CH640223A5 - Prostaglandinanaloga. - Google Patents

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CH640223A5
CH640223A5 CH321979A CH321979A CH640223A5 CH 640223 A5 CH640223 A5 CH 640223A5 CH 321979 A CH321979 A CH 321979A CH 321979 A CH321979 A CH 321979A CH 640223 A5 CH640223 A5 CH 640223A5
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CH
Switzerland
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didehydro
trans
deoxy
group
methyl
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Application number
CH321979A
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English (en)
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Gordon Leonard Bundy
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Upjohn Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 9-Deoxy-9-60 -methylen-trans-2,3-didehydro-PGFrTyp Verbindungen. Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmakologische Anwendung sind beschrieben.
Trans-2,3-Didehydro-prostaglandine sind nach dem Stand der Technik bekannt. Siehe dazu beispielsweise die US-PS 65 Nr. 3 931 296, die hiermit durch Zitat Teil der Beschreibung sei, und1 in welcher die Herstellung und pharmakologische Anwendung derartiger Verbindungen beschrieben wird. Darüberhinaus sind bestimmte 9-Deoxy-9-methylen-
3
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-PGF-Typ Verbindungen ebenso nach dem Stand der Technik bekannt und die Herstellung und Anwendung dieser Verbindungen sind beispielsweise in der US-PS Nr. 4 060 534 beschrieben. Der diesbezügliche Anteil der Beschreibung der letztgenannten Patentschrift sei ebenso durch Zitat Teil der vorliegenden Beschreibung bezüglich der Herstellungsweise und der pharmakologischen Anwendung derartiger Verbindungen.
Natürlich auftretende Prostaglandine schliessen Verbindungen ein, wie z.B. PGF2a und PGE2, die durch die beiden Formeln I und II veranschaulicht werden. Jene in der Folge dargestellten Formeln zeigen darüberhinaus noch die Kohlenstoffnumerierung für die natürlichen Prostaglandine.
Aufgrund der vorliegenden Erfindung wird ein Prostaglandin der allgemeinen Formel
H X-,
/C=\
• (CH2)g H
h2c
10
(V)
Y, -C—C-Rv
/
HO
M-, Li zur Verfügung gestellt,
wobei in dieser Formel Yj trans-CH=CH-, -C=C-, -CH2CH2- oder cis-CH=CH- bedeutet, und wobei Mj
OH
oder
25
R,
R5" OH
20
(II)
30
bedeutet, und wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und wobei L,
R*
X
Trans-l.S-Did'ehydro-PGFia stellt ein Stellungsisomere von PGF2a dar, wobei die 5,6-cis Doppelbindung zu einer trans-2,3-Doppelbindung isomerisiert wurde, wie das in For- 35 mei III angegeben ist.
oder
R/ R4
COOH
oder eine Mischung aus
40
und
(III)
20
R,
R?
Rd
R.
45
Die Formel IV stellt die chemische Struktur von 9-De-oxy-9-methylen-PGF2 dar, nämlich eine Verbindung, in der die C-9-HydroxyIgrupe von PGF2x durch ein Methylengruppe ersetzt wurde. 50
bedeutet, und wobei R3 und R4 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom bedeutet, und wobei die Substituenten gleich oder verschieden voneinander sind, wobei jedoch gewährleistet ist, dass nur dann einer der Substituenten R3 und R4 ein Fluoratom bedeutet, wenn der andere Substituent ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, und wobei g 4, 5 oder 6 ist, und wobei R,
(1) -(CH2)m-CH3
(IV) 55
(2)
(T),
oder
Die Darstellungsweise der Formeln I bis IV in der vorliegenden Beschreibung ist die gleiche, wie sie in der US-PS Nr. 4 060 534 angewandt wurde. Darüberhinaus zeigen die Formeln III bis IV «Prostanglandinanaloga», die dem Begriff, wie er in der US-PS Nr. 4 060 534 geprägt wurde, entsprechen. Schliesslich werden hier verschiedene andere Konventionen bezüglich der Nomenklatur und ähnlichem gleicherweise angewandt, wie dies in der US-PS Nr. 4 060 534 der Fall ist.
