP den Tetrahydropyranylrest bedeutet und die zur Synthese von PGF3a geeignet ist (siehe E. J. Corey et al. J. Am. Chem. Soc. 93,1490 [1971]).

Ziel vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Zwischenprodukte, die für die technische Herstellung von Prostaglandinen in wesentlichen Mengen, von hoher Reinheit und zu vernünftigem Preis geeignet sind.

Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung eines neuen optisch aktiven tricyclischen Lacton-cyanepoxids der Formel

(VII)

(1)

(2)

Rl3

I

—C—CgtÏ2g—CH3,

I

Rl4

-CH2 C2H5, oder

V/ „/ \,

(3)

Rl3 Rl4

(T)s

(VI)

CHO

30

oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio-meren, worin tss die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Nitrii der Formel

35

40

Hai

I

Hal-C R12

I

CN

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, wobei die beiden 45 Halogenatome gleich oder verschieden sein können, und R12 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

Im Hinblick auf die Formeln VI und VII bedeuten Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen den Methyl-, Äthyl, Propyl-und Butylrest und deren isomere Formen.

so Beispiele für Alkylenreste mit 1 bis 9 Kohlenstoff atomen im Rahmen von CgH2g, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette sind der Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetrame-thylen- und Pentamethylenrest und derartige Alkylenreste mit 1 oder mehreren Alkylsubstituenten an ein oder mehreren ss Kohlenstoff atomen, z.B. die Reste -CH(CH3)-,

-C(CH3)2-,

-CH(CH2CH3>-,

-CH2-CH(CH3)-,

60 -CH(CH3)-CH(CH3)-,

-CH2-C-(CH3)2)-,

-CH2-CH(CH3)-CH3-,

-CH2-CH2-CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-CH2-, 65 -CH2-CH2-CH2-C(GH3)2-CH2 und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-.

Beispiele für Alkylenreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen im Rahmen von QH2j, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluora-

5

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tome substituiert sind, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette, sind die bei den Resten CgH2g angegebenen Reste und der Hexamethylenrest, einschliesslich Hexamethylenresten mit ein oder mehreren Alkylsubstituenten an ein oder mehreren Kohlenstoffatomen, sowie derartige Alkylenreste mit 1 oder 2 Fluorsubstituenten an 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z.B. die Reste

-CHF-CHz-,

-CHF-CHF-,

CH2-CH2-CF2-,

-CH2-CHF-CH2-,

-CH2-CH2-CF(CH3)-,

-CH2-CH2-CF2-CH2-,

- CH(CH3 ) - CH2 - CH2 - CHF -,

- CH2 —Œ[2 —CTÏ2 —CH2 — CF2 —, -CHF-CH2-CH2-CH2-CH2-CHF-, -CF2-CH2-CH2-CH2-CH2 -CH2, -CH2-CH2-CH2-CF2-CH2-CH2- und

- CH2 - Cm - CH2 - CH2 - CH2—CF2—.

Beispiele für Reste der Formel

In diesem Schema besitzen R12 und die vorstehend angegebene Bedeutung, d. h. R12 bedeutet einen der Reste

10

15

2«

(1)

(2)

(3)

Rl3

-C-CgH2g-CH3

Rl4

-CH2

H

C=C

C2H5

H

oder

Rl3

(T)s

Rl4

w

(T).