60
(3) - ( Ctt2) h
-Q"
(T),
65
bedeutet, und wobei h 0, 1, 2 oder 3 ist, und wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis und mit 5 bedeutet, T ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine
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4
Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, und wobei die verschiedenen Substituenten T gleich oder verschieden voneinander sind, wobei jedoch gewährleistet ist, dass nicht mehr als zwei Substituenten T eine andere Bedeutung tragen als Alkyl, und wobei ferner gewährleistet ist, dass R, die Bedeutung wobei T und s wie oben definiert sind, nur dann trägt, wenn R= und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei sie gleich oder voneinander verschieden sind, und wobei Xj:
(1) -COORj bedeutet, wobei Rj ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis und mit 10 Kohlenstoffato-men, eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Chloratamen oder Alkylgruppen mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder ein pharmakologisch akzeptables Kation bedeutet;
(2) -CH2OH oder
(3) -CH2NL2L3 bedeutet, wobei L2 und L3 Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder -COORj-Gruppen bedeuten, wobei Ri wie oben definiert ist;
und die 1,11- oder 1,15-Lactone davon, wenn Xx -COOH bedeutet.
Die neuartigen Prostaglandinanaloga, die oben beschrieben worden sind, sind für die gleichen Verwendungszwecke und in der gleichen Art der Anwendung geeignet, wie die entsprechenden 9-Deoxy-9-methylen-PGF-Typ Verbindungen, die in der US-PS Nr. 4 060 534 beschrieben worden sind. Doch überraschenderweise und in vollständig unerwartetem Gegensatz zu den bisher bekannten 9-Deoxy-9-me-thylen-PGF-Typ Verbindungen zeigen die erfindungsge-mässen Verbindungen eine wesentlich verbesserte Dauer ihrer Wirksamkeit, wodurch es möglich wird kleinere Dosierungen anzuwenden oder die Anzahl der Verabreichungen zu vermindern, welche nötig sind, um einen erwünschten pharmakologischen Effekt zu erreichen. Darüberhinaus weisen die erfindungsgemässen Verbindungen weniger unerwünschte Nebenwirkungen auf als die entsprechenden 9-De-oxy-9-methylen-PGF-Typ Verbindungen, die bisher bekannt waren.
Eine insbesondere wichtige Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen besteht in der Regulierung der Fortpflanzung und Fruchtbarkeit. Dementsprechend sind die erfindungsgemässen Verbindungen insbesondere nützlich als Regulatoren für den Menstruationszyklus, als Regulatoren für den Oestrogenzyklus, als Abtreibungsmittel oder als weheneinleitende Mittel. Wenn sie für derartige Zwecke angewandt werden, gibt die US-PS Nr. 4 060 534 eine allgemeine Beschreibung der Anwendungsweise jedoch mit der Ausnahme, dass wie oben angeführt die neuartigen Prostaglandinanaloga eine um einiges kleinere Dosierung ermöglichen oder die Notwendigkeit einer mehrfachen Verabreichung vermindern, welche an einen Patienten oder ein Tier gegeben werden muss.
Bezüglich der neuartigen^ hier beschriebenen Prostaglandinanaloga sind bestimmte Verbindungen bevorzugt, weil sie eine erhöhte Wirksamkeit und/oder Selektivität der Wirkung zeigen. Unter den bevorzugten Prostaglandinanaloga gemäss der vorliegenden Erfindung sind diejenigen zu nenr nen, in welchen Yj trans-CH=CH- bedeutet. Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, in denen R3 und R4 gleich sind. In gleicher Weise gilt, wenn R5 eine Methylgruppe ist, dass die bevorzugten Verbindungen diejenigen sind, bei welchen R3 und R4 beide Wasserstoffatome bedeuten. Wenn mindestens einer der Substituenten R3 und R4 kein Wasserstoffatom bedeutet, dann weisen die hier bevorzugten Verbindungen einen Substituenten R5 auf, der ein Wasserstoffatom ist.