sind der Phenyl-,

(o-, m- oder p-)Tolyl-,

(o-, m- oder p-)-Äthylphenyl-,

(o-, m- oder p-)Propylphenyl-,

(o-, m- oder p-)Butylphenyl-,

(o-, m- oder p-)Isobutylphenyl-,

(o-, m- oder p-)tert.-Butylphenyl-,

' 2,3-Xylyl-, 2,4-Xylyl-,

2.5-Xylyl-, 2,6-Xylyl-, 3,4-Xylyl-,

2.6-Diäthylphenyl-,

2-Äthyl-p-tolyl-,

4-Äthyl-o-tolyl-,

5-Äthyl-m-tolyl-,

2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-,

4-Butyl-m-tolyl-,

6-tert.-Butyl-m-tolyl-,

4-Isopropyl-2,6-xylyl-,

3-Propyl-4-äthylphenyl-,

(2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl-,

(o-, m- oder p-)Fluorphenyl-,

2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-,

4-Fluor-2,5-xylyl-,

(2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oderp-)Chlorphenyl-,

2-Chlor-p-tolyl-,

(3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-,

4-Chlor-2-propylphenyl-,

2-Isopropyl-4-chlorphenyl-,

4-Chlor-3,5-xylyl-,

(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-oder 3,5-)Dichlorphenyl-,

4-Chlor-3-fIuorphenyl,

(3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyI-,

a,a,a-Trifluor-(o-, m- oder p-)tolyl-,

(o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-,

(o-, m~ oder p-)Äthoxyphenyl-,

(4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methoxyphenylrest.

Das Schema A erläutert das erfindungsgemässe Verfahren.

25

30

35

40

45

50

55

«0

worin CgH2g einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR13R14- und der endständigen Methylgruppe, R13 und Rh, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Massgabe, dass R13 nur dann Fluor ist, wenn R14 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest — ORis, worin Ris Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s 0, 1,2 oder 3, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und Z ein Oxa-Atom ( —O—) oder CjHbj, worin Cjlfcj eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffato-men, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist und 1 bis 6 Kohlenstoff atome zwischen — CR13R14— und dem Ring aufweist, bedeuten.

Schema A

U

A

VI

CH0

V

Die angegebenen Formeln sollen diejenigen spezifischen Stereoisomeren darstellen, die zu Prostaglandinen oder Pros-taglandin-ähnlichen Produkten führen, welche ähnliche pharmakologische Wirkung wie die entsprechenden Prostaglandine aus natürlichen Quellen besitzen. In dem Schema zeigen die 65 Formeln spezifische optische Isomere gemäss dieser Übereinkunft. Der Zweckmässigkeit und Kürze halber soll diese Darstellung der Verfahrensstufen für die optisch aktiven cyclischen Produkte jedoch auch auf die gleichen Verfahrensstufen mit

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6

entsprechenden racemischen Zwischenprodukten oder Gemischen enantiomerer Formen der Zwischenprodukte gültig sein.

Schema A zeigt die Stufe, durch welche der tricyclische Lactonaldehyd VI erfindungsgemäss in das tricyclische Lacton-cyanepoxid VII überführt wird. Das Ausgangsmaterial VI ist leicht zugänglich, vgl. die US-PS 3 816 462. Man verwendet vorzugsweise dasjenige Isomere, das zu Prostaglandinen mit gleicher Konfiguration wie Prostaglandine aus Säugetiergeweben führt: z. B. die Endo-Form des Aldehyds VI vom F. 61— 64°C, [a]d-30o (vgl. R. C. Kelly et al., J. Am. Chem. Soc. 95, 2746 [1973]). Man kann sowohl Endo- wie Exo-Form verwenden. Im erfindungsgemässen Verfahren wird der Aldehyd VI mit einem Dihalogennitril der Formel

Hai

I

Hal-C—Ri2

I

CN

umgesetzt, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, wobei die beiden Halogenatome gleich oder verschieden sein können, und Ri2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, wobei man das Cyanepoxid der Formel VII erhält.

Das Dihalogennitril kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Halogenierung eines Nitrils. Durch Bromierung von Heptannitril erhält man z.B. das 2,2-Dibrom-heptannitril. Ferner kann man einen Dihalogenaldehyd in bekannter Weise in das Dihalogennitril überführen über die Stufen:

a,a-Dihalogenaldehyd

I

a,a-Dihalogensäure i

a,a-Dihalogensäurechlorid i

a,a-Dihalogenamid a,a-Dihalogennitril

Auf diese Weise können das 2,2-Dibrom-4-phenyl-butanal in 2,2-Dibrom-4-phenylbutyronitril

Br

<^^)-(CH2)2-C-CN Br und 2,2-Dibrom-cis-4-heptenal in 2,2-Dibrom-cis-4-heptenni-tril

C2H5 CH2—CBr2—CN

überführt werden.