Verbindungen, welche 7 und nur 7 Kohlenstoffatome in der C-8 Seitenkette enthalten, sind bevorzugt. Dementsprechend weisen die hier bevorzugten Prostaglandinanaloga einen Wert von 4 für g auf.
Bezüglich R7 sind bevorzugte Verbindungen diejenigen, bei welchen m 3 und h 0 oder 1 ist. In gleicher Weise ist s vorzugsweise 0 oder 1 und T ist vorzugsweise ein Chloratom, ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe.
Bezüglich der Carbonsäuren und Ester sind' die bevorzugten Verbindungen diejenigen, bei welchen Rt ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch annehmbares Kation ist. Unter den Estern sind weiter bevorzugte Verbindungen diejenigen, bei welchen Rx eine Methyl- oder Äthylgruppe ist und insbesondere ist bevorzugt die Methylgruppe.
Unter den 2-Decarboxy-2-ammomethyl-9-deoxy-9-methy-len-trans-2,3-didehydro-PGF1 Verbindungen, die hier beschrieben werden, sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, bei welchen L2 und L3 beide Wasserstoffatome bedeuten. Weiter sind gemäss der vorliegenden Erfindung die makrocyclischen Lactone bevorzugt, d.h. die 1,11- oder 1,15-Lactone, wenn X1 -COOH bedeutet.
In den Formelschemata A und B werden die Verfahren beschrieben, nach welchen die erfindungsgemässen Prostaglandinanaloga hergestellt werden. In den Formelschemata weist Y2 die gleiche Bedeutung auf wie Y: jedoch mit der Ausnahme, dass Y2 trans-CH=C(Hal)- bedeutet, wobei in dieser Gruppierung Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, wenn Yj -C = C- bedeutet.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Formelschema A
5
Formelschema B
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cc
Ri oO
HO
Ri oO
HO
RioO/
HO
/
y2-c-l.,-r7 II
m6
XXI
10
15
(CH2)g-CHO
2 ~ C C - R7
II II
Mß Li
XXII
20
l
<CH2)g^
►y2-c—c-r7 II II
Me Li
C=c
COOR-,
25
30
35
XXIII
I
c=c
COOR-,
- (CH2)g
Y1-C— C-R7 II II Mi L1
40
45
50
XXIV
55
60
65
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6
Rjo bedeutet in den Formelschemata eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine acetalartige Schutzgruppe, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran, welches leicht unter mild sauren Bedingungen hydrolisierbar ist. Beispiele für geeignete Schutzgruppen für die Anwendung in den vorliegenden Formelschemata sind in der US-PS Nr. 4 060 534 gegeben. Me ist das Hydroxylderivat von Mls wobei die Hydroxylgruppe durch eine Ätherbindung gemäss R10 ersetzt ist.
Gemäss Formelschema A wird eine Verfahrensweise zur Verfügung gestellt, nach welcher eine Verbindung der Formel XXI in eine Verbindung der Formel XXIV, nämlich einem trans^^-Didehydro-PGFj'a-Typ Vorläufer übergeführt wird, aus welchem die neuartigen, erfindungsgemässen Prostaglandinanaloga hergestellt werden. Die Verbindung der Formel XXI ist nach dem Stand der Technik bekannt und ist identisch mit der Formel XXXII in Formelschema A der US-PS Nr. 4 060 534.
Die chemische Schritte, welche im Formelschema A zur Umwandlung der Formel XXI in die entsprechende trans--2.3-Didehydro-PGEja-Typ Verbindung der Formel XXIV angewandt werden, sind ebenfalls nach dem Stand der Technik bekannt. In dieser Hinsicht erfolgt die Umwandlung der Verbindung der Formel XXI in die Verbindung der Formel XXII nach Verfahrensweisen, die in der US-PS Nr. 3 931 296 (Formelschema in den Kolonnen 9-10) beschrieben sind. Wenn g 5 oder 6 ist, wird 3-Carboxypropyl- oder 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid anstelle von 2-CarboxyäthyItriphenylphosphoniumbromid Reagenz, das in den Spalten 9-10 der US-PS Nr. 3 931 296 beschrieben wurde, angewandt.
Die Verbindung der Formel XXII wird in die Verbindung der Formel XXIII wiederum nach Reaktionsweisen übergeführt, die im Reaktionsschema in den Spalten 9 und 10 der US-PS Nr. 3 931 296 beschrieben sind. Sodann wird die Verbindung der Formel XXIV hergestellt, indem man Halogenwasserstoff abspaltet, wenn Y2 trans-CH=C(Hal) bedeutet, Oxidation der C-9-Hydroxylgruppe zu einem Ke-ton gefolgt von schliesslicher Hydrolyse der R10 Schutzgruppen. Es werden für diese Umwandlungen Verfahrensweisen angewandt, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Siehe dazu insbesondere die Verfahrensweisen, die in der US-PS Nr. 4 060 534 beschrieben sind.
Im Anschluss daran wird im Formelschema B ein Verfahren beschrieben, nach welchem die Verbindung der Formel XXXI in die verschiedenen, erfindungsgemässen Prostaglandinanaloga, d.h. in die Verbindungen der Formeln XXXII-XXXV übergeführt wird.
Die Verbindung der Formel XXXII im Formelschema B wird aus der Verbindung der Formel XXXI nach der Verfahrensweise hergestellt, die im Formelschema D (Spalten 30 und 31) der US-PS Nr. 4 060 534 beschrieben ist.
Sodann werden die neuartigen 9-Deoxy-9-methylen-trans--2,3-didehydro-PGFj-Typ Verbindungen der Formel XXXII in die entsprechenden primären Alkohole oder primären Amine übergeführt nach Verfahrensweisen^ die im Formelschema F (Spalte 31) oder Formelschema G (Spalten 32 und 33) in der US-PS Nr. 4 060 534 beschrieben sind. Alternativerweise werden die Verbindungen der Formel XXXII in die 1,11-Lactone der Formel XXXIV oder in die 1,15-Lactone der Formel XXXV übergeführt. Die Lactonbildung wird ausgeführt nach Verfahrensweisen, die in der US-PS Nr. 4 032 543 oder in der US-PS 4 045 449 beschrieben sind.
Die vorliegende Erfindung sei nunmehr anhand der folgenden Beispiele und Synthesen näher erläutert, welche bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindüng darstellen.
Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
Die Infrarotabsorptionsspektren wurden auf einem In-frarotspektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Wenn nicht anders angegeben, wurden unverdünn-5 te, d.h. reine Proben angewandt.
Die Ultraviolettspektren wurden auf einem Spektro-photometer Cary Modell 15 aufgenommen.
Die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) wurden auf einem Varian XL-100, A-60, A-60D oder T-60 io Spektrophotometer unter Anwendung von Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als internen Standard bei absteigendem Feld aufgenommen.
Die Massenspektren wurden auf einem doppelfokussie-renden, hochauflösenden Massenspektrometer CEC Modell 15 21-110B unter Verwendung von einem LKB Modell 9000 Gaschromatograph-Massenspektrometer aufgenommen. Es wurden die Trimethylsilylderivate verwendet, wenn dies nicht anders angegeben ist.
Die Sammlung der chromatographischen Eluatfraktionen 20 wurde begonnen, wenn die Eluatfront den Boden der Säule erreichte.
Das A-1X Lösungsmittelsystem, das bei der Dünnschichtchromatographie angewandt wird, besteht aus Essigsäure-äthylsäureester-Essigsäure-Cyclohexan-Wasser (90:20:50:100) 25 und ist ein modifiziertes Laufmittel von M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241 257 (1966).
Skellysolve-B (SSB) bezeichnet gemischte Isomere-hexane.
Unter dem Ausdruck Silicagelchromatographie, wie er 30 hier verwendet wird', versteht man die Chromatopraphie einschliesslich Elusion, Sammeln' der Fraktionen und Vereinigung derjenigen Fraktionen, die aufgrund der Dünnschichtchromatographie das reine Produkt enthalten (d.h. dass sie frei sind von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen). 35 Die Schmelzpunkte (SMP) wurden auf einem Fisher-Johns oder Thomas-Hoover bestimmt.