Beispiele für geeignete Dihalogennitrile gemäss Schema A sind:

2,2-Dibromhexannitril

2,2-Dichloroctannitril

2,2-Dijod-3-methylhexannitril

2,2-Dibrom-3,3-dimethylheptannitril

2,2-Dijod-3-fluoroctannitril

2,2-Dibrom-3,3 -difluorheptannitril

2,2-Dibrom-cis-4-heptennitril

2,2-Dibrom-3-phenylpropionitril

2,2-Dibrom-4-phenylbutyronitril

2,2-Dichlor-4-(4-chlorphényl)butyronitril

2,2-Dibrom-4[(3-trifluormethyl)phenyl]butyronitril

2,2-Dijod-4-(2-fluorphenyl)butyronitril

2,2-Dibrom-4-(4-methoxyphenyl)butyronitrilund

2,2-Dibrom-3-phenoxypropionitril.

Im erfindungsgemässen Verfahren erfolgt die Umsetzung des Aldehyds VI mit dem Dihalogennitril vorzugsweise in Gegenwart eines Reduktionsmittels in einem inerten (aproti-schen) Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei etwa 0 bis -150 C. Als Rduktionsmittel eignen sich dreiwertige Phosphorverbindungen einschliesslich Phosphine, Phosphite und Phos-phortriamide. Besonders geeignet ist Hexamethylphosphortria-mid [(CH3)2N]3P. Auch bestimmte Metalle oder Metallverbindungen sind brauchbar einschliesslich Magnesium, Strontium, Barium, Calcium und Zink. Dihalogennitril und Reduktionsmittel werden gewöhnlich in schwachem Uberschuss von 5 bis 10% über die theoretische Menge des Aldehyds VI eingesetzt.

Im erfindungsgemässen Verfahren von Schema A wird das Produkt vom Ausgangsmaterial und Verunreinigungen vorzugsweise gemäss vorliegend beschriebenen Methoden oder in bekannter Weise abgesondert, wobei diese Methoden z.B. Verteilungsextraktion, fraktionierte Kristallisierung und Silika-gel-Säulenchromatographie umfassen. Zweckmässigerweise wird das Reaktionsprodukt direkt ohne Isolierung oder Reinigung weiterverwendet.

Das Produkt kann als verschiedenes Diastereomer oder Gemische davon erhalten werden. Diese können zwar in bekannter Weise voneinander getrennt werden, z.B. durch Silikagelchromatographie, jedoch ist eine derartige Trennung im allgemeinen für die Zwecke des Verfahrens nicht erforderlich, da sämtliche dieser Diastereomeren für die beabsichtigten Zwecke brauchbar sind.

Der Zweckmässigkeit halber wird bei racemischen Produkten im Namen «racemisch» («rac» oder «dl») vorangestellt. Fehlt diese Vorsilbe, so handelt es sich um eine optisch aktive Verbindimg.

Nachfolgend wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 257 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden Chloroformlösungen verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 aufgenommen, unter Verwendung von Deutorochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts). Die Massenspektren wurden mit einem Massenspektrometer Varian Modell MAT CH 7 oder einem Gaschromatographen-Massenspektrometer LKB Modell 9000 (lonisationsspannung 70 ev) aufgenommen.

Unter der Bezeichnung «Silikagelchromatographie» wird die Eluierung, das Auffangen von Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschich-tenchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

«Skellysolve B» ist ein Gemisch isomerer Hexane.

Präparat 2,2-Dibromheptannitril

14 ml Brom werden zu 26,64 g Heptannitril CH3(CH2)sCN bei 16 bis 38°C zugegeben, dann werden in 4 Portionen 3,75 ml Phosphortribromid zugesetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten auf 60 bis 80 °C erwärmt. Im Verlauf von 10 Minus

10

is

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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ten werden weitere 24 ml Brom zugesetzt. Die Temperatur des Heizbades wird erhöht, so dass die Reaktionstemperatur etwa 30 Minuten lang 88°C beträgt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit einem Gemisch aus kalter 9%iger Natriumsulfitlösung und Skellysolve B geschüttelt. Die organische Phase wird mit 20 %iger wässriger Sulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Bei der Destillation erhält man 36,47 g der Titelverbindung vom Kp 52 bis 57°C.

Beispiel

Tricyclisches Lacton-cyanepoxid (Formel VII, R12 = n-Pentyl,

= endo).