Die Abkürzung DDQ bezeichnet 2,3-DichIor-5,6-dicya-no-l,4-benzochinon.
40 Beispiel 1
Herstellung von trans-2,3-Didehydro-9-deoxy-9-methy-len-PGFj-methylester (Formel V: X! ist -COOCH3, g ist 4, Y1 ist trans-CH—CH-, R3 und R4 der Grupiperung ht bedeuten beide Methylgruppen, Rs ist ein Wasserstoffatom und 45 R7 ist eine n-Butylgruppe).
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B.
Zu einer Lösung von S-Methyl-S-phenyl-N-methylsulf-oximine (1,39 g) in 20 ml Tetrahydrofuran, die gerührt wird und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0-5°C gekühlt 50 wird, wird Methylmagnesiumchlorid (2,68 ml einer 2,9 molaren1 Lösung in Tetrahydrofuran) zugegeben. Nach Rühren während 20 Minuten wird die so erhaltene Mischung auf —78°C gekühlt und sodann tropfenweise zu einer Lösung von 1,46 g trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-PGEj-ll,15-55 bis(tetrahydropyranyläther)-methylester (hergestellt aus 3a-Tetrahydropyranoyloxy-5-oxa-2ß-(3a-tetrahydropyranyl-oxy-4,4-dimethyl-trans-l-octenyl)-la-cyclopentansäure-alde-hyd-y-lactol gemäss den Verfahrensweisen der Vergleichsbeispiele 2, 3 und 4 sowie Beispiel 1 der US-PS Nr.
60 3 931 296) in) 15 ml Tetrahydrofuran bei —78°C zugegeben. Sodann wird die so erhaltene Mischung während 2,5 Stunden gerührt und es werden 2,5 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben. Nach Rühren während weiterer 10 Minuten wird die so erhaltene Mischung sodann auf eine 65 Mischung aus Eis, Ammoniumchlorid und Diäthyläther aufgegossen und man extrahiert mit Diäthyläther. Die ätherischen Extrakte werden sodann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
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unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man 2,55 g eines Öles erhält. Dieses Öl wird sodann Aluminiumamalgam gemäss der folgenden Vorschrift behandelt:
2 g Aluminium (Korngrösse 30 Mesh) werden mit Diäthyläther und Methanol gewaschen, und man gibt zu 2,0 g Quecksilber(II)chlorid in 75 ml Wasser zu. Die so erhaltene Mischung wird scdann während etwa 30 Sekunden geschüttet bis die Entwicklung von Wasserstoffgas bemerkbar wird. Sodann werden die Lösungsmittel abdekantiert und das so erhaltene Amalgam wird nacheinander mit Methanol und Diäthyläther gewaschen. Dieses Amalgam wird sodann zu der Lösung des Öles, die im obigen Schritt erhalten wurde, in 65 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Essigsäure und 10 ml Wasser zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird sodann bei 15 bis 20°C während 1 Stunde gerührt, und sodann werden 2 g diatomere Erde zugegeben. Die so erhaltene Mischung wird sodann während 5 Minuten gerührt, und man filtriert durch einen Bausch diatomerer Erde. Die festen Rückstände werden dann mit Tetrahydrofuran gewaschen und die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingeengt. Die Konzentrate (verunreinigt mit Essigsäure und Wasser) werden sodann in 50 ml gesättigte Kochsalzlösung eingegossen, und man extrahiert mit einer Mischung von Essigsäureäthylester und Hexan im Verhältnis 1:1. Die organische Phase wird sodann mit gesättigter Kochsalzlösung und anschliessend mit Dinatriumbiphosphatlösung gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 1,86 g eines Öles, welches die reine erwünschte Verbindung in Form des bis(Tetrahydropyranyläthers) enthielt.
Der rohe Tetrahydropyranyläther (1,45 g) wird mit 75 ml einer Mischung von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran im Verhältnis von 20:10:3 während 3 Stunden bei 40°C behandelt. Die Entfernung der Lösungsmittel mit Benzol ergab 1,46 g des rohen erwünschten Produktes. Dieses Rohmaterial wurde auf 100 g Silicagel chromatographiert, indem man mit Aceton und Dichlormethan (1:4) eluierte. Fraktionen, welche die reine erwünschte Verbindung enthielten, ergaben zusammen 0,45 g. Der RrWert bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel war 0,29 in Aceton und Dichlormethan (1:4). Es wurden NMR-Absorptionen bei 6.95, 5.92-5.65, 5.55, 4.85, 3.95-3.55, 3.69, 3.35-1.06, 0.90, 0.88, und 0.82 8 beobachtet. Es wurden Infrarotabsorptionen bei bei 3450, 2995, 1750, 1660, 1430, 1270, 1195, 975 und 885 cm-1 beobachtet. Das Massenspektrum für das Trime-thylsilylderivat zeigte einen entmethylierten, hochaufgelösten Peak bei m/e 521, 3469, ein Molekülion bei m/e 536 und andere Peaks bei m/e 505, 479, 437, 423, 415, 347, 323 und 243.
Beispiel 2
Herstellung von 9-Deoxy-9-methylen-trans-2,3-didehydro--PGFj (Formel V: Xx ist -COOH, g ist 4, Yj ist trans--CH=CH-, R, und R4 in der Gruppierung Lj und R5 in der Gruppierung M! bedeuten alle Wasserstoff atome, und R, ist eine n-Buty'gruppe).
Durch Reaktion mit ätherischer Diazomethanlösung wird trans-2,3-Didehydro-PGE1 (Beispiel 2 in der US-PS Nr. 3 931 296) in den trans-2,3-Didehydro-PGE1-methyl-ester übergeführt.
Unter Anwendung der Verfahrensweise vom Beispiel 1 wird der trans-2.3-Dihydro-PGE1-methyIester in den trans--2,3-Didehydro-9-deoxy-9-methylen-PGF1-methylester übergeführt.
Verseifung des trans-2,3-Didehydro-9-deoxy-9-methylen-PGFrmethylesters mit Natriumhydroxid gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 4 in der US-PS Nr. 4 060 534 ergibt die erwünschte Verbindung.
Folgt man den Verfahrensweisen der obigen Beispiele, so werden die verschiedenen trans-2,3-Didehydro-9-doxy-9--methylen-PGF-Typ Verbindungen der Formel XXXII in Form der freien Säure oder des Methylesters hergestellt, welche die folgenden Seitenkettencharakteristiken aufweisen:
15-Methyl;
16-Methyl;
15,16-Dimethyl-;
16,16-Dimethyl-;
16-Fluor-;
15-M ethy 1-16-fluor-;
16,16-Difluor-;
15-Methyl-16,16-difluor-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor- ;
17-(m-T rif luormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(m-Chlorphenyl)-l 8,19,20-trinor-;
17-(p-FIuorphenyl)-l 8,19,20-trinor-;
15-Methyl-17-phenyl- 18,19,20-trinor-;
16-Methyl- 17-phenyl-l 8,19,20-trinor-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16,16-Dif luor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-TrifluormethyIphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
1 ö-(p-FIuorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-trinor-; 15 -M ethyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor- ; 16-(m-TrifluormethyIphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-ChIorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
16-Phenoxy-l 8,19,20-trinor-;
15-Methyl-16-phenoxy-18.19,20-trinor-;
16-Methyl-16-phenoxy-1 8,19,20-trinor-; 15,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;
16,16-Dimethyl-18-phenoxy-18,19,20-trinor-; 13,14-Didehydro-;
15-Methyl-13,14-didehydro-;
16-Methyl-13,14-didehydro-;
16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;
16-FIuor-13,14-didehydro-;
16,16-Dif luor-13,14-didehydro-;
17-Phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
17-(m-T rif luormethyD-18,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-; 17-(m-Ch'orphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(p-FluorphenyI)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Fluor-17-phenyl-17,19.20-trinor-13,14-didehydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Phenyl-l 7,18,19,20-tetranor-l 3,14-didehydro-; 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
16-(m-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-(p-FIuorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-Phenyl-l 8,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-; 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