Vergleiche Schema A, Stufe «a». Das tricyclische Lacton-cyanepoxid VII, d. h. 6-endo-(3-Cyan-3-pentyl-2-oxiranyl)-3-exo-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2-exo-essigsäure-y-lacton, wird wie folgt dargestellt: Ein Gemisch aus 4,0 g der endo-Form des tricyclischen Lactonaldehyds VI (siehe US-PS 3 816 462), 7,75 g 2,2-Dibromheptannitril (siehe Präparat) und 35 ml Tetrahydrofuran wird auf -15°C abgekühlt, dann werden 5,26 ml Hexamethylphosphortriamid in Portionen von etwa 0,5 ml in Abständen von 5 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei -8 bis -14°C liegt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei -10 bis 0°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 180 ml Toluol und 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Titelverbindung der Formel VII als öl (8,54 g) erhält. Rt 0,42 (Dünnschichten-chromatogramm an Silikagelin Äthylacetet/Benzol 1:4); Peaks im Massenspektrum bei 275,246 und 217; IR-Absorption bei 2960, 2935, 2862, 2253, 1770, 1460 und 1190 cm"1; NMR-Peaks bei 4,9, 3,2-2,5, 2,3, 2,0-1,2 und 1,06.

Wiederholt man das Verfahren des Beispiels, jedoch unter Ersatz des Heptannitrils durch 3,3-Dimethylheptannitril, so erhält man das 2,2-Dibrom-3,3-dimethyl-heptannitril, das dann zum 6-endo-[3-Cyan-3-(l,l-dimethylpentyl)-2-oxiranyl]-3-exo-hydroxybicyclo-[3.1.0]hexan-2-exo-essigsäure-y-lacton VII umgesetzt wird.

Ferner erhält man nach dem Verfahren des Beispiels,

jedoch unter Ersatz des Heptannitrils durch 3,3-Difluorhep-tannitril, die entsprechende Verbindung VII, worin R12 -CF2-(CH2)s-CH3 bedeutet.

Wiederholt man das Verfahren des Beispiels, jedoch unter Ersatz des 2,2-Dibromheptannitrils durch 2,2-Dibrom-4-phenylbutyronitril, so erhält man die entsprechende Verbindung, worin R12 den Rest der Formel

- (CH2 )z ,

bedeutet.

Femer erhält man nach dem Verfahren des Beispiels bei Ersatz des 2,2-Dibromheptannitrils durch die folgenden Diha-logennitrile

(a) 2,2-Dibromhexannitril

(b) 2,2-Dichloroctannitril

(c) 2,2-Dijod-3-methylhexannitril

(d) 2,2-Dijod-3-fluoroctannitril

(e) 2,2-Dibrom-cis-4-heptennitril

(f) 2,2-Dibrom-3-phenylpropionitril

(g) 2,2-Dichlor-4-(4-chlorphenyl)butyronitril

(h) 2,2-Dibrom-4-[(3-trifluormethyl)phenyl]-butyronitril

(i) 2,2-Dijod-4-(2-fluorphenyl)butyronitril

(j) 2,2-Dibrom-4-(4-methoxyphenyl)butyronitril (k) 2,2-Dibrom-3-phenoxypropionitril die entsprechenden tricyclischen Lactoncyanepoxide der Formel VII, worin R12 einen der folgenden Reste bedeutet:

(a) -(CH2)3-CH3

(b) -(CH2)s-CH3

(C) -CH(CH3)-(CH2)2-CH3 (d) -CHF-(CH2)4-CH3

-CH2 C2H5

(j ) -(CHg )2-<^J^-0-CH3 (k) -ch2~o^^>

Wiederholt man das Verfahren des Beispiels, jedoch unter Ersatz der endo-Form des Aldehyds VI durch die exo-Form, so erhält man die entsprechende tricyclische Lactoncyanepoxide der Formel VII in exo-Form.

Ferner erhält man nach den Verfahren des Beispiels bei Ersatz des optisch aktiven Aldehyds VI durch das racemische Gemisch von endo- oder exo-Form die racemischen Gemische entsprechend den Verbindungen der Formel VII.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

B