16-(m-ChIorphenyl)-l 7,18,19,20-tetranor-l 3,14-didehydro-; 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
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16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-16-phenoxy-l 8,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-; 13,14-Dihydro-;
15-Methyl-l 3,14-dihydro-;
16-Methyl-13,14-dihy dro-;
16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-;
16-Fluor-13,14-dihydro-;
16,16-Dif luor-13,14-dihy dro-;
17-Phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
17-(m-T rif luormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-MethyI-l 7-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,l 9,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-FIuor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(m-T rif luormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-l 3,14--dihydro-;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(p-Fluorphenyl;-17,18,19.20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-Phenyl-l 8.19,20-trinor-l 3,14-dihydro-; 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(m-T rif'uormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 15-epi-13-cis-;
15-Methyl-15-epi-13-cis-;
16-Methyl-15-epi-13-cis-;
16,16-Dimethyl-15-epi-13-cis-;
16-Fluor-15-epi- 13-cis-;
16,16-Difluor-l 5-epi-l 3-cis-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-l 5-epi-13-cis-;
17-(m-T rif luormethylphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-l 3-cis-;
16-Methyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-l 5-epi-l 3-cis-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 16-Fluor-17-phenyl-l 8,19,20-trinor- 15-epi-13-cis-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-l 3-cis-;
16-(m-T rif luormethylphenyl)-17,18,20-tetranor-l 5-epi-13-cis-; 16-(m-Chlorphenyl)-17,18.19,20-tetranor-15-epi-13-cis-; 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-cis-;
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor- 15-epi- 13-cis-; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi- '
-13-cis-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-; 16-(p-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13 -eis-; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi- 13-cis-.
Beispiel 3
Herstellung von trans-2,3-Didehydro-9-deoxy-9-methy-len-PGFrl,15- und 1,11-lacton.
Unter Anwendung der Verfahrensweise vom Beispiel 5 aus US-PS Nr. 4 060 534 wird die erwünschte Verbindung aus Beispiel 2 in die erwünschte Verbindung des vorliegenden Beispiels übergeführt.
Folgt man ferner der Verfahrensweise vom Beispiel 3, so werden die verschiedenen trans-2,3-Didehydro-9-deoxy-9--methylen-PGF-Typ, 1,11- oder 1,15-Lactone hergestellt, welche die verschiedenen Seitenketteneigenschaften aufweisen, wie diejenigen Verbindungen, welche im Anschluss an Beispiel 2 beschrieben worden sind.
Beispiel 4
Herstellung von 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-trans-2,3--didehydro-9-deoxy-9-methylen-PGF1.
Unter Anwendung der Verfahrensweise vom Beispiel 6 aus US-PS Nr. 4 060 534 wird der Methylester, der der erwünschten Verbindung von Beispiel 2 entspricht, in die erwünschte Verbindung des vorliegenden Beispiels übergeführt.
Folgt man ferner der Verfahrensweise vom Beispiel 4, so werden die verschiedenen 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl--trans-2,3-didehydro-9-deoxy-9-methylen-PGF-Typ Verbindungen entsprechend den verschiedenen Methylestern, die im Anschluss an Beispiel 2 beschrieben worden sind, hergestellt.
Beispiel 5
Herstellung von 2-Decarboxy-2-aminomethyl-trans-2,3--didehydro-9-deoxy-9-methylen-PGF1.
Unter Anwendung der Verfahrensweise vom Beispiel 7 der US-PS Nr. 4 060 534 werden die Methylester, die der erwünschten Verbindung aus Beispiel 2 entsprechen, in die erwünschte Verbindung des vorliegenden Beispiels übergeführt.
Folgt man ferner der Verfahrensweise vom Beispiel 5, so werden die verschiedenen 2-Decarboxy-2-aminomethyl-trans--2,3-didehydro-9-deoxy-9-methylen-PGF-Typ Verbindungen hergestellt, welche den verschiedenen Methylestern entsprechen, welche im Anschluss an Beispiel 2 beschrieben worden sind.
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V

Claims (8)

  1. 640223
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Prostaglandinanalogen der Formel
    H Xi
    KzQv ^ (CHa)g H
    Yi-C—C-Rv
    II II
    Mi Li
    /
    HO
    wobei in dieser Formel Yj trans-CH=CH-, -C = C-, -CH2-CH2- oder cis-CH=CH- bedeutet, und wobei Mj
    R
    NOH
    R5' OH
    bedeutet, und wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und wobei Lj
    R3-
    R,
    •R.
    oder eine Mischung aus und
    R,
    R,'
    VR*
    -R,
    (2)— 0
    -Gr
    (T)
    oder
    (3) - ( CH2 ) h
    -CT
    (T),
    bedeutet, wobei h 0, 1, 2 oder 3 ist, und wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis und mit 5 bedeutet, und T ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis und' mit 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und s 0,1, 2 oder 3 bedeutet, und wobei die verschiedenen Substituenten T gleich oder verschieden sind, wobei jedoch gewährleistet ist, dass nicht mehr als zwei Substituenten T eine andere Bedeutung aufweisen als Alkyl, und wobei ferner gewährleistet ist, dass R, die Bedeutung
    -er
    (T).
    10
    15
    bedeutet, und wobei R3 und R4 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom bedeutet, wobei die beiden Substituenten gleich oder verschieden sind, wobei aber gewährleistet ist, dass einer der beiden Substituenten R3 und R4 ein Fluoratom nur dann bedeuten kann, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom bedeutet, und wobei g 4, 5 oder 6 ist, und wobei R7
    (1) -(CH^.rCHa wobei T und s wie oben definiert sind, nur dann aufweist, wenn Rs und R4 Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und gleich oder verschieden voneinander sind, und wobei X::
    (1) -COORj bedeutet, wobei Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgrup-
    20 pe, die mit 1, 2 oder 3 Chlor- oder Alkylgruppen mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoff atomen substituiert ist, oder ein pharmakologisch akzeptables Kation bedeutet,
    (2) -CH2OH oder
    (3) -CH2NL2L3, wobei und L3 Wasserstoff atome,
    25 Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder eine -COORrGruppe bedeuten, wobei Rx wie oben definiert ist, sowie die 1,11- oder 1,15-Lactone davon, wenn Xr -COOH bedeutet.
  2. 2. Prostanglandinanalogon gemäss Anspruch 1, dadurch
    30 gekennzeichnet, dass es trans-2,3-Didehydro-9-deoxy-9-me-
    thylen-16,16-dimethyl-PGFr 1,15-lacton ist.
  3. 3. Prostanglandinanalogon gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es trans-2,3-Didehydro-9-deoxy-9-me-thylen-l 6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGFj^ ist.
    35 4. Prostaglandinanalogon gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es trans-2,3-Didehydro-9-deoxy-9-me-thylen-13,14-dihydro-PGFi ist.
  4. 5. Prostaglandinanalogon gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es trans-2,3-Didehydro-9-deoxy-9-me-
    40 thylen>-16,16-difluor-PGFj ist.
  5. 6. Prostanglandinanalogon gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es trans-2,3-Didehydro-9-deoxy-9-me-thylen-lôjlô-dimethyl-PGFj ist.
  6. 7. Prostaglandinanalogon gemäss Anspruch 1, dadurch
    45 gekennzeichnet, dass es trans-2,3-Didehydro-9-deoxy-9-me-
    thylen-16,16-dimethyl-PGF^methylester ist.
  7. 8. Prostaglandinanalogon gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es trans-2,3-Didehydro-9-deoxy-9-me-thylen-15-methyl-PGFj ist.
    50 9. Prostaglandinanalogon gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es trans-2,3-Didehydro-9-deoxy-9-me-thylen^PGFj-methylester ist.
  8. 10. Prostaglandinanalogon gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es trans-2,3-Didehydro-9-deoxy-9-me-
    55 thylen-PGFi ist.
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